reaccionar 4- nitrofenol (Compuesto (5) ) con un derivado de 2- metil- 3- butin- 2- ol (Compuesto (7) ) en la presencia de catalizador de cobre y DBÜ (1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7- eno) (ver, por ejemplo Tetrahedron Lett., 1994, vol. 35, p. 6405). Además, se reportó un método en el cual se hace reaccionar 4- nitrofenol (Compuesto (5) ) con 2- metil- 3-butin- 2- ol en la presencia de trifenilfosfina y DE7AD (azodicarboxilato de dietilo) (Mitsunobu Reaction, ver, por ejemplo Synth. Commun. , 1989, vol. 19, p. 1255). Un método conocido, como método de preparación utiliza 4- nitrofluorobenceno como materia prima, en el cual 2- metil- 3- butin- 2- ol se usa en vez de un solvente, y la materia prima se hace reaccionar con alcóxido de potasio de 2- metil- 3- butin- 2- ol (ver, por ejemplo J. Org. Chem. , 1972, vol. 37, p. 841).
(5) (6) (7)
(en donde X, significa Cl, -OC02CH3 o -OCOCF3) . El método de preparación descrito en J. Med. Chem., 1983, vol. 26, No. 11, p. 1582, y JP-A-58-188880 tiene algunos problemas, tales como un bajo rendimiento, el uso de 3- butin- 2- cloruro de 2- metilo (Compuesto (6)) que es relativamente inestable. Aunque el método de preparación descrito en Synthesis, 1995, vol. 6, pag. 707 dio un rendimiento mejorado de 89 % por el uso de catalizador de cobre, tiene algún problema, tal como la remoción del catalizador de cobre que es metal pesado, y el uso de una gran cantidad de ioduro de potasio que no es necesariamente barato en el caso donde se use ioduro de potasio, y los similares. Además, persiste un problema concerniente a la estabilidad de 3- butin- 2- cloruro de 2- metilo. Adicionalmente hay problemas en los aspectos de efectividad del procedimiento y costo, tal como el uso de 3- butin- 2- cloruro de 2-metilo en una cantidad de 2 veces molar de 4- nitrofenol (Compuesto (5) ) . El método de preparación descrito en Tetrahedron
Lett., 1994, vol. 35, p. 6405, es similar al método anteriormente mencionado, pero el rendimiento es de 81 % en la mayoría de los casos donde se use 3- butin- 2-cloruro de 2- metilo, el uso de trifluoroacetato que dio el máximo rendimiento (88 %), es claramente desventajoso en el aspecto de costo, y el uso de DBU es también costoso. Por consiguiente, este método no es adecuado como un método de preparación industrial. También, el método de preparación descrito en Synth. Commun, 1989, vol. 19, p.1255 no es adecuado como un método de preparación industrial desde el punto de vista de bajo rendimiento (45 %) y el costo de DEAD caro o los similares . El método de preparación descrito en J. Org. Cherr , 1972, vol. 37, p. 841 puede decirse que es un método de preparación excelente en el costo y la efectividad del procedimiento cuando se usa 2- metil- 3- butin- 2- ol y 4-nitrofluorobenceno como materias primas que son relativamente baratas y estables, y no usa catalizadores tales como metales pesados. Sin embargo, este método tiene problemas tales como bajo rendimiento de 35 %, tiempos de reacción prolongados (temperatura ambiente, 3 dias) o los similares .
DESCRIPCION DE LA INVENCION' Con el propósito de resolver el problema citado anteriormente, los inventores de la presente investigaron arduamente, las condiciones de de la reacción entre 4-nitrofluorobenceno y un alcóxido de 2- metil- 3- butin- 2-ol. Como un resultado de ésto, encontraron un método de preparación, el cual es excelente en efectividad del procedimiento y proporciona los compuestos pretendidos con un buen rendimiento, y ellos consecuentemente completan la presente invención. Esto es, la presente invención concierne a un método para producir un compuesto de acetileno de Fórmula
caracterizado por hacer reaccxonar 4-nitrofluorobenceno de Fórmula
con un alcóxido de 2-metil-3-butil-2-ol de Fórmula
(2)
a - 20 °C a 10 °C. Además, se encontró que el método de conformidad con la presente invención puede inhibir la producción de subproductos (Compuesto (4)) que no pueden ser eliminados fácilmente en etapas subsecuentes
MEJOR MODALIDAD PARA LLEVAR A CABO LA INVENCION Se explicará el proceso para producir el compuesto de acetileno de Fórmula (3) . El compuesto de acetileno de Fórmula (3) puede ser producido con un buen rendimiento al hacer reaccionar un alcóxido de 2- metil- 3- butin- 2- ol de Fórmula (2) con 4-nitrofluorobenceno de Fórmula (1) en un solvente a - 20 °C a 10 °C. Como el alcóxido de 2- metil- 3- butin- 2- ol de Fórmula (2) usado en la presente invención, generalmente se usan los alcóxidos metálicos, y como el metal del alcóxido metálico, son preferibles los metales alcalinos tales como sodio, potasio o litio o los similares, y el sodio es el más preferible desde el punto de vista de facilidad de manejo y reactividad. La cantidad usada del alcóxido de 2- metil- 3- butin-2- ol de Fórmula (2) es 0.5 a 20 veces en moles con base en la cantidad usada de 4- nitrofluorobenceno de Fórmula (1) . Mientras tanto, como el rendimiento es abatido en la cantidad usada de una vez en moles o menos, la .cantidad de una vez en moles o más es preferible, y la cantidad de 1 a 3 veces en moles es más es preferible desde el punto de vista de costo. Como el proceso de la reacción del procedimiento, es preferible añadir gota a gota 4-nitrofluorobenceno de Fórmula (1) a una solución compuesta de un solvente y el alcóxido de 2- metil- 3- butin- 2- ol de Fórmula (2) . El tiempo requerido para la adición gota a gota es preferiblemente 0.5 a 5 horas aunque no se limita a este, con tal de que no tenga lugar un aumento rápido de temperatura en el sistema de reacción y se mantenga un ajuste de temperatura. El solvente usado en la presente invención incluye solventes de tipo amida tales como N, N- dimetilacetamida, N, N- dimetilformamida, N- metilpirrolidona, N, '-dimetilimidazolidinona o los similares, los solventes de tipo hidrocarburo aromático tales como tolueno, xileno o los similares, solventes de tipo hidrocarburo alifático tales como hexano, heptano o los similares, y solventes de tipo hidrocarburo que contienen halógeno tales como diclorometano, cloroformo o los similares, y solventes mezclados de varios de los solventes mencionados anteriormente . Los solventes preferibles incluyen solventes de tipo amida, más preferiblemente, N, - dimetilacetamida y N, N' -dimetilimidazilidinona, desde el punto de vista del rendimiento de los compuestos de acetileno de Fórmula (3) .
La cantidad usada del solvente es preferiblemente 2 veces en masa o más que la del 4-nitroflurobenceno de Fórmula (1), y más preferiblemente, por ejemplo 2 a 4 veces en masa o por ejemplo 2 a 3 veces en masa desde el punto de vista de costo. Aunque la temperatura de reacción varía desde - 20 °C a 10 °C, está preferiblemente en un intervalo de - 10 °C a 0 °C desde el punto de vista de la prolongación del tiempo de reacción debido a la disminución de la temperatura de reacción y la inhibición de la producción del sub-producto de Fórmula (4) . Como el tiempo y la temperatura de reacción no pueden especificarse, en general dependen de la cantidad usada del alcóxido o los similares. El compuesto de acetileno de Fórmula (3) que es un producto, puede ser obtenido como un producto crudo por adición de agua, luego extracción con un solvente orgánico tal como tolueno, y lavado y luego eliminación del solvente por destilación. El producto crudo puede ser usado como tal para la producción de un benzopirano intermediario, y puede ser purificado por cromatografía de columna o destilación, etc., si es necesario. El alcóxido de 2- metil- 3- butin- 2- ol de Fórmula (2) que es una materia prima en la presente invención puede producirse generalmente al procesar 2- metil- 2-butin- 2- ol de Fórmula (2) con un hidruro metálico tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio o los similares, o con un metal tal como sodio metálico, potasio metálico, litio metálico, o los similares. El compuesto de acetileno de Fórmula (3) producido de conformidad con la presente invención conduce a un derivado de benzopirano que es un intermediario para sintetizar un agente antifibrilador o un agente ipotensor, por medio de un método de preparación mostrado en el siguiente esquema de reacción.
Esto es, el compuesto de acetileno de Fórmula (3) puede ser convertido a un intermediario para sintetizar el agente anti-fibrilador o agente hipotensor anteriormente mencionados, al ciclizarlo bajo calentamiento para conducir a un compuesto de benzopirano, y reducir y acetilar el compuesto resultante. El sub-producto de Fórmula (4) formado en la producción del compuesto de acetileno de Fórmula (3) no puede ser eliminado perfectamente aún por cristalización de la forma acetilamino anteriormente mencionada. Por consiguiente, es importante para el mejoramiento de la eficiencia de la preparación subsecuente inhibir la formación del sub-producto de Fórmula (4) en la producción del compuesto de acetileno de Fórmula (3).
En los sucesivo, la presente invención se describirá concretamente de conformidad con los ejemplos no limitantes de presente invención. Mientras tanto, se midió el porcentaje del área relativa por HPLC bajo las siguientes condiciones analíticas : Columna: Columna-L ODS de 4.6 mm de diámetro x 250 mm (fabricado por Chemicals Evaluation Research Institute, Japón) ; Solución de elución: 0 a 45 min de C¾CN- AcONH4 0.01 M (45/55 en volumen) 45 a 65 min de CH3CN-AcONH4 0.01 M (45/55 en volumen —> 95/5 en volumen) 65 a 85 min de CH3CN-AcONH4 0.01 M (95/5 en volumen); Detección: ÜV (254 nm) ; Gasto: 1 ml/min; Temperatura de la columna: 40 °C. Ejemplo 1
A un matraz de reacción de 300 mi equipado con un termómetro, un agitador y un embudo de goteo, se añadieron 96.0 g de N, N- dimetilacetamida (DMAc) y 11.6 g (290 mmoles) de hidruro de sodio al 60 % (suspensión en aceite mineral), y se añadió gota a gota con agitación bajo enfriamiento con hielo, 25.2 g (300 mmoles) de 2- metil-3- butin- 2- ol para producir un alcóxido (tiempo de adición por goteo: 2 horas) . Después de agitar por 30 minutos, se añadió gota a gota (bajo enfriamiento con hielo, tiempo de adición por goteo: 1.5 horas), 33.8 g (240 mmoles) de 4-nitrofluorobenceno, y después de terminación de la adición gota a gota, la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura por 18 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron 480 mi de agua y 480 mi de tolueno y la mezcla resultante se agitó. Después de dejar reposar, la mezcla se separó en dos fases y se extrajo la fase de tolueno, se extrajo la fase acuosa con 240 mi de tolueno otra vez y la fase de tolueno resultante se combinó con la fase de tolueno obtenida previamente, se lavó con 240 mi de agua, y luego el solvente se separó por destilación para obtener un producto crudo (63.0 g) del compuesto de acetileno de Fórmula (3) que es un producto deseado. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna con gel de sílice para obtener 44.0 g (rendimiento 90 %) del producto deseado como producto oleoso amarillo. 1H-NMR (CDC13) ppm: 8.18 (2H, d, J = 9.2 Hz) , 7.30 (2H, d, J = 9.2 Hz), 2.68 (1H, s) , 1.73 (6H, s) . Ejemplo 2 A un matraz de reacción de 2 litros equipado con un termómetro , un agitador y un embudo de goteo, se añadieron 283 g de N, N- dimetilacetamida ( DMAc) , la mezcla resultante se enfrió a -13 a - 12 °C y se añadieron a ésta 34.3 g (856 mmoles) de hidruro de sodio al 60 % (suspensión en aceite mineral) . Luego, se añadió gota a gota 74.5 g (886 mmoles) de 2- metil- 3- butin- 2- ol para producir un alcóxido (temperatura interna: - 10 a - 8 °C, tiempo de adición por goteo: 3.5 horas). Después de agitar por 1.5 horas, se añadió gota a gota (temperatura interna : - 10 a 5 °C, tiempo de adición por goteo: 1.5 horas) 100 g (709 inmoles) de 4-nitrofluorobenceno, y después de terminación de la adición gota a gota la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura por 38 horas. Bajo condiciones inferiores a 10 °C, se añadieron a la mezcla de reacción 1,420 mi de agua, después de agitar por 1 hora se añadieron a ésta 1,420 g de acetato de etilo y se agitó y la mezcla resultante se dejó reposar, se separó en dos fases y se extrajo la fase de acetato de etilo. Se extrajo la fase acuosa con 709 mi de acetato de etilo y la fase de acetato de etilo resultante se combinó con la fase de acetato de tilo obtenida previamente, se lavó con 709 g de agua, y luego el solvente se separó por destilación para obtener un producto crudo (177 g) del compuesto de acetileno de Fórmula (3) que es un producto deseado. Los porcentajes de áreas relativas por HPLC del compuesto de acetileno de Fórmula (3) y el subproducto de Fórmula (4) después de reacción por 38 horas y los productos crudos se muestran en la Tabla 1. Tabla 1
Ejemplo de Referencia 1
A un matraz de reacción de 1 litro equipado con un termómetro, un agitador, un condensador Dimroth y un embudo de goteo, se añadieron 162 g de o-diclorobenceno, se calentó a 170 °C, y la cantidad total de producto crudo del compuesto de acetileno de Fórmula (3) obtenido en el Ejemplo 2 disuelto en 186 g de o-diclorobenceno se añadió a éste gota a gota durante 3 horas y 40 minutos (temperatura interna: 168 a 176 °C) . Después de terminación de la adición gota a gota la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura por 1 hora y el solvente se separó por destilación para obtener 169 g de un producto crudo de 2, 2- dimetil- 6- nitro- 2H- 1-benzopirano que es un producto deseado. El producto crudo se disolvió en un solvente mezclado de 317 g de metanol y 56 g de agua por calentamiento, y gradualmente se enfrió a 2 °C, y luego se sometió a cristalización por 2 horas y 30 minutos a 0 a 5 °C. El cristal resultante fue tomado por filtración y lavado, luego se secó bajo una presión reducida a 50 °C para obtener 137 g (rendimiento: 94 %) de 2, 2- dimetil- 6- nitro- 2H- 1- benzopirano. Como el cristal estaba contaminado por aceite mineral del hidruro de sodio y los similares, se sometió a una determinación estándar interna, y tuvo una pureza de 89.4 %. Consecuentemente, el rendimiento fue de 84 % las de 2 etapas totales. Los valores de las propiedades físicas de la muestra obtenida al purificar por cromatografía de columna sobre gel de sílice fueron como sigue. P.F. : 74.6 a 74.7 °C. ^•H-NMR (CDC13) ppm: 8.02 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz) , 7.89 (1H, d, J=2.8 Hz) , 6.81 (1H, d, J=8.9 Hz) , 6.36 (1H, d, J=9.9 Hz) , 5.75 (1H, d, J=9.9 Hz) , 1.48 (6H, s) . Ejemplos 3 a 5 (Efecto de la temperatura de reacción y de la cantidad de solvente) Excepto que la temperatura de reacción y la cantidad de solvente fueron alteradas, la reacción se llevó a cabo bajo condiciones similares a la del Ejemplo 2. Los porcentajes de áreas relativas por HPLC del compuesto de acetileno de Fórmula (3) y el sub-producto de Fórmula (4) después de la conclusión de la reacción y de los productos crudos se muestran en la Tabla 2. Mientras tanto, el tiempo de reacción fue alterado dependiendo de las condiciones de reacción. Adicionalmente, la cantidad de solvente fue mostrada en veces en masa con base en la cantidad usada de 4-nitrofluorobenceno de Fórmula (1) . Para comparación se muestran también los resultados del Ejemplo 2. Tabla 2
A=Cantidad de solvente (veces en masa) B=Proporción después de reacción (%) C=Proporción de productos crudos Ejemplo 6 (Ejemplo en el cual se usó N, N'-dimetilimidazolidinona (DMI) como un solvente)
A un matraz de reacción de 300 mi equipado con un termómetro, un agitador y un embudo de goteo, se añadieron 96.0 g de N, N' -dimetilimidazolidinona (DMI) y 11.6 g (290 minóles) de hidruro de sodio al 60 % (suspensión en aceite mineral) , y se añadieron gota a gota con agitación bajo enfriamiento con hielo 25.2 g (300 mmoles) de 2-metil-3-butin-2-ol para producir un alcóxido (temperatura interna: 10 °C o menos, tiempo de adición gota a gota: 1.5 horas, agitando por 30 minutos después de adición gota a gotea) . Luego, se añaden gota a gota 33.8 g (240 mmoles) de
4- nitrofluorobenceno, y la mezcla resultante se hizo reaccionar con agitación por 18 horas bajo enfriamiento con hielo. A la mezcla de reacción, se añadieron 480 mi de tolueno y 480 mi de agua y la mezcla de reacción se agitó. Después de dejar reposar, la mezcla se separó en dos fases y la fase de tolueno se extrajo. La fase acuosa se extrajo con 240 mi de tolueno y la fase de tolueno resultante se combinó con la fase de tolueno obtenida previamente. La fase de tolueno combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y luego el solvente se separó por destilación para obtener un producto crudo del compuesto de acetileno de Fórmula (3) que es un producto deseado. El producto crudo fue sometido a cromatografía de columna sobre gel de sílice (500 g de gel de sílice, solución de elución: acetato de etilo-hexano = 1/20) para obtener 43.5 g (rendimiento de 89 %) , un producto purificado del compuesto de acetileno de Fórmula (3) como un producto oleoso amarillo. El análisis por HPLC mostró que el porcentaje del área relativa del producto deseado fue 91.2 % y el porcentaje del área relativa de 4-nitrofluorobenceno fue de 7.0 %. Como el 3-nitrofluorobenceno mostró una proporción de sensibilidad de 4 veces, la pureza por HPLC corregida fue de 97.9 %. Ejemplo Comparativo 1
A un matraz de reacción de 1 litro equipado con un termómetro, un agitador y un embudo de goteo, se añadieron 96 g. de N, N- dimetilacetamida (DMAc) , la mezcla resultante fue enfriada a 3 °C y se añadieron a ésta 11.6 g (289 inmoles) de hidruro de sodio al 60 % (suspensión en aceite mineral). Luego, se añadió gota a gota 25.3 g (299 mmoles) de 2- metil- 3- butin- 2- ol para producir un alcóxido (temperatura interna: 3 a 10 °C, tiempo de adición por goteo: 1 hora) . Luego, se añadieron 33.8 g (239 minóles) de 4-nitrofluorobenceno (temperatura interna: 2 a 5 °C, tiempo de adición por goteo: 1.5 horas), y después de terminación de la adición por goteo, la mezcla resultante se agitó a 10 a 15 °C por 20 horas. Después de lo cual, de manera similar al procedimiento del Ejemplo 2, se obtuvo un producto crudo del compuesto de acetileno de Fórmula (3) . Los porcentajes de áreas relativas por HPLC del compuesto de acetileno de Fórmula (3) y los sub-productos de Fórmula (4) después de reacción por 18 horas y del producto crudo se muestran en la Tabla 3. Tabla 3
Ejemplo Comparativo 2 (Reacción entre 4- nitrofenol butin- 2- cloruro de 2 metilo)
A un matraz de reacción de 3 litros equipado con un termómetro y un agitador, se añadieron 148 g (1.06 mmoles) de nitrofenol y 1000 mi de agua, se añadieron y disolvieron en el mismo una solución acuosa de hidróxido de sodio [64.7 g (1.62 moles) de NaOH/ 100 mi de H20] (la temperatura aumentó a 35 °C debido a la reacción exotérmica) . Luego, se añadieron sucesivamente 1100 mi de diclorometano, 166 g (1.62 moles) de 3-butin-2-cloruro de 2- metilo y 92 g de hidróxido de trimetilbencil amonio (solución al 40 % en metanol) , y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 5 días. La solución agitada se dejó reposar, se separó en dos fases y se extrajo la fase de diclorometano. La fase acuosa se extrajo con 500 mi de cloroformo y la fase de cloroformo resultante se combinó con la fase de diclorometano obtenida previamente. La fase combinada se lavó con 1000 g de solución acuosa de hidróxido de sodio al 10 %, 700 mi de agua y 500 mi de agua sucesivamente, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La solución resultante fue sometida a filtración y luego a destilación del solvente para obtener 71.3 g (rendimiento de 33 %) del compuesto de acetileno de Fórmula (3) que es un producto deseado como producto oleoso marrón negruzco. La presente invención puede establecer un proceso para producir el compuesto de acetileno de Fórmula (3) que es útil como un intermediario de productos farmacéuticos, a partir de 4-nitrofluorobenceno que está disponible a bajo costo, de manera ventajosa económica e industrialmente . Posibilidad de Aplicación Industrial El compuesto de acetileno de Fórmula (3) producido de conformidad con el método de la presente invención es útil como por ejemplo un intermediario para sintetizar un agente desfibrilador o un agente hipotensor, y por consiguiente es benéfico en la industria farmacéutica y en las similares.