KR100448642B1 - 페닐프로피온산 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

공업적으로 용이하게 사용할 수 있는 하기의 화학식 2의 2-페닐프로피온산 화합물을 할로메탈과 산의 존재하에서 히드로포밀화제와 반응시켜 하기의 화학식 1의 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산을 제조하는 방법은 종래의 방법에 비하여 짧은 반응경로를 통하여 고순도 및 고수율로 목적 화합물을 얻을 수 있다.
[화학식 1]
Figure kpo00000
상기 화학식 1에서 X는 염소, 브롬 또는 요오드이다.
[화학식 2]

Description

페닐프로피온산 유도체의 제조방법
[산업상 이용분야]
본 발명은 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 프로피온산계 소염진통제 제조에 유용한 중간체인 화학식 1의 화합물 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산을 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure kpo00002
상기 화학식 1에서 X는 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
[종래 기술]
2-(4-할로메틸페닐)프로피온산은 프로피온산계 소염진통제 제조에 유용한 중간체로 이를 제조하기 위한 여러 가지 방법이 보고되어 왔다. 일본특허공보 제87-129250호 및 일본특허공보 제87-155237호에 기술된 방법에 따르면 2-(4-메틸페닐)프로피온산을 활성할로겐의 존재하에서 반응시킴으로써 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산을 제조한다. 이 제조방법은 하기의 반응식 1과 같다.
[반응식 1]
Figure kpo00003
상기 반응식 1에서 X는 염소, 브롬 또는 요오드이다.
또한 일본특허공보 제81-13840호에 기재된 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 제법은 2-페닐프로피온산을 알루미늄클로라이드(AlCl3)와 틴클로라이드(SnCl4)의 존재하에서 메틸알(methylal, CH2(OCH3)2)과 반응시키는 것이다.
상기한 방법들에 따라 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산을 제조하는 경우 제조공정상 여러 가지 어려움이 있다. 즉, 활성할로겐을 이용하여 할로겐화 반응을 수행하는 경우에는 출발물질인 2-(4-메틸페닐)프로피온산을 제조하기 위하여 여러 단계의 공정을 거쳐 합성하여야 할뿐만 아니라 라디칼 반응으로 인하여 부산물이 동시에 생성됨으로써 이를 제거하기 위하여 까다로운 정제공정이 요구된다. 그리고 알루미늄클로라이드, 틴클로라이드와 같은 강력한 루이스산의 존재하에서 2-페닐프로피온산을 메틸알과 반응시키는 경우에는 출발물질을 제조하는 단계는 간단해졌으나, 디아릴 화합물 및 원하지 않는 2-(2-할로메틸페닐)프로피온산과 같은 부산물이 상당량 생성되므로 반응수율이나 순도상에 있어서 만족할만한 결과를 제공하지 못한다. 이러한 이유로 산업적으로 상기한 공지의 방법을 이용하는데는 어려움이 많으며, 보다 개선된 방법의 개발이 요구되고 있다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 본 발명의 목적은 출발물질의 제조에 있어서 여러 단계의 공정을 거치지 않으면서 별도의 까다로운 정제공정을 필요로 하지 않고 반응수율이나 순도가 높은 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산을 제조하는 방법을 제공하기 위한 것이다.
[과제를 해결하기 위한 수단]
상기한 목적을 달성하기 위하여 본 발명자는 오랫동안 지속적인 연구를 수행한 결과 공업적으로 쉽게 이용가능한 2-페닐프로피온산을 출발물질로 사용하여 짧은 반응경로와 고순도 및 고수율로 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산을 합성하는 방법을 완성하게 되었다.
본 발명은 화학식 2로 나타내어지는 2-페닐프로피온산 화합물을 할로메탈과 산 존재하에서 히드로포밀화제와 반응시키는 공정을 포함하는 하기의 화학식 1로 나타내어지는 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure kpo00004
상기 화학식 1에서 X는 염소, 브롬 또는 요오드이다.
[화학식 2]
Figure kpo00005
본 발명에 의하여 2-(4-브로모메틸페닐)프로피온산을 제조하는 방법은 하기의 반응식 2와 같다. 하기의 반응식 2는 2-페닐프로피온산 화합물을 브롬화칼륨 및 황산의 존재하에서 포름알데히드와 반응시켜 2-(4-브로모메틸페닐)프로피온산을 제조한 것이다.
[반응식 2]
Figure kpo00006
본 발명에 의한 제조방법에 사용되는 할로메탈은 염화나트륨, 염화칼륨, 브롬화나트륨, 브롬화칼륨, 요오드화나트륨 및 요오드화칼륨으로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하다. 상기 할로메탈의 사용량은 출발물질인 화학식 2의 화합물에 대해 당량비로서 1 내지 10당량을 사용하는 것이 바람직하며 가장 바람직하기로는 4 내지 8당량을 사용하여 수행한다. 할로메탈의 사용량이 출발물질에 대하여 1당량 미만일 때에는 반응성이 떨어지며, 10당량을 초과할 때는 경제성이 떨어진다.
본 발명에 의한 제조방법에 사용되는 산은 황산, 염산, 초산, 인산, 브롬산, 요오드산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산 및 개미산으로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하다. 상기 산의 사용량은 출발물질인 화학식 2의 화합물에 대해 당량비로서 1 내지 20당량을 사용하는 것이 바람직하며 가장 바람직하기로는 8 내지 12당량을 사용하여 수행한다. 산의 사용량이 출발물질에 대하여 1당량 미만일 때에는 반응성이 떨어지며, 20당량을 초과할 때는 경제성이 떨어진다.
본 발명에 의한 제조방법에 사용되는 히드로포밀화제는 기체 포름알데히드, 포름알데히드 용액, 파라포름알데히드, 트리옥산(trioxane, (CH2O)3) 및 메틸알로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하다. 상기 히드로포밀화제의 사용량은 출발물질인 화학식 2의 화합물에 대해 당량비로서 1 내지 10당량을 사용하는 것이 바람직하며 가장 바람직하기로는 1 내지 4당량이다. 히드로포밀화제의 사용량이 출발물질에 대하여 1당량 미만일 때에는 반응성이 떨어지며, 10당량을 초과할 때는 경제성이 떨어진다.
상기한 반응에서 사용되는 용매로는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등의 유기용매와 물의 혼합용매 또는 황산, 초산, 인산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산, 개미산 등의 산과 물의 혼합용매를 포함하며, 심지어 용매 부재하에서 반응하는 것을 포함한다. 사용하는 용매의 양은 출발물질인 화학식 2의 화합물에 대하여 당랑비로서 0 내지 50당량을 사용하는 것이 바람직하며 가장 바람직하기로는 10 내지 20당량이다. 상기한 용매의 사용량이 출발물질에 대하여 50당량 초과할 때는 경제성이 떨어진다.
상기 반응에서 사용하는 반응온도 및 반응시간은 40℃ 내지 140℃ 범위에서 약 2시간 내지 30시간이 적당하며, 가장 바람직하게는 80℃ 내지 120℃에서 10시간 내지 15시간 수행한다. 상기한 반응온도보다 낮거나 반응시간이 짧은 경우에는 반응이 진행되지 않으며, 상기한 반응온도보다 높거나 반응시간이 긴 경우에는 부반응이 일어나 불필요한 부산물이 생성된다.
반응이 완결되면, 생성된 화학식 1의 화합물은 반응용액을 추출 및 농축시킨 후에 통상의 방법으로 용매를 가하여 결정화시키거나 실리카겔 칼럼크로마토그라피의 방법 등에 의해 순수한 목적 화합물을 수득할 수 있다.
[실시예]
다음은 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 비교예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예들은 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 본 발명이 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
2-(4-클로로메틸)페닐프로피온산의 제조
2-페닐프로피온산 30g에 염산 162g, 염산칼륨 75g, 파라포름알데히드 18g을 차례로 가하고 100℃에서 12시간 반응시킨 후 상온으로 냉각하였다. 반응용액에 정제수 200g과 에틸아세테이트 200g을 가하고 유기층을 추출한 후 농축하였다. 여기에 헥산 250g을 가하여 결정화시키고, 생성된 결정을 여과한 후 건조하여 상기 목적물 30.5g을 얻었다. 상기 목적물의 수율은 77%이었으며, HPLC에 의한 순도는 97.5%이었다. NMR에 의한 측정 데이터는 다음과 같다.
NMR(CDCl3, ppm): 1.5(3H, d), 3.7(1H, q), 4.7(2H, s), 7.3(4H, dd)
실시예 2
2-(4-브로모메틸)페닐프로피온산의 제조
2-페닐프로피온산 30g에 물 94g, 황산 65g, 브롬화나트륨 98g, 트리옥산 24g을 차례로 가하고 가열환류하에서 10시간 반응시킨 후에 상온으로 냉각하였다. 반응용액에 정제수 200g과 에틸아세테이트 250g을 가하고 유기층을 추출한 후 농축하여 헥산 220g을 가하였다. 생성된 결정을 여과한 후 건조하여 상기 목적물 37.9g을 얻었다. 상기 목적물의 수율은 78%이었으며, HPLC에 의한 순도는 98.0%이었다. NMR에 의한 측정 데이터는 다음과 같다.
NMR(CDCl3, ppm): 1.5(3H, d), 3.7(1H, q), 4.5(2H, s), 7.3(4H, dd)
실시예 3
2-(4-요오도메틸)페닐프로피온산의 제조
2-페닐프로피온산 30g에 디옥산 40g, 물 35g, 초산 82g, 요오드화나트륨 150g, 포르말린 28g을 차례로 가하고 100℃에서 10시간 반응시킨 후에 상온으로 냉각하였다. 반응용액에 정제수 200g과 에틸아세테이트 200g을 가하고 유기층을 추출한 후 농축하였다. 실리카겔 칼럼크로마토그라피에 의해 분리한 후 건조하여 상기 목적물 40g을 얻었다. 상기 목적물의 수율은 69%이었으며, HPLC에 의한 순도는 95.4%이었다. NMR에 의한 측정 데이터는 다음과 같다.
NMR(CDCl3, ppm): 1.5(3H, d), 3.7(1H, q), 4.3(2H, s), 7.3(4H, dd)
비교예 1
2-(4-클로로메틸)페닐프로피온산의 제조
일본특허공보 제87-129250호 및 제87-155237호에 기술된 방법으로 제조하였다. 우선 클로로포름 20㎖에 무수알루미늄클로라이드 10g과 틴클로라이드 25g을 가하고 -5℃로 냉각한 후, 메틸알 9.5g을 30분에 걸쳐서 가하였다. 동온도에서 2-페닐프로피온산 8.2g을 20분에 걸쳐서 가한 후 내부 온도를 상온으로 올려 7시간동안 교반하였다. 반응용액에 50㎖의 빙수를 가하고 교반한 후, 유기층을 분리하여 상수, 5%-중탄산소다, 상수의 순으로 세척하였다. 유기용매를 감압하에서 제거한 후 건조하여 목적 화합물 3.5g을 얻었다. 상기 목적물의 수율은 32%이었으며, HPLC에 의한 순도는 83.2%이었다.
비교예 2
2-(4-브로모메틸)페닐프로피온산의 제조
일본특허공보 제81-13840호에 기술된 방법으로 2-(4-브로모메틸)페닐프로피온산을 제조하였다. 우선, 2-(4-메틸페닐)프로피온산 9.9g을 벤젠 100㎖에 용해시키고 N-브로모숙신이미드 13.9g과 브롬 0.2g을 가하여 가열환류하에서 약 7시간 반응시켰다. 반응종료 후 반응온도를 상온으로 냉각시킨 후 생성된 고체는 여과하여 제거하였다. 여액을 감압하에서 제거한 후 n-헥산:에틸아세테이트=4:1인 용액 20㎖을 가하여 결정화시켰다. 생성된 결정을 여과한 후 건조하여 상기 목적물 9.8g을 얻었다. 상기 목적물의 수율은 61%이었으며, HPLC에 의한 순도는 87.4%이었다.
상기 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 2에서 제조한 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 수율 및 순도를 종합하면 다음의 표 1과 같다.
실시예 화합물명 수율(%) 순도(%)
실시예 1 2-(4-클로로메틸페닐)프로피온산 77 97.5
실시예 2 2-(4-브로모메틸페닐)프로피온산 78 98.0
실시예 3 2-(4-요오도메틸페닐)프로피온산 69 95.4
비교예 1 2-(4-클로로메틸페닐)프로피온산 32 83.2
비교예 2 2-(4-브로모메틸페닐)프로피온산 61 87.4
이상의 실시예 및 비교예에서 확인된 바와 같이 본 발명의 방법으로 기존 방법보다 고순도 및 고수율로 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산을 얻을 수 있다.
본 발명은 기존의 방법들과 비교해볼 때 공업적으로 쉽게 이용가능한 화학식 2의 2-페닐프로피온산을 사용하여 할로메탈과 산의 존재하에서 히드로포밀화제와 반응시킴으로써 기존의 방법들에 비하여 짧은 반응경로와 높은 순도 및 수율로 목적 화합물을 제조할 수 있다는 이점이 있다.

Claims (6)

  1. 화학식 2로 나타내어지는 2-페닐프로피온산 화합물을 할로메탈과 산 존재하에서 히드로포밀화제와 반응시키는 공정을;
    포함하는 하기의 화학식 1로 나타내어지는 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure kpo00007
    상기 화학식 1에서 X는 염소, 브롬 또는 요오드이다.
    [화학식 2]
    Figure kpo00008
  2. 제 1항에 있어서, 상기 할로메탈은 염화나트륨, 염화칼륨, 브롬화나트륨, 브롬화칼륨, 요오드화나트륨 및 요오드화칼륨으로 이루어진 군에서 선택되며, 상기 2-페닐프로피온산에 대하여 당량비로서 1 내지 10당량인 제조방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 산은 황산, 염산, 초산, 인산, 브롬산, 요오드산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산 및 개미산으로 이루어진 군에서 선택되며, 상기 2-페닐프로피온산에 대하여 당량비로서 1 내지 20당량인 제조방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 히드로포밀화제는 기체 포름알데히드, 포름알데히드 용액, 파라포름알데히드, 트리옥산 및 메틸알로 이루어진 군에서 선택되며, 상기 2-페닐프로피온산에 대하여 당량비로서 1 내지 10당량인 제조방법.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 2-페닐프로피온산은 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 황산, 초산, 인산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산 및 개미산으로 이루어진 군에서 선택되는 유기용매 또는 산과 물의 혼합용매 중에서 반응시키며 상기 혼합용매는 상기 2-페닐프로피온산에 대하여 당량비로서 0 내지 50당량인 제조방법.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 반응온도는 40℃ 내지 140℃이며 반응시간은 2시간 내지 30시간인 제조방법.
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