CN101786942A - 2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有广谱抗真菌活性药物硝酸依柏康唑中间体2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇的制备方法。该制备方法所使用的原料易得，反应更易控制，更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的制备方法，更具体说是涉及一种具有广谱抗真菌活性药物硝酸依柏康唑中间体2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇的制备方法。
背景技术
硝酸依柏康唑的化学名为1-(2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)-1H-咪唑单硝酸盐，是一种对皮肤浅部真菌病、念珠菌病和糠疹治疗有效的外用广谱咪唑类抗真菌药，其结构如下：
2，4-二氯-10，11-二氢-5H-
硝酸依柏康唑
二苯并[a，d]环庚烯-5-醇(I)
2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇(I)是合成制备硝酸依柏康唑的重要中间体，已见文献报道的合成路线有以邻甲基苯甲酸甲酯为原料，经溴代后与三苯基磷反应制得Wittig试剂、在碱性条件下与3，5-二氯苯甲醛缩合，再经水解、还原、成环、还原得相应的产物(J.Med.Chem.，1986，29，2347-2351；WO 9921838；ES 2012297)。合成路线如下：
该路线所使用的3，5-二氯苯甲醛市场上不易得，此外，邻甲基苯甲酸甲酯的甲基位溴代反应收率低、副反应多、成本较高。
发明内容
本发明的目的在于提供2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇的制备方法，旨在克服以上合成方法中的缺点，所使用的原料更加易得，反应更易控制，更适合工业化生产。
本发明通过如下路线实施：
本发明先将3，5-二氯苯甲醇(II)溴代后得到3，5-二氯溴化苄(III)，3，5-二氯溴化苄(III)与亚磷酸三乙酯反应得到3，5-二氯苄基磷酸二乙酯(IV)，3，5-二氯苄基磷酸二乙酯(IV)在碱的作用下与邻氰基苯甲醛发生Wittig-Horner反应，得到(E)-2-(3，5-二氯苯乙烯基)苯腈(V)，(E)-2-(3，5-二氯苯乙烯基)苯腈(V)经催化加氢还原双键后得到2-(3，5-二氯苯基乙基)苯腈(VI)。在得到2-(3，5-二氯苯基乙基)苯腈(VI)之后，可有三条途径合成2，4-二氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(IX)。第一条途径，由2-(3，5-二氯苯基乙基)苯腈(VI)直接环合得到2，4-二氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(IX)；第二条途径，由2-(3，5-二氯苯基乙基)苯腈(VI)水解得到2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酸(VII)后，环合得到2，4-二氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(IX)；第三条途径，由2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酸(VII)制得2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酰氯(VIII)后环合，得到2，4-二氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(IX)。2，4-二氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(IX)经羰基还原后得到2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇(I)。反应路线如下：
具体来说，本发明提供的制备方法包括下列内容：
在合适的溶剂中，以3，5-二氯苯甲醇(II)为原料，使用溴代试剂溴代后得到3，5-二氯溴化苄(III)。所述的溴代试剂包括氢溴酸、三溴化磷、五溴化磷、四溴化碳、1，2-二溴四氯乙烷、NBS等。所述的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙醚、二氧六环、异丙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯等或其中2个或多个混合溶剂。溴代反应的温度为-10℃～120℃，溴代反应的时间为0.5～24小时。
3，5-二氯溴化苄(III)与亚磷酸三乙酯反应得到3，5-二氯苄基磷酸二乙酯(IV)，反应温度为10～200℃，反应时间为1～72小时。
在碱性条件下，3，5-二氯苄基磷酸二乙酯(IV)与邻氰基苯甲醛在合适的反应溶剂中发生Wittig-Horner反应，得到(E)-2-(3，5-二氯苯乙烯基)苯腈(V)。所述的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异丙基胺基锂等，优选甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、正丁基锂和二异丙基胺基锂。所述的反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、乙醚、四氢呋喃、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、二氧六环等或其中2个或多个混合溶剂，其中优选甲苯、四氢呋喃、二氧六环。反应温度为-78℃～50℃，反应时间为0.2～5小时。
在催化剂的存在下，(E)-2-(3，5-二氯苯乙烯基)苯腈(V)在合适的溶剂中经催化加氢还原得到2-(3，5-二氯苯基乙基)苯腈(VI)。所述的催化剂包括钯碳、钯黑、雷尼镍、氧化铂等，其中优选钯碳、雷尼镍。所述的溶剂包括甲醇、乙醇、乙酸等。反应温度为-10℃～100℃，氢气压力为1～100大气压，反应时间为0.5～50小时。
在酸性试剂的作用下，2-(3，5-二氯苯基乙基)苯腈(VI)环合得到2，4-二氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(IX)。所述的酸性试剂包括Nafion-H、甲磺酸、三氟甲磺酸、五氧化二磷、甲磺酸加五氧化二磷、氢氟酸、硫酸、多聚磷酸、氧氯化磷、四氯化锡、三氯化铝、二氯化锌等，其中优选Nafion-H、二氯化锌、甲磺酸、甲磺酸加五氧化二磷、多聚磷酸、硫酸。反应温度为50℃～250℃，反应时间为0.5～15小时。
在酸性或碱性条件下，2-(3，5-二氯苯基乙基)苯腈(VI)水解后得到2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酸(VII)。所述的酸包括三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸等有机酸，或盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等无机酸，或其中的有机酸和无机酸的混合酸，其中优选盐酸、硫酸、磷酸。所述的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等无机碱，其中优选氢氧化钠、氢氧化钾。反应温度为0℃～150℃，反应时间为0.5～48小时。
2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酸(VII)在酸性试剂的作用下，环合得到2，4-二氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(IX)。所述的酸性试剂包括Nafion-H、甲磺酸、五氧化二磷、甲磺酸加五氧化二磷、氢氟酸、硫酸、多聚磷酸、氧氯化磷、四氯化锡、三氯化铝、二氯化锌等，其中优选Nafion-H、甲磺酸、甲磺酸加五氧化二磷、硫酸、多聚磷酸。反应温度为50℃～250℃，反应时间为0.5～24小时。
2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酸(VII)与酰氯化试剂反应得到2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酰氯(VIII)。所述的酰氯化试剂包括三氯化磷、氯化亚砜、五氯化磷、三氯氧磷等。反应温度为0℃～150℃，反应时间为0.5～24小时。
在合适的溶剂中和路易斯酸作用下，2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酰氯(VIII)经傅克反应后得到2，4-二氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(IX)。所述的路易斯酸包括三氯化铝、二氯化锌、四氯化锡、三氯化铁等。所述的溶剂包括二硫化碳、二氯甲烷、四氯化碳、硝基甲烷和硝基苯等。反应温度为0℃～150℃，反应时间为0.5～15小时。
2，4-二氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(IX)在还原剂的作用下，经羰基还原后还原后得到2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇(I)。所述的还原剂包括氰基硼氢化钠、硼氢化钠、铝汞齐、硼氢化锂、四氢铝锂、红铝等，其中优选氰基硼氢化钠、硼氢化钠、四氢铝锂。反应温度为-10℃～150℃，反应时间为0.5～36小时。
本发明所使用的原料更加易得，反应更易控制，更适合工业化生产。
具体实施方式
以下典型反应用来举例说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例1：3，5-二氯溴化苄的制备(III)
将3，5-二氯苯甲醇207.2g加入到反应瓶中，开启搅拌，降温至5℃，滴加48％氢溴酸溶液500mL，室温搅拌过夜。加入二氯甲烷200mL，搅拌下将反应液倒入400mL饱和碳酸氢钠水溶液中。分液，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤150mL×3。合并水相，用200mL二氯甲烷萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥。滤除硫酸钠，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得类白色固体253.6g，收率90.3％。
实施例2：3，5-二氯苄基磷酸二乙酯的制备(IV)
将3，5-二氯溴苄253.6g与及亚磷酸三乙酯323.4g混合，搅拌下升温至回流，回流保温3小时后，减压蒸除溶剂，残余物直接用于下步反应。
实施例3：(E)-2-(3，5-二氯苯乙烯基)苯腈的制备(V)
将甲醇钠59g及200mL干燥的乙二醇二甲醚，室温搅拌下滴加3，5-二氯苄基磷酸二乙酯(297g)的200mL乙二醇二甲醚溶液。滴毕，室温下继续搅拌0.5小时后，缓慢滴加155.6g邻氰基苯甲醛的700mL乙二醇二甲醚溶液。滴毕，继续搅拌半小时，TLC检测原料消失。搅拌下，向反应液中加入1.3L水。冷藏析晶，抽滤，滤饼干燥得固体252g，收率92％。
实施例4：2-(3，5-二氯苯基乙基)苯腈的制备(VI)
将(E)-2-(3，5-二氯苯乙烯基)苯腈14g、雷尼镍3g及甲醇140mL。搅拌下，通入氢气，置换气体三次，室温下常压搅拌48小时后，TLC检测反应彻底。抽滤，滤液浓缩至30mL，冷冻析晶，抽滤，滤饼干燥后经硅胶柱层析得类白色固体13.1g，收率93％。
实施例5：2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酸的制备(VII)
将2-(3，5-二氯苯基乙基)苯腈14g、盐酸100mL、冰醋酸100mL混合后，搅拌下加热至回流48小时，降温至室温，抽滤，滤饼干燥得类白色固体10g，收率66.8％。
实施例6：2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酰氯的制备(VIII)
将2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酸15g，氯化亚砜50mL混合后，搅拌下加热回流2小时，蒸除溶剂，得15g 2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酰氯粗品直接用于下一步反应。
实施例7：2，4-二氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮的制备(IX)
将100mL毫升四氯化碳及15克无水三氯化铝混合，升温搅拌，在40℃下将2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酰氯15g的四氯化碳混合液匀速滴加，2小时内滴完。继续反应1.5小时，以100mL水洗涤，饱和碳酸钠水溶液洗涤至中性，浓缩后得粗品经硅胶柱层析得产品8.5g，收率64％。
实施例8：2，4-二氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮的制备(IX)
将2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酸15g克及多聚磷酸150g混合后，搅拌升温至200℃，反应6小时。将反应液倒入200g冰中，加入二氯甲烷150mL×2萃取，合并有机相，依次用水、饱和碳酸氢钠各100mL洗涤。无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压浓缩至干，得粗品经硅胶柱层析得产品8.4g，收率59.6％。
实施例9：2，4-二氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮的制备(IX)
将2-[2-(3，5-二氯苯基)-乙基]-苯甲腈11克及甲磺酸110g混合后，搅拌升温至回流反应6小时。将反应液倒入200g冰中，加入二氯甲烷150mL×2萃取，合并有机相，依次用水、饱和碳酸氢钠各100mL洗涤。无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压浓缩至干，得粗品经硅胶柱层析得产品6.5g，收率58.9％。
实施例10：2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇的制备(I)
将7克氰基硼氢化钠及38mL的无水四氢呋喃混合后，搅拌下冰水降温至5℃，滴加8.5克2，4-二氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮的30mL无水四氢呋喃溶液，保持反应温度低于15℃。滴毕，室温下搅拌1小时，TLC监测反应彻底。冰水冷却下滴加2％的氢氧化钠水溶液50mL，加入二氯甲烷50mL，分液。有机相用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液减压下蒸干，硅胶柱层析得黄色油状液体7.8g，收率91％。
Claims (12)
1.一种制备2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇的方法，2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇(Ⅰ)的分子式如下：
2.根据权利要求1所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于以3，5-二氯苯甲醇(Ⅱ)为原料，使用溴代试剂溴代后得到3，5-二氯溴化苄(Ⅲ)，3，5-二氯溴化苄(Ⅲ)与亚磷酸三乙酯反应得到3，5-二氯苄基磷酸二乙酯(Ⅳ)，3，5-二氯苄基磷酸二乙酯(Ⅳ)在碱的作用下与邻氰基苯甲醛发生Wittig-Horner反应，得到(E)-2-(3，5-二氯苯乙烯基)苯腈(V)，(E)-2-(3，5-二氯苯乙烯基)苯腈(Ⅴ)经催化加氢还原双键后得到2-(3，5-二氯苯基乙基)苯腈(Ⅵ)；
在得到2-(3，5-二氯苯基乙基)苯腈(Ⅵ)之后，可有三条途径合成2，4-二氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(Ⅸ)：第一条途径，由2-(3，5-二氯苯基乙基)苯腈(Ⅵ)直接环合得到2，4-二氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(Ⅸ)；第二条途径，由2-(3，5-二氯苯基乙基)苯腈(Ⅵ)水解得到2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酸(Ⅶ)后，环合得到2，4-二氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(Ⅸ)；第三条途径，由2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酸(Ⅶ)制得2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酰氯(Ⅷ)后环合，得到2，4-二氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(Ⅸ)；
2，4-二氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(Ⅸ)经羰基还原后得到2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇(Ⅰ)，反应式如下：
3.根据权利要求2所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于以3，5-二氯苯甲醇(Ⅱ)为原料，使用溴代试剂溴代后得到3，5-二氯溴化苄(Ⅲ)，可选择的溴代试剂包括氢溴酸、三溴化磷、五溴化磷、四溴化碳、1，2-二溴四氯乙烷、NBS等，可选择的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙醚、二氧六环、异丙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯等或其中2个或多个混合溶剂，溴代反应的温度为-10℃～120℃，溴代反应的时间为0.5～24小时。
4.根据权利要求2所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于3，5-二氯溴化苄(Ⅲ)与亚磷酸三乙酯反应得到3，5-二氯苄基磷酸二乙酯(Ⅳ)，反应温度为10～200℃，反应时间为1～72小时。
5.根据权利要求2所述的化合物I的制备方法，其特征在于3，5-二氯苄基磷酸二乙酯(Ⅳ)在碱的作用下与邻氰基苯甲醛发生Wittig-Horner反应，得到(E)-2-(3，5-二氯苯乙烯基)苯腈(Ⅴ)，可选择的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异丙基胺基锂等，优选甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、正丁基锂和二异丙基胺基锂，可选择的反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、乙醚、四氢呋喃、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、二氧六环等或其中2个或多个混合溶剂，其中优选甲苯、四氢呋喃、二氧六环，反应温度为-78℃～50℃，反应时间为0.2～5小时。
6.根据权利要求2所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于(E)-2-(3，5-二氯苯乙烯基)苯腈(Ⅴ)经催化加氢还原双键后得到2-(3，5-二氯苯基乙基)苯腈(Ⅵ)，可选择的催化剂包括钯碳、钯黑、雷尼镍、氧化铂等，其中优选钯碳、雷尼镍，可选择的溶剂包括甲醇、乙醇、乙酸等，反应温度为-10℃～100℃，氢气压力为1～100大气压，反应时间为0.5～50小时。
7.根据权利要求2所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于在酸性试剂的作用下，2-(3，5-二氯苯基乙基)苯腈(Ⅵ)环合得到2，4-二氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(Ⅸ)，可选择的酸性试剂包括Nafion-H、甲磺酸、三氟甲磺酸、五氧化二磷、甲磺酸加五氧化二磷、氢氟酸、硫酸、多聚磷酸、氧氯化磷、四氯化锡、三氯化铝、二氯化锌等，其中优选Nafion-H、二氯化锌、甲磺酸、甲磺酸加五氧化二磷、多聚磷酸、硫酸，反应温度为50℃～250℃，反应时间为0.5～15小时。
8.根据权利要求2所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于在酸性或碱性条件下，2-(3，5-二氯苯基乙基)苯腈(Ⅵ)水解后得到2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酸(Ⅶ)，可选择的酸包括三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸等有机酸，或盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等无机酸，或其中的有机酸和无机酸的混合酸，其中优选盐酸、硫酸、磷酸，可选择的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等无机碱，其中优选氢氧化钠、氢氧化钾，反应温度为0℃～150℃，反应时间为0.5～48小时。
9.根据权利要求2所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酸(Ⅶ)在酸性试剂的作用下，环合得到2，4-二氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(Ⅸ)，可选择的酸性试剂包括Nafion-H、甲磺酸、五氧化二磷、甲磺酸加五氧化二磷、氢氟酸、硫酸、多聚磷酸、氧氯化磷、四氯化锡、三氯化铝、二氯化锌等，其中优选Nafion-H、甲磺酸、甲磺酸加五氧化二磷、硫酸、多聚磷酸，反应温度为50℃～250℃，反应时间为0.5～24小时。
10.根据权利要求2所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酸(Ⅶ)与酰氯化试剂反应得到2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酰氯(Ⅷ)，可选择的酰氯化试剂包括三氯化磷、氯化亚砜、五氯化磷、三氯氧磷等，反应温度为0℃～150℃，反应时间为0.5～24小时。
11.根据权利要求2所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于在合适的溶剂中和路易斯酸作用下，2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酰氯(Ⅷ)经傅克反应后得到2，4-二氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(Ⅸ)，可选择的路易斯酸包括三氯化铝、二氯化锌、四氯化锡、三氯化铁等，可选择的溶剂包括二硫化碳、二氯甲烷、四氯化碳、硝基甲烷和硝基苯等，反应温度为0℃～150℃，反应时间为0.5～15小时。
12.根据权利要求2所述的化合物I的制备方法，其特征在于2，4-二氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(Ⅸ)在还原剂的作用下，经羰基还原后还原后得到2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇(Ⅰ)，可选择的还原剂包括氰基硼氢化钠、硼氢化钠、铝汞齐、硼氢化锂、四氢铝锂、红铝等，其中优选氰基硼氢化钠、硼氢化钠、四氢铝锂，反应温度为-10℃～150℃，反应时间为0.5～36小时。
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