CN106366072B - 一种azd9291的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机合成和原料药制备技术领域，具体涉及抗肿瘤药AZD9291的制备方法。1‑(2‑甲氧基‑4‑氟‑5‑硝基苯基)胍和N,N,N’‑三甲基乙二胺制备1‑(4‑((2‑(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯基)胍，然后与1‑(1‑甲基吲哚‑3‑基)‑3‑(二甲氨基)‑2‑丙烯酮反应得N1‑(2‑(二甲氨基)乙基)‑5‑甲氧基‑N1‑甲基‑N4‑(4‑(1‑甲基吲哚‑3‑基)嘧啶‑2‑基)‑2‑硝基苯基‑1,4‑二胺，经氢化将硝基还原为氨基后，与丙烯酰氯反应得AZD9291。

Description

一种AZD9291的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成和原料药中间体的制备技术领域，特别涉及一种治疗晚期非小细胞肺癌新药AZD9291及其中间体的制备方法。
背景技术
Osimertinib(AZD9291，商品名：Tagrisso)是由英国阿斯利康公司研发，用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)T790M突变或对其它EGFR抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌患者，美国FDA于2015年11月份批准其上市，因为Tagrisso是EGFR的不可逆抑制剂，能和分子靶点形成共价键，所以理论上应答持续更久，产生耐药的机会相应减少。所以如果Tagrisso能最终获批作为EGFR突变非小细胞肺癌的一线用药，有望达到阿斯利康30亿美元销售峰值的乐观商业预期。成为现代小分子药物开发的又一个典范。其化学结构如式I所示：
目前AZD9291的制备主要包括三种方法：
方法一(WO2013014448,2013；J.Med.Chem.,57(20),8249-8267,2014；J.Chem.Res.,39(6),318-320；2015)，合成路线如式II所示。该方法以2-甲氧基-4-氟苯胺为起始原料，首先硝化得到2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺，再与3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚(4)在对甲苯磺酸的催化下反应得到N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(5)，之后N,N,N’-三甲基乙二胺亲核取代氟原子，再用铁粉还原硝基，随后还原形成的氨基与丙烯酰氯反应得到AZD9291，反应收率为17％。
该路线采用铁铵还原硝基，反应后处理要用离子交换树脂纯化，一定程度上制约了AZD9291工业化生产。
方法二(CN 104817541,05Aug 2015)，在方法一的基础上稍做改进，采用引入保护基的方式，制备得到N-(5-氨基-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺，再与3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚(4)在对甲苯磺酸的催化下反应得到AZD9291。合成路线如式III所示。
该路线引入了保护基团，增加了反应步骤，也增加了AZD9291工业化生产成本。
方法三(CN 104910049,16Sep 2015)，合成路线如式IV所示。其方案为：以2-氟-4-甲氧基苯胺为原料，经酰胺化、取代、硝化、还原和胍基化制得N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-胍基-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(11)，再与1-(1-甲基吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯酮(22)环合制备得到AZD9291。该路线中并未给出中间体22的制备方法，且总收率不算高。
因此，需要针对现有技术中所存在的缺陷，对现有技术加以改进，提供一种原料易得、工艺简洁、操作方便、收率更高的制备方法，以降低成本。
发明内容
本发明旨在提供一种AZD9291的制备方法，针对现有技术中的缺陷，提供一种具有原料易得、工艺简洁、操作方便、收率高、成本低的AZD9291的制备方法。
本发明技术方案为，AZD9291的制备方法，步骤包括：
(1)环合：1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍和N,N,N’-三甲基乙二胺经亲核取代制备得到1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍(27)，然后与1-(1-甲基吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯酮(22)经环合制备得到N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺(28)。
(2)还原：N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺经氢化还原，制备得到N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯基-1,2,4-三胺(29)。
(3)以N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯基-1,2,4-三胺和丙烯酰氯为原料，制备得到AZD9291。
合成的路线如式V所示：
步骤(1)具体为：将1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍和N,N,N’-三甲基乙二胺加入到溶剂I中，搅拌，加入有机碱，加热至70～110℃(优选为80～105℃)，反应6～24h(优选为8～20h)；反应结束后，减压浓缩，得粗产物1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍；加入溶剂II，再加入1-(1-甲基吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯酮，加热到120～150℃(优选为130～150℃)，反应6～24h(优选为10～24h)；反应结束，反应液减压浓缩后加入冰水稀释，搅拌10min～1h；加入二氯甲烷萃取，有机相干燥、浓缩后得产物粗品，经重结晶得N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺；
所述1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍、N,N,N’-三甲基乙二胺、有机碱与1-(1-甲基吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯酮的摩尔比为1:1～3:1～5:1～2，优选为1:1～2:1～3:1～1.5；所述1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍与溶剂I的用量比为0.01～3mol/L，优选为0.05～1.5mol/L；所述溶剂I选自二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺或正丁醇，优选为DMF或二甲基乙酰胺；所述1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍与溶剂II的用量比为0.01～3mol/L，优选为0.05～1.5mol/L；所述溶剂II选自二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺或正丁醇，优选为正丁醇；所述有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺或吡啶，优选为二异丙基乙胺；所述重结晶采用的溶剂为乙酸乙酯与正庚烷的混合溶液，混合溶液中乙酸乙酯与正庚烷体积比为1:0.5～2，优选为1:0.95～1.05。
步骤(2)为，将N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺溶解于溶剂中，加入催化剂并通入压力为1～10atm氢气，在0～40℃下反应6～24h；反应结束后，过滤除去催化剂，母液浓缩，得到粗品产物，经重结晶得N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯基-1,2,4-三胺。优选的反应温度为15～30℃，优选的反应时间为6～18h，优选的氢气压力为1～3atm。
所述N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺与溶剂的用量比为0.01～3mol/L，优选为0.01～0.8mol/L；所述N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺与催化剂的质量比为1：0.01～0.5，优选为1：0.01～0.35；催化剂选为雷尼镍或钯碳，优选为1wt％～10wt％的钯碳；所述的溶剂选自甲醇、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或乙醇，优选为四氢呋喃或乙二醇二甲醚；所述的重结晶采用的溶剂为乙酸乙酯与正庚烷的混合溶液，混合溶液中乙酸乙酯与正庚烷体积比为1:0.5～2，优选为1:0.95～1.05。
步骤(3)为，将N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯基-1,2,4-三胺溶解于溶剂，加入有机碱，冷却至5～10℃；滴加丙烯酰氯，控制反应液温度不高于15℃，加完后继续搅拌1～4h；反应结束后，将反应液倒入冰水后加入二氯甲烷萃取，二氯甲烷相干燥、浓缩后，得到的产物粗品经重结晶得到AZD9291。
所述的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙腈，优选为氯仿或二氯甲烷；有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺或吡啶，优选为二异丙基乙胺；N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯基-1,2,4-三胺、有机碱和丙烯酰氯的摩尔比为1:1～5:1～3，更优选的为1:1～3:1～2；所述的重结晶采用的溶剂为乙酸乙酯与正庚烷的混合溶液，混合溶液中乙酸乙酯与正庚烷的体积比为1:0.5～2，优选为1:0.95～1.05。
步骤(1)中所述反应原料1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍的制备路线如式VI：
具体包括：
A：2-甲氧基-4-氟硝基苯经催化氢化还原制备得到2-甲氧基-4-氟苯胺(24)；
B：2-甲氧基-4-氟苯胺经混酸硝化制备得到2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺(25)；
C：以2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺和单氰胺为原料，制备得到1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍(26)；
步骤A为，将2-甲氧基-4-氟硝基苯溶解于溶剂中，加入催化剂并通入1～10atm氢气在5～30℃反应6～24h，过滤除去催化剂，反应液浓缩后得到产物2-甲氧基-4-氟苯胺。优选的反应温度为15～25℃，优选的氢气压力为1～3atm，优选的反应时间为6～18h。
所述2-甲氧基-4-氟硝基苯与溶剂的用量比为0.01～5mol/L，优选为0.05～2mol/L；所述的2-甲氧基-4-氟硝基苯与催化剂的质量比为1：0.01～0.5，优选为1：0.01～0.25；所述的催化剂选为雷尼镍或钯碳，优选为1wt％～10wt％的钯碳；所述的溶剂选自甲醇、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或乙醇，优选为甲醇或四氢呋喃。
步骤B为，将2-甲氧基-4-氟苯胺加入到酸中，搅拌，冷却至0～20℃，分批加入硝化试剂并控制反应温度在此范围内，然后继续反应1～12h；反应结束后将反应液倒入冰水中，搅拌，慢慢加入碱的水溶液，控制反应液温度0～50℃内，调节反应液pH至8～10.5，搅拌10min～1h；生成固体过滤后烘干得到2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺；优选的反应时间为1～10h。
2-甲氧基-4-氟苯胺与硝化试剂的摩尔比为1:1～3，优选为1:1.2～2.5；所述2-甲氧基-4-氟苯胺与酸的用量比为0.01～4mol/L，优选为0.1～2mol/L；所述的酸选为乙酸或50wt％～99wt％的硫酸，优选为95wt％～98wt％的硫酸；所述硝化试剂选自硝酸钾、硝酸钠或50wt％～97wt％的硝酸，优选为硝酸钾、硝酸钠或50wt％～65wt％的硝酸；所述碱的水溶液中碱为氢氧化钠或氢氧化钾，优选的碱的水溶液浓度为20wt％～40wt％。
步骤C为，将2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺溶解于溶剂中，加入酸，搅拌；加入单氰胺水溶液，50～90℃反应12～36h；反应结束，反应液冷至室温，加入冰水到反应液中，然后用20wt％～40wt％的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液调节反应液pH＝12～14，搅拌10min～1h后过滤出生成的固体，固体烘干后得到1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍；优选的反应温度为60～90℃，优选的反应时间为12～30h。
所述的2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺与酸、单氰胺的摩尔比为1:1～3:1～3，优选为1:1～2:1.5～2.5；所述2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺与溶剂的用量比为0.01～4mol/L，优选为0.1～2mol/L；所述单氰胺水溶液浓度为0.2～0.5g/mL；所述酸选自盐酸或硝酸，优选为20wt％～40wt％的盐酸或50wt％～65wt％的硝酸；所述的溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇，优选为乙醇或甲醇。
步骤(1)中所述反应原料1-(1-甲基吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯酮的制备路线如式VII：
具体包括：
步骤a：以3-乙酰基吲哚和硫酸二甲酯为原料，反应制备得到1-甲基-3-乙酰基吲哚(21)；
步骤b：以1-甲基-3-乙酰基吲哚和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应制备得到1-(1-甲基吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯酮(22)；
步骤a具体为：将3-乙酰基吲哚与溶剂混合，在15～25℃下加入碱性物质，然后滴加甲基化试剂，反应0.5～6h；反应结束后，反应液倒入水中，继续搅拌反应10min～1h，生成固体过滤、烘干得到1-甲基-3-乙酰基吲哚。优选的反应时间为0.5～5h。
所述3-乙酰基吲哚与溶剂的用量比为0.01～5mol/L，优选为0.1～2.5mol/L；所述甲基化试剂选为硫酸二甲酯或碘甲烷，优选为硫酸二甲酯；所述3-乙酰基吲哚与甲基化试剂的摩尔比为1：1～4，优选为1：1.5～3；所述碱性物质选自氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠或碳酸铯，优选为氢化钠或叔丁醇钾；所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈或丙酮，优选为N,N-二甲基甲酰胺或甲苯。
步骤b具体为：将1-甲基-3-乙酰基吲哚溶解于溶剂，并加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)，搅拌，80～150℃下反应6～24h；反应液冷却至5～30℃，倒入水中搅拌，过滤出生成的固体然后烘干，得到1-(1-甲基吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯酮。优选的反应温度为100～140℃；优选的反应时间为10～24h。
所述1-甲基-3-乙酰基吲哚与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛摩尔比为1：1～5，优选为1：1.2～3.5；所述1-甲基-3-乙酰基吲哚与溶剂的用量比为0.01～5mol/L，优选为0.05～2.5mol/L；所述的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二乙二醇二甲醚或甲苯，优选为N,N-二甲基甲酰胺或甲苯。
本方法以3-乙酰基吲哚、硫酸二甲酯、N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛、2-甲氧基-4-氟硝基苯、单氰胺、N,N,N’-三甲基乙二胺、丙烯酰氯等为原料，经甲基化、缩合、还原、硝化、环合等8步常规反应，制备得到目标化合物AZD9291，总收率在17％以上；以2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺计，本方法制备AZD9291的总收率可达35％。
相对于现有技术，本发明的优点在于：
(1)以较为常见的3-乙酰基吲哚、2-甲氧基-4-氟硝基苯等为起始原料，中间步骤使用硫酸二甲酯、N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛、单氰胺、N,N,N’-三甲基乙二胺、丙烯酰氯等常见化学品，具有原料易得的优点。
(2)本方法在合成1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍之后，采用一锅法合并两步反应，简化了实验操作，降低了实验废物排放；本方法的工艺简洁，反应步骤少，反应条件温和，操作更为方便；后处理方法简单方便，适合放大制备。
(3)本方法采用汇聚式合成策略，有利于提高总收率、降低化学合成风险，更适合于放大制备。
(4)本方法的各步骤的收率及总收率高，反应条件和原料简单，可降低成本。目标化合物为新上市的抗肿瘤药物AZD9291，故而有利于该原料药的工业化生产，促进经济技术的发展，有良好的应用前景。
具体实施方式
以下结合具体的实施例来对本发明的技术方案加以说明。
实施例1 1-甲基-3-乙酰基吲哚的制备(1)
取3-乙酰基吲哚(15.9g，0.10mol)加入到干燥的250mL三口瓶中，加入100mL DMF，25℃搅拌溶解，分批加入60wt％的NaH(4.4g，0.11mol)，加完后搅拌1h；向反应液中滴加硫酸二甲酯(25.2g，0.20mol)，滴加完毕后25℃反应1h。然后将反应液倒入400mL冰水中搅拌1h，滤除生成的固体然后烘干，得到浅黄色固体1-甲基-3-乙酰基吲哚15.4g，收率为89％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.55(s,3H),3.87(s,3H),7.35(m,3H),
7.73(s,1H),8.40(m,1H).ESI-MS(m/z)174.2[M+H]+,369.2[2M+Na]+。
实施例2 1-(1-甲基吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯酮的制备(1)
取1-甲基-3-乙酰基吲哚(15.0g，0.087mol)加入到干燥的250mL三口瓶中，加入90mL DMF，搅拌溶解，再加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(31.0g，0.26mol)，升温至140℃，反应20h，反应结束后将反应液冷却至室温，然后倒入400mL冰水中搅拌1h，过滤出生成的固体并烘干，得到浅黄色固体1-(1-甲基吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯酮14.7g，收率为74.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.03(s,6H),3.80(s,3H),5.92(d,J＝12.4Hz,1H),7.31(m,3H),7.70(s,1H),7.79(d,J＝12.4Hz,1H),8.39(m,1H).ESI-MS(m/z)457.2[2M+H]+。
实施例3 2-甲氧基-4-氟苯胺的制备(1)
取2-甲氧基-4-氟硝基苯(50.0g，0.29mol)加入到单口瓶中，加入650mL甲醇和10g雷尼镍，在常温下通入压力为1.5atm的氢气反应12h。反应完全后，将反应液通过硅藻土过滤，得到浅粉色溶液，经减压浓缩后得到棕色液体，为2-甲氧基-4-氟苯胺(41.2g)，收率100％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.86(s,3H),6.53(td,J＝8.0,2.4Hz,1H),6.58(dd,J＝10.0,2.8Hz,1H),6.64(dd,J＝8.4,5.6Hz,1H).ESI-MS(m/z)142.1[M+H]+。
实施例4 2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺的制备(1)
取98wt％硫酸(200mL)加入到500mL三口烧瓶中，冰水浴冷却至5～10℃，分批加入2-甲氧基-4-氟苯胺(41.0g，0.29mol)；然后在15℃下分多批加入KNO3(34.4g，0.34mol)，加完后自然升温至室温反应2h。将反应液慢慢倒入1L冰水中，过滤出生成的固体，滤液用40wt％NaOH中和至pH＝10.5，然后搅拌1h，，抽滤出生成的固体并水洗至中性，将固体烘干得到褐色体固态2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺40.5g，收率为75.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.96(s,3H),6.65(d,J＝12.0Hz,1H),7.42(d,J＝7.2Hz,1H).ESI-MS(m/z)187.1[M+H]+,373.1[2M+H]+。
实施例5 1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍的制备(1)
取2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺(37.2g，0.20mol)加入到500mL三口烧瓶中，加入150mL乙醇，搅拌溶解，再加入37wt％盐酸(18.3mL，0.22mol)；
将单氰胺(16.8g，0.4mol)溶于水40mL水中，然后加入到上述反应瓶中搅拌30min，再加入37wt％盐酸(18.3mL，0.22mol)，加热到回流反应24h。反应结束后，将反应液加入到400mL水中，搅拌过滤，然后滤液加20wt％NaOH调节pH＝12，生成大量固体，过滤，取固体水洗，烘干，得到棕色产品1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍39.7g，收率87％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.82(s,3H),5.24(s,4H),7.05(d,J＝14.4Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H).ESI-MS(m/z)229.2[M+H]+。
实施例6 N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺的制备(1)
取1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍(22.8g，0.1mol)加入到250mL茄形瓶中，加入150mL二甲基乙酰胺，搅拌溶解，再依次加入二异丙基乙胺(25.8g，0.2mol)、N,N,N’-三甲基乙二胺(15.3g，0.15mol)，而后升温至90℃反应12h，反应结束后，减压浓缩溶剂得到1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍粗品。ESI-MS(m/z)311.3[M+H]+。
向上述产物粗品中加入150mL正丁醇，再加入1-(1-甲基吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯酮(22.8g，0.1mol)，在135℃下反应24h。反应结束后，反应液冷至室温，向反应液中加入600mL水和600mL二氯甲烷，搅拌后分液，取有机相用水洗涤后，用Na2SO4干燥，然后浓缩掉溶剂，得到粗品，粗品用450mL乙酸乙酯与正庚烷的混合液(混合液中乙酸乙酯与正庚烷体积比1：1)重结晶纯化，得到黄色固体产物N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺33.7g，收率71％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.34(s,6H),2.66(t,J＝7.2Hz,2H),2.93(s,3H),3.35(t,J＝7.2Hz,2H),3.97(s,3H),4.02(s,3H),6.72(s,1H),7.22(d,J＝5.2Hz,1H),7.33(m,2H),7.43(m,1H),7.57(s,1H),8.19(m,1H),8.30(s,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),9.59(s,1H).ESI-MS(m/z)476.3[M+H]+。
实施例7 N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯基-1,2,4-三胺的制备(1)
取N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺(30.0g，0.063mol)加入到1L单口瓶中，加入600mL四氢呋喃和10g雷尼镍，在常温下通入压力为3atm的氢气，反应12h。反应完全后，将反应液用硅藻土过滤，得到棕色溶液，经减压浓缩后得到棕色固体粗品，粗品用250mL乙酸乙酯与正庚烷的混合液(混合液中乙酸乙酯与正庚烷体积比1：1)重结晶纯化，得到淡棕色固体产物N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯基-1,2,4-三胺21.9g，收率78％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.54(s,6H),2.66(t,J＝7.2Hz,2H),2.73(s,3H),3.16(t,J＝7.2Hz,2H),3.87(s,3H),3.91(s,3H),6.72(s,1H),7.05(d,J＝5.2Hz,1H),7.33(m,2H),7.41(m,1H),7.62(s,1H),7.83(m,1H),8.19(s,1H),8.36(d,J＝5.2Hz,1H),8.50(m,1H).ESI-MS(m/z)446.6[M+H]+。
实施例8 AZD9291的制备(1)
取N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯基-1,2,4-三胺(8.9g，0.02mol)加入到500mL单口瓶中，加入250mL氯仿，在5℃下加入二异丙基乙胺(3.2g，0.025mol)，然后滴加丙烯酰氯(2.0g，0.022mol)，然后15℃下反应2h。反应结束后，反应液依次用200mL水、200mL饱和NaCl水溶液洗涤，有机相用Na2SO4干燥后浓缩得到的粗品，粗品用90mL乙酸乙酯与正庚烷的混合液(混合液中乙酸乙酯与正庚烷体积比1：1)重结晶纯化，得到类白色固体产物Osimertinib 7.2g，收率72％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.37(s,6H),2.45(brs,2H),2.73(s,3H),2.99(brs,2H),3.91(s,3H),4.01(s,3H),5.73(d,J＝8.4Hz,1H),6.48(m,2H),6.80(s,1H),7.22(d,J＝5.2Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(s,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),8.40(d,J＝5.2Hz,1H),9.08(s,1H),9.85(s,1H),10.04(brs,1H).ESI-MS(m/z)500.3[M+H]+。
HPLC：柱:InertSustain C18(250mm×4.6mm×5μm)；检测:220nm；流速:0.8mL/min；温度:30℃；注射量:1μL；溶剂:甲醇；浓度:0.2mg/mL；运行时间:15min；流动相A:水；流动相B:甲醇/三乙胺＝100:0.1；洗脱梯度:流动相A/流动相B＝10/90:tR＝3.414min,纯度:98.12％。
由实施例1～8可见，反应总收率达17.3％。
实施例9 1-甲基-3-乙酰基吲哚的制备(2)
取3-乙酰基吲哚(15.9g，0.10mol)加入到干燥的250mL三口瓶中，加入200mL甲苯，室温(15～26℃)搅拌溶解，分批加入叔丁醇钾(13.5g，0.12mol)，加完后反应1h；向反应液中滴加硫酸二甲酯(25.2g，0.20mol)，滴加完毕后于室温反应4h。反应结束后将反应液倒入200mL冰水中，搅拌，分液，有机相水洗(200mL x 2次)，浓缩后得到固体，固体烘干后得到浅黄色固体1-甲基-3-乙酰基吲哚14.1g，收率为82％。
谱图检测结果同实施例1。
实施例10 1-(1-甲基吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯酮的制备(2)
取1-甲基-3-乙酰基吲哚(15.0g，0.087mol)加入到干燥的500mL三口瓶中，加入250mL甲苯和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(31.0g，0.26mol)，回流下反应24h。将反应液冷却至室温，然后过滤出析出的固体并烘干，得到浅黄色固体1-(1-甲基吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯酮10.3g，收率为52.1％。
谱图检测结果同实施例2。
实施例11 2-甲氧基-4-氟苯胺的制备(2)
取2-甲氧基-4-氟硝基苯(50.0g，0.29mol)加入到单口瓶中，加入500mL四氢呋喃，室温(15～26℃)下搅拌溶解，加入5g 5wt％的钯碳并通入1～3atm的氢气，在室温下反应12h。反应完全后，将反应液用硅藻土过滤得到浅粉色溶液，经减压浓缩后得到棕色液体，为2-甲氧基-4-氟苯胺(41.2g)，收率100％。
谱图检测结果同实施例3。
实施例12 2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺的制备(2)
取400mL冰醋酸加入到三口烧瓶中，冰水浴冷却至10～15℃后分批加入2-甲氧基-4-氟苯胺(41.0g，0.29mol)；然后在0～20℃下滴加65wt％硝酸(60g，0.6mol)，加完后自然升温至24℃反应8h，反应结束后将反应液慢慢倒入2L冰水中，反应液用20wt％NaOH调节pH＝8，搅拌4h，过滤出析出的固体并用水洗至中性，然后烘干固体得到褐色体固体2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺32.6g，收率为61％。
谱图检测结果同实施例4。
实施例13 1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍的制备(2)
取2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺(37.2g，0.20mol)加入到500mL三口烧瓶中，加入200mL甲醇，搅拌溶解后再加入65wt％硝酸(17mL，0.22mol)；
将单氰胺(16.8g，0.4mol)溶于水40mL水中，然后加入到上述反应瓶中，搅拌30min，再加入65wt％硝酸(17mL，0.22mol)，加热到回流反应24h。反应结束后，将反应液加入到600mL水中，搅拌过滤，滤液用40wt％的NaOH水溶液调pH＝13.5，过滤出生成的固体并用水洗涤后烘干，得到棕色产品1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍35.6g，收率78％。
谱图检测结果同实施例5。
实施例14 N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺的制备(2)
取1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍(22.8g，0.1mol)加入到250mL茄形瓶中，加入140mL N,N-二甲基甲酰胺，然后依次加入三乙胺(20.2g，0.2mol)、N,N,N’-三甲基乙二胺(15.3g，0.15mol)，而后升温至100℃反应16h，反应结束后，减压浓缩掉溶剂，得到1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍，为褐色液体。
向上述产物中加入150mL正丁醇，再加入1-(1-甲基吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯酮(25.1g，0.11mol)，升温至140℃反应20h。反应结束后，反应液冷至室温，后向反应液中加入600mL水，然后用1800mL乙酸乙酯进行萃取三次，合并有机相并用水洗后，有机相用Na2SO4干燥，浓缩掉溶剂，得到粗品，粗品用450mL乙酸乙酯与正庚烷的混合液(混合液中乙酸乙酯与正庚烷体积比1：1)重结晶纯化，得到黄色固体产物N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺28.5g，收率60％。
谱图检测结果同实施例6。
实施例15 N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺的制备(3)
取1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍(45.6g，0.2mol)加入到500mL茄形瓶中，加入280mL N,N-二甲基甲酰胺，再依次加入二异丙基乙胺(51.6g，0.4mol)、N,N,N’-三甲基乙二胺(30.6g，0.3mol)，而后升温至100℃反应16h，反应结束后，减压浓缩溶剂，得到1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍粗品。粗品经过柱层析纯化得到1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍52.8g，收率85％。
向经过纯化的1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍(31g，0.1mol)中加入165mL正丁醇，再加入1-(1-甲基吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯酮(22.8g，0.1mol)，升温至135℃反应24h。反应结束后，反应液冷至室温，向反应液中加入600mL水然后用600mL二氯甲烷萃取，二氯甲烷用水洗涤后，再用Na2SO4干燥，浓缩掉溶剂得到粗品，粗品用450mL乙酸乙酯与正庚烷的混合液(混合液中乙酸乙酯与正庚烷体积比1：1)重结晶纯化，得到黄色固体产物N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺40.4g，收率85％。
谱图检测结果同实施例6。
实施例16 N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯基-1,2,4-三胺的制备(2)
取N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺(30.0g，0.063mol)加入到1L单口瓶中，加入800mL乙二醇二甲醚，室温(15～26℃)搅拌溶解，加入6g5wt％的钯碳，在25℃下通入压力为1.1atm的氢气，反应12h。然后将反应液用硅藻土过滤，得到棕色溶液，经减压浓缩后得到棕色固体粗品，粗品用250mL乙酸乙酯与正庚烷的混合液(混合液中乙酸乙酯与正庚烷体积比1：1)重结晶纯化，得到淡棕色固体产物N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯基-1,2,4-三胺20.0g，收率71％。
谱图检测结果同实施例7。
实施例17 AZD9291的制备(2)
取N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯基-1,2,4-三胺(8.9g，0.02mol)加入到500mL单口瓶中，加入250mL二氯甲烷，然后冰水浴将反应液冷却至5～10℃；
将二异丙基乙胺(3.2g，0.025mol)、丙烯酰氯(2.0g，0.022mol)溶解于20mL二氯甲烷然后滴加入上述步骤的反应液中。
混合后反应液搅拌在20℃下反应2h。反应结束后，向反应液中加入300mL水，搅拌后分液，然后水相再用150mL二氯甲烷提取2次，合并后的机相依次用200mL水、200mL饱和NaCl水溶液洗涤，有机相用Na2SO4干燥后浓缩去除溶剂，得到的粗品用90mL乙酸乙酯与正庚烷的混合液(混合液中乙酸乙酯与正庚烷体积比1：1)重结晶纯化，得到类白色固体产物AZD9291共7.2g，收率71％。
谱图检测结果同实施例8。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项目技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.AZD9291的制备方法，所述的AZD9291结构式如式I所示：
其特征在于，制备步骤包括：
(1)1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍和N,N,N’-三甲基乙二胺经亲核取代制备得到1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍，1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍和1-(1-甲基吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯酮，经环合反应制备得到N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺；
(2)N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺经催化氢化还原，制备得到N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯基-1,2,4-三胺；
(3)以N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯基-1,2,4-三胺和丙烯酰氯为原料，制备得到AZD9291。
2.根据权利要求1所述的AZD9291的制备方法，其特征在于，步骤(1)包括：
将1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍、N,N,N’-三甲基乙二胺和有机碱与溶剂I混合，70～110℃下反应6～24h得到1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍；
将1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍和1-(1-甲基吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯酮与溶剂II混合，在120～150℃反应6～24h得到N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺；
所述1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍、N,N,N’-三甲基乙二胺、有机碱与1-(1-甲基吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯酮的摩尔比为1:1～3:1～5:1～2；所述溶剂I选自二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺或正丁醇；所述溶剂II选自二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺或正丁醇；所述有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺或吡啶。
3.根据权利要求1所述的AZD9291的制备方法，其特征在于，步骤(2)包括：
将N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺溶于溶剂中，加入催化剂，通入压力为1～10atm氢气，在0～40℃反应6～24h得到N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯基-1,2,4-三胺；
所述N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺与溶剂的用量比为0.01～3mol/L；所述N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺与催化剂的质量比为1：0.01～0.5；所述催化剂选自雷尼镍或钯碳；所述的溶剂选自甲醇、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或乙醇。
4.根据权利要求1所述的AZD9291的制备方法，其特征在于，步骤(3)包括：
将N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯基-1,2,4-三胺、有机碱与溶剂混合，然后向反应液中加入丙烯酰氯，控制反应液温度不高于15℃，加完后继续反应1～4h得到AZD9291；
所述的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙腈；所述有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺或吡啶；N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯基-1,2,4-三胺、有机碱和丙烯酰氯的摩尔比为1:1～5:1～3。
5.根据权利要求1所述的AZD9291的制备方法，其特征在于，步骤(1)包括：
将1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍、N,N,N’-三甲基乙二胺和二异丙基乙胺与溶剂I混合，加热至80～105℃反应8～20h，得1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍；
将1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍和1-(1-甲基吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯酮与正丁醇混合，加热到130～150℃反应10～24h；然后减压浓缩并加入冰水稀释，搅拌10min～1h；萃取、重结晶得N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺；
所述1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍、N,N,N’-三甲基乙二胺、二异丙基乙胺与1-(1-甲基吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯酮的摩尔比为1:1～2:1～3:1～1.5；
所述溶剂I选自N,N-二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；所述重结晶采用的溶剂为乙酸乙酯与正庚烷混合溶液，混合溶液中乙酸乙酯与正庚烷体积比为1:0.5～2。
6.根据权利要求1所述的AZD9291的制备方法，其特征在于，步骤(2)包括：
将N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺与溶剂混合，加入催化剂，通入压力为1～3atm氢气，在15～30℃下反应6～18h得到的粗品经重结晶得N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯基-1,2,4-三胺；
所述N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺与溶剂的用量比为0.01～0.8mol/L；所述N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺与催化剂的质量比为1：0.01～0.35；所述的溶剂选自四氢呋喃或乙二醇二甲醚；催化剂选自雷尼镍或1wt％～10wt％的钯碳；所述的重结晶采用的溶剂为乙酸乙酯与正庚烷混合溶液，混合溶液中乙酸乙酯与正庚烷的体积比为1：0.5～2。
7.根据权利要求1所述的AZD9291的制备方法，其特征在于，步骤(3)包括：
将N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯基-1,2,4-三胺和二异丙基乙胺与溶剂混合，滴加丙烯酰氯并控制反应液温度不高于15℃，加完后继续搅拌1～4h；反应结束后，加入冰水淬灭、萃取浓缩后，粗产物经重结晶得到AZD9291；
所述的溶剂选自氯仿或二氯甲烷；N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯基-1,2,4-三胺、二异丙基乙胺和丙烯酰氯的摩尔比为1:1～3:1～2；所述重结晶采用的溶剂为乙酸乙酯与正庚烷的混合溶液，混合溶液中乙酸乙酯与正庚烷体积比为1:0.5～2。
8.根据权利要求1所述的AZD9291的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍的制备方法包括：
将2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺、酸和单氰胺水溶液与溶剂混合，60～90℃反应12～30h得到1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍；
所述的2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯与酸的摩尔比为1:1～2；所述2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺与单氰胺的摩尔比为1:1.5～2.5；所述2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺与溶剂的用量比为0.1～2mol/L；所述单氰胺水溶液浓度为0.2～0.5g/mL；所述的溶剂选自乙醇或甲醇。
9.根据权利要求8所述的AZD9291的制备方法，其特征在于，所述2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺的制备方法包括：
步骤A：将2-甲氧基-4-氟硝基苯溶解于溶剂中，加入催化剂，15～25℃下通入1～3atm氢气，反应6～18h得到产物2-甲氧基-4-氟苯胺；
所述2-甲氧基-4-氟硝基苯与溶剂的用量比为0.05～2mol/L；所述的2-甲氧基-4-氟硝基苯与催化剂的质量比为1：0.01～0.25；所述的催化剂选自雷尼镍或1wt％～10wt％的钯碳；所述的溶剂选自甲醇或四氢呋喃；
步骤B：将2-甲氧基-4-氟苯胺加入到酸中，冷却至0～20℃，分批加入硝化试剂并控制反应温度在此范围内，然后反应1～10h得到2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺；
2-甲氧基-4-氟苯胺与硝化试剂的摩尔比为1:1.2～2.5；所述2-甲氧基-4-氟苯胺与酸的用量比为0.1～2mol/L；所述的酸选自95wt％～98wt％的硫酸；所述硝化试剂选自硝酸钾、硝酸钠或50wt％～65wt％的硝酸。
10.根据权利要求1所述的AZD9291的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的1-(1-甲基吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯酮的制备方法包括：
步骤a：将3-乙酰基吲哚与溶剂混合，在15～25℃下加入碱性物质，然后滴加硫酸二甲酯，反应0.5～5h得到1-甲基-3-乙酰基吲哚；
所述3-乙酰基吲哚与溶剂的用量比为0.1～2.5mol/L；所述3-乙酰基吲哚与硫酸二甲酯的摩尔比为1：1.5～3；所述碱性物质选自氢化钠或叔丁醇钾；所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺或甲苯；
步骤b：将1-甲基-3-乙酰基吲哚、N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛与溶剂混合，在80～150℃下反应6～24h得到1-(1-甲基吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯酮；
所述1-甲基-3-乙酰基吲哚与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛摩尔比为1：1～5；所述1-甲基-3-乙酰基吲哚与溶剂的用量比为0.01～5mol/L；所述的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺或甲苯。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3464275B1 (en) 2016-05-26 2024-05-08 Recurium IP Holdings, LLC Egfr inhibitor compounds
CN108727404B (zh) * 2017-04-14 2020-05-12 中国科学院上海药物研究所 噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物、其制备方法及用途
CN107192773B (zh) * 2017-05-17 2019-09-27 张家港威胜生物医药有限公司 一种检测奥希替尼含量和有关物质的高效液相法
CN107216313B (zh) * 2017-06-29 2019-11-19 山东四环药业股份有限公司 一种抗肿瘤药物azd9291的制备方法
CN107935997B (zh) * 2017-12-01 2020-11-27 南京奇可药业有限公司 一种奥斯替尼的合成方法
CN110698461B (zh) * 2018-07-09 2024-04-05 上海翰森生物医药科技有限公司 第三代egfr抑制剂的制备方法
CN113372332B (zh) * 2020-03-10 2023-09-12 鲁南制药集团股份有限公司 一种奥希替尼新晶型
CN112409192A (zh) * 2020-11-26 2021-02-26 启东东岳药业有限公司 一种4-氟-2-甲氧基苯胺的纯化方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013014448A1 (en) * 2011-07-27 2013-01-31 Astrazeneca Ab 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer
CN104761544A (zh) * 2014-01-03 2015-07-08 南京波尔泰药业科技有限公司 Egfr酪氨酸激酶的临床重要突变体的选择性抑制剂
CN104817541A (zh) * 2015-05-11 2015-08-05 苏州东南药业股份有限公司 一种抗肿瘤药物的合成方法
CN104844580A (zh) * 2015-04-17 2015-08-19 中国药科大学 嘧啶类化合物、其制备方法及医药用途
CN104910049A (zh) * 2015-06-16 2015-09-16 苏州明锐医药科技有限公司 Azd9291中间体及其制备方法
CN105001208A (zh) * 2015-08-06 2015-10-28 南京雷科星生物技术有限公司 一种表皮生长因子受体egfr抑制剂及其制备方法与用途

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013014448A1 (en) * 2011-07-27 2013-01-31 Astrazeneca Ab 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer
CN104761544A (zh) * 2014-01-03 2015-07-08 南京波尔泰药业科技有限公司 Egfr酪氨酸激酶的临床重要突变体的选择性抑制剂
CN104844580A (zh) * 2015-04-17 2015-08-19 中国药科大学 嘧啶类化合物、其制备方法及医药用途
CN104817541A (zh) * 2015-05-11 2015-08-05 苏州东南药业股份有限公司 一种抗肿瘤药物的合成方法
CN104910049A (zh) * 2015-06-16 2015-09-16 苏州明锐医药科技有限公司 Azd9291中间体及其制备方法
CN105001208A (zh) * 2015-08-06 2015-10-28 南京雷科星生物技术有限公司 一种表皮生长因子受体egfr抑制剂及其制备方法与用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Discovery of a Potent and Selective EGFR Inhibitor (AZD9291) of Both Sensitizing and T790M Resistance Mutations That Spares the Wild Type Form of the Receptor;M. Raymond V. Finlay等;《Journal of Medicinal Chemistry》;20141001;第57卷;8249-8267 *

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