CN103819475B - 一种西他列汀及其盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种西他列汀及其盐的合成方法,以2,4,5‑三氟苯乙酸为起始原料,经过酯化、还原、氧化和Witting反应后,得到4‑(2,4,5‑三氟苯基)‑2‑丁烯乙酯,或经过还原、氧化和Witting反应后,得到4‑(2,4,5‑三氟苯基)‑2‑丁烯乙酯。然后在丁基锂或六甲基二硅氮烷钠作用下,与手性胺进行氢胺化反应,构筑手性氢胺化产物,再经过酯水解、缩合、氢化三步反应得到西他列汀。该西他列汀的合成方法的原料价廉易得,步骤较少,操作容易,可以有效地降低成本。该方法可以得到高纯度的西他列汀,经成盐后得到的磷酸西他列汀HPLC纯度和ee值都在99%以上,可以应用于医药领域。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域,具体涉及一种西他列汀及其盐的合成方法。
背景技术
7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪,又称为西他列汀(结构如式(Ⅰ)所示),是由美国默克公司研发的一种新型抗Ⅱ型糖尿病药物,2006年10月被美国FDA批准上市,是第一个用于治疗Ⅱ型糖尿病的二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂类药物,常以磷酸盐形式入药。西他列汀能提高血浆中的GLP-1、GIP的活性,轻度增加其含量并能减弱GLP-1代谢物的拮抗作用,同时,西他列汀刺激胰岛素分泌具有血糖依赖性,故能大大降低传统口服降糖药低血糖副作用的发生率。
已公开的西他列汀的制备方法主要有两种,第一种方法以2,4,5-三氟苯乙酸作为起始原料,与丙二酸环(亚)异丙酯发生缩合反应,得到的缩合产物继续和另外一个侧链中间体发生胺解反应,得到的胺解产物在氨水和醋酸铵的作用下羰基被转化成亚胺,最后用Rh(cod)2OTf和手性配体R,S-t-Bu Josiphos进行不对称氢化得到西他列汀(具体可见WO2005030127,WO2006081151,WO2005020920)。该方法的优点是反应步骤较少,但是最后要用到昂贵的铑催化剂以及手性配体,成本较高。其反应路线如下式所示:
第二种方法同样以2,4,5-三氟苯乙酸和丙二酸环(亚)异丙酯作为起始原料,不同的是得到的缩合产物先与手性α-苯乙胺反应构筑手性胺中间体,再经过多步反应,最后用钯/碳氢化脱苄得到目标产物(具体可见WO2004085661,WO20040876)。该方法的优点是不需要使用昂贵的手性配体,但是中间需要用铂碳氢化,铂碳极易燃而且该步收率较低。其反应路线如下式所示:
发明内容
本发明提供了一种西他列汀及其盐的合成方法,该合成方法收率高,并且避免了昂贵的Rh催化剂的使用,成本较低。
一种西他列汀的合成方法,包括如下步骤:
(1)2,4,5-三氟苯乙酸或2,4,5-三氟苯乙酸的酯在还原剂的作用下发生还原反应得到2,4,5-三氟苯乙醇;
其中,所述的2,4,5-三氟苯乙酸的酯通过2,4,5-三氟苯乙酸与C1~C3烷基醇的酯化反应制备得到;
(2)步骤(1)得到的2,4,5-三氟苯乙醇在氧化剂的作用下发生氧化反应得到2,4,5-三氟苯乙醛;
(3)步骤(2)得到的2,4,5-三氟苯乙醛与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦发生第一Wittig反应,得到(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸乙酯;
(4)步骤(3)得到的(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸乙酯与(R)-(+)-N-苄基-1-苯乙胺发生氢胺化反应,得到氢胺化产物;
(5)步骤(4)得到的氢胺化反应在酸性条件下进行酯水解反应,得到的水解中间体与3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪在有机碱和酰氯存在的条件下,发生酰胺化反应得到酰胺化产物;
(6)步骤(5)得到的酰胺化产物在催化剂和氢气的作用下发生脱苄反应,生成西他列汀。
上述步骤的反应式如下:
本发明以2,4,5-三氟苯乙酸作为起始原料,经过酯化、还原、氧化和Wittig反应后,或者经过还原、氧化和Wittig反应后,得到(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯乙酯,然后在丁基锂或六甲基二硅氮烷钠的作用下,与手性胺进行氢胺化反应,构筑手性氢胺化产物,再经过酯水解、缩合、脱保护三步反应得到西他列汀。该路线各步反应收率较高,后处理简单,基本上不需要经过特别的纯化步骤,尤其是步骤(3)中,使用乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦作为反应的试剂,避免了一般wittig反应中强碱或者格氏试剂的使用,可以多步连续进行,操作简便,而且不需要使用昂贵的催化剂,降低了反应成本。
步骤(1)中,当以2,4,5-三氟苯乙酸的酯为还原反应的原料时,所述的酯化反应中C1~C3烷基醇优选为甲醇,此时,既便于酯化反应的发生,又便于后续还原反应的脱除形成相应的醛。所述的醇的用量为过量,一般直接作为溶剂使用。
步骤(1)中,所述的酯化反应在催化量的浓硫酸的作用下进行,反应温度为60~100℃,反应时间为2~10小时。
步骤(1)中,当以2,4,5-三氟苯乙酸的酯为还原反应的原料时,酯化反应和还原反应的溶剂不同,所述的酯化反应完成之后,采用如下处理方式:首先用旋转蒸发器蒸除醇,然后加入二氯甲烷,碱洗、水洗得到的有机相进一步用旋转蒸发器蒸干得到2,4,5-三氟苯乙酸的酯进行后续反应。
步骤(1)中,还原反应的原料不同时,合适的还原剂也不同,作为优选,步骤(1)的还原反应中,所述的2,4,5-三氟苯乙酸的酯所用的还原剂为二异丁基氢化铝;
所述的2,4,5-三氟苯乙酸所用的还原剂为硼烷。作为进一步的优选,以摩尔量计,所述的还原剂:2,4,5-三氟苯乙酸(或2,4,5-三氟苯乙酸的酯)=2~2.4:1。
步骤(1)中,所述的还原反应的溶剂为醚类溶剂,优选为四氢呋喃,反应一般在室温下进行,反应时间为10~20小时,反应能够进行完全。
步骤(2)中,所述的氧化剂优选为邻碘酰苯甲酸或活性二氧化锰,采用该氧化剂能够有效地避免产物的过度氧化,提高产物的收率。所述的氧化剂不易过量太多,以避免过度氧化的发生,以摩尔量计,所述的氧化剂:2,4,5-三氟苯乙醇=1.0~1.1:1。
步骤(2)中,不同的氧化剂在不同的溶剂中反应效率有所不同,作为优选,所述的氧化剂为邻碘酰苯甲酸时,所述的氧化反应的溶剂为乙腈;所述的氧化剂为活性二氧化锰时,所述的氧化反应的溶剂为乙腈、二氯甲烷、甲苯或乙酸乙酯。溶剂的用量无特别严格的要求,能将反应物充分溶解即可;反应在溶剂的回流温度下进行,反应时间为1~5小时。
步骤(3)中,所述的第一Wittig反应的溶剂为醚类溶剂,优选为四氢呋喃、二氧六环或者2-甲基四氢呋喃,最优选为四氢呋喃,在四氢呋喃中进行时,反应效率最高。
步骤(3)中,通过采用特殊的Wittig试剂,避免了格氏试剂的使用,简化了操作步骤。
步骤(3)中,所述的第一Wittig反应的温度为0~30℃,优选为室温。
步骤(4)中,所述的氢胺化反应在正丁基锂或六甲基二硅氮烷钠的作用下进行;
作为优选,所述的氢胺化反应的操作过程如下:在-45~-35℃温度下,所述的(R)-(+)-N-苄基-1-苯乙胺与正丁基锂或六甲基二硅氮烷钠反应0.5~1h得到反应液,然后将所述的(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸乙酯加入到所述反应液中反应1~5h,完成氢胺化反应。
步骤(4)中,作为优选,以摩尔量计,所述的(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸乙酯:正丁基锂(或六甲基二硅氮烷钠):(R)-(+)-N-苄基-1-苯乙胺=1:2~4:2~4。
步骤(5)中,所述的酯水解反应在盐酸水溶液中进行,盐酸的浓度为1~3N,该浓度范围能够保证酯水解反应的顺利进行,并且副反应少。
步骤(5)中,所述的酯水解的反应温度为60~100℃。
步骤(5)中,所述的有机碱优选为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺,所述的酰氯优选为三甲基乙酰氯,此时,酰胺化反应的效率高,副反应少。
步骤(5)中,所述的酰胺化反应的温度为0~30℃,优选为室温。
步骤(6)中,所述的催化剂为本领域技术人员所熟知用于加氢脱苄的催化剂,包括含Pt、Pd或Ni等金属的催化剂,例如兰尼镍和钯碳,最优选为钯/碳。
步骤(6)中,所述的氢气压力为20~30atm。
步骤(6)中,所述的脱苄反应的温度为40~60℃,该温度范围副反应少。
步骤(6)中,所述的脱苄反应在C1~C5醇溶剂中进行,作为优选,所述的脱苄反应在甲醇中进行;作为进一步的优选,所述的甲醇中加入催化量的乙酸,此时,反应能够获得更好的转化率。
步骤(1)~(6)中,反应进行的程度通过TLC进行监测。
本发明还提供了另外一种西他列汀的合成方法,将上述合成方法中步骤(1)和步骤(2)替换为如下步骤:
(A)在碱的作用下,(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻与2,4,5-三氟苯甲醛发生第二Wittig反应,得到1,2,4-三氟-5-(2-甲氧基乙烯基)苯;
(B)在酸性条件下,步骤(A)得到的1,2,4-三氟-5-(2-甲氧基乙烯基)苯发生去甲基化反应,得到2,4,5-三氟苯乙醛。
步骤(A)中,所述的碱需要选择碱性较强的碱,优选为钠氢、正丁基锂、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的至少一种,此时,能够更好地与(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻反应,生成活性中间体,进而发生第二Wittig反应。
步骤(A)中,所述的第二Wittig反应一般在非质子溶剂中进行,优选为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或者1,4-二氧六环等醚类溶剂,在这些溶剂中,反应效率较高。溶剂的用量无特别严格的要求,能将反应原料充分分散即可。
作为进一步的优选,步骤(A)中,所述的第二Wittig反应在四氢呋喃中进行,所述的碱为钠氢,此时,反应的收率最高。
步骤(A)中,所述的第二Wittig反应的温度为0~30℃,反应时间为1~3天。操作时,一般先将(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻与碱反应一段时间之后,再加入2,4,5-三氟苯甲醛。
步骤(A)中,(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻和钠氢的用量为过量,无特别严格的要求,以摩尔量计,2,4,5-三氟苯甲醛:(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻:钠氢=1:4~6:4~6。
步骤(B)中,所述的酸性条件通过HCl进行调节,作为优选,所述的去甲基化反应在盐酸四氢呋喃溶液、盐酸二氧六环溶液或者盐酸甲醇溶液中进行,其中HCl的浓度为1~4M,作为优选,所述的水解反应在4M的盐酸二氧六环溶液中进行,此时,反应效率最高。
步骤(B)中,所述的去甲基化反应的温度为0~50℃,作为优选,所述的去甲基化反应在室温下进行,在室温下进行时,条件温和易于控制,并且副反应少。
本发明还提供了一种西他列汀盐的合成方法,包括:将由上述合成方法得到的西他列汀与酸进行反应,得到所述的西他列汀盐;
所述的酸为盐酸、硫酸或磷酸,优选为磷酸。
同现有技术相比,本发明的有益效果体现在:
(1)本发明开发了一条新的西他列汀的合成路线,该合成路线具有合成步骤短,总收率高;原料价格低廉易得,总成本低的优点;
(2)采用该合成路线时,各个步骤后处理简单,多个步骤经过简单的萃取、过滤等步骤即可直接进行下一步;
(3)采用该合成路线时,各步的副反应较少,最后得到的产品的纯度高,终产品的ee值达到99.9%。
附图说明
图1为本发明实施例13制得的西他列汀的核磁共振氢谱;
图2为本发明实施例13制得的磷酸西他列汀的核磁共振氢谱。
具体实施方式
实施例1
将2,4,5-三氟苯乙酸(CAS:209995-38-0,1.9g,10mmol)溶解于甲醇(20mL),加几滴浓硫酸。加热回流三小时后,冷却到室温,用旋转蒸发器蒸除溶剂。残留物用二氯甲烷溶解(20mL),用碳酸氢钠(1M)溶液洗涤,水洗。有机相干燥,用旋转蒸发器蒸干得油状物。
上面得到的油状物溶解于四氢呋喃(40mL),冰水浴下滴加DIBAL-H(1M溶解于甲苯,20mL,20mmol),室温反应过夜。次日,冰水浴下加水(20mL)淬灭反应,用浓盐酸调节pH值至2-3。用二氯甲烷(10mL)萃取三次,合并有机相,干燥后用旋转蒸发器蒸干得无色液体,(收率:90%,纯度:96%)直接投下一步。产物经1H-NMR和TLC确认。1H-NMR数据如下:δH(400MHz,CDCl3)7.22-7.13(1H,m),6.92-6.86(1H,m),3.82(2H,t,J=7.2Hz),2.85(2H,t,J=7.2Hz)。
反应式如下:
实施例2
2,4,5-三氟苯乙酸(CAS:209995-38-0,1.9g,10mmol)溶解于四氢呋喃(40mL)的溶液中,然后在0-5℃冰水浴下滴加到1M硼烷四氢呋喃溶液(12mL,1.2mmol)中,滴加完毕,室温反应过夜。次日,冰水浴下加水(20mL)淬灭反应。用二氯甲烷(10mL)萃取三次,合并有机相,干燥后用旋转蒸发器蒸干得无色液体,(收率:89%,纯度:98%)直接投下一步。
实施例3
将实施例1制备的2,4,5-三氟苯乙醇(1.76g,10mmol)溶解于乙腈(40mL),加入IBX(中文名:邻碘酰苯甲酸,CAS:64297-64-9)(2.8g,10mmol)。回流两小时后,将反应液冷却到室温,过滤除去固体,滤液用旋转蒸发器蒸干后加乙醚溶解,水洗。分液,有机相干燥,用旋转蒸发器蒸干得黄色油状物,(收率:76%,纯度:92%)直接投下一步。产物经1H-NMR和TLC确认。反应式如下:
1H-NMR数据如下:1HNMR(CDCl3,400MHZ):9.77(1H,m,),7.69~7.45(1H,m),7.38~7.31(1H,m),3.74(2H,s)。
实施例4
将实施例2制备的2,4,5-三氟苯乙醇(1.76g,10mmol)溶解于甲苯(100mL),加入活性二氧化锰(CAS:1313-13-9)(5.4g,50mmol)。回流八小时后,将反应液冷却到室温,过滤除去固体,滤液用旋转蒸发器蒸干后得黄色油状物,(收率:75%,纯度:97%)直接投下一步。产物经1H-NMR和TLC确认。
实施例5
将实施例2制备的2,4,5-三氟苯乙醇(1.76g,10mmol)溶解于二氯甲烷(80mL),加入活性二氧化锰(CAS:1313-13-9)(5.4g,50mmol)。回流十六小时后,将反应液冷却到室温,过滤除去固体,滤液用旋转蒸发器蒸干后得黄色油状物,(收率:73.5%,纯度:96%)直接投下一步。产物经1H-NMR和TLC确认。
实施例6
将乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(13.9g,40mmol,2.0eq)溶解于100mL四氢呋喃,室温下滴加实施例3得到的2,4,5-三氟苯乙醛粗品(20mmol,1.0eq)的四氢呋喃溶液(10mL),滴毕,回流12小时。冷却后,加30mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应,乙酸乙酯(100mL)萃取三次,合并有机相,饱和氯化钠溶液洗涤。干燥,用旋转蒸发器蒸干得黄色油状物(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸乙酯2.93g,(HPLC纯度94.6%)三步总收率:60%。产物经1H-NMR和TLC确认。
分子式:C12H11F3O2,分子量:244.07,MS(m/z):243.0(M+)。
1HNMR(CDCl3,400MHZ):7.03-6.90(m,3H),5.82-5.78(m,1H),4.19(dd,2H,J=14.4,8.0,Hz),3.48(d,2H,J=6.8Hz),1.28(t,3H,J=7.2Hz)。
实施例7
在-40℃温度下,将2.4M正丁基锂的己烷溶液(6.3mL,15mmol)缓慢滴加到(R)-(+)-N-苄基-1-苯乙胺(CAS号:38235-77-7,3.37g,15mmol)的THF(30mL)溶液中,溶液变成暗红色。保温反应0.5小时后,将实施例6得到的(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸乙酯(1.22g,5mmol,溶解于5mL THF)缓慢滴加到上面制备的反应液中,颜色变浅。继续-40℃反应2小时。加饱和氯化铵水溶液淬灭反应,二氯甲烷萃取。有机相饱和氯化钠洗涤,干燥,用旋转蒸发器蒸干,得黄色油状物氢胺化产物1.43g(收率:59.2%,HPLC纯度97.2%)。产物经1H-NMR和TLC确认。
分子式:C29H32F3NO2,分子量:483.23,MS(m/z):483.1(M+)。
1HNMR(CDCl3,400MHZ):7.32-7.26(m,6H),7.25-7.23(m,4H),6.91-6.84(m,2H),4.02-3.82(m,4H),3.68-3.61(m,2H),2.83-2.80(m,1H),2.64-2.60(m,1H),2.06(d,2H,J=6.8Hz),1.18(t,3H,J=7.2Hz)。反应式如下:
实施例8
在-20℃温度下,将2.4M正丁基锂的己烷溶液(6.3mL,15mmol)缓慢滴加到(R)-(+)-N-苄基-1-苯乙胺(CAS号:38235-77-7,3.37g,15mmol)的THF(30mL)溶液中,溶液变成暗红色。保温反应0.5小时后,将实施例6得到的(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸乙酯(1.22g,5mmol,溶解于5mL THF)缓慢滴加到上面制备的反应液中,颜色变浅。继续-20℃反应2小时。加饱和氯化铵水溶液淬灭反应,二氯甲烷萃取。有机相饱和氯化钠洗涤,干燥,用旋转蒸发器蒸干,得黄色油状物氢胺化产物1.35g(收率:59.3%,HPLC纯度96.9%)。产物经TLC确认。
实施例9
在-40℃温度下,将2.4M正丁基锂的己烷溶液(6.3mL,15mmol)缓慢滴加到(R)-(+)-N-苄基-1-苯乙胺(CAS号:38235-77-7,3.37g,15mmol)的无水乙醚(30mL)溶液中,溶液变成暗红色。保温反应0.5小时后,将实施例6得到的(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸乙酯(1.22g,5mmol,溶解于5mL无水乙醚)缓慢滴加到上面制备的反应液中,颜色变浅。继续-40℃反应2小时。加饱和氯化铵水溶液淬灭反应,二氯甲烷萃取。有机相饱和氯化钠洗涤,干燥,用旋转蒸发器蒸干,得黄色油状物氢胺化产物1.30g(收率:57.1%,HPLC纯度96.8%)。产物经TLC确认。
实施例10
在-45℃温度下,将2.0M六甲基二硅氮烷钠的四氢呋喃溶液(7.5mL,15mmol)缓慢滴加到(R)-(+)-N-苄基-1-苯乙胺(CAS号:38235-77-7,3.37g,15mmol)的THF(30mL)溶液中,溶液变成暗红色。保温反应0.5小时后,将实施例6得到的(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸乙酯(1.22g,5mmol,溶解于5mL THF)缓慢滴加到上面制备的反应液中,颜色变浅。继续-45℃反应2小时。加饱和氯化铵水溶液淬灭反应,二氯甲烷萃取。有机相饱和氯化钠洗涤,干燥,用旋转蒸发器蒸干,得黄色油状物氢胺化产物1.31g(收率:54.2%,HPLC纯度97.5%)。产物经1H-NMR和TLC确认。
实施例11
在-25℃温度下,将2.0M六甲基二硅氮烷钠的四氢呋喃溶液(7.5mL,15mmol)缓慢滴加到(R)-(+)-N-苄基-1-苯乙胺(CAS号:38235-77-7,3.37g,15mmol)的THF(30mL)溶液中,溶液变成暗红色。保温反应0.5小时后,将实施例6得到的(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸乙酯(1.22g,5mmol,溶解于5mL THF)缓慢滴加到上面制备的反应液中,颜色变浅。继续-25℃反应2小时。加饱和氯化铵水溶液淬灭反应,二氯甲烷萃取。有机相饱和氯化钠洗涤,干燥,用旋转蒸发器蒸干,得黄色油状物氢胺化产物1.36g(收率:56.3%,HPLC纯度97.6%)。产物经1H-NMR和TLC确认。
实施例12
将实施例7制得的氢胺化产物(1.5g,3.1mmol)加入到60mL 2N HCl中,回流搅拌12小时。冰水浴冷却,底部有黄色油状物析出,将上层水倒出,下层油状物用二氯甲烷溶解,少量饱和碳酸氢钠洗涤,分液,有机相干燥后,用旋转蒸发器蒸干得黄色液体,直接投下一步。
冰水浴下,取少量上面的粗品(0.6g,1.4mmol)溶解于二氯甲烷(10mL),加DIPEA(中文名:N,N-二异丙基乙胺,452mg,3.5mmol)和1-羟基苯并三氮唑(19mg,0.14mmol),然后滴加三甲基乙酰氯210mg,1.75mmol)。0.5小时后,加3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(CAS号:486460-21-3,296mg,1.54mmol),继续室温搅拌过夜。次日,水洗,饱和碳酸氢钠洗,有机相干燥,用旋转蒸发器蒸干得粗品,经重结晶(石油醚/乙酸乙酯=20/1)得白色固体酰胺化产物1.24g(收率:67%,HPLC纯度99%)。产物经1H-NMR和TLC确认。1H-NMR数据如下:δH(400MHz,CDCl3)7.39-7.24(10H,m),6.97-6.85(2H,m),4.09(2H,m),3.94-3.83(2H,m),3.76-3.69(2H,m),3.57(1H,d,J=13.2Hz),2.78(1H,dd,J=12.8,9.2Hz),2.67(1H,dd,J=12.8,5.2Hz),2.02-1.97(2H,m),1.18(3H,t,J=7.2Hz),1.15(3H,d,J=7.2Hz),分子式:C31H29F6N5O,分子量:601.23,MS(m/z):601.1(M+)。反应式如下:
实施例13
在250mL氢化釜中,将实施例12制备的酰胺化产物(1.00g,1.7mmol,1.0eq)溶解于甲醇(10mL),加入5%钯/碳(100mg)和冰醋酸(200mg),氢气置换气五次,加压到25atm,50℃反应48h。抽滤,用旋转蒸发器蒸干。加二氯甲烷溶解,饱和碳酸氢钠洗涤,有机相干燥,用旋转蒸发器蒸干得白色固体西他列汀0.66g。(收率:95%,HPLC纯度99%以上),产物经1H-NMR进行确认,1H-NMR谱图如图1所示:δH(400MHz,DMSO-D6)7.51-7.49(2H,m),5.04-4.93(2H,m),4.28(1H,s),4.17(1H,s),4.03(2H,s),2.75-2.66(3H,m),1.65(2H,s)。
反应式如下:
磷酸西他列汀的制备:将得到的西他列汀0.66g加乙醇(20mL)溶解,加0.2mL浓磷酸。回流半个小时,有白色固体析出。冷却至-15℃,抽滤,固体用冰乙醇洗涤,干燥得白色固体(610mg,收率:71%),HPLC纯度为99.9%,ee值99.9%。产物经1H-NMR和TLC确认。分子式:C16H18F6N5O5P,分子量:505.10,MS(m/z):408(M-H3PO4)。产物经1H-NMR进行确认,1H-NMR谱图如图1所示。1HNMR(DMSO-D6,400MHZ):8.07(5H,s),7.65-7.49(2H,m),5.02-4.89(2H,m),4.29-4.06(4H,m),3.66(1H,s),3.02-2.84(4H,m)。
实施例14
在1000mL三口烧瓶中,将(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(CAS号:4009-98-7,53.4g,156mmol,5.0eq)溶解于四氢呋喃(300mL),冰水浴下加入钠氢(60%含量,6.24g,156mmol,5.0eq),加完后溶液变成红色,室温下反应1h。然后在冰水浴下滴加2,4,5-三氟苯甲醛(5.0g,31.3mmol,1.0eq),滴毕,继续室温反应48h。抽滤,除去生成的三苯基氧膦,滤饼用乙酸乙酯洗涤(10mL×3),合并有机相,依次用饱和氯化铵水溶液(200mL)和饱和氯化钠溶液(120mL)洗涤,有机相干燥,用旋转蒸发器蒸干得1,2,4-三氟-5-(2-甲氧基乙烯基)苯粗品油状物9.0g(含有少量的三苯基膦衍生物),直接用于下一步。产物为已知物,CAS号为:1380521-83-4,经1H-NMR和TLC确认,含有少量三苯基膦衍生物。产物是Z、E的混合物(Z/E=3/2),1H-NMR数据如下:(E)-:δH(400MHz,CDCl3)7.13(1H,d,J=13.2Hz),7.06-7.00(1H,m),6.94-6.90(1H,m),5.78(1H,d,J=13.2Hz),3.70(3H,s);(Z)-:δH(400MHz,CDCl3)7.78-7.73(1H,m),7.07-7.01(1H,m),6.25(1H,d,J=7.2Hz),5.43(1H,d,J=7.2Hz),3.81(3H,s)。
反应式如下:
实施例15
将实施例14得到的1,2,4-三氟-5-(2-甲氧基乙烯基)苯粗品(9.0g,31mmol,1.0eq)溶解于36mL 4M HCl的二氧六环溶液,室温搅拌6h。加90mL乙醚,在冰水浴下,加90mL饱和碳酸氢钠淬灭反应。分液,水相用90mL乙醚萃取两次,合并有机相,饱和氯化钠洗涤。有机相干燥,用旋转蒸发器蒸干得2,4,5-三氟苯乙醛的粗品油状物10.4g(含有少量的三苯基膦衍生物)。产物为已知化合物,CAS号:111991-20-9,经1H-NMR和TLC确认,含有少量三苯基膦衍生物,直接用于下一步。产物1H-NMR数据如下:δH(400MHz,CDCl3)9.75(1H,m,),7.68-7.46(1H,m),7.37-7.29(1H,m),3.72(2H,s)。
反应式如下:
实施例16
2,4,5-三氟苯乙醇的制备:将2,4,5-三氟苯乙酸(1.9g,10mmol)溶解于甲醇(20mL),加几滴浓硫酸。加热回流三小时后,冷却到室温,用旋转蒸发器蒸除溶剂。残留物用二氯甲烷溶解(20mL),用碳酸氢钠(1M)溶液洗涤,水洗。有机相干燥,用旋转蒸发器蒸干得油状物。
上面得到的油状物溶解于甲苯(40mL),冰水浴下滴加DIBAL-H(1M溶解于甲苯,20mL,20mmol),室温反应过夜。次日,冰水浴下加水(20mL)淬灭反应,用浓盐酸调节PH值至2-3。用二氯甲烷(10mL)萃取三次,合并有机相,干燥后用旋转蒸发器蒸干得无色液体,(收率:65%,纯度:90%)直接投下一步。产物经1H-NMR和TLC确认。
实施例17
2,4,5-三氟苯乙醇的制备:将2,4,5-三氟苯乙酸(1.9g,10mmol)溶解于甲醇(20mL),加几滴浓硫酸。加热回流三小时后,冷却到室温,用旋转蒸发器蒸除溶剂。残留物用二氯甲烷溶解(20mL),用碳酸氢钠(1M)溶液洗涤,水洗。有机相干燥,用旋转蒸发器蒸干得油状物。
上面得到的油状物溶解于1,4-二氧六环(40mL),冰水浴下滴加DIBAL-H(1M溶解于甲苯,20mL,20mmol),室温反应过夜。次日,冰水浴下加水(20mL)淬灭反应,用浓盐酸调节PH值至2-3。用二氯甲烷(10mL)萃取三次,合并有机相,干燥后用旋转蒸发器蒸干得无色液体,(收率:84%,纯度:93%)直接投下一步。产物经1H-NMR和TLC确认。
实施例18
2,4,5-三氟苯乙醇的制备:将2,4,5-三氟苯乙酸(CAS:209995-38-0,1.9g,10mmol)溶解于乙醇(20mL),加几滴浓硫酸。加热回流三小时后,冷却到室温,用旋转蒸发器蒸除溶剂。残留物用二氯甲烷溶解(20mL),用碳酸氢钠(1M)溶液洗涤,水洗。有机相干燥,用旋转蒸发器蒸干得油状物。
上面得到的油状物溶解于四氢呋喃(40mL),冰水浴下滴加DIBAL-H(1M溶解于甲苯,20mL,20mmol),室温反应过夜。次日,冰水浴下加水(20mL)淬灭反应,用浓盐酸调节PH值至2-3。用二氯甲烷(10mL)萃取三次,合并有机相,干燥后用旋转蒸发器蒸干得无色液体,(收率:81%,纯度:95%)直接投下一步。产物经1H-NMR和TLC确认。
Claims (6)
1.一种西他列汀的合成方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)2,4,5-三氟苯乙酸或2,4,5-三氟苯乙酸的酯在还原剂的作用下发生还原反应得到2,4,5-三氟苯乙醇;
其中,所述的2,4,5-三氟苯乙酸的酯通过2,4,5-三氟苯乙酸与C1~C3烷基醇的酯化反应制备得到;
所述的2,4,5-三氟苯乙酸的酯所用的还原剂为二异丁基氢化铝;
所述的2,4,5-三氟苯乙酸所用的还原剂为硼烷;
(2)步骤(1)得到的2,4,5-三氟苯乙醇在氧化剂的作用下发生氧化反应得到2,4,5-三氟苯乙醛;
(3)步骤(2)得到的2,4,5-三氟苯乙醛与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦发生第一Wittig反应,得到(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸乙酯;
所述的第一Wittig反应的溶剂为醚类溶剂;
(4)步骤(3)得到的(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸乙酯与(R)-(+)-N-苄基-1-苯乙胺发生氢胺化反应,得到氢胺化产物;
所述的氢胺化反应的操作过程如下:在-45~-35℃温度下,所述的(R)-(+)-N-苄基-1-苯乙胺与正丁基锂或六甲基二硅氮烷钠反应0.5~1h得到反应液,然后将所述的(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸乙酯加入到所述反应液中反应1~5h,完成氢胺化反应;
以摩尔量计,所述的(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸乙酯:正丁基锂或六甲基二硅氮烷钠:(R)-(+)-N-苄基-1-苯乙胺=1:2~4:2~4;
所述的氢胺化产物的结构如下式所示:
(5)步骤(4)得到的氢胺化产物在酸性条件下进行酯水解反应,得到的水解中间体与3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪在有机碱和酰氯存在的条件下,发生酰胺化反应得到酰胺化产物;所述的有机碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺,所述的酰氯为三甲基乙酰氯;
所述的酰胺化产物的结构如下式所示:
(6)步骤(5)得到的酰胺化产物在催化剂和氢气的作用下发生脱苄反应,生成所述的西他列汀。
2.根据权利要求1所述的西他列汀的合成方法,其特征在于,步骤(1)中,所述的还原反应所用的溶剂为四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的西他列汀的合成方法,其特征在于,步骤(2)中,所述的氧化剂为邻碘酰苯甲酸或活性二氧化锰。
4.根据权利要求3所述的西他列汀的合成方法,其特征在于,步骤(2)中,所述的氧化剂为邻碘酰苯甲酸时,所述的氧化反应的溶剂为乙腈;
所述的氧化剂为活性二氧化锰时,所述的氧化反应的溶剂为乙腈、二氯甲烷、甲苯或乙酸乙酯。
5.根据权利要求1所述的西他列汀的合成方法,其特征在于,步骤(6)中,所述的脱苄反应在C1~C5醇溶剂中进行。
6.一种西他列汀盐的合成方法,其特征在于,包括:
(1)按照权利要求1~5任一项的合成方法得到西他列汀;
(2)将得到的西他列汀与酸进行反应,得到所述的西他列汀盐;
所述的酸为盐酸、硫酸或磷酸。
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CN103819475A (zh) | 2014-05-28 |
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