KR19990026514A - 페닐 프로피온산 유도체의 신규 제조방법 - Google Patents

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김기석
김정수
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구광시
주식회사 코오롱
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Abstract

공업적으로 용이하게 사용할 수 있는 하기의 화학식 2의 2-[(4-할로메틸)페닐]프로피온산 화합물을 산촉매하에서 알코올과 에스테르화 반응시켜 하기의 화학식 1의 알킬 2-[(4-할로메틸)페닐]프로피오네이트를 제조하는 방법은 종래의 방법에 비하여 짧은 반응경로를 통하여 고순도 및 고수율로 목적 화합물을 얻을 수 있다.
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식 1, 2에서 X는 염소, 브롬 또는 요오드이고, R은 탄소수 1-4개의 저급알킬기이다.

Description

페닐 프로피온산 유도체의 신규 제조방법
[산업상 이용분야]
본 발명은 알킬 2-[(4-할로메틸)페닐]프로피오네이트에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 프로피온산계 소염진통제 제조에 유용한 중간체인 화학식 1의 화합물, 알킬 2-[(4-할로메틸)페닐]프로피오네이트를 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 X는 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내고 R은 탄소수 1~4개의 저급알킬기를 나타낸다.
[종래 기술]
알킬 2-[(4-할로메틸)페닐]프로피오네이트는 프로피온산계 소염진통제 제조에 유용한 중간체로 이를 제조하기 위한 여러 가지 방법이 보고되어 왔다. 일본공개특허공보 제87-129250호에 기술된 방법에 따르면 알킬 2-(4-메틸페닐)프로피오네이트를 활성할로겐의 존재 하에서 반응시킴으로써 알킬 2-[(4-할로메틸)페닐]프로피오네이트를 제조한다. 이 제조방법은 하기의 반응식 1과 같다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에서 X는 염소, 브롬 또는 요오드이고 R은 탄소수 1~4의 저급알킬기이다.
또한 일본공개특허공보 제81-138140호에 기재된 알킬 2-[(4-할로메틸)페닐]프로피오네이트 제법은 알킬 2-페닐프로피오네이트를 알루미늄클로라이드(AlCl3)와 틴클로라이드(SnCl4)의 존재 하에서 메틸알(methylal, CH2(OCH3)2)과 반응시키는 것이다. 이 제조방법은 하기의 반응식 2와 같다.
[반응식 2]
상기한 방법들에 따라 알킬 2-[(4-할로메틸)페닐]프로피오네이트를 제조하는 경우 제조 공정상 여러 가지 어려움이 있다. 즉 활성할로겐을 이용하여 할로겐화 반응을 수행하는 경우에는 출발물질인 알킬 2-(4-메틸페닐)프로피오네이트를 제조하기 위하여 여러 단계의 공정을 거쳐 합성하여야 할뿐만 아니라 라디칼반응으로 인하여 부산물이 동시에 생성됨으로써 이를 제거하기 위해 까다로운 정제 공정이 요구된다. 그리고 알루미늄클로라이드, 틴클로라이드와 같은 강력한 루이스산 존재 하에서 알킬 2-페닐프로피오네이트를 메틸알과 반응시키는 경우에는 출발물질을 제조하는 단계는 간단해졌으나, 디아릴 화합물 및 원하지 않는 알킬 2-[(2-할로메틸)페닐]프로피오네이트와 같은 부산물이 상당량 생성되므로 반응 수율이나 순도상에 있어서 만족할만한 결과를 제공하지 못한다. 이러한 이유로 산업적으로 상기한 공지의 방법을 이용하는데는 어려움이 많으며 보다 개선된 방법의 개발이 요구되어 왔다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 본 발명의 목적은 출발물질의 제조에 있어서 여러 단계의 공정을 거치지 않음과 동시에 부생성물이 생성되지 않아 별도의 까다로운 정제공정을 필요로 하지 않고 반응 수율이나 순도가 높은 알킬 2-[(4-할로메틸)페닐]프로피오네이트를 제조하는 방법을 제공하는데 있다.
[과제를 해결하기 위한 수단]
상기한 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 공업적으로 쉽게 이용 가능한 2-[(4-할로메틸)페닐]프로피온산을 출발물질로 사용하여 짧은 반응경로와 고수율 및 고순도로 알킬 2-[(4-할로메틸)페닐]프로피오네이트를 합성하는 방법을 제공한다.
본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따르는 방법에서는 화학식 2로 나타내어지는 2-[(4-할로메틸)페닐]프로피온산을 산촉매하에서 알코올과 에스테르화 반응을 진행시켜 화학식 1로 나타내어지는 알킬 2-[(4-할로메틸)페닐]프로피오네이트를 합성한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식 1, 2에서 X는 염소, 브롬 또는 요오드이고 R은 탄소수 1~4개의 저급알킬기이다.
본 발명에 의하여 알킬 2-[(4-할로메틸)페닐]프로피오네이트를 제조하는 방법은 하기의 반응식 3과 같다.
[반응식 3]
상기 반응식 3에서 X는 염소, 브롬 또는 요오드이고, R은 탄소수 1~4의 저급알킬기이다.
상기 반응에서 가장 중요한 것은 반응후 과량 잔존하는 알코올의 제거방법이다. 낮은 온도에서도 화학식 2의 화합물은 알코올과 에테르화 반응이 진행되어 부생성물이 과량 형성된다. 따라서 짧은 시간 내에 낮은 온도에서 알코올을 제거해야만 부생성물의 생성을 억제할 수 있다. 이러한 문제점을 해결하기 위하여 본 발명에서는 유기용매와 물을 사용하여 알코올을 물 층으로 제거하는 방법을 제공한다.
상기 반응에서 사용하는 유기용매는 물과 분리되는 모든 유기용매를 사용할 수 있다. 사용량은 화학식 1의 화합물을 기준으로 유기용매와 물을 각각 5 내지 20(v/w) 사용하는 것이 바람직하다. 유기용매와 물을 각각 5(v/w) 미만을 사용하는 경우에는 완전하게 분리가 되지 않으며 각각 20(v/w)를 초과하여 사용하는 경우에는 경제성이 떨어진다.
본 발명에 의한 제조방법에서 사용한 알코올은 출발물질인 화학식 2의 화합물에 대하여 10 내지 100당량을 사용함이 바람직하며, 가장 바람직하게는 30 내지 80당량 사용하여 수행한다. 알코올의 사용량이 출발물질에 대하여 10당량 미만일 때에는 반응성이 떨어지며 100당량을 초과할 때에는 과량의 알코올을 물 층으로 완전히 제거하지 못해 알코올과 화학식 2의 화합물 사이의 에테르화 반응이 진행되어 부생성물이 생성된다.
또한 사용하는 산촉매는 황산, 염산, 초산, 인산, 브롬산, 요오드산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오르아세트산 및 개미산으로 이루어진 군에서 선택하는 것이 바람직하다. 상기 산촉매의 사용량은 출발물질인 화학식 2의 화합물에 대해서 0.1 내지 10당량을 사용하는 것이 바람직하며 가장 바람직하게는 1 내지 10당량을 사용한다. 산촉매의 사용량이 0.1당량 미만일 때에는 반응성이 떨어지며 10당량을 초과할 때에는 경제성이 떨어진다.
상기 반응에서 사용하는 반응온도 및 반응시간은 0℃ 내지 50℃의 범위에서 약 1시간 내지 10시간이 적당하며, 가장 바람직하게는 5℃ 내지 30℃에서 수행한다. 상기한 반응온도보다 온도가 낮으면 반응이 너무 천천히 진행되고, 상기한 반응온도보다 높으면 부반응이 일어나 불필요한 부생성물이 생성된다.
[실시예]
다음은 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 비교예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예들은 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 본 발명이 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
메틸 2-[(4-브로모메틸)페닐]프로피오네이트의 제조
2-[(4-브로모메틸)페닐]프로피온산 15g과 염산 50g, 메탄올 60g을 차례로 가하고 40℃에서 8시간 반응시킨 후, 물 250㎖와 클로로포름 250㎖를 가하고 유기층을 추출한 후 농축하고 증류하여 상기 목적물 14.7g을 얻었다. 상기 목적물의 수율은 93%이었으며, HPLC에 의한 순도는 99.5%, GC에 의한 순도는 99.3%이었다. NMR에 의한 측정 데이터는 다음과 같다.
NMR(CDCl3, ppm) : 1.5(3H, d), 3.65(3H, s), 3.7(1H, q), 4.7(2H, s), 7.3(4H, dd)
실시예 2
메틸 2-[(4-클로로메틸)페닐]프로피오네이트의 제조
2-[(4-클로로메틸)페닐]프로피온산 13g과 황산 10g, 메탄올 60g을 차례로 가하고 50℃에서 3시간 반응시킨 후, 물 250㎖와 메틸렌클로라이드 250㎖를 가하고 유기층을 추출한 후 농축하고 증류하여 상기 목적물 12g을 얻었다. 상기 목적물의 수율은 90%이었으며, HPLC에 의한 순도는 99.7%, GC에 의한 순도는 98.4%이었다. NMR에 의한 측정 데이터는 다음과 같다.
NMR(CDCl3, ppm) : 1.5(3H, d), 3.65(3H, s), 3.7(1H, q), 4.5(2H, s), 7.3(4H, dd)
실시예 3
메틸 2-[(4-요오도메틸)페닐]프로피오네이트의 제조
2-[(4-요오도메틸)페닐]프로피온산 18g과 요오드산 30g, 메탄올 90g을 차례로 가하고 40℃에서 3시간 반응시킨 후 물 250㎖와 헥산 250㎖를 가하고 유기층을 추출한 후 농축하고 증류하여 상기 목적화합물 14g을 얻었다. 상기 목적물의 수율은 85%이었으며, HPLC에 의한 순도는 98.3%, GC에 의한 순도는 97.9%이었다. NMR에 의한 측정 데이터는 다음과 같다.
NMR(CDCl3, ppm) : 1.42(3H, q), 1.5(3H, d), 3.7(1H, q), 4.34(4H, m), 7.3(4H, dd)
비교예 1
메틸 2-[(4-클로로메틸)페닐]프로피오네이트의 제조
일본공개특허공보 제81-138140호에 기술된 방법으로 제조하였다. 우선 클로로포름 20㎖에 무수알루미늄클로라이드 10g과 틴클로라이드 25g을 가하고 -5℃로 냉각한 후, 메틸알 9.5g을 30분에 걸쳐서 가하였다. 동 온도에서 메틸 2-페닐프로피오네이트 8.2g을 20분에 걸쳐서 가한 후 내부온도를 상온으로 올려 7시간동안 교반하였다. 반응용액에 50㎖의 빙수를 가하고 교반한 후, 유기층을 분리하여 상수, 5%-중탄산소다, 상수의 순으로 세척하였다. 유기용매를 감압하에서 제거한 후 건조하여 목적화합물 5.8g을 얻었다. 상기 목적물의 수율은 58%이었으며, HPLC에 의한 순도는 82%이었다.
비교예 2
메틸 2-[(4-브로모메틸)페닐]프로피오네이트의 제조
일본공개특허공보 제87-129250호에 기술된 방법으로 제조하였다. 우선, 메틸 2-(4-메틸페닐)프로피오네이트 9.9g을 사염화탄소 100㎖에 용해시키고, N-브로모숙신이미드 13.9g과 브롬 0.2g을 가하여 가열환류하에서 약 7시간 반응시켰다. 반응종료 후 반응온도를 상온으로 냉각시킨 후 생성된 고체는 여과하여 제거하였다. 여액을 감압하에서 제거한 후 실리카겔 칼럼크로마토그라피에 의해 분리하고 농축하여 상기 목적물 7.9g을 얻었다. 상기 목적물의 수율은 55%이었으며, HPLC에 의한 순도는 85%이었다.
상기 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 2에서 제조한 알킬 2-[(4-할로메틸)페닐]프로피오네이트의 수율 및 순도를 종합하면 다음의 표 1과 같다.
이상의 실시예 및 비교예에서 확인된 바와 같이 본 발명의 방법으로 기존 방법보다 고순도 및 고수율로 알킬 2-[(4-할로메틸)페닐]프로피오네이트를 얻을 수 있다.
본 발명은 기존의 방법들과 비교해볼 때 공업적으로 쉽게 이용 가능한 화학식 2의 2-[(4-할로메틸)페닐]프로피온산을 사용하여 산촉매하에서 알코올과 에스테르화 반응시킨 후 효과적으로 알코올을 제거하여 기존의 방법들에 비하여 짧은 반응경로와 부산물이 생성되지 않는 높은 순도와 높은 수율로 목적 화합물을 제조할 수 있다는 이점이 있다.

Claims (5)

  1. 화학식 2로 나타내어지는 2-[(4-할로메틸)페닐]프로피온산 화합물을 산촉매하에서 알코올과 에스테르화 반응시키는 공정을;
    포함하는 하기의 화학식 1로 나타내어지는 알킬 2-[(4-할로메틸)페닐]프로피오네이트의 제조방법.
    [화학식 1]
    [화학식 2]
    상기 화학식 1, 2에서 X는 염소, 브롬 또는 요오드이고 R은 탄소수 1-4의 저급알킬기이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 에스테르화 반응후에 잔존하는 알코올을 유기용매와 물을 사용하여 물 층으로 제거하는 공정을 더욱 포함하며, 상기 유기용매와 물을 상기 화학식 1의 화합물을 기준으로 각각 5 내지 20 v/w을 사용하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 알코올은 상기 2-[(4-할로메틸)페닐]프로피온산에 대해 10 내지 100당량 사용하는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 산촉매는 황산, 염산, 초산, 인산, 브롬산, 요오드산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오르아세트산 및 개미산으로 이루어진 군에서 선택되며 상기 알킬 2-[(4-할로메틸)페닐]프로피온산에 대해 0.1 내지 10당량 사용하는 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 반응온도는 0℃ 내지 50℃이며 반응시간은 1시간 내지 10시간인 제조방법.
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