CN113372281A - 一种特硝唑的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种特硝唑的合成方法，包括如下两步反应，先将2‑甲基‑5‑硝基咪唑与丙烯酸甲酯在催化量的路易斯酸存在下反应，得到3‑（2‑甲基‑5‑硝基咪唑‑1‑基）丙酸甲酯，然后将3‑（2‑甲基‑5‑硝基咪唑‑1‑基）丙酸甲酯用硼氢化钠在氯化锌存在下还原得到特硝唑。本发明所提供的合成反应条件温和，转化率和收率高，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，特别涉及一种特硝唑的合成方法。
背景技术
特硝唑的化学名称为2-甲基-5-硝基咪唑-1-丙醇，别名为托尼达唑，CAS号：1077-93-6，化学式为C7H11N3O3，具有抗原生动物特性，同时还被发现可有效防止慢性酒精中毒(J.Pharm.Sci,2011,100(6),2258-2256；J.Med.Chem.,1970,13(5),849–852；Antimicrob.Agents Chemother.,1985,28(4),561–564)，该化合物在1964年就获得了专利[French patent 1379787(1964)；French patent 7517(1970)]。
特硝唑的化学合成最简洁的方法是以2-甲基-5-硝基咪唑为原料，在五倍摩尔量的3-氯丙醇中加热回流24小时，然后真空下蒸除过量的3-氯丙醇即得特硝唑[US6423707(2000)]，该专利没有报道收率，但经过我们实验证实，收率小于20％，而且由于反应不完全，将产品从原料中分离出来需要经过多次重结晶。
法国专利[FR1379787A(1964)]所采用的方法是以2-甲基-5-硝基咪唑为原料，与氧杂环丁烷反应，收率同样小于20％。不仅如此，氧杂环丁烷的价格也非常昂贵。
采用以2-甲基-5-硝基咪唑和3-氯丙醇反应的方法，通过加入碱，我们发现可以加快反应物的转化速度，但所得产物为特硝唑的4位硝基异构体3-(2-甲基-4-硝基咪唑-1-基)丙醇。
文献(Journal of Medicinal Chemistry,1970,13(5),849；Journal ofMedicinal Chemistry,2002,45(8),1576；Arzneim.-Forsch.1966,16,23-29)都证实了这一点，即烷基化反应可以在1-位或3-位氮原子上进行，从而生成1-取代的2-甲基-5-硝基咪唑或在3位取代的2-甲基-4-硝基咪唑或这些异构体的混合物。在碱性条件下生成3-N取代的化合物，而没有碱存在条件下生成1-取代的2-甲基-5-硝基咪唑。
通过对比特硝唑与3-(2-甲基-4-硝基咪唑-1-基)丙醇这两个异构体，我们发现在薄板层析上两者的极性相当，但熔点差别很大，分别为60-61℃和200-202℃，另外咪唑环上氢质子的化学位移有很大差距，当硝基在5位时为7.95ppm，而当硝基在4位时为7.75ppm(以氘代氯仿为溶剂)。
另一种方法是以2-甲基-5-硝基咪唑为原料，与双苄氧基丙基硫酸酯反应，然后在盐酸存在下去掉苄基得到特硝唑。
该方法是目前被实际采用(Journal of Medicinal Chemistry,2002,45(8),1576；CN1035111)的方法，但原料双苄氧基丙基硫酸酯需要另外制备。
为了避免异构体的生产，另外一个方法是采用2-甲基咪唑为原料，先烷基化，然后再用发烟硝酸硝化，得到特硝唑(DE2107423，CH513177)。由于发烟硝酸的供应使得这个方法的实际应用受到限制。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种特硝唑的合成方法，操作简单、区域选择性高，易放大生产。
本发明技术方案为：
2-甲基-5-硝基咪唑为原料，与丙烯酸甲酯在硝酸铈铵存在下反应制备3-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)丙酸甲酯，所得中间体用硼氢化钠在氯化锌存在下还原得到特硝唑。
以2-甲基-5-硝基咪唑为原料，与丙烯酸甲酯反应制备3-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)丙酸甲酯反应，当我们以胺作为反应催化剂进行反应时，发现所得产物为一2：1比例的混合物，经核磁共振分析发现不希望的异构体3-(2-甲基-4-硝基咪唑-1-基)丙酸甲酯占了三分之二，这是由于咪唑环上氢质子的化学位移取决于硝基的位置，当硝基在5-位时为8.0ppm左右，而当硝基在4位时为7.8ppm左右(以氘代氯仿为溶剂)，所以结果可以归纳如下：
为了得到我们所需要的区域选择性，我们对催化剂进行了大量筛选，当我们将催化剂从有机碱换成路易斯酸，特别是硝酸铈铵时，发现2-甲基-5-硝基咪唑与丙烯酸甲酯反应所得唯一产物为3-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)丙酸甲酯，这点也通过还原得到特硝唑而进一步获得确定。
本发明技术方案为：
一种特硝唑的合成方法，所述方法包括以下步骤：
1)先将2-甲基-5-硝基咪唑与丙烯酸甲酯反应，得到3-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)丙酸甲酯；
2)3-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)丙酸甲酯用硼氢化钠通过还原反应得到特硝唑。
优选地，所述步骤1)反应溶剂为DMF或DMSO或甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺或水或其组合。
优选地，其特征在于：所述步骤1)反应温度为0-100℃。
进一步优选地，所述步骤1)反应温度为室温(10-30℃)。
优选地，所述步骤1)2-甲基-5-硝基咪唑与丙烯酸甲酯的反应摩尔比为1：(1～10)。
进一步优选地，所述步骤1)2-甲基-5-硝基咪唑与丙烯酸甲酯的反应摩尔比为1：1.2。
优选地，所述步骤1)中，还加入路易斯酸以加快反应的进行，路易斯酸为四氯化硅或氯化钯或氯化钌或双乙酰丙酮钯或双乙酰丙酮钴或乙酰丙酮钌(III)或乙酰丙酮钴(III)或双(乙酰丙酮)氧化钒或六水氯化钐或六水氯化镨或六水氯化镱或六水三氯化铽或硝酸铈铵或其组合，路易斯酸的加入量为丙烯酸甲酯摩尔量的1～10％。
进一步优选地，所述步骤1)路易斯酸为硝酸铈铵，加入量为丙烯酸甲酯摩尔量的3％。
优选地，所述步骤1)中，还加入碱以加快反应的进行，碱为仲胺或叔胺，碱的加入量为与丙烯酸甲酯的反应摩尔比为1：1.2。
进一步优选地，所述步骤1)中，碱为二异丙基乙胺或三乙胺或三丁胺或N,N-二甲基苯胺或其组合。
优选地，所述步骤2)反应温度为0～100℃。
进一步优选地，所述步骤2)反应温度为室温。
优选地，所述步骤2)3-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)丙酸甲酯与硼氢化钠的反应摩尔比为1：(1～10)。
进一步优选地，所述步骤2)3-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)丙酸甲酯与硼氢化钠的反应摩尔比为1：2。
优选地，所述步骤2)的还原反应催化剂为氯化锌或溴化锌或碘化锌或者碘，加入量为与反应物的摩尔比为(1～5)：1，反应中加入的有机碱如三乙胺，加入量与还原剂(硼氢化钠)的摩尔比为(0.5～1)：1。
进一步优选地，所述步骤2)催化剂为氯化锌，加入量与还原剂的摩尔比为0.7：1。
优选地，所述步骤2)中，特硝唑的精制工艺为：将CH2Cl2(10mL)加入到特硝唑悬浮液中，将混合物搅拌10分钟，然后滴加饱和NH4Cl水溶液(10mL)；水相用CH2Cl2(4×25mL)萃取，并将合并的有机萃取液用饱和食盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在减压下浓缩，残留物用乙酸乙酯，正己烷，或者无水乙醇重结晶得到特硝唑。
进一步优选地，所述步骤2)特硝唑结晶所用溶剂为乙酸乙酯。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1、制备方法操作条件温和，提高了收率，并使最终产品特硝唑的纯化工艺更为简单，由于没有未反应的原料存在于产物中，只要经过简单结晶就得到99.5％以上纯度的产品。
2、反应完全，第一步Michael反应，转化率达到100％，第二步还原反应同样可以达到几乎理论收率。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明要求保护的范围不局限于实施例表述的范围。
实施例1
3-(2-甲基-4-硝基咪唑-1-基)丙酸甲酯与3-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)丙酸甲酯的混合物的制备：
将10克2-甲基-5-硝基咪唑(79毫摩尔)，7.5克丙烯酸甲酯(82毫摩尔)和10克二异丙基乙胺(79毫摩尔)加入50毫升DMF中，室温搅拌七天。减压蒸馏出大部分溶剂，残留物用200毫升水和200毫升乙酸乙酯处理，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂得油状液体16.0克，收率94％，经过核磁共振分析发现，化学位移7.77ppm与8.02ppm的峰面积比为2：1，因此我们确定3-(2-甲基-4-硝基咪唑-1-基)丙酸甲酯与3-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)丙酸甲酯摩尔比为2：1混合物。
实施例2
3-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)丙酸甲酯的制备：
将10克2-甲基-5-硝基咪唑(79毫摩尔)，7.5克丙烯酸甲酯(82毫摩尔)和1.3克硝酸铈铵(2.4毫摩尔)加入50毫升DMF中，室温搅拌3小时。减压蒸馏出大部分溶剂，残留物用200毫升水和200毫升乙酸乙酯处理，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂得油状液体16.3克，收率96％；1H NMR(CDCl3)δ2.48(s,3H,CH3 imidazole)；3.83(m,2H),3.72(s,3H,OMe),4.26(m,2H),8.01(s,1H,H-5)。
实施例3
3-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)丙酸甲酯的制备：
将10克2-甲基-5-硝基咪唑(79毫摩尔)，7.5克丙烯酸甲酯(82毫摩尔)和0.3克四氯化硅(1.6毫摩尔)加入50毫升DMF中，60℃搅拌3小时。减压蒸馏出大部分溶剂，残留物用200毫升水和200毫升乙酸乙酯处理，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂得油状液体14.4克，收率85％。
实施例4
特硝唑的制备：
将上述制备的3-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)丙酸甲酯(1.0g，4.7mmol)溶于THF(5mL)中，然后缓慢加入冷至0℃下的ZnCl2(0.96g，7.0mmol)和NaBH4(0.40g，10.4mmol)在THF(4mL)中的悬浮液中，然后再加入三乙胺(1mL，6mmol)，在0℃下搅拌10分钟后去掉冷却让反应混合物升至室温，继续搅拌4h，然后冷却至0℃。将CH2Cl2(10mL)加入到悬浮液中，将混合物搅拌10分钟，然后滴加饱和NH4Cl水溶液(10mL)。水相用CH2Cl2(4×25mL)萃取，并将合并的有机萃取液用饱和食盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在减压下浓缩，残留物用乙酸乙酯重结晶得到固体；熔点60-61℃。1H NMR(CDCl3)δ2.0(m,2H),2.35(m,1H),2.54(s,3H,CH3 imidazole)；3.70(m,2H),4.47(m,2H),7.95(s,1H,H-5)。
实施例5
特硝唑的制备：
将上述制备的3-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)丙酸甲酯(1.0g，4.7mmol)溶于THF(5mL)中，然后缓慢加入冷至0℃下的I2(1.27g，5.0mmol)和NaBH4(0.40g，10.4mmol)在THF(4mL)中的悬浮液中，在0℃下搅拌10分钟后去掉冷却让反应混合物升至室温，继续搅拌4h，然后冷却至0℃。将CH2Cl2(10mL)和甲醇(1mL)加入到悬浮液中，将混合物搅拌10分钟，然后滴加饱和NH4Cl水溶液(10mL)。水相用CH2Cl2(4×25mL)萃取，并将合并的有机萃取液用饱和食盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在减压下浓缩，残留物用乙酸乙酯重结晶得到固体
对比例1
特硝唑的制备(2-甲基-5-硝基咪唑与3-氯丙醇直接反应)：
将2-甲基-5-硝基咪唑(127克，1.0摩尔)和3-氯丙醇(500克，5.3摩尔)一起加热回流72小时，然后将过量的3-氯丙醇真空下蒸除，向残留物加入200毫升水，搅拌后过滤，滤饼用少量水洗涤，所得滤液用碳酸氢钠调节至pH9，放置在冰箱中过夜，所得固体过滤，少量水洗，干燥后用乙酸乙酯重结晶得到固体37克(收率20％)，熔点59-60℃。
对比例2
特硝唑异构体3-(2-甲基-4-硝基咪唑-1-基)丙醇的制备：
将2-甲基-5-硝基咪唑(63克，0.5摩尔)和3-氯丙醇(250克，2.65摩尔)在碳酸钾(83克，0.6摩尔)存在下一起加热回流24小时，然后过滤，滤液真空下浓缩后，用乙酸乙酯重结晶得到固体55克(收率60％)，熔点200-202℃。1H NMR(CDCl3)δ2.0(m,3H),2.45(s,3H,CH3imidazole)；3.70(m,2H),4.12(m,2H),7.75(s,1H,H-5)。
上述的实施例仅为本发明的优选技术方案，而不应视为对于本发明的限制，本申请中的实施例及实施例中的特征在不冲突的情况下，可以相互任意组合。本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围。即在此范围内的等同替换改进，也在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种特硝唑的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
1）将2-甲基-5-硝基咪唑与丙烯酸甲酯反应，得到3-（2-甲基-5-硝基咪唑-1-基）丙酸甲酯；
2）3-（2-甲基-5-硝基咪唑-1-基）丙酸甲酯用硼氢化钠通过还原反应得到特硝唑。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1）反应溶剂为DMF或 DMSO或甲酰胺或 N，N-二甲基乙酰胺或水或其组合。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1）反应温度为0-100°C；所述步骤1）2-甲基-5-硝基咪唑与丙烯酸甲酯的反应摩尔比为1：（1~10）。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1）中，还加入路易斯酸，路易斯酸为四氯化硅或氯化钯或氯化钌或双乙酰丙酮钯或双乙酰丙酮钴或乙酰丙酮钌(III)或乙酰丙酮钴(III)或双(乙酰丙酮)氧化钒或六水氯化钐或六水氯化镨或六水氯化镱或六水三氯化铽或硝酸铈铵或其组合，路易斯酸的加入量为丙烯酸甲酯摩尔量的1~10%。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1）中，还加入碱，碱为仲胺或叔胺，碱的加入量为与丙烯酸甲酯的反应摩尔比为1：1.2。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述步骤1）中，碱为二异丙基乙胺或三乙胺或三丁胺或N,N-二甲基苯胺或其组合。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤2）反应温度为0~100°C。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤2）3-（2-甲基-5-硝基咪唑-1-基）丙酸甲酯与硼氢化钠的反应摩尔比为1：（1~10）。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤2）的还原反应催化剂为氯化锌或溴化锌或碘化锌或者碘，加入量为与反应物的摩尔比为（1~5）：1，反应中加入的有机碱，加入量与还原剂的摩尔比为（0.5~1）：1。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤2）中，特硝唑的精制工艺为：将CH2Cl2加入到特硝唑悬浮液中，将混合物搅拌，然后滴加饱和NH4Cl水溶液；水相用CH2Cl2萃取，并将合并的有机萃取液用饱和食盐水洗涤、干燥，并在减压下浓缩，残留物用乙酸乙酯或正己烷或无水乙醇重结晶得到特硝唑。
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