KR100448641B1 - 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 제조 방법 - Google Patents

2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

2-페닐프로피온산을 트리플루오르화보란·에테르를 촉매로 사용하여 히드로포밀화제 및 할로겐화 수소산과 반응시킴으로써 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산을 제조하면 공업적으로 쉽게 이용 가능한 2-페닐 프로피온산으로부터 간단한 반응 경로를 거치는 반응 공정과 간단한 정제 공정으로 고순도의 2-(4-할로메틸)프로피온산을 고수율로 제조할 수 있다.

Description

2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 제조 방법
[산업상 이용 분야]
본 발명은 프로피온산계 소염 진통제의 제조에 유용한 중간체 화합물인 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산(2-(4-halomethylphenyl)propionic acid)의 제조 방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 2-페닐프로피온산을 트리플루오르화보란·에테르(BF3·C2H5OC2H5)를 촉매로 하여 히드로포밀화제 및 할로겐화 수소산과 동시에 또는 순차적으로 반응시키는 단계를 포함하는 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 제조 방법에 관한 것이다.
[종래기술]
2-(4-할로메틸페닐)프로피온산은 피로피온산계 소염 진통제의 제조에 있어서 유용한 중간체 화합물로서, 상기 화합물을 제조하기 위한 여러 가지 방법들이 알려져 있다.
일본 공개 특허 제87-129250호 및 제87-155237호에는 2-(4-메틸페닐)프로피온산을 활성 할로겐 존재 하에서 반응시킴으로써 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 상기 방법은 출발 물질인 2-(4-메틸페닐)프로피온산을 제조하기 위해서는 여러 단계의 공정이 요구될 뿐 아니라, 라디칼 반응으로 인한 부산물이 생성되므로 이를 제거하기 위하여 까다로운 정제 공정이 요구되는 문제점이 있다.
또한, 일본 공개 특허 제 81-13840호에는 2-페닐프로피온산을 알루미늄 클로라이드(AlCl3) 또는 틴 클로라이드(SnCl4)와 같은 강한 루이스산(Lewis acid) 존재 하에서 메틸알과 반응시켜 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 상기 방법은 2-(2-할로메틸페닐)프로피온산과 같은 부산물이 다량 생성되어 반응 생성물의 수율이나 순도 면에서, 만족할 만한 성과를 기대하지 못한다는 문제점이 있다.
따라서, 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산을 공업적 이용 규모로 생산하는데는 많은 어려움이 존재하고 있었던 바, 보다 개선된 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 제조 방법의 개발이 요구되어 왔다.
본 발명은 상기 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 본 발명의 목적은 공업적으로 쉽게 이용 가능한 2-페닐프로피온산으로부터 간단한 반응 경로를 거치는 반응 공정과 간단한 정제 공정으로 고순도의 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산을 고수율로 제조할 수 있는 방법을 제공하고자 함이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 2로 나타내어지는 2-페닐프로피온산을 트리플루오르화보란·에테르(BF3·C2H5OC2H5)를 촉매로 사용하여 히드로포밀화제 및 할로겐화 수소산과 동시에 또는 순차적으로 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1로 나타내어지는 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure kpo00000
상기 식에서, X는 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
[화학식 2]
Figure kpo00001
상기 단계는 40∼140℃에서 2∼30시간 동안 행해지는 것이 바람직하다.
상기 히드로포밀화제는 기체 포름알데히드(gaseous formaldehyde), 포름알데히드 용액(formaldehyde solution), 파라포름알데히드(paraformaldehyde), 트리옥산(trioxane) 및 메틸알(methylal)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 히드로포밀화제의 첨가량은 상기 2-페닐 프로피온산 1당량 대비 1∼10당량인 것이 바람직하다.
상기 할로겐화수소산은 염화수소산(HCl), 브롬화수소산(HBr) 및 요오드산(HI)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 할로겐화수소산의 첨가량은 상기 2-페닐 프로피온산 1당량 대비 1∼20당량인 것이 바람직하다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명하면 아래와 같다.
상기 반응은 하기 반응식 1로 나타내어지는 반응 경로를 통하여 행해진다.
[반응식 1]
Figure kpo00002
상기 반응은 광범위한 조건에서 행해질 수 있는 바, 사용되는 반응 화합물의 양에 따라 반응 시간과 생성되는 화합물의 순도가 변화하게 된다. 따라서, 상기 반응은 40∼140℃에서 2∼30시간 동안 행해지는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 80∼120℃에서 10∼15시간 동안 행해진다. 상기 히드로포밀화제의 첨가량은 상기 2-페닐 프로피온산 1당량 대비 1∼10당량인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 상기 2-페닐 프로피온산 1당량 대비 2∼4당량이다. 상기 첨가량이 1당량 미만인 경우에는 반응이 일어나기 어렵고, 10당량을 초과하는 경우에는 경제성이 저하하는 문제점이 있다. 상기 할로겐화수소산의 첨가량은 상기 2-페닐 프로피온산 1당량 대비 1∼20당량인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 상기 2-페닐 프로피온산 1당량 대비 5∼10당량이다. 상기 첨가량이 1당량 미만인 경우에는 반응이 일어나기 어렵고, 10당량을 초과하는 경우에는 경제성이 저하하는 문제점이 있다.
한편, 상기 반응은 용매 존재 하 또는 용매 부재하에서 행하여질 수 있다. 상기 용매는 유기 용매, 산 화합물 및 물의 혼합 용매 또는 상기 유기 용매 및 물의 혼합 용매인 것이 바람직하다. 상기 유기 용매는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 테트라하이드로퓨란 및 N,N-디메틸포름아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 상기 산 화합물은 황산, 아세트산, 인산, p-톨루엔 설폰산, 트리플루오르아세트산 및 포름산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 상기 용매는 상기 2-페닐 프로피온산 1당량 대비 0∼50당량으로 사용되는 것이 바람직하다.
상기 반응 종료 후, 생성된 화합물은 추출 및 농축된 후, 용매를 가하여 결정화되거나, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법 등을 사용하여 정제된다.
[실시예]
본 발명의 바람직한 실시예 및 비교예를 기재한다. 그러나 하기한 실시예는 본 발명의 구성 및 효과를 나타내는 본 발명의 일 실시예일 뿐 본 발명이 하기한 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
2-페닐프로피온산 30g에 포르말린 21g, 트리플루오르화보란·에테르 58g 및 기체 염화수소산 28g을 가하고, 100℃에서 13시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 상온으로 냉각한 후, 정제수 230g과 에틸 아세테이트 230g을 가하여 유기층을 추출한 후 농축하여 농축액을 얻었다. 상기 농축액에 헥산 260g을 가하여 결정화시키고 생성된 결정을 여과한 후 건조하여 2-(4-클로로메틸)페닐프로피온산 40.3g을 얻었다.
실시예 2
2-페닐프로피온산 30g에 포르말린 30g 및 트리플루오르화보란·에테르 58g을 가하였다. 반응 용액을 100℃로 가열한 후, 기체 브롬화수소산 83g을 3시간에 걸쳐 가하고, 상기 온도에서 10시간 반응시킨 후 상온으로 냉각하였다. 상기 반응 용액에 정제수 200g과 에틸 아세테이트 200g을 가하여 유기층을 추출한 후 농축하여 농축액을 얻었다. 상기 농축액에 헥산 300g을 가하여 결정화시키고 생성된 결정을 여과한 후 건조하여 2-(4-브로모메틸)페닐프로피온산 38.9g을 얻었다.
실시예 3
2-페닐프로피온산 30g에 디옥산 40g, 47% 요오드화수소산 150g, 포르말린 24g 및 트리플루오르화보란·에테르 58g을 가하였다. 반응 용액을 100℃로 가열한 후 10시간 동안 반응시킨 후 상온으로 냉각하였다. 상기 반응 용액에 정제수 200g과 에틸 아세테이트 200g을 가하고 유기층을 추출한 후 농축하여 농축액을 얻었다. 상기 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리한 후 건조하여 2-(4-요오도메틸)페닐프로피온산 36.5g을 얻었다.
비교예 1
클로로포름 20ml에 무수 알루미늄 클로라이드 10g과 틴 클로라이드 25g을 가하였다. 반응 용액을 -5℃로 냉각한 후, 메틸알 9.5g을 30분에 걸쳐 가하였다. 상기 온도에서 상기 반응 용액에 2-페닐프로피온산 8.2g을 20분에 걸쳐 가한 후, 내부 온도를 상온으로 올려 7시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 50ml의 빙수를 가하고 교반한 후, 유기층을 분리하여 상수, 5% 중탄산소다 및 상수로 순차적으로 세척하였다. 상기 유기층의 용매를 감압 하에서 제거한 후, 건조하여 2-(4-클로로메틸)페닐프로피온산 3.5g을 얻었다.
비교예 2
2-(4-메틸페닐)프로피온산 9.9g을 벤젠 100ml에 용해시키고, N-브로모숙신이미드 13.9g과 활성 브롬 0.2g을 가하고, 가열 환류하에 7시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료한 후, 반응 온도를 상온으로 냉각하고 생성된 고체를 여과하여 제거하였다. 얻어진 여액을 감압하에서 제거한 후 n-헥산과 에틸아세테이트가 부피비 4:1로 혼합된 용액 20ml을 가하여 결정화시켰다. 생성된 결정을 여과한 후 건조하여 2-(4-브로모메틸)페닐프로피온산 9.8g을 얻었다.
상기 실시예 및 비교예의 결과를 각각 하기 표 1과 표 2에 나타내었다.
수율(%) *순도(%) NMR(CDCl3, ppm)
3H,d 1H,q 2H,s 4H,dd
실시예 1 83 98 1.5 3.7 4.7 7.3
실시예 2 80 97 1.5 3.7 4.5 7.3
실시예 3 75 97 1.5 3.7 4.3 7.3
수율(%) *순도(%)
비교예 1 32 83.2
비교예 2 61 87.4
* HPLC에 의해 측정하였다.
상기한 표에서, 실시예 1∼3의 경우 비교예 1∼2 보다 최대 15%까지 더 높은 순도의 2-(4-메틸할로)프로피온산을 최대 50%까지 더 높은 수율로 제조할 수 있고, 정제 공정 또한 간단함을 알 수 있다.
본 발명에 따른 제조 방법을 사용하면, 공업적으로 쉽게 이용 가능한 2-페닐프로피온산으로부터 간단한 반응 경로를 거치는 반응 공정과 간단한 정제 공정으로 고순도의 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산을 고수율로 제조할 수 있게 된다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 2로 나타내어지는 2-페닐프로피온산을 트리플루오르화보란·에테르(BF3·C2H5OC2H5)를 촉매로 사용하여 히드로포밀화제 및 할로겐화 수소산과 동시에 또는 순차적으로 반응시키는 단계:
    를 포함하는 하기 화학식 1로 나타내어지는 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 제조 방법.
    [화학식 1]
    Figure kpo00003
    상기 식에서, X는 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
    [화학식 2]
    Figure kpo00004
  2. 제1항에 있어서, 상기 단계는 40∼140℃에서 2∼30시간 동안 행해지는 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 히드로포밀화제는 기체 포름알데히드, 포름알데히드 용액, 파라포름알데히드, 트리옥산 및 메틸알로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이고, 상기 히드로포밀화제의 첨가량은 상기 2-페닐프로피온산 1당량 대비 1∼10당량인 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 할로겐화수소산은 염화수소산, 브롬화수소산 및 요오드화수소산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이고, 상기 할로겐화수소산의 첨가량은 상기 2-페닐프로피온산 1당량 대비 1∼20당량인 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 제조 방법.
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