KR19990066100A - 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 신규 제조방법 - Google Patents

2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 신규 제조방법 Download PDF

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KR19990066100A
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김정수
김맹섭
박상후
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구광시
주식회사 코오롱
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Abstract

공업적으로 용이하게 사용할 수 있는 하기의 화학식 2의 벤질할로겐 화합물을 루이스산 존재 하에서 화학식 3의 2-치환된 프로피오네이트 유도체와 반응시키고 가수분해시켜 하기의 화학식 1의 2-[(4-할로메틸)페닐]프로피온산을 제조하는 방법은 종래의 방법에 비하여 짧은 반응경로를 통하여 고순도 및 고수율로 목적 화합물을 얻을 수 있다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 화학식 1, 2 및 3에서 X는 염소, 브롬 또는 요오드이고, R1은 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬기이며, R2는 염소, 브롬, 클로로술포닐옥시, 브로모술포닐옥시, 요오도술포닐옥시, 메탄술포닐옥시 및 p-톨루엔술포닐옥시로 이루어진 군에서 선택된다.

Description

2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 신규 제조방법
[산업상 이용분야]
본 발명은 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 프로피온산계 소염진통제 제조에 유용한 중간체인 화학식 1의 화합물, 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산을 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 X는 염소, 브롬 또는 요오드이다.
[종래 기술]
2-(4-할로메틸페닐)프로피온산은 프로피온산계 소염진통제 제조에 유용한 중간체로 이를 제조하기 위한 여러 가지 방법이 보고되어 왔다. 일본공개특허공보 제87-129250호 및 87-155237호에 기술된 방법에 따르면 2-(4-메틸페닐)프로피온산을 활성할로겐의 존재 하에서 반응시킴으로써 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산을 제조한다. 이 제조방법은 하기의 반응식 1과 같다.
[반응식1]
상기 반응식 1에서 X는 염소, 브롬 또는 요오드이다.
또한 일본공개특허공보 제81-138140호에 기재된 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 제법은 2-페닐프로피온산을 알루미늄클로라이드(AlCl3)와 틴클로라이드(SnCl4)의 존재 하에서 메틸알(methylal, CH2(OCH3)2)과 반응시키는 것이다. 이 제조방법은 하기의 반응식 2와 같다.
[반응식2]
상기한 방법들에 따라 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산을 제조하는 경우 제조 공정상 여러 가지 어려움이 있다. 즉 활성할로겐을 이용하여 할로겐화 반응을 수행하는 경우에는 출발물질인 2-(4-메틸페닐)프로피온산을 제조하기 위하여 여러 단계의 공정을 거쳐 합성하여야 할 뿐만 아니라 라디칼 반응으로 인하여 부산물이 동시에 생성됨으로써 이를 제거하기 위해 까다로운 정제 공정이 요구된다. 그리고, AlCl3, SnCl4와 같은 강력한 루이스산 존재 하에서 2-페닐프로피온산을 메틸알과 반응시키는 경우에는 출발물질을 제조하는 단계는 간단하지만, 디아릴 화합물 및 원하지 않는 2-(2-할로메틸페닐)프로피온산과 같은 부산물이 상당량 생성되므로 반응 수율이나 순도상에 있어서 만족할 만한 결과를 제공하지 못한다. 이러한 이유로 산업적으로 상기한 공지의 방법을 이용하는데는 어려움이 많으며 보다 개선된 방법의 개발이 요구되어 왔다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 본 발명의 목적은 출발물질의 제조에 있어서 여러 단계의 공정을 거치지 않음과 동시에 부생성물이 생성되지 않아 별도의 까다로운 정제공정을 필요로 하지 않고 반응 수율이나 순도가 높은 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
[과제를 해결하기 위한 수단]
상기한 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 화학식 2로 나타내어지는 벤질할로겐 화합물을 루이스산 존재 하에서 화학식 3으로 나타내어지는 2-치환된 프로피오네이트 유도체와 반응시키는 공정과 상기 반응에서 얻어진 화합물을 가수분해하는 공정을 포함하는 하기의 화학식 1로 나타내어지는 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 화학식 1, 2 및 3에서 X는 염소, 브롬 또는 요오드이고, R1은 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬기이며, R2는 염소, 브롬, 클로로술포닐옥시, 브로모술포닐옥시, 요오도술포닐옥시, 메탄술포닐옥시 및 p-톨루엔술포닐옥시로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명에 의하여 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산을 제조하는 방법은 하기의 반응식 3과 같다.
[반응식3]
상기 반응식에서 X는 염소, 브롬 또는 요오드이고, R1은 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬기이며, R2는 염소, 브롬, 클로로술포닐옥시, 브로모술포닐옥시, 요오도술포닐옥시, 메탄술포닐옥시 및 p-톨루엔술포닐옥시로 이루어진 군에서 선택된다.
상기 반응에서 사용되는 벤질할로겐은 반응물 겸 용매로서, 화학식 3의 화합물에 대해 1 내지 10당량을 사용하는 것이 바람직하며, 4 내지 6당량을 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 상기 화합물의 사용량이 화학식 3의 화합물에 대해 1당량 미만일 때에는 반응성이 떨어지고, 10당량을 초과할 때에는 부반응이 일어난다.
상기 반응에서 사용되는 루이스산은 알루미늄클로라이드(AlCl3), 틴클로라이드(SnCl4), 징크클로라이드(ZnCl2) 및 징크브로마이드(ZnBr2)로 이루어진 군에서 선택되며, 화학식 3의 화합물에 대해 0.5 내지 5.0당량을 사용하는 것이 바람직하며 가장 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량을 사용한다. 루이스산의 사용량이 화학식 3의 화합물에 대해 0.5당량 미만일 때에는 반응성이 떨어지고, 5.0당량을 초과할 때에는 부반응이 일어나며, 원하는 흰색의 목적물 대신 노란색 또는 붉은색의 목적물이 얻어진다. 상기 반응의 반응온도 및 반응시간은 -10℃ 내지 100℃의 범위에서 약 2 내지 10시간이 바람직하며, 가장 바람직하게는 20℃ 내지 80℃에서 3 내지 6시간 동안 수행한다. 상기한 반응온도보다 온도가 낮으면 반응성이 떨어지고, 상기한 반응온도보다 온도가 높으면 부반응이 일어나며, 원하는 흰색의 목적물 대신 노란색 또는 붉은색의 목적물이 얻어진다. 또한, 상기한 반응시간보다 시간이 짧으면 반응성이 떨어지고, 상기한 반응시간보다 시간이 길어지면 부반응이 일어난다.
벤질할로겐 화합물과 2-치환된 프로피오네이트 유도체의 반응이 완결되면 반응 용액을 추출 및 농축시키고 가수분해한 후, 용매를 가하여 결정화시키거나 실리카겔 컬럼크로마토그래피 방법 등의 통상의 정제 방법을 사용함으로써 생성된 화학식 1의 화합물을 순수한 상태로 수득할 수 있다.
[실시예]
다음은 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 비교예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예들은 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 본 발명이 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
2-[(4-클로로메틸)페닐]프로피온산의 제조
벤질클로라이드 7.6g에 알루미늄클로라이드 3.9g을 가하고, 10℃의 온도에서 메틸 2-(클로로술포닐옥시)프로피오네이트 3.1g을 천천히 적가하였다. 이 용액을 20℃에서 5시간 동안 교반시킨 후 10% 염산 100㎖로 가수분해시키고, 디에틸에테르로 추출한 후 감압하여 농축하였다. 여기에 헥산 20g을 가하여 결정화시키고, 생성된 결정을 여과한 후 건조하여 상기 목적물 2.6g을 얻었다.
상기 목적물의 수율은 85%이었으며, HPLC에 의한 순도는 98%이었다. NMR에 의한 측정 데이터는 다음과 같다.
NMR(CDCl3, ppm): 1.5(3H, d), 3.7(1H, q), 4.7(2H, s), 7.3(4H, dd)
실시예 2
2-[(4-브로모메틸)페닐]프로피온산의 제조
벤질브로마이드 13.2g에 알루미늄클로라이드 3.9g을 가하고, 10℃의 온도에서 에틸 2-(브로모술포닐옥시)프로피오네이트 3.5g을 천천히 적가하였다.
이 용액을 20℃에서 6시간 동안 교반시킨 후 10% 염산 100㎖로 가수분해시키고, 디에틸에테르로 추출한 후 감압하여 농축하였다. 여기에 헥산 20g을 가하여 결정화시키고, 생성된 결정을 여과한 후 건조하여 상기 목적물 3.0g을 얻었다.
상기 목적물의 수율은 80%이었으며, HPLC에 의한 순도는 98%이었다. NMR에 의한 측정 데이터는 다음과 같다.
NMR(CDCl3, ppm) : 1.5(3H, d), 3.7(1H, q), 4.7(2H, s), 7.3(4H, dd)
실시예 3
2-[(4-요오도메틸)페닐]프로피온산의 제조
벤질요오드 16.0g에 징크클로라이드 4.0g을 가하고 10℃의 온도에서 메틸 2-(메틸술포닐옥시)프로피오네이트 2.8g을 천천히 적가하였다. 이 용액을 20℃에서 6시간 동안 교반시킨 후 10% 염산 100㎖로 가수분해시키고, 디에틸에테르로 추출한 후 감압하여 농축하였다. 여기에 헥산 20g을 가하여 결정화시키고, 생성된 결정을 여과한 후 건조하여 상기 목적물 3.1g을 얻었다.
상기 목적물의 수율은 70%이었으며, HPLC에 의한 순도는 98%이었다. NMR에 의한 측정 데이터는 다음과 같다.
NMR(CDCl3, ppm): 1.5(3H, d), 3.7(1H, q), 4.7(2H, s), 7.3(4H, dd)
비교예 1
2-[(4-클로로메틸)페닐]프로피온산의 제조
일본공개특허공보 제81-138140호에 기술된 방법으로 제조하였다.
우선 클로로포름 20㎖에 무수알루미늄클로라이드 10g과 틴클로라이드 25g을 가하고 -5℃로 냉각한 후, 메틸알 9.5g을 30분에 걸쳐서 가하였다.
동 온도에서 2-페닐프로피온산 8.2g을 20분에 걸쳐서 가한 후 내부온도를 상온으로 올려 7시간 동안 교반하였다. 반응용액에 50㎖의 빙수를 가하고 교반한 후, 유기층을 분리하여 상수, 5%-중탄산소다, 상수의 순으로 세척하였다.
유기용매를 감압 하에서 제거한 후 건조하여 목적 화합물 3.5g을 얻었다. 상기 목적물의 수율은 32%이었으며, HPLC에 의한 순도는 83.2%이었다.
비교예 2
2-[(4-브로모메틸)페닐]프로피온산의 제조
일본공개특허공보 제87-129250호 및 제87-155237호에 기술된 방법으로 제조하였다. 우선, 2-(4-메틸페닐)프로피온산 9.9g을 벤젠 100㎖에 용해시키고, N-브로모숙신이미드 13.9g과 브롬 0.2g을 가하여 가열환류하에서 약 7시간 동안 반응시켰다. 반응종료 후 반응온도를 상온으로 냉각시킨 후 생성된 고체는 여과하여 제거하였다. 여액을 감압 하에서 제거한 후, n-헥산과 에틸아세테이트를 4:1로 혼합한 용액 20㎖를 가하여 결정화시켰다.
생성된 결정을 여과한 후 건조하여 상기 목적물 9.8g을 얻었다. 상기 목적물의 수율은 61%이었으며, HPLC에 의한 순도는 87.4%이었다.
상기 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 2에서 제조한 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 수율 및 순도를 종합하면 다음의 표 1과 같다.
실시예 화합물명 수율(%) HPLC에 의한 순도(%)
실시예 1 2-[(4-클로로메틸)페닐]프로피온산 85 98.0
실시예 2 2-[(4-브로모메틸)페닐]프로피온산 80 98.0
실시예 3 2-[(4-요오도메틸)페닐]프로피온산 70 98.0
비교예 1 2-[(4-클로로메틸)페닐]프로피온산 32 83.2
비교예 2 2-[(4-브로모메틸)페닐]프로피온산 61 87.4
이상의 실시예 및 비교예에서 확인된 바와 같이 본 발명의 방법으로 기존 방법보다 고순도 및 고수율로 2-[(4-할로메틸)페닐]프로피오네이트를 얻을 수 있다.
본 발명은 기존의 방법들과 비교해볼 때 공업적으로 쉽게 이용 가능한 화합물을 출발물질로 사용하여 기존의 방법들에 비하여 짧은 반응경로와 부산물이 생성되지 않는 높은 순도 및 높은 수율로 목적 화합물을 제조할 수 있다는 이점이 있다.

Claims (4)

  1. 화학식 2로 나타내어지는 벤질할로겐 화합물을 루이스산 존재 하에서 화학식 3으로 나타내어지는 2-치환된 프로피오네이트 유도체와 반응시키는 공정과;
    상기 반응에서 얻어진 화합물을 가수분해하는 공정을;
    포함하는 하기의 화학식 1로 나타내어지는 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 제조방법.
    [화학식 1]
    [화학식 2]
    [화학식 3]
    상기 화학식 1, 2 및 3에서 X는 염소, 브롬 또는 요오드이고, R1은 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬기이며, R2는 염소, 브롬, 클로로술포닐옥시, 브로모술포닐옥시, 요오도술포닐옥시, 메탄술포닐옥시 및 p-톨루엔술포닐옥시로 이루어진 군에서 선택된다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 벤질할로겐 화합물은 상기 2-치환된 프로피오네이트 유도체에 대해 1 내지 10당량을 사용하는 제조방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 루이스산은 알루미늄클로라이드, 틴클로라이드, 징크클로라이드 및 징크브로마이드로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 2-치환된 프로피오네이트 유도체에 대해 0.5 내지 5.0당량을 사용하는 제조방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 반응온도는 -10℃ 내지 100℃이며 반응시간은 2시간 내지 10시간인 제조방법.
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