CN102557977B

CN102557977B - 埃罗替尼的合成中间体及其制备方法

Info

Publication number: CN102557977B
Application number: CN201010603059.1A
Authority: CN
Inventors: 颜军; 朱国荣; 叶德; 柳志炜
Original assignee: Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-12-20
Filing date: 2010-12-20
Publication date: 2014-07-30
Anticipated expiration: 2030-12-20
Also published as: CN102557977A

Abstract

本发明涉及一种化学合成药物的工艺，特别涉及一种抗肿瘤药物盐酸埃罗替尼(Erlotinib Hydrochloride)的合成新工艺及新的中间体，该工艺起始原料廉价易得，反应过程中条件温和，无特殊要求的装置，可适合产业化生产。

Description

埃罗替尼的合成中间体及其制备方法

技术领域

本发明涉及制药领域，更具体地说，本发明涉及一种N-(3-乙炔苯基)-[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺盐酸盐(盐酸埃罗替尼)以及相关中间体的制备方法。

背景技术

盐酸埃罗替尼(Erlotinib Hydrochloride)是美国OSI Pharmaceuticals公司开发的一种酪氨酸酶抑制剂，目前临床主要用于非小细胞肺癌的治疗。其化学名为：N-(3-乙炔苯基)-[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺盐酸盐。化学结构如式I所示：

盐酸埃罗替尼的合成路线主要是美国辉瑞公司报道的美国专利US5747498A，其合成路线如下：

①溴乙基甲醚 ②硝酸钾 ③Pd/C ④甲酰胺 ⑤三氯氧磷 ⑥间氨基苯乙炔 ⑦HCl

该路线以3，4-二羟基苯甲酸乙酯为原料，先和溴乙基甲醚反应，然后硝化，再还原硝基为氨基，环化，氯代，最后和间氨基苯乙炔反应得到埃罗替尼。该路线在硝化反应时受底物的影响较大，放大操作时当底物数量增加，产物的收率和纯度会有很大的下降，并且最终产物的游离碱需要通过柱层析进行分离，操作比较麻烦，限制了工业化生产中产能的放大。

Jyothi Prasad等在专利WO20070606091中提出了新的合成路线：

①盐酸，pH中和至7.0-7.5 ②乙酸酐，吡啶 ③二氯亚砜 ④间氨基苯乙炔 ⑤乙醇，氨水 ⑥溴乙基甲醚 ⑦HCl

该路线用到大量的乙酸酐和吡啶，后处理比较麻烦，并且对于苯环上的两个羟基需要先脱甲基然后再用乙酰基保护，最后还要脱去保护基，该路线操作步骤相当繁琐。

沈鑫等在CN200710172779.5中报道了如下路线：

①盐酸羟胺，无水硫酸镁，对甲苯磺酸 ②氯乙基甲基醚 ③硝酸 ⑤双氧水，碳酸钾 ⑥甲酸铵，Pd/C ⑦甲酰胺，甲酸 ⑧二氯亚砜 ⑨间氨基苯乙炔，盐酸溶液

该路线以3，4-二羟基苯甲醛为原料，先与盐酸羟胺反应然后脱水成氰基。3，4-二羟基苯甲醛在与盐酸羟胺反应时会产生两种顺反异构体，把两种顺反异构体都转化为氰基，比较困难，反应收率偏低。

由此可见，现有盐酸埃罗替尼的合成技术存在原料成本高，反应操作复杂，副产物控制困难，产物纯化及后处理麻烦，污染大等缺点。因此，研究新的盐酸埃罗替尼及其中间体的合成方法，以克服现有技术的缺陷，是必要和有意义的。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸埃罗替尼的新合成方法。本发明的另一目的是提供该合成方法中新的中间体2-硝基-4，5-二-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲醛(Ⅲ)、3，4-二-(2-甲氧基乙氧基)-6-硝基苯甲酸(Ⅳ)以及3，4-二-(2-甲氧基乙氧基)-6-氨基苯甲酸(Ⅴ)的制备方法。与现有盐酸埃罗替尼的合成方法相比较，本路线具有原料成本低，合成方法简便，污染小，适合工业化生产等优点。

本发明中制备盐酸埃罗替尼采用如下方案，合成路线图如下：

本发明提供了一种盐酸埃罗替尼的制备方法，该方法包括如下步骤：

(1)将3，4-二羟基苯甲醛(市售)

与反应，其中X为Br，Cl或I，在无机碱或有机碱作用下得到3，4-二-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲醛(Ⅱ)

(2)中间体3，4-二-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲醛(Ⅱ)在混酸中发生硝化反应得到中间体2-硝基-4，5-二-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲醛(Ⅲ)

(3)将化合物Ⅲ氧化得到化合物Ⅳ；

(4)将化合物Ⅳ还原得到化合物Ⅴ；

(5)将化合物Ⅴ环合得到化合物Ⅵ；

(6)化合物Ⅵ经氯代后和间氨基苯乙炔反应得到埃罗替尼(VIII)；

(7)所得的式VIII化合物可进一步与氯化氢气体反应，得到式I化合物。

其中步骤(1)中，反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺；无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；有机碱为三乙胺、三甲胺、三丙胺或二异丙基乙基胺。

步骤(2)中，混酸为醋酸与硝酸，反应温度为0-30℃。

步骤(3)中，氧化所用氧化剂为双氧水，所用溶剂为甲醇的氢氧化钠溶液或乙醇的氢氧化钠溶液，反应过程中pH控制在10.5-11.5之间，反应温度为40-50℃。

步骤(4)中，反应的溶剂为乙酸乙酯、甲醇或乙醇；催化剂为2％-20％(重量百分比)含量的钯碳的盐酸或者醋酸溶液；还原试剂为氢气、甲酸胺、锌粉、铁粉或保险粉。

步骤(5)中，环化试剂为甲酰胺和甲酸胺，反应温度为160-190℃，优选170-180℃。

步骤(6)中，氯代试剂为氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯或三氯氧磷；溶剂为二甲基甲酰胺、甲苯、二氯甲烷或正己烷。

本发明的另一目的在于提供了一种制备埃罗替尼新的中间体Ⅲ，其结构式如下：

本发明的又一目的在于提供了另一种制备埃罗替尼新的中间体Ⅳ，其结构式如下：

本发明的又一目的在于提供了另一种制备埃罗替尼新的中间体Ⅴ，其结构式如下：

本发明还提供了上述新中间体在制备抗癌药盐酸埃罗替尼中的应用。与现有盐酸埃罗替尼的合成方法相比较，本路线具有原料成本低，合成方法简便，污染小，适合工业化生产等优点。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。

以下实施例中3，4-二羟基苯甲醛，间氨基苯乙炔为商品化原料；所述收率为摩尔收率。

实施例1 4-二-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲醛(Ⅱ)的合成

将25g的3，4-二羟基苯甲醛，60ml的2-溴乙基甲基醚，120ml的二甲基甲酰胺(DMF)和60g的碳酸钾投入500ml的反应瓶中，在100℃下反应3-4小时。TLC检测反应完全后，减压蒸去DMF，用二氯甲烷提取，水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去二氯甲烷，得到棕色油状物45g，收率为97.8％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：9.84(s，1H)，7.43～7.46(m，2H)，7.00(d，J＝8.1Hz，1H)，4.21～4.25(m，4H)，3.79～3.83(m，4H)，3.47(s，6H)

实施例2 2-硝基-4，5-二-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲醛(Ⅲ)的合成

将45g化合物Ⅱ溶解于250ml的冰乙酸中，控制温度在0-10℃，在此温度下缓慢滴加94ml的硝酸。滴加完毕，升至室温，搅拌12小时，次日将反应液倒入冰水中，缓慢的滴加氨水，调体系的pH至7-8，过滤，干燥，得到淡黄色固体38g，收率为71.8％。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ：10.43(s，1H)，7.67(s，1H)，7.43(s，1H)，4.29～4.32(m，4H)，3.82～3.85(m，4H)，3.46(s，6H)

实施例3 2-硝基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(Ⅳ)的合成

将30g化合物Ⅲ溶于180ml的甲醇中，加入30％甲醇氢氧化钠溶液0.5ml，加热至45℃，缓慢滴加35％的双氧水60ml，3-4小时滴加完成，保持溶液pH为10.5-11.5，TLC检测反应完毕，将反应液倾倒入冰水中，用二氯甲烷提取三次，合并二氯甲烷层，干燥，浓缩，得到棕红色油状物24g，收率为75.9％。

¹HNMR(MDSO-d，400MHz)δ：13.60(brs，1H)，7.59(s，1H)，7.31(s，1H)，4.24～4.27(m，4H)，3.67-3～69(m，4H)，3.31(s，6H)

实施例4 2-氨基-4，5-二-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(Ⅴ)的合成

将20g化合物Ⅳ，2.2g的10％钯炭和140ml的乙酸乙酯加入到氢化反应釜中，氢气压力为5-6kg，室温反应5小时，TLC检测原料反应完全。取回反应液，过滤除去钯炭，滤液蒸干，加入正己烷打浆，过滤，干燥得到深红色固体Ⅴ14g，收率为77.8％。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ：7.45(s，1H)，6.15(s，1H)，4.14(t，J＝4.7Hz，2H)，4.08(t，J＝4.7Hz，2H)，3.79(t，J＝5.0Hz，2H)，3.73(t，J＝5.0Hz，2H)，3.45(s，6H)

实施例5 6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)-4(3H)喹唑啉酮(Ⅵ)的合成

将10g化合物Ⅴ，50ml的甲酰胺和3.2g的甲酸铵加入到烧瓶中，升温至170-180℃，搅拌反应7-8小时，TLC检测反应结束，减压蒸馏，所得的残渣用二氯甲烷溶解，饱和食盐水洗涤三次，干燥二氯甲烷层，蒸去溶剂，得到的固体用乙腈重结晶，得到白色固体Ⅵ9.5g，收率为92％。

¹HNMR(MDSO-d，400MHz)δ：12.06(s，1H)，7.98(s，1H)，7.46(s，1H)，7.16(s，1H)，4.24～4.26(m，2H)，4.19～4.21(m，2H)，3.70～3.73(m，4H)，3.36(s，3H)，3.32(s，3H)

实施例6 4-氯-6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉(Ⅶ)的合成

将9g化合物Ⅵ，9ml的二氯亚砜，80ml的二氯甲烷和1ml的二甲基甲酰胺(DMF)加入到反应瓶中，搅拌回流反应6-7小时。TLC检测反应完全，冷却至室温，蒸除溶剂，得到的固体用二氯甲烷溶解，用饱和食盐水，饱和碳酸氢钠各洗涤三次，用活性炭脱色，最后旋干，得到的固体用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得到白色固体Ⅶ8.5g，收率为89％。

¹HNMR(MDSO-d，400MHz)δ：9.87(s，1H)，7.49(s，1H)，7.45(s，1H)，4.34～4.39(m，4H)，3.76～3.78(m，4H)，3.36(s，3H)，3.35(s，3H)

实施例7 盐酸埃罗替尼(Ⅰ)的合成

将8g化合物Ⅶ，3ml的间氨基苯乙炔和80ml的二甲基甲酰胺(DMF)加入到反应瓶中，升温至80-90℃搅拌反应1小时，TLC检测反应完全，降温至5-10℃，搅拌2小时，过滤，得到的固体用甲醇重结晶，得到白色固体，将固体溶于甲醇中，通入干燥氯化氢气体，约30分钟TLC检测反应完全，冷却过滤得到白色固体Ⅰ8g，收率为91.6％。

¹HNMR(MDSO-d，400MHz)δ：14.99(brs，1H)，11.30(s，1H)，8.85(s，1H)，8.32(s，1H)，7.87(s，1H)，7.77(d，J＝8.9Hz，1H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.42(d，J＝7.7Hz，1H)，7.36(s，1H)，4.33～4.39(m，4H)，4.29(s，1H)，3.78～3.80(m，4H)，3.37(s，3H)，3.36(s，3H)

Claims

1.一种用于制备式I化合物的方法，所述方法包括如下步骤：

(1)将3，4-二羟基苯甲醛

与应，其中X为Br，C1或I，在无机碱或有机碱作用下得到如式II所示的3，4-二-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲醛

(2)3，4-二-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲醛在混酸中发生硝化反应得到如式III

所示的2-硝基-4，5-二-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲醛

(3)将2-硝基-4，5-二-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲醛氧化得到化合物IV；

(4)将化合物IV还原得到化合物V；

(5)将化合物V环合得到化合物VI；

(6)所得式VI化合物进行氯代反应，得到具有如下结构式的式VII化合物；

(7)所得式VII化合物与间氨基苯乙炔反应，得到具有如下结构式的式VIII化合物；

(8)所得式VIII化合物与氯化氢气体反应，得到式I化合物：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中反应的溶剂选自乙酸乙酯、甲醇或乙醇；催化剂为2％-20％(重量百分比)含量的钯碳的盐酸或者醋酸溶液；还原试剂选自氢气、甲酸铵、锌粉、铁粉或保险粉。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中氧化所用氧化剂为双氧水，所用溶剂选自甲醇的氢氧化钠溶液或乙醇的氢氧化钠溶液，反应过程中pH控制在10.5-11.5之间，反应温度为40-50℃。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中反应的溶剂选自甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺；无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；有机碱选自三乙胺、三甲胺、三丙胺或二异丙基乙基胺。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中硝化反应所用混酸为醋酸与硝酸，反应温度为0-30℃。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(5)中环化试剂为甲酰胺和甲酸铵，反应温度为160-190℃。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述反应温度为170-180℃。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(6)中氯代试剂为氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯或三氯氧磷；溶剂为二甲基甲酰胺、甲苯、二氯甲烷或正己烷。

9.式III、式IV和式V化合物在制备抗癌药物盐酸埃罗替尼中的应用

其特征在于，所述制备包括如下步骤：

(1)将3，4-二羟基苯甲醛

(2)3，4-二-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲醛在混酸中发生硝化反应得到如式III所示的2-硝基-4，5-二-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲醛

(4)将化合物IV还原得到化合物V；

(5)将化合物V环合得到化合物VI；

(8)所得式VIII化合物与氯化氢气体反应，得到式I化合物：