CN103351338A

CN103351338A - 一种盐酸去甲乌药碱的简易制备工艺

Info

Publication number: CN103351338A
Application number: CN2013102381785A
Authority: CN
Inventors: 赵金召; 张梅; 彭学东; 王龙
Original assignee: ZHANGJIAGANG WEISHENG BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: ZHANGJIAGANG WEISHENG BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2013-06-17
Filing date: 2013-06-17
Publication date: 2013-10-16

Abstract

本发明涉及一种去甲乌药碱的制备方法，公开了一种从2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺到去甲乌药碱的合成工艺，主要经缩合环合、还原、脱保护，最终得产品，总收率高达56％。本发明与现有技术相比，缩合环合以三氯氧磷催化，明显提高收率，缩短反应路线，降低成本，安全环保。

Description

一种盐酸去甲乌药碱的简易制备工艺

技术领域

本发明属于有机合成技术，涉及一种盐酸去甲乌药碱的简便制备方法。

背景技术

去甲乌药碱是从强心药物乌头提取出的一种生物碱，是目前具有发展前景的临床心肌负荷试验药物。去甲乌药碱在心功能障碍方面具有独特的药理作用，显著的治疗效果，低副作用等，近年来引起国内外研究学者的广泛关注，同时取得了一定的成果。

去甲乌药碱的有机合成已经实现，例如杨梓剑、刘敏娴等报道《盐酸去甲乌药碱的合成，沈阳药科大学，药物化学，2007年》关于盐酸去甲乌药碱的合成，大概方法如下：以盐酸多巴胺为起始原料，经苄基保护后，与4-苄氧基苯乙酰氯反应得酰胺，再在三氯氧磷作用下环合，最后经还原和脱保护得目标化合物，但使用苄基保护羟基，需催化氢化脱保护，安全系度较低，成本较大。

据黄龙珍、张德勇等报道《去甲乌药碱(附子一号)的合成[J].药学学报，1981，16(12)：931-933》以香草醛为原料，先苄基保护羟基，与硝基甲烷反应，再硝基还原呈氨基，再对甲氧基苯乙酸酰化、POCl₃环合、双键还原，再脱苄基、脱保护，其反应路线长，收率仅有12％，难以大规模生产。

另姜文卿等报道《附子I号对缓慢性心律失常的作用初步临床观察[J].中华心血管杂志，1980，8(2)：95-97.》以胡椒乙胺为起始原料，但其中脱亚甲基反应需要使用三溴化硼，严重污染环境，不适合工业化生产。

另葛大伦、陶忠华发表专利(公开号CN1539823)以2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺为原料，经缩合、环合、还原、脱保护的目标产物，总收率37％(写上参考文献)。与上述技术相比，收率略高，反应减短，但依然存在各步反应存在收率不理想，很多需要优化。

综上所述继续深化研究盐酸去甲乌药碱合成，提高收率，减少成本，仍有很大空间挖掘。

发明内容

本发明目的在于攻克现有技术工艺的收率低、路线繁琐等缺点和不足，提供一条收率高、反应温和简单、产品易纯化收率良好、安全环保的易于工业化生产的制备路线。

本发明是通过以下技术方案实现的：2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺为原料，与4-甲氧基苯乙酸在POCl₃酰化和环合，一锅法反应、硼氢化钠还原、脱甲氧基保护，共三步得目标产物，反应路线见附图。

本发明的具体技术方案如下：

本发明所述的1-(4-甲氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉由2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺和4-甲氧基苯乙酸(摩尔当量1.2～1.5)制备，POCl₃或SOCl₂为酰化剂和环合催化剂，优选POCl₃(摩尔当量1.5～2.0)，三乙胺(摩尔当量2～2.5)为缚酸剂，二氯甲烷(8～9体积倍量)为溶剂，反应温度从0℃到室温，优选0～5℃，反应时间约7h。

本发明所述的1-(4-甲氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-四氢异喹啉由1-(4-甲氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉与还原剂反应制备，还原剂优选硼氢化钠(摩尔当量1.3～1.5)，反应溶剂优选甲醇(6～8体积倍量)，反应温度冰浴至室温，优选冰浴，反应时间约2h。

本发明所述的去甲乌药碱由1-(4-甲氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-四氢异喹啉脱保护制备，所选脱保护剂包括三溴化硼、三溴化磷、氢溴酸等，优选于三溴化硼。

本发明工艺优点如下：

本发明所述的1-(4-甲氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉制备，特殊在于酰化、环合一锅反应结束，其酰化和环合剂POCl₃显著提高收率，减少工艺反应步骤。

本发明的工艺路线反应条件简单，易低成本实现，反应时间短，减少生产周期，提高生产效率。

本发明工艺总收率高达约56％，纯度98.5％以上，创建了一条从2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺到去甲乌药碱的完整工艺，工艺简单，反应步骤短，成本较低，安全环保，符合工业化生产标准。

附图说明

附图为本发明的去甲乌药碱制备路线。

具体实施方式

下面对本发明的实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细地实施方式和过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

实施例1

1-(4-甲氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉的制备

4-甲氧基苯乙酸20g，三乙胺32.6～40.7ml，二氯甲烷160～180ml于配有温度计的250ml三口瓶中，POCl₃16.4～21.8ml冰浴滴加反应30min，分批加入2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺22g，控温0～5℃反应约7h，反应结束，加入水150～160ml，调pH至8，有机相饱和氯化钠洗，硫酸镁干燥，浓缩干，固体烘干，称重，得产品约20g。

实施例2

4-甲氧基苯乙酸20g，三乙胺32.6～40.7ml，二氯甲烷160～180ml于配有温度计的250ml三口瓶中，SOCl₂12.8～17.0ml冰浴滴加反应30min，分批加入2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺22g，控温0～5℃反应约7h，反应结束，加入水150～160ml，调pH至8，有机相饱和氯化钠洗，硫酸镁干燥，浓缩干，固体烘干，称重，得产品约15g。

实施例3

1-(4-甲氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-四氢异喹啉的制备

1-(4-甲氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉25g溶于甲醇150～200ml，冰浴搅拌，分批加入硼氢化钠6～7g，搅拌反应约2h，反应结束，浓缩干甲醇，加水150～200ml和二氯甲烷150～200ml搅拌溶解不溶物，静置分层，有机相浓缩干，固体烘干，称重，得产品约18g。

实施例4

盐酸去甲乌药碱的制备

1-(4-甲氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-四氢异喹啉23g与48.5％氢溴酸水溶液350～400ml加热回流反应约5h，反应结束，氨水调PH至8，析出固体，所得固体加水300～350ml，浓盐酸10～12ml，煮沸溶解完全，再冰浴搅拌结晶，过滤，少许冷乙醚漂洗，烘干，得盐酸去甲乌药碱约13g。

实施例5

盐酸去甲乌药碱的制备

1-(4-甲氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-四氢异喹啉23g，二氯甲烷100～120ml，冰浴滴加三溴化硼约30ml，反应结束，氨水调PH至8，析出固体，所得固体加水300～350ml，浓盐酸10～12ml，煮沸溶解完全，再冰浴搅拌结晶，过滤，少许冷乙醚漂洗，烘干，得盐酸去甲乌药碱约13g。

Claims

1.一种去甲乌药碱的制备方法，其特殊之处在于，所述制备的去甲乌药碱以2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺为起始原料，经与4-甲氧基苯乙酸酰化环合一锅法反应，再还原、脱保护，得目标产物。

2.根据权利要求1所述的去甲乌药碱的制备方法，其特征在于：酰化环合反应中，酰化环合试剂为三氯氧磷或二氯亚砜，摩尔当量1.5～2.0。

3.根据权利要求2所述的去甲乌药碱的制备方法，其特征在于：酰化环合反应中，三乙胺(摩尔当量2～2.5)为缚酸剂，二氯甲烷(8～9体积倍量)为溶剂，反应温度0～5℃，反应时间7h。

4.根据权利要求3所述的去甲乌药碱的制备方法，其特征在于：还原反应中，还原剂为硼氢化钠(摩尔当量1.3～1.5)，反应溶剂甲醇(6～8体积倍量)，冰浴反应2h。

5.根据权利要求4所述的去甲乌药碱的制备方法，其特征在于：脱保护反应中，脱保护剂三溴化硼、三溴化磷、氢溴酸等。