CN110156684A - 一种去甲乌药碱及其药用盐的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种去甲乌药碱及其药用盐的合成工艺，药物合成技术领域。本发明的合成工艺以4‑甲氧基苯乙酸为原料，经过还原、氧化、环合、脱保护等步骤得到去甲乌药碱及其盐酸盐。与现有技术路线相比，本发明的合成工艺步骤少、操作简单，原料廉价、反应条件温和、反应过程易于控制，总收率和纯度高，绿色环保安全，适于工业化生产，具有极大的工业前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种去甲乌药碱及其药用盐的合成工艺。
背景技术
盐酸去甲乌药碱最初是由Kosuge等人从日本附子中分离提取得到的，研究表明：盐酸去甲乌药碱对心血管系统的作用很强，能使心律加快，舒张压降低，明显增加冠脉血流量，改善窦房结传导功能；对窦性心率过缓疗效良好，心肌收缩能力明显增强。盐酸去甲乌药碱对心脏传导系统和支气管也有影响，对窦房阻滞及一部分在结区的房室传导阻滞(特别是型阻滞)病例，可使传导阻滞消失或减轻；对平滑肌有松弛作用。其在心血管方面的独特的药理作用及显著的治疗效果，具有极大的治疗价值。
近年来负荷心肌灌注显像已广泛应用于冠心病的诊断、治疗方案的选择以及冠心病预后的估价。常用方法包括生理负荷的运动试验和药物介入的负荷试验，主要机制是通过运动和药物的介入加快心率，增加心肌收缩力，同时心肌耗氧量增加，冠脉血流量也随之增加。而去甲乌药碱可使心率加快，心输出量增加，心肌耗氧量增加，冠脉流量增加，且随剂量的增加而递增，而对外周收缩压的影响不大，副作用小，克服了许多心肌负荷试验药物的局限性，成为了目前具有极大发展前景的临床心肌负荷试验药物。经过科研人员的多年研究，盐酸去甲乌药碱已经从最初的生物提取到实现了化学全合成，但其合成方法应用到工业化生产始终有些不足之处。
据有关文献报道，盐酸去甲乌药碱可由香兰素为起始原料，用苄基保护羟基后与硝基甲烷反应，氢化锂铝还原得到取代苯乙胺，再与4-甲氧基苯乙酸酰化、环合、还原、脱苄基、脱甲氧基来合成。但以上过程共需八步反应，路线长，最终收率仅有12％，而且反应中需要用到氢化锂铝这些昂贵的化学试剂，成本高，同时也需用到三氯氧磷、五氧化二磷、五氯氧磷等剧毒危险物品，对环境污染大，所以此路线仅适用于实验室研究，难以工业化生产。
为了缩短反应路线，提高产率，中国发明专利(专利公开号CN1539823A)提供了新的合成路线：采用3,4-而甲氧基苯乙胺为原料，经与4-甲氧基苯乙酸酰化、环合、还原、脱保护四步反应合成盐酸去甲乌药碱，该路线步骤缩短了，原料成本降低了，总收率也得到了大大的提升，达到了37％，但其操作繁琐，生产成本和后处理成本高，反应仍然需用到三氯氧磷等剧毒危险化合物，环境污染大，仍不满足工业化生产，还有很多需要改善的地方。
另外，中国发明专利(申请号2013105340467)公开了一种新的合成路线：以6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉为原料，用经格式反应后的4-甲氧基苄溴取代，得到6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，再脱保护得到盐酸去甲乌药碱。该合成方法步骤少，后处理简单，产率高达62％，没有使用三氯氧磷等剧毒危险化合物，但其原料成本高，反应中用到镁粉，危险性较大，没有太大的工业应用价值。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种环保安全、步骤少、操作简单、收率纯度高、适于工业化生产的去甲乌药碱及其药用盐的合成工艺。
为解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
一种去甲乌药碱及其药用盐的合成工艺，其包括以下步骤：
a.将碱或碱性盐溶于溶剂A中，加入式(I)化合物，搅拌使固体完全溶解后，加入还原剂和催化剂，升温至30～60℃反应2～5h，用TLC监测式(I)化合物消耗完后，调节pH至7，加入活性二氧化锰反应3～8h，反应完全后冷却至室温，调节pH至8～9，加入溶剂B搅拌1～3h，静置分液，取有机相用无水硫酸钠干燥，过滤得到式(II)化合物溶液；
b.将式(III)化合物加入到式(II)化合物溶液中，加入酸性催化剂，室温下搅拌1～4h，升温至60～100℃反应2～5h，减压浓缩至原反应液体积的1/5，加水减压浓缩除去残留的有机溶剂，冷却至室温，过滤干燥得式(IV)化合物；
c.将脱保护试剂溶于水中，加入式(IV)化合物，升温回流3～6h，冷却至20～40℃，加入碱或碱性盐，中和pH至7～8，冷却至0～15℃，过滤得到去甲乌药碱，再将去甲乌药碱溶于5～10％盐酸溶液中，升温回流至固体完全溶解，冷却至0～20℃，搅拌析晶3～6h，过滤，干燥得式(V)所示的盐酸去甲乌药碱；
其中，式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)化合物的结构式如下：
作为本发明优选的实施方式，步骤a中所述的溶剂A与溶剂B分别为水、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的一种或任意两种以上的混合，且溶剂A与溶剂B不互溶；所述溶剂A的量为所加式(I)化合物的质量的4～8倍，优选为5倍；所述溶剂B与溶剂A的质量比为1:1。
作为本发明优选的实施方式，步骤a与步骤c中所述的碱或碱性盐为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氨水、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种或任意两种以上的混合；其中，步骤a中的碱或碱性盐与式(I)化合物的摩尔比为0.5～1:1，式(Ⅰ)化合物与碱或碱性盐溶解后溶液的pH为7～9。
作为本发明优选的实施方式，步骤a中所述的还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠、硫代硼氢化钠中的一种，优选为硼氢化钾；式(I)化合物与还原剂的摩尔比为1：1～1.6，优选为1:1.2。
作为本发明优选的实施方式，步骤a中所述的催化剂为碘、三氯化铝、氯化锌、氯化铁、氯化铜中的一种或任意两种以上的混合；当采用三氯化铝作为催化剂时，溶剂A须为无水有机溶剂。催化剂与式(I)化合物的摩尔比为0.05～0.1:1，优选为0.1:1。
作为本发明优选的实施方式，步骤a中所述的活性二氧化锰的用量为式(I)化合物物质的量的1.5～2倍。
作为本发明优选的实施方式，步骤b中所述的式(Ⅲ)化合物与式(I)化合物的摩尔比为1:1。
作为本发明优选的实施方式，步骤b中所述的酸性催化剂为盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、对甲苯磺酸、草酸、柠檬酸中的一种或任意两种以上的混合，优选为盐酸；酸性催化剂的量为所加式(I)化合物的物质的量的5％～10％，优选为10％。
作为本发明优选的实施方式，步骤c中所述的脱保护试剂为硫酸、浓盐酸、氢溴酸、氢碘酸、三氯化铝、吡啶盐酸盐中的一种或任意两种以上的混合；脱保护试剂与式(IV)化合物的摩尔比为脱保护试剂：式(IV)化合物＝3～6:1。溶解脱保护试剂所用的水的量为式(IV)化合物质量的5～10倍，优选6倍。
作为本发明优选的实施方式，步骤c中所述的5％盐酸溶液所含的氯化氢与式(IV)化合物的摩尔比为1.2～2:1，优选为1.5:1。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
本发明的合成工艺是以4-甲氧基苯乙酸为原料经氧化还原、与3,4-二甲氧基苯乙胺在酸催化下环合、再用酸脱保护三步得到盐酸去甲乌药碱，步骤少，操作简便，反应条件温和，反应过程易于控制，反应选择性高，杂质少，后处理简单，生产成本和后处理成本低，反应过程没有用到剧毒危险物品，三废少，绿色环保安全，通过本发明的合成工艺合成的盐酸去甲乌药碱产率高、纯度高，有极高的药用价值，适于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明。
实施例1：
(1)4-甲氧基苯乙醛的制备
将24.07g氢氧化钠溶于500g水中，加入100g 4-甲氧基苯乙酸，搅拌30min使固体完全溶解后，加入38.95g硼氢化钾和8.20g氯化锌，升温至45℃反应3h，用TLC监测4-甲氧基苯乙酸消耗完后，滴加15％盐酸中和反应液至pH＝7，加入62.78g活性二氧化锰，继续反应4h，反应完全后将反应液冷却至室温，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH＝8～9，加入500g二氯甲烷搅拌1h，静置分液，取有机相用无水硫酸钠干燥，过滤得到4-甲氧基苯乙醛溶液。
(2)6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
将109.06g 3,4-二甲氧基苯乙胺加入到4-甲氧基苯乙醛溶液中，加入7.32g30％HCl溶液，室温下搅拌2h后升温至70℃继续反应4h。减压浓缩至原反应液体积的1/5，加327.18g水继续减压浓缩除去残留的有机溶剂，冷却至室温，过滤干燥得到6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉164.26g，收率为86.54％。
(3)去甲乌药碱及其盐酸盐的制备
将263.35g 48％HBr溶于821.3g水中，加入6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉164.26g，升温回流5h，冷却至30～40℃，加入氢氧化钠固体，中和反应液至pH＝7～8，冷却至10～15℃，过滤得到去甲乌药碱，再将去甲乌药碱溶于5％盐酸溶液(95.04g 30％HCl溶液+475.21g水)中，升温回流至固体完全溶解，冷却至10～20℃搅拌析晶3h，过滤，干燥得盐酸去甲乌药碱144.18g，收率为90.14％。总收率为78％，纯度>99％。
实施例2：
(1)4-甲氧基苯乙醛的制备
将41.59g碳酸钾溶于600g二氯甲烷中，加入100g 4-甲氧基苯乙酸，搅拌40min使固体完全溶解后，加入22.77g硼氢化钠和7.64g碘，升温至45℃反应2h，用TLC监测4-甲氧基苯乙酸消耗完后，滴加10％盐酸中和反应液至pH＝7，加入78.48g活性二氧化锰，继续反应3h，反应完全后将反应液冷却至室温，用1mol/L氢氧化钠溶液调pH＝8～9，加入600g水搅拌1h，静置分液，取有机相用无水硫酸钠干燥，过滤得到4-甲氧基苯乙醛溶液。
(2)6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
将109.06g 3,4-二甲氧基苯乙胺加入到4-甲氧基苯乙醛溶液中，加入3.61g乙酸，室温下搅拌2h后升温至70℃继续反应4h。减压浓缩至原反应液体积的1/5，加436.24g水继续减压浓缩除去残留的有机溶剂，冷却至室温，过滤干燥得到6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉168.44g，收率为88.74％。
(3)去甲乌药碱及其盐酸盐的制备
将160.21g 98％硫酸溶于1010.64g水中，加入6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉168.44g，升温回流4h，冷却至30～40℃，加入碳酸钾固体，中和至pH＝7～8，冷却至10～15℃，过滤得到去甲乌药碱，再将去甲乌药碱溶于5％盐酸溶液(97.46g30％HCl溶液+487.31g水)中，升温回流至固体完全溶解，冷却至10～20℃搅拌析晶3h，过滤，干燥得盐酸去甲乌药碱149.57g，收率为91.00％。总收率为80.75％，纯度>99％。
实施例3：
(1)4-甲氧基苯乙醛的制备
将41.59g碳酸氢钠溶于400g四氢呋喃中，加入100g 4-甲氧基苯乙酸，搅拌60min使固体完全溶解后，加入103.13g硫代硼氢化钠和4.04g氯化铜，升温至50℃反应3h，用TLC监测4-甲氧基苯乙酸消耗完后，滴加10％盐酸中和反应液至pH＝7，加入94.17g活性二氧化锰，继续反应5h，反应完全后将反应液冷却至室温，用1mol/L氢氧化钠溶液调pH＝8～9，加入400g水搅拌1h，静置分液，取有机相用无水硫酸钠干燥，过滤得到4-甲氧基苯乙醛溶液。
(2)6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
将109.06g 3,4-二甲氧基苯乙胺加入到4-甲氧基苯乙醛溶液中，加入4.33g草酸，室温下搅拌1h后升温至70℃继续反应3h。减压浓缩至原反应液体积的1/5，加545.30g水继续减压浓缩除去残留的有机溶剂，冷却至室温，过滤干燥得到6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉162.48g，收率为85.60％。
(3)去甲乌药碱及其盐酸盐的制备
将250.70g 30％盐酸溶于974.88g水中，加入6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉162.48g，升温回流5h，冷却至20～30℃，加入碳酸氢钠固体，中和至pH＝7～8，冷却至5～10℃，过滤得到去甲乌药碱，再将去甲乌药碱溶于5％盐酸溶液(94.01g30％HCl溶液+470.07g水)中，升温回流至固体完全溶解，冷却至0～10℃搅拌析晶4h，过滤，干燥得盐酸去甲乌药碱146.03g，收率为92.11％。总收率为78.84％，纯度>99％。
实施例4：
(1)4-甲氧基苯乙醛的制备
将30.09g碳酸钙溶于700g水中，加入100g 4-甲氧基苯乙酸，搅拌50min使固体完全溶解后，加入35.71g硼氢化钾和5.86g氯化铁，升温至55℃反应3h，用TLC监测4-甲氧基苯乙酸消耗完后，滴加15％盐酸中和反应液至pH＝7，加入62.78g活性二氧化锰，继续反应4h，反应完全后将反应液冷却至室温，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH＝8～9，加入700g二氯甲烷搅拌1h，静置分液，取有机相用无水硫酸钠干燥，过滤得到4-甲氧基苯乙醛溶液。
(2)6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
将109.06g 3,4-二甲氧基苯乙胺加入到4-甲氧基苯乙醛溶液中，加入10.54g对甲苯磺酸，室温下搅拌2h后升温至70℃继续反应3h。减压浓缩至原反应液体积的1/5，加327.18g水继续减压浓缩除去残留的有机溶剂，冷却至室温，过滤干燥得到6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉168.95g，收率为89.01％。
(3)去甲乌药碱及其盐酸盐的制备
将270.90g 48％HBr溶于1013.70g水中，加入6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉168.95g，升温回流5h，冷却至30～40℃，加入碳酸钙固体，中和反应液至pH＝7～8，冷却至0～10℃，过滤得到去甲乌药碱，再将去甲乌药碱溶于5％盐酸溶液(130.34g 30％HCl溶液+651.70g水)中，升温回流至固体完全溶解，冷却至10～20℃搅拌析晶3h，过滤，干燥得盐酸去甲乌药碱150.02g，收率为91.02％。总收率为81.01％，纯度>99％。
对比例1：
向三口烧瓶中加入200mL无水四氢呋喃，10g镁屑，搅拌下加入0.5g碘，继续搅拌10分钟后向其中加入3滴1,2-二溴乙烷，继续搅拌至反应液颜色消失后，反应液降温至0℃，并缓慢向其中滴加31.6g 4-甲氧基溴苄和50mL四氢呋喃的混合溶液，大约2h滴加完毕，反应液继续降温至-65℃，慢慢向其中滴加20g6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉和100mL四氢呋喃的混合溶液，滴加完毕继续保持-65℃搅拌2小时后慢慢升温0℃，保持内温0℃将100mL水慢慢加入反应液中，加完继续搅拌1小时后加入200mL乙酸乙酯，静置分液，分出有机相，再用100mL乙酸乙酯萃取水相一次，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，即得6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉23.28g，收率为70.60％。
向反应瓶中加入上述制得的6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹23.28g，48％氢溴酸水溶液200mL，加热至130℃回流5h，冷却至室温，析出大量固体，过滤得到去甲乌药碱氢溴酸盐，将固体加入1.6L水中，继续加入50mL氨水搅拌4h，过滤得到去甲乌药碱，向得到的去甲乌药碱中加入1L4mol/L盐酸水溶液，80℃加热搅拌4h，冷却至25℃过滤烘干得到最终产品盐酸去甲乌药碱16.13g，收率为71.01％。纯度>98.5％
本对比例是根据中国发明专利(申请号2013105340467)所设计的，虽然上述工艺步骤少、产物纯度高，但产物总收率仅为50.13％，收率低，而且该合成方法采用格氏反应，反应剧烈，危险性高，须在较低温度下进行，对设备要求高，条件苛刻，原料贵，不适合工业化生产。
由实施例1～4和对比例1可知，本发明的合成工艺是通过氧化还原、环合、脱保护三步得到盐酸去甲乌药碱，步骤少，操作简便，反应条件温和，反应过程易于控制，反应选择性高，杂质少，后处理简单，生产成本和后处理成本低，反应过程没有用到剧毒危险物品，三废少，绿色环保安全，通过本发明的合成工艺合成的盐酸去甲乌药碱产率高、纯度高，有极高的药用价值，适于工业化生产。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种去甲乌药碱及其药用盐的合成工艺，其特征在于：包括以下步骤：
a.将碱或碱性盐溶于溶剂A中，加入式(I)化合物，搅拌使固体完全溶解后，加入还原剂和催化剂，升温至30～60℃反应2～5h，用TLC监测式(I)化合物消耗完后，调节pH至7，加入活性二氧化锰反应3～8h，反应完全后冷却至室温，调节pH至8～9，加入溶剂B搅拌1～3h，静置分液，取有机相用无水硫酸钠干燥，过滤得到式(II)化合物溶液；
b.将式(III)化合物加入到式(II)化合物溶液中，加入酸性催化剂，室温下搅拌1～4h，升温至60～100℃反应2～5h，减压浓缩至原反应液体积的1/5，加水减压浓缩除去残留的有机溶剂，冷却至室温，过滤干燥得式(IV)化合物；
c.将脱保护试剂溶于水中，加入式(IV)化合物，升温回流3～6h，冷却至20～40℃，加入碱或碱性盐，中和pH至7～8，冷却至0～15℃，过滤得到去甲乌药碱，再将去甲乌药碱溶于5～10％盐酸溶液中，升温回流至固体完全溶解，冷却至0～20℃，搅拌析晶3～6h，过滤，干燥得式(V)所示的盐酸去甲乌药碱；
其中，式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)化合物的结构式如下：
2.根据权利要求1所述的去甲乌药碱及其药用盐的合成工艺，其特征在于：步骤a中所述的溶剂A与溶剂B分别为水、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的一种或任意两种以上的混合，且溶剂A与溶剂B不互溶；所述溶剂A的量为所加式(I)化合物的质量的4～8倍；所述溶剂B与溶剂A的质量比为1:1。
3.根据权利要求1所述的去甲乌药碱及其药用盐的合成工艺，其特征在于：步骤a与步骤c中所述的碱或碱性盐为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氨水、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种或任意两种以上的混合；其中，步骤a中的碱或碱性盐与式(I)化合物的摩尔比为0.5～1:1。
4.根据权利要求1所述的去甲乌药碱及其药用盐的合成工艺，其特征在于：步骤a中所述的还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠、硫代硼氢化钠中的一种；式(I)化合物与还原剂的摩尔比为1：1～1.6。
5.根据权利要求1所述的去甲乌药碱及其药用盐的合成工艺，其特征在于：步骤a中所述的催化剂为碘、三氯化铝、氯化锌、氯化铁、氯化铜中的一种或任意两种以上的混合；催化剂与式(I)化合物的摩尔比为0.05～0.1:1。
6.根据权利要求1所述的去甲乌药碱及其药用盐的合成工艺，其特征在于：步骤a中所述的活性二氧化锰的用量为式(I)化合物物质的量的1.5～2倍。
7.根据权利要求1所述的去甲乌药碱及其药用盐的合成工艺，其特征在于：步骤b中所述的式(Ⅲ)化合物与式(I)化合物的摩尔比为1:1。
8.根据权利要求1所述的去甲乌药碱及其药用盐的合成工艺，其特征在于：步骤b中所述的酸性催化剂为盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、对甲苯磺酸、草酸、柠檬酸中的一种或任意两种以上的混合；酸性催化剂的量为所加式(I)化合物的物质的量的5％～10％。
9.根据权利要求1所述的去甲乌药碱及其药用盐的合成工艺，其特征在于：步骤c中所述的脱保护试剂为硫酸、浓盐酸、氢溴酸、氢碘酸、三氯化铝、吡啶盐酸盐中的一种或任意两种以上的混合；脱保护试剂与式(IV)化合物的摩尔比为脱保护试剂：式(IV)化合物＝3～6:1。
10.根据权利要求1所述的去甲乌药碱及其药用盐的合成工艺，其特征在于：步骤c中所述的5％盐酸溶液所含的氯化氢与式(IV)化合物的摩尔比为1.2～2:1。
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