WO1999021838A1 - Procedimiento de preparacion del eberconazol e intermedios para el mismo - Google Patents

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ethenyl
vii
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Ignacio José Miquel Bono
Carlos Monserrat Vidal
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Definitions

  • This invention relates to a process for the industrial scale preparation of the antifungal agent eberconazole (I), which involves two new intermediates, as well as these intermediates as such.
  • the l- (2, 4-dichloro-10, ll-dihydro-5H-dibenzo ra, di-cyclohepten-5-yl) -lH-imidazole, of formula (I) and CAS Registry Number 128326-82-9, is an antifungal agent called eberconazole (International Common Denomination). Normally it is used in nitrate therapy. Eberconazole (I) was first described in European patent application EP 392,326-A and in its equivalent patents. Eberconazole (I) is very difficult to prepare on an industrial scale.
  • An aspect of the present invention is to provide an improved process for preparing eberconazole (I) and its pharmaceutically acceptable salts.
  • This process comprises the four steps (a) - (b) mentioned above, preceded by a new step characterized in that 2- [2- (3,5-dichlorophenyl) ethyl] benzoic acid (V) is prepared by reduction, preferably by Catalytic hydrogenation of 2- [2- (3, 5-dichlorophenyl) -ethenyl] enzoic acid (VI), this compound being either in its E form, or in its Z form, or as a mixture of both isomers.
  • the E / Z isomer of (VI) is inconsequential since it disappears when the double bond is reduced.
  • the process further comprises the final addition of the corresponding acid (eg nitric acid).
  • a certain salt eg nitrate
  • the corresponding acid eg nitric acid
  • the process of the present invention comprises the preparation of 2- [2- (3, 5-dichlorophenyl) ethenyl] benzoic acid (VI) by hydrolysis of any of its esters of formula (VII), where R is (C1-C4) -alkyl and preferably R is methyl.
  • the process of the present invention further comprises preparing the ester of formula (VII) by a Wittig reaction between 3,5-dichlorobenzaldehyde (X) and phosphorus ilide obtained by the basic treatment of a halide of [[(2-Alkoxycarbonyl) phenyl] methyl] triphenylphosphonium of formula (XI), where R is (C1-C4) -alkyl and Y is 01, Br or I.
  • R is (C1-C4) -alkyl and Y is 01, Br or I.
  • the process is preferred when R is methyl; and even more preferred, when Y is bromine.
  • Another aspect of the present invention is to provide chemically novel intermediates that are crucial for the preparation of eberconazole according to the described process.
  • R is selected from the group (Cl-C4) -alkyl.
  • R is selected from the group (Cl-C4) -alkyl.
  • the compound (VII) where R is methyl is also part of the present invention.
  • the process of the present invention uses the well-known synthetic methods of the Wittig reaction, the hydrolysis of esters and the reduction of alkenes (particularly, catalytic hydrogenation).
  • Catalysts, solvents and reaction conditions can be easily modified without changing the essential characteristics of the process.
  • the Wittig reaction can be carried out in an aprotic and polar solvent such as dimethylformamide, with a strong base such as sodium hydride.
  • the hydrolysis of esters It can be done with sodium hydroxide in an aqueous alcohol.
  • Catalytic hydrogenation can be carried out at atmospheric pressure with Pd / C as catalyst.
  • the main advantage of the process of the present invention compared to those known in the art, is that it is easy to increase the scale of the reactions involved. This is because they can be done at a moderate temperature, without the need for a strict inert atmosphere, and without the risk of inflammation.
  • the availability of the starting materials, the number of steps and the yields of the reactions are also good for their industrialization.
  • a solution of 44.0 of methyl 2- [2- (3,5-dichlorophenyl) ethenyl] benzoate in 720 ml of a mixture 2 was prepared : 1 methanol and NaOH (aq) 2N.
  • the mixture was refluxed for 14 hours, and allowed to cool to room temperature.
  • the solvents were removed at reduced pressure and the residue obtained was diluted with 400 mL of water.
  • Methylene chloride was added and the organic phase was separated.
  • the pH of the aqueous phase was adjusted to a range of 2-3 with 4N HCl (aq), and extracted with two portions of ethyl acetate.

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Abstract

El ácido 2-[2-(3,5-diclorofenil)etil]benzoico (V), que es el intermedio clave para la preparación del eberconazol (I) a través de una secuencia conocida de cuatro pasos, se prepara por hidrogenación catalítica del ácido 2-[2-(3,5-diclorofenil)etenil]benzoico (VI). El intermedio (VI) se prepara por hidrólisis de su éster metílico, previamente obtenido por una reacción de Wittig entre el 3,5-diclorobenzaldehido y el iluro de fósforo del bromuro de [[(2-metoxicarbonil)fenil]-metil]trifenilfosfonio. El procedimiento global puede aumentarse de escala fácilmente puesto que las reacciones pueden realizarse a temperatura moderada, sin necesidad de atmósfera estricamente inerte y sin riesgo de inflamación. El ácido carboxílico (VI) y su éster metílico son intermedios químicamente nuevos. La invención es útil para la preparación industrial del agente antifúngico eberconazol (I).

Description

Procedimiento de preparación del eberconazol e intermedios para el mismo
Esta invención se refiere a un procedimiento para la preparación a escala industrial del agente antifúngico eberconazol (I) , que implica dos nuevos intermedios, asi como a estos intermedios como tales.
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
El l-(2 ,4-dicloro-10, ll-dihidro-5H-dibenzo ra , di - ciclohepten-5-il) -lH-imidazol, de fórmula (I) y CAS Registry Number 128326-82-9, es un agente antifúngico llamado eberconazol (Denominación Común Internacional) . Normalmente se usa en terapia en forma de nitrato. El eberconazol (I) se describió por primera vez en la solicitud de patente europea EP 392.326-A y en sus patentes equivalentes. El eberconazol (I) es muy dificil de preparar a escala industrial.
Figure imgf000003_0001
(I)
Uno de los dos primeros procedimientos de preparación descritos en EP 392.326 (y referencias citadas) implicaba un total de once pasos de síntesis, a saber: siete pasos partiendo de la o-toluidina y dando el ácido 2-[ 2- (3 , 5-diclorofenil) etil]benzoico (V) como intermedio, más los siguientes cuatro pasos:
Figure imgf000004_0001
(V)
a) la ciclación intramolecular del ácido carboxílico (V) para dar 2 , 4-dicloro-10, ll-dihidro-5H- dibenzo[a ,dl ciclohepten-5-ona (IV) ;
Figure imgf000004_0002
(IV)
b) la reducción de la cetona de fórmula (IV) para dar 2 , 4-dicloro-10 , ll-dihidro-5H-dibenzo[a_x_d] ciclohepten- 5-ol (III) ;
Figure imgf000004_0003
(III) c) la transformación del alcohol de fórmula (III) en un derivado halogenado o en un sulfonato de fórmula (II), donde Z es halógeno o sulfonato; y
Figure imgf000005_0001
(II)
d) la reacción del derivado halogenado o sulfonato (II) con imidazol o un reactivo nucleófilo equivalente, para dar eberconazol (I) .
El otro de los dos primeros procedimientos de preparación descritos en EP 392.326 implicaba un total de nueve pasos, a saber: cinco pasos partiendo de la p-aminoacetofenona y dando el ácido carboxílico intermedio (V), y los mismos cuatro pasos (a)-(d) antes descritos.
El excesivo número de pasos de los dos procedimientos de preparación antes mencionados pronto se reconoció como un problema técnico en la preparación de eberconazol a escala industrial.
Un intento de resolver ese problema fue el procedimiento de preparación descrito en la patente española ES 2.092.957, según el cual el ácido carboxílico intermedio (V) se prepara por reacción entre un haluro de 3 , 5-diclorobencilo de fórmula (VIII) , donde X es Cl o Br, y el derivado dilitiado (IX) , formado en un paso previo a partir de ácido 2-metilbenzoico. Aunque el número de pasos en este procedimiento se ha reducido a seis, la preparación del ácido carboxílico intermedio (V) conlleva los problemas adicionales asociados al manejo de compuestos organolitiados, tales como la necesidad de operar continuamente bajo atmósfera inerte y el alto riesgo de inflamación. Así pues, la preparación a escala industrial del eberconazol, particularmente la preparación del intermedio clave (V) , es un problema que todavía no está resuelto adecuadamente.
Figure imgf000006_0001
(VIII) (IX)
EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN
Un aspecto de la presente invención es proporcionar un procedimiento mejorado de preparación de eberconazol (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Este procedimiento comprende los cuatro pasos (a)-(b) antes mencionados, precedidos de un nuevo paso caracterizado porque el ácido 2- [2- (3,5- diclorofenil)etil]benzoico (V) se prepara por reducción, preferiblemente por hidrogenación catalítica, del ácido 2- [2- (3 , 5-diclorofenil) - etenil ] enzoico (VI) , estando este compuesto bien en su forma E, bien en su forma Z , bien como mezcla de ambos isómeros. La isomería E/Z de (VI) es intrascendente puesto que desaparece cuando se reduce el doble enlace.
Figure imgf000007_0001
(VI)
Cuando se desea una sal determinada (p.ej. el nitrato) de eberconazol , el procedimiento comprende además la adición final del ácido correspondiente (p.ej. el ácido nítrico) .
En una realización particular, el procedimiento de la presente invención comprende la preparación del ácido 2-[2-(3 , 5-diclorofenil) etenil] benzoico (VI) por hydrólisis de cualquiera de sus esteres de fórmula (VII), donde R es (C1-C4) -alquilo y preferiblemente R es metilo.
Figure imgf000007_0002
(VII)
En otra realización, el procedimiento de la presente invención comprende además la preparación del éster de fórmula (VII) por una reacción de Wittig entre el 3 , 5-diclorobenzaldehido (X) y el iluro de fósforo obtenido por el tratamiento básico de un haluro de [ [ (2-alcoxicarbonil) fenil]metil]trifenilfosfonio de fórmula (XI), donde R es (C1-C4) -alquilo y Y es 01, Br o I. Resulta preferido el procedimiento cuando R es metilo; e incluso más preferido, cuando Y es bromo.
Figure imgf000008_0001
(X) (XI)
Otro aspecto de la presente invención es proporcionar compuestos intermedios químicamente nuevos que son cruciales para la preparación del eberconazol según el procedimiento descrito. Así, forma parte de la presente invención el compuesto 2- [2- (3,5- diclorofenil) etenil]benzoato de alquilo de fórmula (VII) , en cualquiera de sus isómeros E o Z, o como mezcla de ambos, donde R se selecciona del grupo (Cl- C4) -alquilo. Especialmente preferido es el compuesto (VII) donde R es metilo. También es parte de la presente invención el compuesto intermedio ácido 2- [2- (3 , 5-diclorofenil) etenil] benzoico de fórmula (VI), en cualquiera de sus isómeros E o Z., o como mezcla de ambos.
El procedimiento de la presente invención usa los métodos sintéticos bien conocidos de la reacción de Wittig, la hidrólisis de esteres y la reducción de alquenos (particularmente, la hidrogenación catalítica) . Los catalizadores, los disolventes y las condiciones de reacción pueden modificarse fácilmente sin cambiar las características esenciales del procedimiento. Así, por ejemplo, la reacción de Wittig puede llevarse a cabo en un disolvente aprótico y polar como la dimetilformamida, con una base fuerte como el hidruro de sodio. La hidrólisis de esteres puede realizarse con hidróxido sódico en un alcohol acuoso. La hidrogenación catalítica puede realizarse a presión atmosférica con Pd/C como catalizador.
La principal ventaja del procedimiento de la presente invención, comparado con los conocidos en la técnica, radica en que es fácil aumentar la escala de las reacciones implicadas. Esto es así porque pueden realizarse a temperatura moderada, sin necesidad de una estricta atmósfera inerte, y sin el riesgo de inflamación. La disponibilidad de los materiales de partida, el número de pasos y los rendimientos de las reacciones también son buenos para su industrialización.
Los ejemplos que acompañan ilustran la presente invención.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Preparación del 2- r 2- (3.5- diclorofenil) etenil] benzoato de metilo (VII con R metilo)
En un matraz de tres bocas, acoplado a un refrigerante de reflujo, a un termómetro y a un embudo de adición de presión compensada, se generó atmósfera inerte mediante una suave corriente de nitrógeno. A continuación se cargó una disolución de 36.6 g (0.079 mol) de bromuro de [ [2- ( etoxicarbonil) fenil] - metil]trifenilfosfonio (fórmula X con R = CH3 y Y = Br) en 325 mL de dimetiformamida. A esta disolución se le adicionaron 3.6 g (0.090 mol) de NaH al 60% y, después de agitar la mezcla durante dos horas a temperatura ambiente, se adicionó poco a poco una disolución de 14.4 g (0.08 mol) de 3,5- diclorobenzaldehido (XI) en 36 mL de di etilformamida. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se eliminaron los disolventes a presión reducida y el residuo obtenido se diluyó con 480 mL de tolueno. Se lavó con dos porciones de 420 mL de solución saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida, obteniéndose 44.0 g del compuesto del título en la forma de mezcla de isómeros E y Z., como un sólido aceitoso que se utilizó sin purificación en el siguiente paso de síntesis. Análisis:
- Intervalo de fusión: 101-4 °C - IR (KBr, cm-1) : 3422, 3072, 2950, 1717, 1582, 1557, 1434, 1295, 1262, 1078, 964, 855, 799.
- ^Η-RMN (CDCI3, δ en ppm) : 8.05-6.40 (compleja, 9H) ; 3.91 y 3.88 (dos singuletes, 3H conjuntamente).
Los productos de partida (X con R = CH3 y Y = Br) y
(XI) son productos conocidos, descritos por ejemplo en M.J. Cerelli et al., J. Med. Chem. 1986, vol. 29, págs. 2347-2351, y en S. Lindfors, Arkiv fór Kemi 1958, vol. 12, págs. 133-136, respectivamente.
Ejemplo 2: Preparación del ácido 2- \ 2- (3,5- diclorofenil) etenil 1benzoico (VI)
En un matraz de una boca, provisto de agitación magnética y acoplado a un refrigerante de reflujo, se preparó una disolución de 44.0 de 2- [2- ( 3,5- diclorofenil) etenil]benzoato de metilo en 720 mi de una mezcla 2:1 de metanol y NaOH(aq) 2N. Se llevó la mezcla a reflujo durante 14 horas, y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se eliminaron los disolventes a presión reducida y el residuo obtenido se diluyó con 400 mL de agua. Se añadió cloruro de metileno y se separó la fase orgánica. Se ajustó el pH de la fase acuosa a un intervalo de 2-3 con HCl(aq) 4N, y se extrajo con dos porciones de acetato de etilo. Se lavó el extracto orgánico con solución saturada de NaCl y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida, obteniéndose un residuo que se disgregó con hexano. Finalmente se obtuvieron 14.0 g del compuesto del título en la forma de una mezcla de isómeros E y Z, como un sólido pulverulento de color blanco. Análisis:
- Intervalo de fusión: 120-181 aC.
- IR (KBr, cm"1) : 3200-2600, 1680, 1558, 1412, 1258, 799, 748.
- -""H-RMN (CDC13, δ en ppm) : 12.3 (deuterable, 1H) ; 8.20-8.00 (compleja, 2H) ; 7.70-7.56 (compleja, 1H) ; 7.50-6.50 (compleja, 6H) .
Ejemplo 3: Preparación del ácido 2- f 2- (3,5- diclorofenil) etillbenzoico (V)
En un matraz de tres bocas, acoplado a un aparato de hidrogenación a presión atmosférica y provisto de agitación magnética, se preparó una disolución de
14.0 g (0.048 mol) de ácido 2-[2-(3,5- diclorofenil) etenil]benzoico (VI) en 1000 mL de etanol . A continuación se añadieron 3.8 g de catalizador de Pd/C al 5% (con un 50% de humedad) y se hidrogenó la mezcla a temperatura ambiente durante 3.5 h. Se filtró el crudo de reacción a través de tierra de infusorios (Celite®) , y se eliminó el disolvente a presión reducida. A continuación se trató el crudo resultante con acetato de etilo, se lavó con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se obtuvieron 12.8 g del producto del título (V) , como sólido blanco, con características analíticas prácticamente idénticas a las del producto correspondiente tal como se describe en ES 2.092.957.
Ejemplo 4: Preparación del eberconazol (I)
El ácido 2-[2-(3,5-diclorofenil) etil]benzoico (V), preparado según el Ejemplo 3 anterior, se convirtió en 2, 4-dicloro-10, ll-dihidro-5H-dibenzo[a_l_d] - ciclohepten-5-ona (IV) según el Ejemplo 2 de ES 2.092.957. Siguiendo el Ejemplo 1 de EP 392.326, la cetona (IV) se convirtió en 2 , 4-dicloro-10 , 11- dihidro-5H-dibenzo [ a , d] ciclohepten-5-ol (III); a continuación (III) se convirtió en su derivado clorado (II, con Z = Cl) ; finalmente, este derivado clorado se hizo reaccionar con imidazol para obtener eberconazol (I) .

Claims

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento de preparación del eberconazol (I)
Figure imgf000013_0001
(I)
e intermedios para el mismo, que comprende los pasos de:
a) ciclación intramolecular del ácido 2-[2-(3,5- diclorofenil) etil]benzoico (V), por reacción con un agente ciclante estándar, para obtener la 2,4- dicloro-10, ll-dihidro-5H-dibenzora,d]ciclohepten-5- ona (IV) ;
Figure imgf000013_0002
(V) (IV)
b) reducción de la cetona de fórmula (IV) , mediante un método estándar, para obtener el 2,4-dicloro- 10 , ll-dihidro-5H-dibenzo |" a , d 1 cyclo-hepten-5-ol (III);
Figure imgf000014_0001
( III )
c) transformación, mediante un método estándar, del alcohol de fórmula (III) en el derivado halogenado o sulfonato de fórmula (II) , donde Z es halógeno o sulfonato;
Figure imgf000014_0002
(II)
d) reacción del derivado halógeno o sulfonato de fórmula (II) con imidazol en un disolvente inerte y polar, en presencia de una base para neutralizar el ácido formado; y, cuando se desea una sal, la subsiguiente adición del correspondiente ácido; caracterizado porque
el ácido 2-[2-(3,5-diclorofenil)etil]benzoico (V) se prepara por reducción del ácido 2- [2- (3,5- diclorofenil) etenil] benzoico (VI), estando este compuesto en su forma E o en su forma Z o como mezcla de ambos isómeros.
Figure imgf000015_0001
(VI)
2. Procedimiento según la reivindicación 1, donde la reducción del ácido 2- [2- (3 , 5-diclorofenil) - etenil]benzoico (VI) se hace por hidrogenación catalítica.
3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde el ácido 2- [2- (3,5- diclorofenil) etenil]benzoico (VI) se prepara mediante hidrólisis de cualquiera de sus esteres de fórmula (VII), donde R se selecciona del grupo (C1-C4)- alquilo.
Figure imgf000015_0002
(VII)
4. Procedimiento según la reivindicación 3 , donde el éster de alquilo de fórmula (VII) se prepara por una reacción de Wittig entre el 3 , 5-diclorobenzaldehido (X) y el iluro de fósforo obtenido por tratamiento básico de un haluro de [[ (2-alcoxicarbonil) fenil] - metil]trifenilfosfonio de fórmula (XI) , donde R se selecciona del grupo (C1-C4) -alquilo, e Y se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br y I.
Figure imgf000016_0001
(X) (XI)
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3 o 4, donde R es metilo.
6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 o 5, donde Y es bromo.
7. Compuesto intermedio que es el 2-[2- (3, 5- diclorofenil) etenil]benzoato de alquilo de fórmula (VII) , en cualquiera de sus isómeros E o Z , o como mezcla de ambos, donde R se selecciona del grupo (Cl- C4) -alquilo.
Figure imgf000016_0002
(VII)
8. Compuesto intermedio según la reivindicación 7 , donde R es metilo.
9. Compuesto intermedio que es el ácido 2- [2- (3,5- diclorofenil) etenil]benzoico de fórmula (VI), en cualquiera de sus isómeros E o Z, o como mezcla de ambos.
Figure imgf000017_0001
(VI)
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