CN105646405B - 取代的邻胺基苯甲腈化合物、其制备方法及拉帕替尼的制备方法 - Google Patents

取代的邻胺基苯甲腈化合物、其制备方法及拉帕替尼的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种取代的邻胺基苯甲腈化合物、其制备方法及拉帕替尼的制备方法。该化合物的结构式如(I)所示，R为C1‑C10的直链烷基、C1‑C10的支链烷基、C1‑C10的环状烷基、烷氧基乙基、芳基以及芳基烷基中的任意一种。以上述取代的邻胺基苯甲腈化合物为原料制备拉帕替尼仅需通过与3‑氯‑4‑(3‑氟苯甲氧基)苯胺进行合环反应后、再经脱胺基保护即可获得拉帕替尼的游离碱粗品，再经提纯即可得到目的产物拉帕替尼，能够简化拉帕替尼的合成路线，降低合成成本，且所得产物容易纯化，目的产物的纯度高，适用于工业化生产。

Description

取代的邻胺基苯甲腈化合物、其制备方法及拉帕替尼的制备 方法
技术领域
本发明涉及有机药物合成领域，具体而言，涉及一种取代的邻胺基苯甲腈化合物、其制备方法及拉帕替尼的制备方法。
背景技术
拉帕替尼(Lapatinib)是一种口服的小分子表皮生长因子(EGFR:ErbB-1，ErbB-2)酪氨酸激酶抑制剂，它具有如下结构式：
拉帕替尼用于联合卡培他滨治疗ErbB-2过度表达的，既往接受过包括蒽环类、紫杉醇以及曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌。它是由葛兰素史克所研发制造的乳腺癌靶向治疗新药，该药于2007年3月13日由美国食品药物管理局所核准上市。
有很多专利和文献报道了拉帕替尼的不同合成方法，主要包括以下线路：
这些合成路线主要都是从6-碘喹唑啉-4(3H)-酮或4-氯-6-碘喹唑啉出发，合成关键中间体(N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺或其类似物，然后，进一步经过偶联或取代，还原胺化等步骤或者调整的此类步骤合成的拉帕替尼主结构(如下所示)，进而合成拉帕替尼。
然而，上述合成路线存在以下缺点：(一)使用碘代芳基物进行关键片段的连接，合成碘代芳基物成本高；(二)钯催化的Suzuki偶联反应使用催化剂的用量大，成本高；(三)上述路线在还原胺化时容易产生杂质，且在终产品里不易纯化除去。
因而，仍需要对现有技术进行改进，开发出一条操作简单、易工业化、成本低廉的拉帕替尼的新合成路线。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种取代的邻胺基苯甲腈化合物、其制备方法及拉帕替尼的制备方法，以解决现有技术中合成拉帕替尼成本较高的技术问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种取代的邻胺基苯甲腈化合物，该化合物的结构式如(I)所示，
其中，R为C1-C10的直链烷基、C1-C10的支链烷基、C1-C10的环状烷基、烷氧基乙基、芳基以及芳基烷基中的任意一种。
进一步地，C1-C10的直链烷基为甲基、乙基、丙基以及正丁基中的任意一种，C1-C10的支链烷基为异丙基、异丁基或叔丁基，C1-C10的环状烷基为环己基，烷氧基乙基为甲氧基乙基；芳基烷基为苄基。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种取代的邻胺基苯甲腈化合物的制备方法，该制备方法包括：步骤S1，将2-(5-甲酰基呋喃-2-基)的硼化物与2-胺基-5-溴苯甲腈进行偶联反应，得到偶联产物；其中，硼化物为硼酸、三氟硼酸盐或者硼酸酯，硼酸酯为烷烃酯、烷氧烃酯、频哪酯、乙二醇酯、丙二醇酯或者丁二醇酯；步骤S2，将偶联产物与2-(甲砜基)乙胺或2-(甲砜基)乙胺盐酸盐以及氢供体进行还原胺化反应，得到以及步骤S3，将进行氨基保护反应，得到
进一步地，步骤S1包括：将2-胺基-5-溴苯甲腈、碱和2-(5-甲酰基呋喃-2-基)的硼化物溶于有机溶剂中，并在催化剂条件下进行偶联反应得到偶联产物。
进一步地，在步骤S1中，有机溶剂选自甲苯、二甲苯、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、正庚烷、二甲基亚砜、环丁砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮以及N-乙基吡咯烷酮中的任意一种或多种；碱为有机碱或无机碱，无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢铯、碳酸氢锂、碳酸氢钾、磷酸氢钾、磷酸氢二钾以及磷酸二氢钾中的任意一种或多种；有机碱选自乙酸钠、乙酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲胺基吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、2，6-二甲基哌啶、哌啶、哌嗪以及咪唑中的任意一种或多种；偶联催化剂为镍基催化剂，镍基催化剂由Ni2+中心离子、第一配体以及第二配体组成，第一配体选自环辛二烯(cod)、Cl-、Br-、I-、NO3 -以及三氟磺酸根离子(OTf-)中的任意一种，第二配体选自N,N-亚乙基-二(水杨基亚胺)二(亚水杨基)乙二胺(Salen)、三苯基膦(PPh3)、1,2-二(二苯基磷基)乙烷(dppe)、1,3-二(二苯基磷基)丙烷(dppp)、1,1’-二(二苯基磷基)二茂铁(dppf)、四甲基乙二胺(
TMEDA)、三环己基磷(PCy3)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(XantPhos)、萘基(naph)、肉桂基(cinnamyl)、邻甲苯基(o-tolyl)以及均三甲苯基(mesityl)中的任意一种。
进一步地，在步骤S1中，2-胺基-5-溴苯甲腈和有机溶剂的质量体积比以g:mL计为1：1.0～100.0；优选为1：5.0-15.0；2-胺基-5-溴苯甲腈与碱的摩尔比为1：0.1～50.0，优选为1：1.0～10.0；2-胺基-5-溴苯甲腈与偶联催化剂的摩尔比为1：0.001～0.2，优选为1：0.005～0.05；2-胺基-5-溴苯甲腈与2-(5-甲酰基呋喃-2-基)的硼化物的摩尔比为1：0.1～50.0，优选为1：0.5～5.0。
进一步地，步骤S2包括：向偶联产物中分批加入2-(甲砜基)乙胺或2-(甲砜基)乙胺盐酸盐进行胺化反应，得到偶联-胺化产物；以及向偶联-胺化产物中加入氢供体进行还原反应，得到
进一步地，在向偶联-胺化产物中加入氢供体之前，步骤S2还包括将偶联-胺化产物降温到10℃～30℃的步骤。
进一步地，氢供体选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、三乙酰氧基硼氢化钠以及氰基硼氢化钠中的任意一种。
进一步地，2-胺基-5-溴苯甲腈与2-(甲砜基)乙胺或2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的摩尔数的摩尔数之比为1：0.1～20.0，优选为1：0.5～5.0；2-胺基-5-溴苯甲腈与氢供体的摩尔数之比为1：0.1～10.0，优选为1：0.2～5.0。
进一步地，在步骤S3中，胺基保护反应步骤中所采用的胺基保护试剂选自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸正丁酯、氯甲酸异丁酯、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸对硝基苄酯、氯甲酸芳基酯以及氯甲酸芳基烷基酯中的任意一种。
根据本发明的另一方面，提供了一种拉帕替尼的制备方法，该制备方法包括：步骤A，以式(I)结构的化合物为原料，将式(I)结构的化合物、反应试剂与3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺进行合环反应，得到化合物a；其中，反应试剂为N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、4-(二甲氧基甲基)吗啉或4-(二乙氧基甲基)吗啉；步骤B，将化合物a进行脱氨基保护，得到拉帕替尼游离碱；以及步骤C，将拉帕替尼游离碱与对甲苯磺酸反应，得到拉帕替尼；其中，式(I)结构的化合物为：
其中，R为C1-C10的直链烷基、C1-C10的支链烷基、C1-C10的环状烷基、烷氧基乙基、芳基以及芳基烷基中的任意一种；化合物a的结构式为：
进一步地，步骤A包括：步骤A1，将式(I)结构的化合物与反应试剂置于溶剂中，然后向溶剂中滴加乙酸，得到第一中间产物；步骤A2，向第一中间产物中加入3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺，升温回流进行合环反应，得到合环粗产物；以及步骤A3，将合环粗产物进行降温到10～30℃之后，依次进行抽滤、淋洗以及烘干，得到化合物a。
进一步地，步骤A1中的溶剂选自乙醇、正丁醇、正庚烷、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环甲苯、苯、二甲苯以及乙二醇二甲醚中的任意一种或多种；步骤A3中的抽滤采用乙腈、甲醇、乙醇、正丙醇、水、丙酮、异丙醇、异戊醇、丁醇以及叔丁醇中的任意一种或多种对合环粗产物进行抽滤。
进一步地，式(I)结构的化合物与步骤A1中的溶剂的质量体积比以g:mL计为1：1.0～100.0，优选为1：3.0～30.0；式(I)结构的化合物与步骤A1中的反应试剂的摩尔比为1：0.1～50.0，优选为1：0.2～5.0；式(I)结构的化合物与乙酸的摩尔比为1：0.1～50.0，优选为1：0.5～10.0；式(I)结构的化合物与3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺的摩尔比为1：0.1～50.0，优选为1：0.5～5.0。
进一步地，步骤B包括：步骤B1，向化合物a中滴加碱或酸进行反应，得到拉帕替尼游离碱粗品；步骤B2，向拉帕替尼游离碱粗品中滴加酸进行反应，得到拉帕替尼盐；以及步骤B3，将拉帕替尼盐中再次滴加碱以将pH调节至7～14，得到拉帕替尼游离碱。
进一步地，步骤B1、步骤B2以及步骤B3都是在溶剂环境下进行的，步骤B1、步骤B2以及步骤B3的溶剂各自独立地选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇，正丁醇、乙腈、丙酮、异戊醇、叔丁醇以及水中的任意一种或多种；酸选自氯化氢醇溶液、氯化氢醇醚溶液、甲磺酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苹果酸以及对甲基苯磺酸中的任意一种或者多种；步骤B1和步骤B3中的碱各自独立地选自氨水、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯以及磷酸钾中的任意一种或多种。
进一步地，化合物a与步骤B1中的溶剂的质量体积比以g:mL计为1：1.0～100.0，优选为1：5.0～15.0；拉帕替尼游离碱粗品与步骤B2中的溶剂的质量体积比以g:mL计为1：5.0～500.0，优选为1：10.0～80.0；拉帕替尼盐与步骤B3中的溶剂的质量体积比以g:mL计为1：5.0～500.0，优选为1：10.0～100.0；拉帕替尼游离碱粗品与步骤B2中的酸的摩尔比为1：0.1～50.0，优选为1：0.5～5.0。
进一步地，步骤C中，拉帕替尼游离碱与对甲苯磺酸的摩尔比为1：0.1～50.0，优选为1：0.5～3.0。
应用本发明的技术方案，通过以2-胺基-5-溴苯甲腈和甲酰基呋喃硼酸酯为起始原料，通过偶联反应后，只需经过进一步还原胺化反应或者在还原胺化反应的基础上进一步进过氨基保护反应即可得到一种新的取代的邻胺基苯甲腈化合物。以该化合物为原料制备拉帕替尼不仅成本低、操作简单，而且所得产物容易纯化，目的产物的纯度高，适用于工业化生产。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1示出了根据本发明实施例8中所得到的化合物7的核磁检测结果图；以及
图2示出了根据本发明的实施例12中所合成的拉帕替尼的核磁检测结果图。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
如背景技术部分所提到的，现有技术中拉帕替尼的合成路线中所用到的原料昂贵，合成成本高，为了以提供一种成本相对低廉的拉帕替尼的合成方法，在本发明一种典型的实施方式中，提供了一种取代的邻胺基苯甲腈化合物，该化合物的结构式如(I)所示，
其中，R为C1-C10的直链烷基、C1-C10的支链烷基、C1-C10的环状烷基、烷氧基乙基、芳基以及芳基烷基的任意一种。
上述取代的邻胺基苯甲腈化合物是一种新化合物，以上述化合物为原料制备拉帕替尼不仅成本低、操作简单，而且所得产物容易纯化，目的产物的纯度高，适用于工业化生产。同样，上述化合物也可根据实际需要应用于其他药物的制备中。
上述取代的邻胺基苯甲腈化合物，可通过与3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺进行合环反应，然后再对合环产物进行脱氨基的保护，即可得到拉帕替尼的游离碱粗品，进一步提纯和成盐即可得到目的产物拉帕替尼。
上述取代的邻氨基苯甲腈化合物是一种新的合成拉帕替尼药物的关键中间体。具有制备方便且成本低的优势，以该中间体为起始原料来制备拉帕替尼，仅需通过与3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺进行合环反应后、再经脱胺基保护即可获得拉帕替尼的游离碱粗品，再经提纯即可得到目的产物拉帕替尼，能够使拉帕替尼的合成路线简单，合成成本较低，利于工业化大规模应用。
在一种优选实施例中，上述C1-C10的直链烷基为甲基、乙基、丙基、正丁基中的任意一种，C1-C10的支链烷基为异丙基、异丁基或叔丁基，C1-C10的环状烷基为环己基，烷氧基乙基为甲氧基乙基；芳基烷基为苄基。具有上述R基团的胺基保护后的取代的邻胺基苯甲腈化合物具有容易反应的有益效果。
在本发明另一种典型的实施方式中，还提供了一种上述取代的邻胺基苯甲腈化合物的制备方法，该制备方法包括：步骤S1，将2-(5-甲酰基呋喃-2-基)的硼化物与2-胺基-5-溴苯甲腈进行偶联反应，得到偶联产物；其中，所述硼化物为硼酸、三氟硼酸盐或者硼酸酯，所述硼酸酯为烷烃酯、烷氧烃酯、频哪酯、乙二醇酯、丙二醇酯或者丁二醇酯；步骤S2，将偶联产物与2-(甲砜基)乙胺或2-(甲砜基)乙胺盐酸盐以及氢供体进行还原胺化反应，得到以及步骤S3，将进行氨基保护反应，得到其中，R为C1-C10的直链烷基、C1-C10的支链烷基、C1-C10的环状烷基、烷氧基乙基、芳基以及芳基烷基中的任意一种。
本发明的上述取代的邻胺基苯甲腈化合物的制备方法，通过以2-胺基-5-溴苯甲腈和2-(5-甲酰基呋喃-2-基)的硼化物为起始原料，经镍催化的偶联反应，进一步通过还原胺化即可得到然后再对进行氨基保护反应，得到上述氨基保护的取代的邻胺基苯甲腈化合物，即R为C1-C10的直链烷基、C1-C10的支链烷基、C1-C10的环状烷基、烷氧基乙基、芳基以及芳基烷基中的任意一种的取代的邻胺基苯甲腈化合物。
上述胺基保护后的取代的邻氨基苯甲腈化合物是一种新的合成拉帕替尼药物的关键中间体。以该中间体为起始原料来制备拉帕替尼，仅需通过与3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺进行合环反应后、再经脱胺基保护即可获得拉帕替尼的游离碱粗品，再经提纯即可得到目的产物拉帕替尼，能够使拉帕替尼的合成路线简单，合成成本较低，利于工业化大规模应用。
以下为本发明上述制备方法中的具体合成路线：
其中，化合物1中的R可以为H或者烷基/烃基，化合物4可以是2-(甲砜基)乙胺盐酸盐，也可以是2-(甲砜基)乙胺。
上述取代的邻胺基苯甲腈化合物的制备方法中，化合物1(即2-(5-甲酰基呋喃-2-基)-硼酸及其酯)和化合物2(即2-胺基-5-溴苯甲腈)进行偶联反应，得到偶联产物(化合物3)，然后将化合物4(即2-(甲砜基)乙胺盐酸盐或2-(甲砜基)乙胺)与偶联产物进行胺化反应，得到偶联-胺化中间体(化合物5)，对偶联-胺化中间体取代基上的胺基进行加氢还原即可得到上述目的化合物6。
上述化合物1和化合物2进行偶联的步骤S1采用常规的偶联反应步骤即可。在一种优选实施例中，上述步骤S1包括：将2-胺基-5-溴苯甲腈、碱和2-(5-甲酰基呋喃-2-基)的硼化物溶于有机溶剂中并在催化剂条件下进行偶联反应，得到偶联产物。
上述偶联反应为常规的偶联反应步骤，所用到的溶剂、碱以及偶联催化剂根据化合物1和化合物2的不同而进行合理选择即可。在一种优选的实施例中，上述步骤S1中的有机溶剂为单一溶剂或任意比例混合的混合溶剂，选自甲苯、二甲苯、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、正庚烷、二甲基亚砜、环丁砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮以及N-乙基吡咯烷酮任意一种或多种；上述步骤S1中的碱为有机碱或无机碱，无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢铯、碳酸氢锂、碳酸氢钾、磷酸氢钾、磷酸氢二钾以及磷酸二氢钾中的任意一种或多种；所述有机碱选自乙酸钠、乙酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲胺基吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、2，6-二甲基哌啶、哌啶、哌嗪以及咪唑中的任意一种或多种；偶联催化剂为镍基催化剂，镍基催化剂由Ni2+中心离子、第一配体以及第二配体组成，第一配体选自环辛二烯(cod)、Cl-、Br-、I-、NO3 -以及三氟磺酸根离子(OTf-)中的任意一种，第二配体选自N,N-亚乙基-二(水杨基亚胺)二(亚水杨基)乙二胺(Salen)、三苯基膦(PPh3)、1,2-二(二苯基磷基)乙烷(dppe)、1,3-二(二苯基磷基)丙烷(dppp)、1,1’-二(二苯基磷基)二茂铁(dppf)、四甲基乙二胺(TMEDA)、三环己基磷(PCy3)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(XantPhos)、萘基(naph)、肉桂基(cinnamyl)、邻甲苯基(o-tolyl)以及均三甲苯基(mesityl)中的任意一种。
上述配体所形成的诸如(dcype)Ni(cod)2、NiCl2(PPh3)2、NiCl2(PCy3)2、NiCl2(dppe)、NiCl2(dppp)、NiCl2(dppf)、NiCl2(XantPhos)、(PPh3)2NiCl(naph)、(dppf)NiCl(cinnamyl)、(dppf)NiCl(o-tolyl)、(dppf)NiCl(mesityl)或者(TMEDA)NiCl(o-tolyl)的镍基偶联催化剂。
上述溶剂、碱以及偶联催化剂具有来源广泛及成本低的优势，有利于降低化合物的合成成本。尤其是偶联步骤使用廉价易得的Ni络合物，能够高效催化溴代物和芳基硼酸以及硼酸酯化合物的偶联反应，且相对现有技术所使用的催化剂用量较少。
上述偶联反应过程中添加的碱的作用是对反应过程中产生的酸进行中和，以使反应向偶联产物方向进行。上述偶联催化剂中优选N(PPh3)4，其相比其他偶联催化剂具有成本低廉，催化效率高等更优异的效果。
上述偶联反应步骤中，上述化合物1和化合物2与其相应的溶剂混合时的用量比例，根据实际合成中所使用的溶剂的不同进行合理调整即可。在一种优选的实施例中，2-胺基-5-溴苯甲腈与有机溶剂的质量体积比以g:mL计为1：1.0～100.0；优选为1：5.0～15.0；控制在上述范围内具有降低溶剂总量的效果。
在上述偶联反应步骤中，各反应原料之间的用量比可根据具体原料的不同而进行适当调整。在本发明一种优选的实施例中，2-胺基-5-溴苯甲腈与碱的摩尔比为1：0.1～50.0，优选为1：1.0～10.0；碱用于有效的中和体系中的酸，提高反应活性。进一步地，2-胺基-5-溴苯甲腈与偶联催化剂的摩尔比为1：0.001～0.2，在该用量比范围内具有降低催化剂成本，反应活性高，副产物少等效果。2-胺基-5-溴苯甲腈与2-(5-甲酰基呋喃-2-基)的硼化物的摩尔比为1：0.1～50.0，优选为1：0.5～5.0。在该用量比范围内具有成本低，产物的纯度高等效果。将上述反应物之间以及反应物与其相应的溶剂之间的用量比例控制在上述范围内具有提高产物收率的有益效果。
上述步骤S1中，需要将偶联体系升温反应，以形成待偶联反应液，其中升温的温度以达到回流的目的即可，在优选实施例中，该升温回流的温度为20～180℃，优选为30-100℃。
上述得到偶联产物后进行的还原胺化的步骤，还原胺化步骤为常规实验步骤，具体反应条件，根据胺基供体2-(甲砜基)乙胺或2-(甲砜基)乙胺盐酸盐和还原氢供体的具体种类的不同而进行合理调整即可。在一种优选的实施例中，上述步骤S2包括：向偶联产物中加入2-(甲砜基)乙胺或2-(甲砜基)乙胺盐酸盐进行胺化反应，得到偶联-胺化产物；再向偶联-胺化产物中加入氢供体进行还原反应，得到化合物
上述优选实施例中，还原胺化步骤通过向偶联产物中分批加入胺基供体2-(甲砜基)乙胺或2-(甲砜基)乙胺盐酸盐，以使偶联产物相对充分与胺基供体进行反应，从而使胺化反应相对彻底，偶联-胺化产物收率高。在实际合成过程中，通过跟踪偶联产物确定胺化反应的终止时间。还原步骤中，通过跟踪偶联-胺化产物确定还原反应还原完毕，之后可以通过加入纯水以淬灭反应。最后对还原粗产物进行的抽滤、淋洗及烘干步骤为常规步骤，只要能够纯化得到纯度较高的上述目的化合物即可。在实际合成中，可以对还原粗产物进行抽滤，之后用有机溶剂如四氢呋喃对滤饼进行冲洗，滤液合并后进行压缩，并将浓缩液滴加至纯水中，混合均匀后再次进行抽滤，滤饼再用纯水淋洗，最后对滤饼进行烘干，即可得到上述目的化合物6。
在上述优选的实施例中，上述步骤S2在向所述偶联-胺化产物中加入氢供体之前，还可以包括对偶联-胺化产物降温到10℃～30℃的步骤。通过对偶联-胺化产物进行降温，有利于减少其中的副产物。
上述还原胺化步骤中的溶剂和氢供体为还原胺化反应中的常规试剂。在本发明的优选实施例中，上述还原步骤中所用到的氢供体选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、三乙酰氧基硼氢化钠以及氰基硼氢化钠中的任意一种。在加氢还原步骤中选择上述溶剂具有提高反应的活性，减少副产物；而选择上述氢供体具有成本低，利于操作的有益效果。
上述还原胺化步骤中，胺基供体与偶联产物的用量比也可以根据实际胺基供体种类的不同进行合理调整。在一种优选的实施例中，2-胺基-5-溴苯甲腈与2-(甲砜基)乙胺或2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的摩尔数的摩尔数之比为1：0.1～20.0，优选为1：0.5～5.0；所述2-胺基-5-溴苯甲腈与所述氢供体的摩尔数之比为1：0.1～10.0，优选为1：0.2～5.0。
上述范围内的胺基供体与偶联产物的用量比具有提高产物收率，减少副产物的生成等有益效果。而将偶联-胺化产物与第三溶剂的用量比控制在上述范围内，具有使成本低廉的优点。而氢供体的用量控制在上述范围内，能够使偶联-胺化产物更彻底地被还原，从而提高目的化合物的收率。
在上述步骤S3中，化合物6通过氨基保护反应得到R为C1-C10的直链烷基、C1-C10的支链烷基、C1-C10的环状烷基、烷氧基乙基、芳基以及苄基的任意一种的取代的邻胺基苯甲腈化合物。具有上述R基团可以通过选择合适的胺基保护试剂进行胺基保护反应即可得到。在一种优选的实施例中，上述胺基保护反应步骤中所采用的胺基保护试剂选自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸正丁酯、氯甲酸异丁酯、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸对硝基苄酯、氯甲酸芳基酯以及氯甲酸芳基烷基酯中的任意一种。
选择上述胺基保护试剂易于脱除的优势，比如，当胺基保护试剂选自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸正丁酯、氯甲酸异丁酯时，选择在碱溶液中于15～100℃的温度下进行搅拌即可脱除；当为二碳酸二叔丁酯时，选择在盐酸作用下于15～85℃的温度下搅拌即可脱除。本领域技术人员也可对上述条件进一步调整以更易于脱除，但上述调整后所优化的脱除条件也在本发明的保护范围内。
在本发明又一种典型的实施方式中，提供了一种拉帕替尼的制备方法，该制备方法包括：步骤A，以上述式(I)结构的化合物(为描述方便，后续都记为中间体或化合物7)为原料，将式(I)结构的化合物、反应试剂与3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺进行合环反应，得到化合物a；其中，反应试剂为N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、4-(二甲氧基甲基)吗啉或4-(二乙氧基甲基)吗啉；步骤B，将化合物a进行脱氨基保护，得到拉帕替尼游离碱；以及步骤C，将拉帕替尼游离碱与对甲苯磺酸反应，得到拉帕替尼；其中，式(I)结构的化合物为：
其中，R为C1-C10的直链烷基、C1-C10的支链烷基、C1-C10的环状烷基、烷氧基乙基、芳基以及芳基烷基中的任意一种；
化合物a的结构式为：
上述拉帕替尼的制备方法，通过以上述中间体为原料进行制备，通过与3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺进行合环反应后，再对中间体上的R基团通过与碱反应进行脱除，即可得到拉帕替尼的游离碱粗品，进一步提纯即可得到目的产物拉帕替尼。上述合成路线较为简单，原料成本较低。此外，各步骤的工艺条件较为温和，各中间产物的稳定性较高，且对于各中间体的分离较为容易。各方面的因素均有利于工业化大规模应用。
以下是上述拉帕替尼的合成路线：
在本发明一种更具体的实施例中，上述拉帕替尼的合成线路如下：
其中，反应试剂为N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)、4-(二甲氧基甲基)吗啉或4-(二乙氧基甲基)吗啉中的任意一种，酸选自有机酸或无机酸，优选为氯化氢醇溶液、氯化氢醇醚溶液、甲磺酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苹果酸中的一种或者其任意比例的混合酸，TsOH为对甲基苯磺酸。
选用上述酸的作用是为了与拉帕替尼游离碱粗品反应成盐，然后再与碱反应，形成纯度较高的拉帕替尼游离碱，以更加利于最终与对甲基苯磺酸反应时，生成纯度较高的目的药物拉帕替尼。
上述合环步骤为本领域常规的步骤，根据本发明的中间体对相应的溶剂和合环条件进行合理调整即可得到。在一种优选的实施例中，上述步骤A包括：步骤A1，将中间体与反应试剂置于溶剂中，然后向溶剂中滴加乙酸，得到第一中间产物；步骤A2，向第一中间产物中加入3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺，升温回流进行合环反应，得到合环粗产物；以及步骤A3，将合环粗产物进行降温到10～30℃之后，依次进行抽滤、淋洗以及烘干，得到化合物a；优选地，抽滤是将合环粗产物置于溶剂中，通过滴加酸后进行抽滤；淋洗后在抽滤、干燥。
上述步骤A1中，中间体苯环上的胺基与反应试剂反应得到的第一中间产物(记为化合物8)具有如下结构：
上述优选实施例中，所选用的溶剂和酸均为常规有机溶剂。上述步骤A1中的溶剂选自乙醇、正丁醇、正庚烷、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环甲苯、苯、二甲苯以及乙二醇二甲醚中的任意一种或者其中任意几种按任意比例混合的混合溶剂；上述步骤A3中在抽滤步骤中所使用的溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、正丙醇、水、丙酮、异丙醇、异戊醇、丁醇以及叔丁醇中的一种，或者其中任意几种按任意比例混合的混合溶剂；步骤A1和A3中所选用的溶剂选自上述种类具有提高反应收率，降低副产物的有益效果。
上述步骤A3中在抽滤步骤中所滴加的酸选自盐酸、氯化氢醇溶液、氯化氢醚溶液、甲磺酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苹果酸以及对甲基苯磺酸中的一种或者其中任意几种按任意比例混合的混合酸。在上述抽滤步骤中，采用上述酸液具有产品分离操作简单的有益效果。
上述合环反应步骤中，各反应原料之间的用量关系可以根据中间体的不同而进行适当调整。比如，上述乙酸有两种作用，一种时作为催化剂使用，一种时作为溶剂使用。在一种优选实施例中，上述式(I)结构的化合物与作为催化剂使用乙酸的摩尔比为1：0.1～50.0，优选为1：0.5～10.0；式(I)结构的化合物与步骤A1反应试剂的摩尔比为1：0.1～50.0，优选为1：0.2～5.0；式(I)结构的化合物与步骤A1溶剂的质量体积比以g:mL计为1：1.0～100.0，优选为1：3.0～30.0；式(I)结构的化合物与3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺的摩尔比为1：0.1～50.0，优选为1：0.5～5.0。将各原料的用量比控制在上述范围，能够在减少原料损失，降低生产成本的同时，使反应具有较高的转化率。
上述制备方法中，步骤B是对合环反应的产物化合物a与碱反应以脱除保护基团的步骤，对常规的脱保护操作基础上进行适当改进即可。在一种优选的实施例中，步骤B包括：步骤B1，在溶剂环境中，向化合物a中滴加碱或者酸进行反应，得到拉帕替尼游离碱粗品；步骤B2，在溶剂环境中，向拉帕替尼游离碱粗品中滴加酸进行反应，得到拉帕替尼盐；以及步骤B3，在溶剂环境中，将拉帕替尼盐中再次滴加碱进行反应，得到拉帕替尼游离碱。
上述优选的实施例，通过将化合物a通过两次碱反应，一方面是将脱除胺基保护基团脱除相对彻底，另一方面可以将拉帕替尼游离碱粗品进行纯化，得到纯度相对较高的拉帕替尼游离碱，以利于提高目的药物拉帕替尼的纯度和收率。
上述步骤B中，溶剂以及碱均为常规试剂，根据上述化合物a和拉帕替尼游离碱的不同和处理操作目的的不同而进行合理选择即可。在一种优选的实施例中，上述步骤B1、B2、B3中的溶剂可以各自独立地选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇，正丁醇、乙腈、丙酮、异戊醇、叔丁醇以及水中的一种，或者按任意比例混合而成的混合溶剂。上述步骤B2所用酸选自氯化氢醇溶液、氯化氢醇醚溶液、甲磺酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苹果酸以及对甲基苯磺酸中的一种或者按任意比例混合而成的混合酸；上述步骤B1和B3中所用的碱选自氨水、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯以及磷酸钾中的一种或者按任意比例混合而成的混合碱。上述原料来源广泛且成本低，有利于降低拉帕替尼的制备成本。
上述步骤B中，各原料之间的用量比例可以根据所用的碱液和酸液的种类的不同而略有调整。在一种优选的实施例中，化合物a与步骤B1中的溶剂的质量体积比以g:mL计为1：1.0～100.0，优选为1：5.0～15.0；化合物a与步骤B2酸的摩尔比为1：0.1～50.0，优选为1：0.5～5.0；拉帕替尼游离碱粗品与步骤B2中的溶剂的质量体积比以g:mL计为1：5.0～500.0，优选为1：10.0～80.0；拉帕替尼游离碱粗品与步骤B2酸的摩尔比为1：0.1～50.0，优选为1：0.5～5.0；拉帕替尼盐与步骤B3中的溶剂的质量体积比以g:mL计为1：5.0～500.0，优选为1：10.0～100.0。
上述步骤C采用现有技术中的操作将拉帕替尼游离碱与对甲苯磺酸进行反应生成目的药物即可。其中，拉帕替尼游离碱与对甲苯磺酸的摩尔比优选为1：0.1～50.0，优选为1：0.～3.0。在该用量范围内，所制备拉帕替尼收率和纯度均比较高。
需要说明的是，从上述内容可知，本发明中拉帕替尼的制备路线可以从化合物6起始，也可以从化合物7所示的中间体起始。下面将结合具体的实施例来进一步说明本发明的有益效果。
实施例1至7是R式(I)所示的化合物6的合成，其中2-胺基-5-溴苯甲腈的质量为172.4g，按照质量体积比(g:mL)为1：1来计算，其对应的1倍体积(即1vol)的溶剂的量为172.4ml，其余类推。
实施例1
向1L四口反应瓶中加入2-胺基-5-溴苯甲腈(化合物2，172.4g，0.875mol，1.0equiv.)、碳酸钾(8.75mol，10.0equiv.)、NiCl2(dppf)(0.05mol％)，(2-(5-甲酰基呋喃-2-基)-硼酸(化合物1，4.38mol，5.0equiv.)和四氢呋喃(10.0vol)，体系升温至45℃和反应，TLC跟踪至2-胺基-5-溴苯甲腈(化合物2)转化完毕；
向偶联体系中分批加入2-(甲砜基)乙胺盐酸盐(化合物4，4.3mol，5.0equiv.)；加完后跟踪至中间体2-胺基-5-(5-甲酰基呋喃-2-基)苯甲腈(化合物3)反应完毕，降温至25℃；
然后加入NaBH4(4.38mol，5.0equiv.)，跟踪至中间体(E)-2-胺基-5-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基亚胺基)甲基)呋喃-2-基)苯甲腈(化合物5)转化完毕；加入纯化水(2.0vol)淬灭反应，然后抽滤，用四氢呋喃(2.0vol)洗滤饼，滤液合并，减压浓缩至5.0vol.后，将浓缩液滴加至含有乙醇(20.0vol.)的5L四口瓶中；滴加完搅拌1h后抽滤，滤饼用乙醇淋洗；滤饼烘干后得到2-胺基-5-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基胺基)甲基)呋喃-2-基)苯甲腈(化合物6)243.71g；收率为87.2％，纯度为98.9％。
实施例2
向1L四口反应瓶中加入2-胺基-5-溴苯甲腈(化合物2，172.4g，0.875mol，1.0equiv.)、三乙胺(43.75mol，50.0equiv.)、NiBr2(dppp)(0.2mol％)，(2-(5-甲酰基呋喃-2-基)-硼酸乙酯(化合物1，0.088mol，0.1equiv.)和2-甲基四氢呋喃(1.0vol)，体系升温至35℃和反应，TLC跟踪至2-胺基-5-溴苯甲腈(化合物2)转化完毕；
向偶联体系中分批加入2-(甲砜基)乙胺(化合物4，17.5mol，20.0equiv.)；加完后跟踪至中间体2-胺基-5-(5-甲酰基呋喃-2-基)苯甲腈(化合物3)反应完毕，降温至25℃；
然后加入LiAlH4(0.088mol，0.1equiv.)，加完，跟踪至中间体(E)-2-胺基-5-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基亚胺基)甲基)呋喃-2-基)苯甲腈(化合物5)转化完毕；加入乙醇(2.0vol)淬灭反应，然后抽滤，用四氢呋喃(2.0vol)洗滤饼，滤液合并，减压浓缩至4.0vol.后，将浓缩液滴加至含有乙腈(20.0vol.)的5L四口瓶中；控温25℃，滴加完搅拌1h后抽滤，滤饼用乙腈淋洗；滤饼烘干后得到2-胺基-5-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基胺基)甲基)呋喃-2-基)苯甲腈(化合物6)118.5g；收率为42.7％，纯度为91.3％。
实施例3
向1L四口反应瓶中加入2-胺基-5-溴苯甲腈(化合物2，172.4g，0.875mol，1.0equiv.)、碳酸氢钾(0.088mol，0.1equiv.)、Ni(NO3)2TMEDA(o-tolyl)(0.001mol％)，(2-(5-甲酰基呋喃-2-基)-三氟硼钾(化合物1，0.088mol，0.1equiv.)和1，4-二氧六环(100.0vol)，体系升温至35℃和反应，TLC跟踪至2-胺基-5-溴苯甲腈(化合物2)转化完毕；
向偶联体系中分批加入2-(甲砜基)乙胺盐酸盐(化合物4，0.088mol，0.1equiv.)；加完后跟踪至中间体2-胺基-5-(5-甲酰基呋喃-2-基)苯甲腈(化合物3)反应完毕，降温至25℃；
然后加入NaBH4(0.088mol，0.1equiv.)，跟踪至中间体(E)-2-胺基-5-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基亚胺基)甲基)呋喃-2-基)苯甲腈(化合物5)转化完毕；加入纯化水(2vol)淬灭反应，然后抽滤，用乙腈(2.0vol)洗滤饼，滤液合并，减压浓缩至5.0vol.后，将浓缩液滴加至含有乙腈(20.0vol.)的5L四口瓶中；滴加完搅拌1h后抽滤，滤饼用乙腈淋洗；滤饼烘干后得到2-胺基-5-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基胺基)甲基)呋喃-2-基)苯甲腈(化合物6)50.8g；收率为21.5％，纯度为82.7％。
实施例4
向1L四口反应瓶中加入2-胺基-5-溴苯甲腈(化合物2，172.4g，0.875mol，1.0equiv.)、碳酸氢钾(43.75mol，50equiv.)、Ni(OTf)2TMEDA(mesityl)(0.2mol％)，(2-(5-甲酰基呋喃-2-基)-硼酸丁二醇酯(化合物1，43.75mol，50.0equiv.)和环丁砜(10.0vol)，体系升温至35℃和反应，TLC跟踪至2-胺基-5-溴苯甲腈(化合物2)转化完毕；
向偶联体系中分批加入2-(甲砜基)乙胺盐酸盐(化合物4，17.5mol，20.0equiv.)；加完后跟踪至中间体2-胺基-5-(5-甲酰基呋喃-2-基)苯甲腈(化合物3)反应完毕，降温至25℃；
然后加入NaBH4(8.75mol，10.0equiv.)，跟踪至中间体(E)-2-胺基-5-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基亚胺基)甲基)呋喃-2-基)苯甲腈(化合物5)转化完毕；加入甲醇(2.0vol)淬灭反应，然后抽滤，用甲醇(2.0vol)洗滤饼，滤液合并，减压浓缩至5.0vol.后，将浓缩液滴加至含有甲醇(20.0vol.)的5L四口瓶中；滴加完搅拌1h后抽滤，滤饼用乙腈淋洗；滤饼烘干后得到2-胺基-5-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基胺基)甲基)呋喃-2-基)苯甲腈(化合物6)244.9g；收率为88.3％，纯度为99.3％。
实施例5
向1L四口反应瓶中加入2-胺基-5-溴苯甲腈(化合物2，172.4g，0.875mol，1.0equiv.)、氢氧化钾(43.75mol，50.0equiv.)、Ni(cod)2(0.03mol％)，(2-(5-甲酰基呋喃-2-基)-三氟硼钾(化合物1，4.38mol，5.0equiv.)和1，4-二氧六环(8.0vol)，甲苯(2.0vol).体系升温至55℃和反应，TLC跟踪至2-胺基-5-溴苯甲腈(化合物2)转化完毕；
向偶联体系中分批加入2-(甲砜基)乙胺盐酸盐(化合物4，4.38mol，5.0equiv.)；加完后跟踪至中间体2-胺基-5-(5-甲酰基呋喃-2-基)苯甲腈(化合物3)反应完毕，降温至25℃；
然后加入NaBH4(8.75mol，10.0equiv.)，跟踪至中间体(E)-2-胺基-5-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基亚胺基)甲基)呋喃-2-基)苯甲腈(化合物5)转化完毕；加入纯化水(2.0vol)淬灭反应，然后抽滤，用乙腈(2.0vol)洗滤饼，滤液合并，减压浓缩至5.0vol.后，将浓缩液滴加至含有乙腈(20.0vol.)的5L四口瓶中；滴加完搅拌1h后抽滤，滤饼用乙腈淋洗；滤饼烘干后得到2-胺基-5-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基胺基)甲基)呋喃-2-基)苯甲腈(化合物6)235.6g；收率为84.3％，纯度为99.2％。
实施例6
向1L四口反应瓶中加入2-胺基-5-溴苯甲腈(化合物2，172.4g，0.875mol，1.0equiv.)、哌啶(1.05mol，1.2equiv.)、Ni(cod)2(0.05mol％)，(2-(5-甲酰基呋喃-2-基)-硼酸(化合物1，1.312mol，1.5equiv.)和N-乙基吡咯烷酮(8.0vol)，水(2.0vol.)体系升温至55℃和反应，TLC跟踪至2-胺基-5-溴苯甲腈(化合物2)转化完毕；
向偶联体系中分批加入2-(甲砜基)乙胺(化合物4，2.625mol，3.0equiv.)；加完后跟踪至中间体2-胺基-5-(5-甲酰基呋喃-2-基)苯甲腈(化合物3)反应完毕，降温至25℃；
然后加入NaBH4(0.875mol，1.0equiv.)，跟踪至中间体(E)-2-胺基-5-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基亚胺基)甲基)呋喃-2-基)苯甲腈(化合物5)转化完毕；加入纯化水(2.0vol)淬灭反应，然后抽滤，用乙腈(2.0vol)洗滤饼，滤液合并，减压浓缩至5.0vol.后，将浓缩液滴加至含有乙腈(20.0vol.)的5L四口瓶中；滴加完搅拌1h后抽滤，滤饼用乙腈淋洗；滤饼烘干后得到2-胺基-5-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基胺基)甲基)呋喃-2-基)苯甲腈(化合物6)232.8g；收率为83.3％，纯度为98.7％。
实施例7
向1L四口反应瓶中加入2-胺基-5-溴苯甲腈(化合物2，172.4g，0.875mol，1.0equiv.)、氢氧化钾(1.05mol，1.0equiv.)、NiCl2(0.005mol％)，(2-(5-甲酰基呋喃-2-基)-硼酸丙二醇酯(化合物1，0.438mol，0.5equiv.)和甲苯(8.0vol)，乙醇(20.0vol.)体系升温至55℃和反应，TLC跟踪至2-胺基-5-溴苯甲腈(化合物2)转化完毕；
向偶联体系中分批加入2-(甲砜基)乙胺盐酸盐(化合物4，0.438mol，0.5equiv.)；加完后跟踪至中间体2-胺基-5-(5-甲酰基呋喃-2-基)苯甲腈(化合物3)反应完毕，降温至25℃；
然后加入NaBH4(0.175mol，0.2equiv.)，跟踪至中间体(E)-2-胺基-5-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基亚胺基)甲基)呋喃-2-基)苯甲腈(化合物5)转化完毕；加入纯化水(2.0vol)淬灭反应，然后抽滤，用乙腈(2.0vol)洗滤饼，滤液合并，减压浓缩至5.0vol.后，将浓缩液滴加至含有水(20.0vol.)的5L四口瓶中；滴加完搅拌1h后抽滤，滤饼用水淋洗；滤饼烘干后得到2-胺基-5-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基胺基)甲基)呋喃-2-基)苯甲腈(化合物6)166.9g；收率为59.7％，纯度为98.7％。
实施例8-11是R为C1-C10的直链烷基、C1-C10的支链烷基、C1-C10的环状烷基、烷氧基乙基、芳基以及苄基中的任意一种时的式(I)所示的中间体的合成。其中，各实施例中是200.2mL作为1倍体积(1.0vol)进行计算的，其余类推。
实施例8
搅拌下依次向2L四口反应瓶中加入200.2g 2-胺基-5-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基胺基)甲基)呋喃-2-基)苯甲腈(化合物6，0.627mol,1.0equiv.)和四氢呋喃(5.0vol)，搅拌使原料全部溶解然后加入5wt％活性炭；体系升温至60℃，保持0.5h进行降温抽滤；滤液加到干净的3L三口瓶中，搅拌下加入纯化水(5.0vol.)和碳酸钾(1.2equiv.，)，加完控温15℃开始滴加氯甲酸苄酯(1.1equiv.)，滴毕，跟踪至反应结束；减压浓缩除去体系中四氢呋喃，浓缩剩余体系使用二氯甲烷(10vol.)萃取三次；合并有机相使用纯化水(2.0vol.)洗后，浓缩至4.0vol.后，抽滤，滤饼用正庚烷(2.0vol.)淋洗；滤饼烘干后得到苄基(5-(4-胺基-3-腈基苯基)呋喃-2-基)甲基(2-(甲基璜酰基)乙基)碳酸酯(化合物7)256.4g；收率为90.2％，纯度为93.6％。
然后对化合物7的结构进行质谱检测，具体检测参数如下：1H NMR(400MHz，d6-DMSO，三甲氧基苯为内标物)δ(ppm):7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(d，J＝4.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30～7.40(m，5H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.41(d，J＝16.0Hz，4H)，6.31(s，2H)，5.17(s，2H)，4.56(s，2H)，3.40(s，3H)，2.99(d，J＝32.0Hz，3H)，检测结果如图1所示。从图1可以看出，化合物7是结构式为的化合物。
实施例9
搅拌下依次向2L四口反应瓶中加入200.2g 2-胺基-5-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基胺基)甲基)呋喃-2-基)苯甲腈(化合物6，1.0equiv.)和四氢呋喃(5.0vol)，搅拌使原料全部溶解然后加入5wt％活性炭；体系升温至60℃，保持0.5h进行降温抽滤；滤液加入到干净的3L三口瓶中，搅拌下加入纯化水(5.0vol.)和碳酸钾(1.2equiv.)，加完控温25℃开始滴加二碳酸二叔丁酯(1.1equiv.，)，滴毕，跟踪至反应结束；减压浓缩除去体系中四氢呋喃，浓缩剩余体系使用二氯甲烷(20.0vol.)萃取三次；合并有机相使用纯化水(2vol.)洗后，浓缩至4vol.后，抽滤，滤饼用正庚烷(2.0vol.)淋洗；滤饼烘干后得到叔丁基(5-(4-胺基-3-腈基苯基)呋喃-2-基)甲基(2-(甲基璜酰基)乙基)碳酸酯(化合物7)234.3g；收率为89.1％，纯度为93.5％。
然后对化合物7的结构进行质谱检测，具体检测参数如下：1H NMR(400MHz，d6-DMSO，三甲氧基苯为内标物)δ(ppm):7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.59(d，J＝4.2Hz，1H)，7.55(d，J＝8.2Hz，1H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.43(d，J＝15.8Hz，4H)，6.33(s，2H)，4.52(s，2H)，3.41(s，3H)，2.98(d，J＝32.0Hz，3H)，1.39(s,9H)，其结果显示化合物7是R为叔丁基的式(I)所示化合物。
实施例10
搅拌下依次向2L四口反应瓶中加入200.2g 2-胺基-5-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基胺基)甲基)呋喃-2-基)苯甲腈(化合物6，1.0equiv.)和四氢呋喃(5.0vol，)，搅拌使原料全部溶解然后加入5wt％活性炭；体系升温至50℃，保持0.5h进行降温抽滤；滤液加入到干净的3L三口瓶中，搅拌下加入纯化水(5.0vol.)和碳酸钾(1.2equiv.，)，加完控温15℃开始滴加氯甲酸邻苯甲酯(1.1equiv.)，滴毕，跟踪至反应结束；减压浓缩除去体系中四氢呋喃，浓缩剩余体系使用二氯甲烷(12.0vol.)萃取三次；合并有机相使用纯化水(2.0vol.)洗后，浓缩至4vol.后，抽滤，滤饼用正庚烷(2vol.)淋洗；滤饼烘干后得到邻甲基苄基(5-(4-胺基-3-腈基苯基)呋喃-2-基)甲基(2-(甲基璜酰基)乙基)碳酸酯(化合物7)254.7g；收率为86.9％，纯度为93.2％。
然后对化合物7的结构进行质谱检测，具体检测参数如下：1H NMR(400MHz，d6-DMSO，三甲氧基苯为内标物)δ(ppm):7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(d，J＝7.5Hz，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，1H)，7.31～7.39(m，4H)，6.83(d，J＝8.2Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.43(d，J＝15.8Hz，4H)，6.30(s，2H)，5.31(s,2H)4.55(s，2H)，3.41(s，3H)，2.99(d，J＝32.0Hz，3H)，2.25(s,3H)，其结果显示化合物7是R为邻苯甲基的式(I)所示化合物。
实施例11
搅拌下依次向2L四口反应瓶中加入200.2g 2-胺基-5-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基胺基)甲基)呋喃-2-基)苯甲腈(化合物6，1.0equiv.)和四氢呋喃(50.0vol，)，搅拌使原料全部溶解然后加入5wt％活性炭；体系升温至56℃，保持0.5h进行降温抽滤；滤液加入到干净的3L三口瓶中，搅拌下加入纯化水(5.0vol.)和碳酸钾(1.2equiv.，)，加完控温20℃开始滴加氯甲酸正丁酯(1.1equiv.，)，滴毕，跟踪至反应结束；减压浓缩除去体系中四氢呋喃，浓缩剩余体系使用二氯甲烷(15.0vol.)萃取三次；合并有机相使用纯化水(2vol.)洗后，浓缩至4vol.后，抽滤，滤饼用正庚烷(2vol.)淋洗；滤饼烘干后得到正丁基(5-(4-胺基-3-腈基苯基)呋喃-2-基)甲基(2-(甲基璜酰基)乙基)碳酸酯(化合物7)235.3g；收率为89.5％，纯度为93.5％。
然后对化合物7的结构进行质谱检测，具体检测参数如下：1H NMR(400MHz，d6-DMSO，三甲氧基苯为内标物)δ(ppm):7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，6.83(d，J＝8.2Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.43(d，J＝15.8Hz，4H)，6.30(s，2H)，4.55(s，2H)，3.55(t,J＝8.0Hz,2H)，3.43(s，3H)，2.99(d，J＝31.8Hz，3H)，1.53-1.42(m,4H)，1.23(t,J＝7.8Hz,3H)，其结果显示化合物7是R为正丁基的式(I)所示化合物。
实施例12拉帕替尼的制备方法
步骤1)：该步骤中以100.0mL作为1倍体积(1.0vol)，其余体积以此类推。
向反应瓶中加入甲苯(30.0vol.)，搅拌下加入100.0g苄基(5-(4-胺基-3-腈基苯基)呋喃-2-基)甲基(2-(甲基璜酰基)乙基)碳酸酯(化合物7，1.0equiv.，0.22mol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)(1.3equiv.，0.29mol)，然后加乙酸(1.0equiv.，0.22mol)，滴毕，TLC跟踪至原料基本反应完全；加入乙酸(4.0vol..)，然后加入3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺(化合物9，1.0equiv.，0.22mol)；体系升温至105℃，跟踪中间体(E)-苄基(5-(3-腈基-4-((二甲胺基)亚甲胺基)苯基)呋喃-2-基)甲基(2-(甲基璜酰基)乙基)碳酸酯(化合物8)反应完毕后，降温10℃，搅拌下向体系中加入乙腈(10.0vol.)；控温10℃，向体系中滴加6N盐酸溶液(4.0vol.)，搅拌1h后抽滤，滤饼用乙腈(2.0vol.)淋洗；滤饼烘干后得到苄基(5-(4-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲基(2-(甲基璜酰基)乙基)碳酸酯盐酸盐(化合物10)149.3g；收率为85.9％，纯度为96.1％；
步骤2)：该步骤中以100.0mL作为1倍体积(1.0vol)，其余体积类推。
向反应瓶中搅拌下加入100.0g苄基(5-(4-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲基(2-(甲基璜酰基)乙基)碳酸酯盐酸盐(化合物10，1.0equiv.，0.127mol)和无水乙醇(10.0vol.)，然后滴加40wt％氢氧化钾溶液(10.0vol.)。体系升温至65℃，跟踪至原料消失，降温至35℃，加入5wt％活性炭，搅拌30min，抽滤；滤液滴加入到装有丙酮(30.0vol.)的反应釜中搅拌30min，控温10℃向体系中滴加浓盐酸溶液，调节pH＝10，滴加完毕后搅搅拌1h，抽滤，滤饼用混合溶剂(乙醇/水＝1:1，2vol.)淋洗；滤饼烘干后得到粗品N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基胺基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物11)74.1g；收率89.4％，纯度为92.7％；
步骤3)：该步骤中以74.1ml作为1倍体积(1.0vol)，其余体积类推。
控温15℃，搅拌下向反应瓶中加入74.1g粗品N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基胺基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物11)和无水甲醇(40.0vol.)体系升温至60℃，向体系中加入甲基磺酸(2.5equiv.)加完后体系降温至25℃，然后体系继续降温至10℃，搅拌1h后抽滤，滤饼用甲醇(2.0vol.)淋洗；滤饼烘干后得到N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基胺基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺甲磺酸盐(化合物12)83.3g；收率为95.1％，纯度为99.0％；
步骤4)：该步骤中以83.3mL作为1倍体积(1vol)，其余体积类推。
控温15℃，向反应瓶中搅拌下加入83.3g N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基胺基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺甲磺酸盐(化合物12，1.0equiv.)和甲醇(10.0vol.)，向体系中滴加氨水至pH＝7，最后加入纯化水(20.0vol.)。抽滤，滤饼用混合溶剂(乙醇/水＝1:1，2vol.)淋洗；滤饼烘干后得到N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基胺基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺59.6g,收率为95.2％，纯度为99.3％(化合物11)；
步骤5)：该步骤中以59.6mL作为1倍体积(1vol)，其余体积类推。
向反应瓶中加入59.6g化合物11以及无水甲醇(35.0vol.)体系升温至55℃，滴加对甲苯磺酸(2.5equiv.)的甲醇(5.0vol.)溶液，保温搅拌2h，然后降温至5℃搅拌1h后抽滤，滤饼用甲醇(2.0vol.)淋洗；滤饼烘干后得到拉帕替尼92.3g，收率97.3％，纯度为99.5％，单项杂质为0.03％。
实施例13
步骤1)：该步骤中以100mL作为1倍体积(1.0vol)，其余体积以此类推。
向反应瓶中加入苯(1.0vol.)，搅拌下加入100.0g叔丁基(5-(4-胺基-3-腈基苯基)呋喃-2-基)甲基(2-(甲基璜酰基)乙基)碳酸酯(化合物7，1.0equiv.，0.238mol)和4-(二甲氧基甲基)吗啉A(0.1equiv.，0.024mol)，然后加乙酸(0.1equiv.，0.024mol)，滴毕，TLC跟踪至原料基本反应完全；加入乙酸(2.5vol.)，然后加入3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺(化合物9，50.0equiv.，11.9mol)；体系升温至110℃，跟踪中间体(E)-叔丁基(5-(3-腈基-4-((二甲胺基)亚甲胺基)苯基)呋喃-2-基)甲基(2-(甲基璜酰基)乙基)碳酸酯(化合物8)反应完毕后，降低温度到10℃，搅拌下向体系中加入乙腈(10.0vol.)；控温20℃，向体系中滴加6N盐酸溶液(4vol.)，搅拌1h后抽滤，滤饼用乙腈(2vol.)淋洗；滤饼烘干后得到叔丁基(5-(4-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲基(2-(甲基璜酰基)乙基)碳酸酯盐酸盐(化合物10)197.1g；收率83.5％，纯度为96.7％；
步骤2)：该步骤中以110.4mL作为1倍体积(1.0vol)，其余体积类推。
向反应瓶中搅拌下加入110.4g叔丁基(5-(4-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲基(2-(甲基璜酰基)乙基)碳酸酯盐酸盐(化合物10，1.0equiv.，0.146mol和无水乙醇(100.0vol.)，然后滴加36％浓盐酸溶液(20.0vol.)。体系升温至67℃，跟踪至原料消失，降温至35℃，加入5wt％活性炭，搅拌30min，抽滤；滤液滴加入到装有纯化水(30vol.)的反应釜中搅拌30min，控温10～20℃向体系中滴加氨水溶液，调节pH＝12，滴加完毕后搅搅拌1h，抽滤，滤饼用混合溶剂(乙醇/水＝1:1，2vol.)淋洗；滤饼烘干后得到粗品N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基胺基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物11)86.4g收率90.3％，纯度为94.2％；；
步骤3)：该步骤中以86.4mL作为1倍体积(1.0vol)，其余体积类推。
控温30℃，搅拌下向反应瓶中加入86.4g粗品N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基胺基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物11,0.132mol)和无水乙醇(1.0vol.)体系升温至65℃，向体系中加入草酸(50.0equiv.,6.6mol)加完后体系降温至35℃，然后体系继续降温至0℃，搅拌1h后抽滤，滤饼用甲醇(2.0vol.)淋洗；滤饼烘干后得到N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基胺基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺草酸酸盐84.7g(化合物12)；收率95.3％，纯度为99.5％；
步骤4)：该步骤中以84.7mL作为1倍体积(1.0vol)，其余体积类推。
控温30℃，向反应瓶中搅拌下加入84.7g N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基胺基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺草酸盐(化合物12，1.0equiv,0.126..mol)和甲醇(5.0vol.)，向体系中滴加氨水至pH＝8，最后加入纯化水(20vol.)。抽滤，滤饼用混合溶剂(乙醇/水＝1:1，2.0vol.)淋洗；滤饼烘干后得到N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基胺基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物11)69.3g，收率为94.7％，纯度为99.5％；
步骤5)：
该步骤中以69.3mL作为1倍体积(1vol)，其余体积类推。
向反应瓶中加入69.3g化合物11(0.119.mol)以及无水丙醇(35.0vol.)体系升温至65℃，滴加对甲苯磺酸(50.0equiv.,5.95mol)的甲醇(5.0vol.)溶液，保温搅拌2h，然后降温至15℃搅拌1h后抽滤，滤饼用甲醇(2.0vol.)淋洗；滤饼烘干后得到拉帕替尼107.1g，收率97.1％，纯度为99.6％，单项杂质为0.05％。
实施例14
步骤1)：该步骤中以100.0ml作为1倍体积(1.0vol)，其余体积以此类推。
向反应瓶中加入二甲苯(100.0vol.)，搅拌下加入100.0g正丁基(5-(4-胺基-3-腈基苯基)呋喃-2-基)甲基(2-(甲基璜酰基)乙基)碳酸酯(化合物7，1.0equiv.，0.238mol)和4-(二乙氧基甲基)吗啉(50.0equiv.，11.9mol)，然后加乙酸(50.0equiv.，11.9mol)，滴毕，TLC跟踪至原料基本反应完全；加入乙酸(3.0vol.)，然后加入3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺(化合物9，0.1equiv.，0.024mol)；体系升温至108℃，跟踪中间体(E)-正丁基(5-(3-腈基-4-((二甲胺基)亚甲胺基)苯基)呋喃-2-基)甲基(2-(甲基璜酰基)乙基)碳酸酯(化合物8)反应完毕后，降温至20℃，搅拌下向体系中加入乙腈(10.0vol.)；控温10℃，向体系中滴加6N盐酸溶液(4vol.)，搅拌1h后抽滤，滤饼用乙腈(2vol.)淋洗；滤饼烘干后得到正丁基(5-(4-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲基(2-(甲基璜酰基)乙基)碳酸酯盐酸盐(化合物10)100.9g；收率53.7％，纯度为96.7％；
步骤2)：该步骤中以100.0mL作为1倍体积(1.0vol)，其余体积类推。
向反应瓶中搅拌下加入100.0g正丁基(5-(4-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲基(2-(甲基璜酰基)乙基)碳酸酯盐酸盐(化合物10，1.0equiv.，0.133mol)和无水乙醇(1.0vol.)，然后滴加40wt％氢氧化钾溶液(30.0vol.)。体系升温至65℃，跟踪至原料消失，降温至35℃，加入5wt％活性炭，搅拌30min，抽滤；滤液滴加入到装有纯化水(30.0vol.)的反应釜中搅拌30min，控温10℃向体系中滴加浓盐酸溶液，调节pH＝7，滴加完毕后搅搅拌1h，抽滤，滤饼用混合溶剂(乙醇/水＝1:1，2.0vol.)淋洗；滤饼烘干后得到粗品N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基胺基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物11)79.1g收率91.5％，纯度为94.7％；
步骤3)：该步骤中以79.1mL作为1倍体积(1.0vol)，其余体积类推。
控温20℃，搅拌下向反应瓶中加入79.1g粗品N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基胺基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物11,0.121.mol)和异丙醇(500.0vol.)体系升温至60℃，向体系中加入苯甲酸(0.1equiv.,0.012.mol)加完后体系降温至35℃，然后体系继续降温至0℃，搅拌1h后抽滤，滤饼用甲醇(2vol.)淋洗；滤饼烘干后得到N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基胺基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺苯甲酸盐(化合物12)89.9g；收率90.0％，纯度为99.6％；
步骤4)：该步骤中以89.2mL作为1倍体积(1vol)，其余体积类推。
控温15～30℃，向反应瓶中搅拌下加入89.2g N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基胺基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺苯甲酸盐(化合物12，1.0equiv.,0.109mol)和甲醇(500.0vol.)，向体系中滴加氢氧化钠至pH＝8，最后加入纯化水(20.0vol.)。抽滤，滤饼用混合溶剂(乙醇/水＝1:1，2vol.)淋洗；滤饼烘干后得到N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基胺基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物11)59.7g，收率94.3％，纯度为99.4％；；
步骤5)：该步骤中以59.7mL作为1倍体积(1.0vol)，其余体积类推。
向反应瓶中加入59.7g化合物11(0.103mol)以及无水甲醇(35.0vol.)体系升温至60℃，滴加对甲苯磺酸(0.1equiv.,0.154mol)的甲醇(5.0vol.)溶液，保温搅拌2h，然后降温至10℃搅拌1h后抽滤，滤饼用甲醇(2.0vol.)淋洗；滤饼烘干后得到拉帕替尼24.6g，收率25.9％，纯度为99.6％，单项杂质为0.04％。
实施例15
步骤1)：该步骤中以100.0mL作为1倍体积(1.0vol)，其余体积以此类推。
向反应瓶中加入1，4-二氧六环(30.0vol.)，搅拌下加入100.0g邻甲基苄基(5-(4-胺基-3-腈基苯基)呋喃-2-基)甲基(2-(甲基璜酰基)乙基)碳酸酯(化合物7，1.0equiv.，0.214mol)和DMF-DMA(5.0equiv.，1.07mol)，然后加乙酸(10.0equiv.，2.14mol)，滴毕，TLC跟踪至原料基本反应完全；加入乙酸(5.0vol.)，然后加入3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺(化合物9，5.0equiv.，1.07mol)；体系升温至105～110℃，跟踪中间体(E)-邻甲基苄基(5-(3-腈基-4-((二甲胺基)亚甲胺基)苯基)呋喃-2-基)甲基(2-(甲基璜酰基)乙基)碳酸酯(化合物8)反应完毕后，降温20℃，搅拌下向体系中加入乙腈(10.0vol.)；控温20℃，向体系中滴加6N盐酸溶液(4vol.)，搅拌1h后抽滤，滤饼用乙腈(2.0vol.)淋洗；滤饼烘干后得到邻甲基苄基(5-(4-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲基(2-(甲基璜酰基)乙基)碳酸酯盐酸盐(化合物10)147.0g，收率85.7％，纯度为96.6％；
步骤2)：该步骤中以100.0mL作为1倍体积(1.0vol)，其余体积类推。
向反应瓶中搅拌下加入100.0g邻甲基苄基(5-(4-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲基(2-(甲基璜酰基)乙基)碳酸酯盐酸盐(化合物10，1.0equiv.，0.125mol)和无水乙醇(15.0vol.)，然后滴加40wt％氢氧化钾溶液(50.0vol.)。体系升温至65℃，跟踪至原料消失，降温至35℃，加入5wt％活性炭，搅拌30min，抽滤；滤液滴加入到装有纯化水(30vol.)的反应釜中搅拌30min，控温10～20℃向体系中滴加浓盐酸溶液，调节pH＝6，滴加完毕后搅搅拌1h，抽滤，滤饼用混合溶剂(乙醇/水＝1:1，2vol.)淋洗；滤饼烘干后得到粗品N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基胺基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物11)72.6g，收率89.3％，纯度为93.1％；
步骤3)：该步骤中以72.6mL作为1倍体积(1.0vol)，其余体积类推。
控温20℃，搅拌下向反应瓶中加入72.6g粗品N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基胺基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物11，0.111.mol)和无水甲醇(80.0vol.)体系升温至60℃，向体系中加入对甲基苯磺酸(5.0equiv.，.556mol)加完后体系降温至25℃，然后体系继续降温至0～10℃，搅拌1h后抽滤，滤饼用甲醇(2vol.)淋洗；滤饼烘干后得到N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基胺基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐(化合物12)92.7g；收率90.0％，纯度为99.5％；
步骤4)：该步骤中以92.7mL作为1倍体积(1.0vol)，其余体积类推。
控温15～30℃，向反应瓶中搅拌下加入N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基胺基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐92.7g(化合物12，1.0equiv.，0.100.mol)和甲醇(100.0vol.)，向体系中滴加氢氧化钠至pH＝7，最后加入纯化水(20.0vol.)。抽滤，滤饼用混合溶剂(乙醇/水＝1:1，2vol.)淋洗；滤饼烘干后得到N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基胺基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物11)55.7g；收率95.7％，纯度为99.6％；；
步骤5)：该步骤中以55.7mL作为1倍体积(1.0vol)，其余体积类推。
向反应瓶中加入55.7g化合物11(0.096mol)以及无水甲醇(35.0vol.)体系升温至60℃，滴加对甲苯磺酸(3.0equiv.，0.287.mol)的甲醇(5.0vol.)溶液，保温搅拌2h，然后降温至10℃搅拌1h后抽滤，滤饼用甲醇(2.0vol.)淋洗；滤饼烘干后得到拉帕替尼63.0g，收率70.9％，纯度为99.5％，单项杂质为0.05％。
实施例16
步骤1)：该步骤中以100.0mL作为1倍体积(1.0vol)，其余体积以此类推。
向反应瓶中加入乙二醇二甲醚(3.0vol.)，搅拌下加入100.0g苄基(5-(4-胺基-3-腈基苯基)呋喃-2-基)甲基(2-(甲基璜酰基)乙基)碳酸酯(化合物7，1.0equiv.，0.221mol)和DMF-DMA(0.2equiv.，0.044mol)，然后加乙酸(0.5equiv.，0.111mol)，滴毕，TLC跟踪至原料基本反应完全；加入乙酸(1.8vol.)，然后加入3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺(化合物9，0.5equiv.，0.111mol)；体系升温至105℃，跟踪中间体(E)-苄基(5-(3-腈基-4-((二甲胺基)亚甲胺基)苯基)呋喃-2-基)甲基(2-(甲基璜酰基)乙基)碳酸酯(化合物8)反应完毕后，降温10℃，搅拌下向体系中加入乙腈(10.0vol.)；控温10℃，向体系中滴加6N盐酸溶液(4.0vol.)，搅拌1h后抽滤，滤饼用乙腈(2.0vol.)淋洗；滤饼烘干后得到苄基(5-(4-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲基(2-(甲基璜酰基)乙基)碳酸酯盐酸盐(化合物10)73.2g；收率42.1％，纯度为96.0％；
步骤2)：该步骤中以100.0mL作为1倍体积(1.0vol)，其余体积类推。
向反应瓶中搅拌下加入100.0g苄基(5-(4-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲基(2-(甲基璜酰基)乙基)碳酸酯盐酸盐(化合物10，1.0equiv.，0.127mol)和无水乙醇(5.0vol.)，然后滴加40wt％氢氧化钾溶液(15.0vol.)。体系升温至65℃，跟踪至原料消失，降温至35℃，加入5wt％活性炭，搅拌30min，抽滤；滤液滴加入到装有纯化水(30.0vol.)的反应釜中搅拌30min，控温10℃向体系中滴加浓盐酸溶液，调节pH＝6，滴加完毕后搅搅拌1h，抽滤，滤饼用混合溶剂(乙醇/水＝1:1，2vol.)淋洗；滤饼烘干后得到Mg粗品N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基胺基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物11)67.2g；收率81.2％，纯度为94.2％；；
步骤3)：该步骤中以67.2mL作为1倍体积(1.0vol)，其余体积类推。
控温30℃，搅拌下向反应瓶中加入67.2g粗品N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基胺基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物11，0.103.mol)和无水甲醇(10.0vol.)体系升温至60℃，向体系中加入氯化氢醇溶液(0.5equiv.，0.052.mol)加完后体系降温至25℃，然后体系继续降温至0℃，搅拌1h后抽滤，滤饼用甲醇(2vol.)淋洗；滤饼烘干后得到N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基胺基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺盐酸盐(化合物12)59.6g；收率88.7％，纯度为99.1％；
步骤4)：该步骤中以59.6mL作为1倍体积(1.0vol)，其余体积类推。
控温15～30℃，向反应瓶中搅拌下加入59.6g N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基胺基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺盐酸盐(化合物12，1.0equiv.，0.091.mol)和甲醇(10.0vol.)，向体系中滴加碳酸钾至pH＝7，最后加入纯化水(20vol.)。抽滤，滤饼用混合溶剂(乙醇/水＝1:1，2vol.)淋洗；滤饼烘干后得到N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲基璜酰基)乙基胺基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物11)49.0g,收率92.3％，纯度为99.3％；
步骤5)：该步骤中以49.0mL作为1倍体积(1.0vol)，其余体积类推。
向反应瓶中加入49.0g化合物11(0.084mol)以及无水甲醇(35vol.)体系升温至55℃，滴加对甲苯磺酸(0.5equiv.，0.042.mol)的甲醇(5.0vol.)溶液，保温搅拌2h，然后降温至5℃搅拌1h后抽滤，滤饼用甲醇(2.0vol.)淋洗；滤饼烘干后得到拉帕替尼56.9g，收率49.7g，纯度为99.5％，单项杂质为0.05％。
对上述实施例12至16中得到的拉帕替尼的结构都进行了质谱检测，检测结果显示所合成的化合物为目的产物拉帕替尼。其中，实施例12中得到的拉帕替尼的质谱检测具体参数如下：1H(400MHz，d6-DMSO，三甲氧基苯为内标物)δ(ppm):11.50(s，1H)，9.07(s，1H)，8.95(s，1H)，8.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(d，J＝4.0Hz，4H)，7.61(dd，J1＝10.0Hz，J2＝6.0Hz，1H)，7.28～7.35(m，4H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，7.11(d，J＝4.0Hz，1H)，6.88(s，1H)，5.29(s，2H)，4.52(s，2H)，3.61～3.64(m，4H)，3.50～3.54(m，4H)，3.13(s，3H)，2.27(s，6H)，其结构如图2所示。从图2可以看出，该实施例所合成的化合物即为目的产物拉帕替尼。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：本发明通过以2-胺基-5-溴苯甲腈和甲酰基呋喃硼酸及其酯为起始原料，通过镍催化的偶联反应，经过进一步还原胺化、保护、合环、脱保护、成盐以及游离、再次成盐等步骤即可得到拉帕替尼。该方法所用原料成本较低，简单易得，尤其是偶联步骤使用较少催化用量、廉价易得的镍络合物(比如NiCl2(PPh3)2，NiCl2(dppf)Cl2，Ni(PPh3)4或NiCl2等)即可高效催化溴代物和芳基硼酸及其酯的偶联反应。另外，该路线后处理操作简单，易于分离纯化较高纯度的产品，能够应用于工业化生产。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (30)

1.一种结构式如(I)所示的取代的邻胺基苯甲腈化合物的制备方法，其特征在于，
其中，R为C1-C10的直链烷基、C1-C10的支链烷基、C1-C10的环状烷基、烷氧基乙基、芳基以及芳基烷基中的任意一种；
所述制备方法包括：
步骤S1，将2-(5-甲酰基呋喃-2-基)的硼化物与2-胺基-5-溴苯甲腈进行偶联反应，得到偶联产物；其中，所述硼化物为硼酸、三氟硼酸盐或者硼酸酯，所述硼酸酯为烷烃酯、烷氧烃酯、频哪酯、乙二醇酯、丙二醇酯或者丁二醇酯；
步骤S2，将所述偶联产物与2-(甲砜基)乙胺或2-(甲砜基)乙胺盐酸盐以及氢供体进行还原胺化反应，得到以及
步骤S3，将所述进行胺基保护反应，
得到所述
其中，所述步骤S2包括：
向所述偶联产物中分批加入所述2-(甲砜基)乙胺或所述2-(甲砜基)乙胺盐酸盐进行胺化反应，得到偶联-胺化产物；以及
向所述偶联-胺化产物中加入所述氢供体进行还原反应，得到所述
所述步骤S1包括：
将所述2-胺基-5-溴苯甲腈、碱和所述2-(5-甲酰基呋喃-2-基)的硼化物溶于有机溶剂中，并在催化剂条件下进行偶联反应得到所述偶联产物；
在所述步骤S1中，
所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、正庚烷、二甲基亚砜、环丁砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮以及N-乙基吡咯烷酮中的任意一种或多种；
所述碱为有机碱或无机碱，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢铯、碳酸氢锂、磷酸氢钾、磷酸氢二钾以及磷酸二氢钾中的任意一种或多种；所述有机碱选自乙酸钠、乙酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲胺基吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、2，6-二甲基哌啶、哌啶、哌嗪以及咪唑中的任意一种或多种；
所述偶联催化剂为镍基催化剂，所述镍基催化剂由Ni2+中心离子、第一配体以及第二配体组成，所述第一配体选自环辛二烯、Cl-、Br-、碘离子I-、NO3 -以及三氟磺酸根离子中的任意一种，所述第二配体选自N,N-亚乙基-二(水杨基亚胺)二(亚水杨基)乙二胺、三苯基膦、1,2-二(二苯基磷基)乙烷、1,3-二(二苯基磷基)丙烷、1,1’-二(二苯基磷基)二茂铁、四甲基乙二胺、三环己基磷、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、萘基、肉桂基、邻甲苯基以及均三甲苯基中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述C1-C10的直链烷基为甲基、乙基、丙基以及正丁基中的任意一种，所述C1-C10的支链烷基为异丙基、异丁基或叔丁基，所述C1-C10的环状烷基为环己基，所述烷氧基乙基为甲氧基乙基，所述芳基烷基为苄基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤S1中，
所述2-胺基-5-溴苯甲腈和所述有机溶剂的质量体积比以g:mL计为1：1.0～100.0；
所述2-胺基-5-溴苯甲腈与所述碱的摩尔比为1：0.1～50.0；
所述2-胺基-5-溴苯甲腈与所述偶联催化剂的摩尔比为1：0.001～0.2；
所述2-胺基-5-溴苯甲腈与所述2-(5-甲酰基呋喃-2-基)的硼化物的摩尔比为1：0.1～50.0。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤S1中，所述2-胺基-5-溴苯甲腈和所述有机溶剂的质量体积比以g:mL计为为1：5.0-15.0。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤S1中，所述2-胺基-5-溴苯甲腈与所述碱的摩尔比为1：1.0～10.0。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤S1中，所述2-胺基-5-溴苯甲腈与所述偶联催化剂的摩尔比为1：0.005～0.05。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤S1中，所述2-胺基-5-溴苯甲腈与所述2-(5-甲酰基呋喃-2-基)的硼化物的摩尔比为1：0.5～5.0。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在向所述偶联-胺化产物中加入所述氢供体之前，所述步骤S2还包括将所述偶联-胺化产物降温到10℃～30℃的步骤。
9.根据权利要求1或8所述的制备方法，其特征在于，所述氢供体选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、三乙酰氧基硼氢化钠以及氰基硼氢化钠中的任意一种。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述2-胺基-5-溴苯甲腈与所述2-(甲砜基)乙胺或2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的摩尔数之比为1：0.1～20.0；所述2-胺基-5-溴苯甲腈与所述氢供体的摩尔数之比为1：0.1～10.0。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述2-胺基-5-溴苯甲腈与所述2-(甲砜基)乙胺或2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的摩尔数之比为1：0.5～5.0。
12.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述2-胺基-5-溴苯甲腈与所述氢供体的摩尔数之比为1：0.2～5.0。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤S3中，所述胺基保护反应步骤中所采用的胺基保护试剂选自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸正丁酯、氯甲酸异丁酯、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸对硝基苄酯、氯甲酸芳基酯以及氯甲酸芳基烷基酯中的任意一种。
14.一种拉帕替尼的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
步骤A，将具有式(I)结构的化合物、反应试剂与3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺进行合环反应，得到化合物a；其中，所述反应试剂为N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、4-(二甲氧基甲基)吗啉或4-(二乙氧基甲基)吗啉；
步骤B，将所述化合物a进行脱氨基保护，得到拉帕替尼游离碱；以及
步骤C，将所述拉帕替尼游离碱与对甲苯磺酸反应，得到所述拉帕替尼；
其中，所述式(I)结构的化合物为：
其中，R为C1-C10的直链烷基、C1-C10的支链烷基、C1-C10的环状烷基、烷氧基乙基、芳基以及芳基烷基中的任意一种；
所述化合物a的结构式为：
所述具有式(I)结构的化合物采用权利要求1至13中任一项所述的制备方法制备而成。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A包括：
步骤A1，将具有所述式(I)结构的化合物与所述反应试剂置于溶剂中，然后向所述溶剂中滴加乙酸，得到第一中间产物；
步骤A2，向所述第一中间产物中加入所述3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺，升温回流进行所述合环反应，得到合环粗产物；以及
步骤A3，将所述合环粗产物进行降温到10～30℃之后，依次进行抽滤、淋洗以及烘干，得到所述化合物a。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，
所述步骤A1中的所述溶剂选自乙醇、正丁醇、正庚烷、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环甲苯、苯、二甲苯以及乙二醇二甲醚中的任意一种或多种；
所述步骤A3中的所述抽滤采用乙腈、甲醇、乙醇、正丙醇、水、丙酮、异丙醇、异戊醇、丁醇以及叔丁醇中的任意一种或多种对所述合环粗产物进行洗涤抽滤。
17.根据权利要求15或16所述的制备方法，其特征在于，
具有所述式(I)结构的化合物与所述步骤A1中的所述溶剂的质量体积比以g:mL计为1：1.0～100.0；
具有所述式(I)结构的化合物与所述步骤A1中的所述反应试剂的摩尔比为1：0.1～50.0；
具有所述式(I)结构的化合物与所述乙酸的摩尔比为1：0.1～50.0；
具有所述式(I)结构的化合物与所述3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺的摩尔比为1：0.1～50.0。
18.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，具有所述式(I)结构的化合物与所述步骤A1中的所述溶剂的质量体积比以g:mL计为1：3.0～30.0。
19.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，具有所述式(I)结构的化合物与所述步骤A1中的所述反应试剂的摩尔比为1：0.2～5.0。
20.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，具有所述式(I)结构的化合物与所述乙酸的摩尔比为1：0.5～10.0。
21.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，具有所述式(I)结构的化合物与所述3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺的摩尔比为1：0.5～5.0。
22.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B包括：
步骤B1，向所述化合物a中滴加碱或酸进行反应，得到拉帕替尼游离碱粗品；
步骤B2，向所述拉帕替尼游离碱粗品中滴加所述酸进行反应，得到拉帕替尼盐；以及
步骤B3，将所述拉帕替尼盐中再次滴加所述碱以将pH调节至7～14，得到所述拉帕替尼游离碱。
23.根据权利要求22所述的制备方法，其特征在于，
所述步骤B1、所述步骤B2以及所述步骤B3都是在溶剂环境下进行的，所述步骤B1、所述步骤B2以及所述步骤B3的所述溶剂各自独立地选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇，正丁醇、乙腈、丙酮、异戊醇、叔丁醇以及水中的任意一种或多种；
所述酸选自氯化氢醇溶液、氯化氢醇醚溶液、甲磺酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苹果酸以及对甲基苯磺酸中的任意一种或者多种；
所述步骤B1和所述步骤B3中的所述碱各自独立地选自氨水、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯以及磷酸钾中的任意一种或多种。
24.根据权利要求23所述的制备方法，其特征在于，
所述化合物a与所述步骤B1中的所述溶剂的质量体积比以g:mL计为1：1.0～100.0；
所述拉帕替尼游离碱粗品与所述步骤B2中的所述溶剂的质量体积比以g:mL计为1：5.0～500.0；
所述拉帕替尼盐与所述步骤B3中的所述溶剂的质量体积比以g:mL计为1：5.0～500.0；
所述拉帕替尼游离碱粗品与所述步骤B2中的所述酸的摩尔比为1：0.1～50.0。
25.根据权利要求24所述的制备方法，其特征在于，所述化合物a与所述步骤B1中的所述溶剂的质量体积比以g:mL计为1：5.0～15.0。
26.根据权利要求24所述的制备方法，其特征在于，所述拉帕替尼游离碱粗品与所述步骤B2中的所述溶剂的质量体积比以g:mL计为1：10.0～80.0。
27.根据权利要求24所述的制备方法，其特征在于，所述拉帕替尼盐与所述步骤B3中的所述溶剂的质量体积比以g:mL计为1：10.0～100.0。
28.根据权利要求24所述的制备方法，其特征在于，所述拉帕替尼游离碱粗品与所述步骤B2中的所述酸的摩尔比为1：0.5～5.0。
29.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述步骤C中，所述拉帕替尼游离碱与所述对甲苯磺酸的摩尔比为1：0.1～50.0。
30.根据权利要求29所述的制备方法，其特征在于，所述拉帕替尼游离碱与所述对甲苯磺酸的摩尔比为1：0.5～3.0。
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