CN103896889B - 拉帕替尼中间体及其制备方法和应用 - Google Patents

拉帕替尼中间体及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了拉帕替尼中间体及其制备方法和应用。所述中间体分别具有式IV、式V及式VIII所示的化学结构：

Description

拉帕替尼中间体及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及用于制备拉帕替尼的中间体及其制备方法和所述中间体在拉帕替尼制备中的应用，属于药物合成技术领域。
背景技术
分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的一个靶点或几个靶点，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成等，从分子水平逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消失的一种治疗模式，是继手术、放射治疗和化疗治疗乳腺癌三大传统模式之后一种全新的生物治疗模式，也是当前乳腺癌治疗领域的研究热点。部分乳腺癌患者表皮生长因子受体(EGFR)过度表达，病情重，预后差。拉帕替尼是作用于1型和2型人表皮生长因子受体(HER)的双重酪氨酸激酶受体阻滞剂。体外试验证明拉帕替尼能抑制肿瘤细胞的生长，临床试验也证实其耐受性良好，可单独或联合其他药物用治疗乳腺癌，为乳腺癌的治疗带来了新的契机。
二(对甲苯磺酸盐)拉帕替尼一水合物(I-2)，化学名为：N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[[[2-(甲磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二(对甲苯磺酸盐)一水合物，是由英国葛兰素史克公司研发的新型酪氨酸激酶抑制剂，2007年首次在美国上市，商品名为泰克泊(TYKERB)，临床用于治疗2型人表皮生长因子受体(HER-2)过度表达引起的晚期或转移性乳腺癌，其化学结构如下所示：
目前，合成拉帕替尼的方法主要存在以下几种路线：
路线1(WO9935146A1中报道)：
该路线合成步骤长，多步反应需过柱收集产品，总收率低且使用了剧毒的有机锡试剂和昂贵的钯碳进行高压加氢反应，以致生产成本高，工艺安全性、药品安全性及环保问题均不能满足工业化生产要求。
路线2(WO2002002552A1中报道)：
该路线只是将路线1中的有机锡试剂改成硼试剂，虽然克服了使用有毒锡试剂的问题，但该专利路线仍然存在以下缺陷：1）每一步反应都需要柱层析进行纯化处理，后处理复杂，生产周期长；2）由于反应步骤长，每次需要后处理，使用的大量有机溶剂，污染环境，并且会大大增加生产成本；因此此专利路线也不适合工业化生产。
路线3(WO2008024439A2中报道)：
该路线是在路线2的基础上增加了氨基保护及脱保护的步骤，即：需要进行N上的Boc保护和脱去Boc保护，增加了两步反应，从操作、时间、效率和生产成本上讲，都将不利于工业化生产。
发明内容
针对现有技术所存在的上述缺陷和问题，本发明的目的是提供几种用于制备拉帕替尼的中间体及其制备方法和所述中间体在拉帕替尼制备中的应用，以实现利用价廉易得的原料、低成本合成高纯度拉帕替尼的目的，满足拉帕替尼的工业化生产需求。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种拉帕替尼中间体，具有式IV所示的化学结构：
一种式IV中间体的制备方法，包括如下反应路线中的步骤b或步骤a～步骤b：
作为一种优选方案，所述的步骤a是由式II化合物与氯化碘(ICl)发生卤代反应；所述的步骤b是由式III化合物与2-甲酰基呋喃-5-硼酸发生Suzuki偶联反应。
另一种拉帕替尼中间体，具有式V所示的化学结构：
一种式V中间体的制备方法，包括如下步骤：将式IV化合物或其酸式盐依次与2-(甲磺酰基)乙胺盐酸盐、三乙酰氧基硼氢化钠反应，制得式V，其反应式如下所示：
作为一种优选方案，所述式IV化合物的酸式盐是指式IV化合物与盐酸、硫酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、甲酸、冰醋酸、磷酸或对甲苯磺酸形成的盐。
作为进一步优选方案，所述式IV化合物的酸式盐是指式IV化合物与盐酸、氢溴酸或对甲苯磺酸形成的盐。
又一种拉帕替尼中间体，具有式VIII所示的化学结构：
一种式VIII中间体的制备方法，包括如下步骤：将式V化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)反应，制得式VIII，其反应式如下所示：
应用式V中间体制备拉帕替尼的路线如下：
应用式VIII中间体制备拉帕替尼的路线如下：
与现有技术相比，本发明具有如下显著效果：
1）应用本发明所提供的中间体，可使拉帕替尼的制备路线缩短，操作简单，反应条件温和，尤其可避免使用氯化亚砜或三氯氧磷等有毒试剂，且每步中间体都能稳定存在，后处理简单，收率高，适合规模化生产。
2）本发明所提供的中间体，具有制备工艺简单、原料价廉易得、反应条件温和、收率高、质量容易控制等优点，也非常适合规模化生产。
总之，本发明能实现利用价廉易得的原料、低成本合成高纯度拉帕替尼的目的，能满足拉帕替尼的大规模工业化生产需求，具有实用价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明。实施例中所用原料、试剂、溶剂均为市售产品。
实施例1：制备式III化合物
将2.0g(16.9mmol)2-氨基苄腈(式II化合物)溶于20mL冰乙酸中；缓慢滴加2.8g(17.2mmol)氯化碘的10mL冰乙酸溶液，滴毕，室温搅拌反应3h；将反应液倒入150mL冰水中，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥后用环己烷-甲苯(9:1，v/v)重结晶，得2-氨基-5-碘苯腈(式III化合物)(3.5g，摩尔收率为84.9%，HPLC纯度为98.7%)，mp：84～85℃。
HNMR(CDCl3)δ:7.60(s,1H),7.57(d,1H),6.53(d,1H),4.45(br,2H)。
LC-ESI-MS(m/z):245[M+H]+。
实施例2：制备式IV化合物
室温下(20～25℃)将3.5g(14.3mmol)2-氨基-5-碘苯腈(式III化合物)、3.1g(28.1mmol)2-甲酰基呋喃-5-硼酸加入到三口烧瓶中，加入70mL乙二醇二甲醚，室温搅拌得到混悬体系；将4.4g(43.5mmol)三乙胺加入到反应体系中，并将0.18g10%Pd/C溶于35mL甲醇中一次性加入到反应体系中，搅拌升温至40～45℃反应；TLC跟踪(展开剂为乙酸乙酯/二氯甲烷＝2/1，V/V，UV254nm显色)至原料消失后停止反应(约3h)。过滤除去Pd/C，得到红黑色滤液，滤液用100mL水洗涤一次，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取水相两次，合并有机相，饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液至干，得白色固体2-氨基-5-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]苯腈(式IV化合物)3.0g(14.1mmol，摩尔收率为98.6%，HPLC纯度为98.5%)。
HNMR(DMSO-d6)δ:9.61(s,1H),7.81(d,1H),7.51(d,1H),7.48(s,1H),7.34(s,1H),6.68(d,1H),6.21(br,2H)。
LC-ESI-MS(m/z):213[M+H]+。
实施例3：制备式V化合物
将3.0g(14.1mmol)2-氨基-5-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]苯腈(式IV化合物)，3.4g(21.1mmol)2-(甲磺酰基)乙胺盐酸盐加入到反应瓶中，室温下(20～25℃)，将30mL四氢呋喃加入至反应瓶中，搅拌升温，得到黄色混悬体系；温度升至30℃～35℃，加入3.2mL(56.0mmol)乙酸和7.8mL(56.0mmol)三乙胺，反应液快速变为黄棕色，保温反应(30℃～35℃)1小时；将温度降至22～25℃，0.5小时内分两批加入3.4g(16.0mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，有气泡产生；三乙酰氧基硼氢化钠加完后，保温反应(22℃～25℃)，TLC跟踪(展开剂为二氯甲烷/甲醇＝20/1，V/V，UV254nm显色)至原料消失后停止反应(约2h)，反应结束后，加入21.1mLNaOH溶液(5.0mol/L)终止反应，将温度升至30℃，加入20mL水，体系变为黄褐色澄清体系，水加完后搅拌反应(22～25℃)0.5小时；抽滤除去不溶物，滤液分层分出有机相，水相用20mL四氢呋喃萃取；合并两次有机相，用NH4Cl溶液洗两次(25mL*2)；用无水硫酸钠干燥；旋蒸除去溶剂，得白色固体2-氨基-5-[[[[2-(甲磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]苯腈(式V化合物)3.4g(10.7mmol，摩尔收率为75.9%，HPLC纯度为98.8%)。
HNMR(DMSO-d6)δ:7.51(d,1H),7.48(s,1H),7.02(d,1H),6.72(d,1H),6.13(d,1H),6.21(br,2H),4.0(s,1H),3.66(s,2H),3.53(t,2H),3.11(t,2H),2.84(s,3H)。
LC-ESI-MS(m/z):320[M+H]+。
实施例4：制备式V化合物
A、制备式IV化合物的对甲苯磺酸盐
室温下(20～25℃)将9.2g(37.7mmol)2-氨基-5-碘苯腈(式III化合物)，8.3g(75.2mmol)2-甲酰基呋喃-5-硼酸加入到三口烧瓶中，加入200mL乙二醇二甲醚，室温搅拌得到混悬体系；将11.6g(114.6mmol)三乙胺加入到反应体系中，将0.5g10%Pd/C溶于100mL甲醇中一次性加入到反应体系中，搅拌升温至40～45℃反应；TLC跟踪(展开剂为乙酸乙酯/二氯甲烷＝2/1，V/V，UV254nm显色)至原料消失后停止反应(约3h)；过滤除去Pd/C，得到红黑色滤液，将滤液转移到反应瓶中，搅拌升温至60℃。
称取对甲苯磺酸一水合物11.5g(60.5mmol)，溶于5.0mL水中，配成对甲苯磺酸溶液，将配制好的对甲苯磺酸溶液滴加到上述反应瓶中，控制在20～30min内滴完，滴毕，有黄色粉末状固体析出，60℃保温搅拌1小时，将体系缓慢降温至5℃，保温0.5小时，抽滤，得黄色滤饼，滤饼用20mL乙二醇二甲醚淋洗，40℃真空干燥8h，得到白色固体2-氨基-5-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]苯腈(式IV化合物)对甲苯磺酸盐13.9g(36.2mmol,摩尔收率为96.0%，HPLC纯度为99.1%)。
HNMR(DMSO-d6)δ:9.61(s,1H),7.81(d,1H),7.74(d,2H),7.51(d,1H),7.48(s,1H),7.40(d,2H),7.34(s,1H),6.68(d,1H),6.21(br,2H),2.34(s,3H),2.0(br,1H)。
LC-ESI-MS(m/z):213[M+H]+。
B、制备式V化合物
将13.9g(36.4mmol)2-氨基-5-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]苯腈(式IV化合物)对甲苯磺酸盐，11.7g(73.3mmol)2-(甲磺酰基)乙胺盐酸盐加入到反应瓶中，室温下(20～25℃)，将150mL四氢呋喃加入至反应瓶中，搅拌升温，得到黄色混悬体系；将温度升至30～35℃，加入8.4mL(146.7mmol)乙酸和20.4mL(146.7mmol)三乙胺，反应液快速变为黄棕色，保温反应(30～35℃)1小时，将温度降至22-25℃，0.5小时内分两批加入15.6g(73.4mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，有气泡产生，三乙酰氧基硼氢化钠加完后保温反应(22℃～25℃)，TLC跟踪(展开剂为二氯甲烷/甲醇＝20/1，V/V，UV254nm显色)至原料消失后停止反应(约2h)，反应结束后，加入41.5mLNaOH溶液(5.0mol/L)终止反应，将温度升至30℃，再加入水30mL，体系变为黄褐色澄清体系，水加完后搅拌反应(22～25℃)0.5小时，抽滤除去不溶物，滤液分出有机相，水相用30mL四氢呋喃萃取，合并两次有机相，用NH4Cl溶液洗两次(70mL*2)，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得白色固体2-氨基-5-[[[[2-(甲磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]苯腈(式V化合物)9.6g(30.1mmol，摩尔收率为82.7%，HPLC纯度为98.5%)。
HNMR(DMSO-d6)δ:7.51(d,1H),7.48(s,1H),7.02(d,1H)，6.72(d,1H),6.13(d,1H),6.21(br,2H),4.0(s,1H),3.66(s,2H),3.53(t,2H),3.11(t,2H),2.84(s,3H)。
LC-ESI-MS(m/z):320[M+H]+。
实施例5：制备式VIII化合物
将19.2g(60.2mmol)化合物(式V化合物)和28.2g(23.6mmol)DMF-DMA加至1000mL茄形瓶中，加热回流1h，减压蒸去过量的DMF-DMA，直接将体系冷却析晶，即得白色固体式VIII化合物10.5g(28.0mmol，摩尔收率为93.1%，HPLC纯度为98.9%)。
HNMR(DMSO-d6)δ:7.96(m,2H),7371(s,1H),7.57(s,1H),7.01(d,1H),6.26(s,1H),3.66(s,2H),3.53(t,2H),3.11(t,2H),3.04(s,6H),2.83(s,3H)。
LC-ESI-MS(m/z):375[M+H]+。
实施例6：应用式V中间体制备拉帕替尼
将3.2g(12.7mmol)化合物(式VI化合物)和6.4g(53.7mmol)DMF-DMA加至100mL茄形瓶中，加热回流1h，减压蒸去过量的DMF-DMA；加入冰乙酸20mL(349.4mmol)和3.4g(10.7mmol)2-氨基-5-[[[[2-(甲磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]苯腈(V)，加热回流1h；将反应体系冷却到室温后倒入80mL冰水中，抽滤，滤饼依次用80mL冰水和80mL甲醇洗涤，60℃真空干燥8h，得拉帕替尼(式I化合物)5.1g(8.8mmol，摩尔收率为82.4%，HPLC纯度为99.3%)。
HNMR(DMSO-d6)δ:9.59(br,1H),8.49(s,1H),8.17(d,1H),8.04(d,2H),7.80(m,2H),7.76(m,2H),7.01(d,1H),6.90(s,1H),6.69(d,2H),6.26(d,1H),5.16(s,2H),3.66(s,2H),3.53(t,2H),3.11(t,2H),2.83(s,3H),2.3(br,1H)。
LC-ESI-MS(m/z):582[M+H]+。
实施例7：应用式VIII中间体制备拉帕替尼
将6.1g(24.1mmol)式VI化合物和9.0g(24.1mmol)式VIII化合物加入40.1ml(700.0mmol)冰乙酸中，加热回流1h，将反应体系冷却至室温后倒入200mL冰水中，抽滤，滤饼依次用100mL冰水和100mL甲醇洗涤，60℃真空干燥8h，得拉帕替尼(式I化合物)11.8g（20.3mmol，摩尔收率为84.2%，HPLC纯度为99.5%)。
HNMR(DMSO-d6)δ:9.59(br,1H),8.49(s,1H),8.17(d,1H),8.04(d,2H),7.80(m,2H),7.76(m,2H),7.01(d,1H),6.90(s,1H),6.69(d,2H),6.26(d,1H),5.16(s,2H),3.66(s,2H),3.53(t,2H),3.11(t,2H),2.83(s,3H),2.3(br,1H)。
LC-ESI-MS(m/z):582[M+H]+。
最后有必要在此说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围内。

Claims (9)

1.一种拉帕替尼中间体，其特征在于，具有式IV所示的化学结构：
2.一种权利要求1所述中间体的制备方法，其特征在于，包括如下反应路线中的步骤b或步骤a～步骤b：
所述的步骤a是由式II化合物与氯化碘发生卤代反应；所述的步骤b是由式III化合物与2-甲酰基呋喃-5-硼酸发生Suzuki偶联反应。
3.一种拉帕替尼中间体，其特征在于，具有式V所示的化学结构：
4.一种权利要求3所述中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将式IV化合物或其酸式盐依次与2-(甲磺酰基)乙胺盐酸盐、三乙酰氧基硼氢化钠反应，制得式V，其反应式如下所示：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述式IV化合物的酸式盐是指式IV化合物与盐酸、硫酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、甲酸、冰醋酸、磷酸或对甲苯磺酸形成的盐。
6.一种拉帕替尼中间体，其特征在于，具有式VIII所示的化学结构：
7.一种权利要求6所述中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将式V化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，制得式VIII，其反应式如下所示：
8.一种权利要求4所述中间体的应用，其特征在于，该中间体用于制备拉帕替尼，具体路线如下：
9.一种权利要求6所述中间体的应用，其特征在于，该中间体用于制备拉帕替尼，具体路线如下：
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