CN104725327B - 一种盐酸厄洛替尼的环保制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高收率盐酸厄洛替尼的环保制备方法,该方法以2‑氨基‑4,5‑二(2‑甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐为关键中间体,直接缩合成环,氯代后和间氨基苯乙炔反应生成盐酸厄洛替尼,然后经过精制得到高纯度的盐酸厄洛替尼。本发明的工艺路线反应条件温和，整条路线收率高，不使用一类试剂及其它对环境和操作人员易产生危害的试剂，副产物少，后处理简单，易于进行工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及N-(3-乙炔苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸盐(盐酸厄洛替尼)的制备方法，属于药物合成领域。
背景技术
盐酸厄洛替尼(Erlotinib Hydrochloride)，由Genetech、OSI、Roche三家公司共同研发，由Roche(罗氏公司)生产，是用于治疗至少一次化疗方案失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的创新药物。2004年11月获得FDA批准上市，2005年9月获欧盟批准上市，2006年4月在中国上市。FDA 2005年也批准了盐酸厄洛替尼与吉西他滨联合用于晚期胰腺癌的治疗，成为近10年来首个被批准的晚期胰腺癌治疗药物。
盐酸厄洛替尼为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs),其通过在细胞内与三磷酸腺苷竞争结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部分，抑制其磷酸化反应，从而阻滞受体酪氨酸激酶下游信号的传导，抑制肿瘤细胞配体依赖或配体外依赖的EGFR的活性，达到抑制细胞增殖的作用。
作为选择性强，毒副作用小的分子靶向制剂，盐酸厄洛替尼(结构式如下，商品名：特罗凯)2008年的全球销售额就达到了11.2亿美元，销售额同2007年相比上升23％。
美国专利US5747498公开了盐酸厄洛替尼合成中作为中间体的6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮，并公开了由该中间体制备盐酸厄洛替尼的合成方法。中国专利CN1860105公开了一种上述中间体6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的制备方法。其通用合成路线如下：
该路线以3,4-二羟基苯甲酸乙酯为原料，先和溴乙基甲醚反应，然后硝化，还原硝基为氨基，环化，氯代，缚酸剂存在下和3-乙炔基苯胺反应得到厄洛替尼，酸化后得到盐酸厄洛替尼。该路线原料生产厂家少，价格偏高。经我们实验证明，该路线硝化反应收率偏低而且会发生多硝代。
专利WO2007060691报道了另外一条合成路线，以6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮为起始原料，合成路线如下：
该路线以6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮为起始原料，但第一步就脱甲基，又引入乙酰基保护，经氯代，引入3-乙炔基苯胺后，脱去乙酰保护基，增加了反应步骤。而且该路线用到大量的乙酸酐和吡啶，后处理比较麻烦。
专利CN200710172779.5中报道了如下路线：
该路线以3,4-二羟基苯甲醛为原料，先与盐酸羟胺反应，然后脱水成腈基化合物。3,4-二羟基苯甲醛在与盐酸羟胺反应时会产生肟的异构体，其E构型相对稳定，不易转化成氰基，反应收率偏低。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种高收率盐酸厄洛替尼的环保制备方法，该工艺路线简捷，反应条件温和，综合收率高，不使用一类试剂及其它对环境和操作人员产生危害的试剂，副产物少，后处理简单，易于进行工业化生产。
本发明的技术方案如下：
一种高收率盐酸厄洛替尼的环保制备方法，步骤如下：
(A)环化反应：2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐(V)与甲酰胺缩合成环生成6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮(VI)；
(B)6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮(VI)与氯代试剂反应得到4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(VII)；
(C)4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(VII)与3-乙炔基苯胺反应得到盐酸厄洛替尼粗品(VIII)；
(D)将盐酸厄洛替尼粗品(VIII)与碳酸钠的甲醇溶液反应得到N-(3-乙炔苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺(IX)；
(E)N-(3-乙炔苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺(IX)经盐酸酸化后得到高纯度的盐酸厄洛替尼(X)。
上步制备方法中所涉及的化合物的结构式及合成路线如下：
上述所述步骤(A)中成环反应具体操作为：将2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐，缚酸剂，甲酰胺和催化剂依次加入圆底烧瓶，其中2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐、缚酸剂、催化剂三者的摩尔比为1:0.5～1：0.5～1；每1mmol2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐加入甲酰胺的体积为0.3～0.7mL，升温至120℃～180℃回流6～8h，冷却至室温后加入蒸馏水，每1mmol 2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐加入蒸馏水的体积为0.4～1mL；搅拌半小时后过滤得部分产物，滤液用二氯甲烷萃取，分离有机相，减压蒸除溶剂，得产物6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮。
优选的，
上述所述步骤(A)中，缚酸剂选自三乙胺，吡啶，N-甲基吗啉，优选为三乙胺；催化剂为甲酸铵。
上述所述步骤(A)中，2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐、缚酸剂、甲酸铵三者的摩尔比为1:1：0.5。
上述所述步骤(A)中，反应温度优选为140℃～160℃。
上述所述步骤(A)中，每1mmol 2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐加入蒸馏水的体积为0.4～0.7mL。
上述所述步骤(B)中氯代反应具体操作为：将步骤(A)中所得产物6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮、溶剂、催化剂及氯代试剂依次加入反应器中，6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮与氯代试剂的摩尔比为1：2～3；溶剂为无水二氯甲烷，每1mmol 6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮加入溶剂的量为0.6～0.8mL；催化剂为N,N-二甲基甲酰胺，每1mmol 6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮加入催化剂的量为0.1mL；升温至30～70℃反应3～6h，未反应的氯代试剂用饱和碳酸钠溶液淬灭后，用二氯甲烷萃取，分离有机相，减压蒸除溶剂得产物。
优选的，
上述所述步骤(B)中，氯代试剂选自草酰氯，二氯亚砜，三氯化磷，五氯化磷或三氯氧磷，优选为草酰氯。
上述所述步骤(B)中，反应温度优选为50℃～60℃。
上述所述步骤(B)中，未反应的氯代试剂用饱和碳酸钠溶液淬灭至pH 8～9。
上述所述步骤(C)具体操作为：将反应步骤(B)中所得到的产物4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉加入溶剂溶解，缓慢滴加3-乙炔基苯胺，4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与3-乙炔基苯胺的摩尔比为1：1～2；滴加完毕后25℃～60℃搅拌3～5小时，减压蒸除溶剂，所得固体用石油醚洗涤得产物。
优选的，
上述所述步骤(C)中，反应溶剂为无水甲醇、无水乙醇、无水异丙醇或这些醇与二氯甲烷的混合物，优选为无水甲醇。
上述所述步骤(C)中，4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与3-乙炔基苯胺的摩尔比优选为1：1.1～1.2。
上述所述步骤(C)中，反应温度优选为25℃～30℃。
上述所述步骤(D)具体操作为：将盐酸厄洛替尼粗品，无水碳酸钠固体和无水甲醇依次加入反应器中，盐酸厄洛替尼粗品与无水碳酸钠固体投料摩尔比为1：2，每1mmol盐酸厄洛替尼粗品加入无水甲醇的体积为4～5mL；升温至50℃反应3～5h，加入蒸馏水搅拌1小时后直接过滤得到N-(3-乙炔苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺(IX)，每1mmol盐酸厄洛替尼粗品加入蒸馏水的体积为8～10mL。
上述所述步骤(E)具体操作为：步骤(D)中所得产物溶于一定量的溶剂中，每1mmolN-(3-乙炔苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺(IX)加入溶剂4～6mL；加入12mol/L的盐酸0.1～0.2mL，25℃～30℃反应3～5h，过滤，得盐酸厄洛替尼精制品。
优选的，
上述所述步骤(E)中，溶剂为无水甲醇和二氯甲烷混合物，每1mmol N-(3-乙炔苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺加入无水甲醇3mL及二氯甲烷1mL。
上述所述步骤(E)中，加入的12mol/L的盐酸的体积为0.2mL。
本发明关键中间体2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐可以通过市场购买，也可以通过以下方法制备，其具体步骤如下：
a)取3，4-二羟基苯甲酸(I)置入反应器中，加入乙醇溶解，逐滴加入催化剂浓硫酸；滴加完毕后升温至80℃回流反应10h，冷却至室温，用10M氢氧化钾溶液调节pH至中性，减压蒸除溶剂析出固体，用少量水洗涤得3,4-二羟基苯甲酸乙酯(II)；
b)取3，4-二羟基苯甲酸乙酯(II)置于反应器中，依次加入溶剂N,N-二甲基甲酰胺，缚酸剂叔丁醇钾和催化剂碘化钾，升温至100℃后逐滴滴加2-氯乙基甲醚，3,4-二羟基苯甲酸乙酯、叔丁醇钾、碘化钾、2-氯乙基甲醚四者的投料摩尔量比为1:2～3:0.5～1：4；12h后冷却至室温，搅拌下加入冰水，乙酸乙酯萃取，分离有机相并减压蒸除溶剂，得3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯(III)；
c)取3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯(III)溶于浓硫酸；-10～0℃避光条件下逐滴滴加发烟硝酸和质量分数98％浓硫酸混合物，3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯与硝酸摩尔比为1:1～1.1；滴加完毕后，继续反应1h；搅拌下加入冰水，乙酸乙酯萃取，减压蒸除有机溶剂得2-硝基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯(IV)；
d)2-硝基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯(IV)溶于乙醇中，加入10％的Pd/C，通入氢气，室温条件下搅拌反应10h；硅藻土过滤，滤液滴加12mol/L盐酸，室温搅拌过夜，减压蒸除溶剂，得2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐(V)。
本发明优选以3,4-二羟基苯甲酸(I)为起始原料制备盐酸厄洛替尼，所涉及的化合物的具体结构式和合成路线如下：
以3,4-二羟基苯甲酸为原料的工艺路线中，原料供应商多，廉价易得。硝化反应可以得到比较纯的一硝代产物，后处理简单，硝基还原过程中催化剂用10％的Pd/C替换了价格昂贵的Pt/C，氯代反应草酰氯的用量减少，减少了毒性气体的排放。
发明详述：
本发明的工艺路线以3,4-二羟基苯甲酸为原料，经酯化，醚化，硝化，还原反应制备关键中间体2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐，该中间体直接缩合成环,氯代后和3-乙炔基苯胺反应生成盐酸厄洛替尼粗品，然后经过碱化，酸化得到高纯度的盐酸厄洛替尼。
(1)2-硝基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯的制备
按照现有技术中的合成方法，最终反应收率只有40％左右，而且产物中含有部分二硝代产物。因此我们对该合成工艺进行了改进，以浓硫酸做溶剂，发烟硝酸作为硝化试剂，严格控制3,4-二(2-甲氧基乙基)苯甲酸乙酯与发烟硝酸投料摩尔比在1:1～1.1之间，并在冰浴条件下将发烟硝酸与浓硫酸混合物缓慢滴加至反应容器，整个反应过程在避光条件下进行(具体方法见实施例3)。严格控制3,4-二(2-甲氧基乙基)苯甲酸乙酯与发烟硝酸投料摩尔比在1:1～1.1之间，避免了硝酸的过量进而有效避免二硝代产物的产生，将发烟硝酸用浓硫酸稀释后缓慢滴加至反应容器可以预防由于局部硝酸浓度过高引起的二硝代副产物。避光条件下反应可以有效避免发烟硝酸在光照条件下的分解。
(2)6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的制备
本发明对现有技术的合成工艺进行了改进，去除了氮气保护装置，使实验操作更加简单，并避免了对人体毒性大的氯仿和乙醚的使用，使反应更加绿色环保而且我们的实验方法收率达到98％。(具体实验方法见实施例5)
(3)4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的制备
本发明对现有技术合成工艺进行了改进，去除了氮气保护装置，使实验操作更加简单。草酰氯有刺激性气味并具有高毒性和腐蚀性，能严重刺激眼睛、皮肤和呼吸道，而且草酰氯与水能剧烈反应，放出毒性气体CO、CO2和HCl。本发明用二氯甲烷代替草酰氯做溶剂，大大减少了草酰氯的用量。本发明使用二氯甲烷代替了二氯乙烷，二氯乙烷属于一类溶剂，是已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。在可能的情况下，应避免使用这类溶剂。(具体实验方法见实施例6)
(4)N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸盐的制备
本发明使用甲醇做溶剂，不加任何缚酸剂，4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉和3-乙炔基苯胺室温条件下反应直接得到盐酸厄洛替尼(具体实验方法见实施例7)。而且本发明中使用将盐酸厄洛替尼碱化后酸化的方法进行盐酸厄洛替尼的精制，精制率为91％。这个收率远大于常用的重结晶技术(使用甲醇重结晶的收率为74％)。而且得到的产品的HPLC纯度高达99.8％，最大单一杂质含量小于0.05％。而这样的精制方法尚未见文献报道。
本发明的有益效果：
本发明的工艺路线以2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐为关键中间体,直接缩合成环,氯代后和间氨基苯乙炔反应生成盐酸厄洛替尼粗品,然后经过碱化，酸化得到高纯度的盐酸厄洛替尼。本发明的工艺路线：反应条件温和，整条路线收率高，不使用一类试剂及其它对环境和操作人员产生危害的试剂，副产物少，反应稳定可控，后处理简单，收率和纯度都很高(收率91％，纯度99.8％，见实施例8)，易于进行工业化生产。
具体实施方式
实施例1：3,4-二羟基苯甲酸乙酯的制备
取3，4-二羟基苯甲酸(5.0g，32.0mmol)置入反应瓶中，加入乙醇40mL，升温至40℃后逐滴加入浓硫酸5mL。滴加完毕后升温至80℃回流反应10h。冷却至室温，加入10M氢氧化钾溶液调节pH至中性。减压蒸除溶剂析出固体，用少量水洗涤得3,4-二羟基苯甲酸乙酯。
3,4-二羟基苯甲酸乙酯：白色固体；产率89％；mp：127～128℃；MS(ESI,calcd/found)[M+H]+：183.2/183.3；1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.52(s,2H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.31(dd,J1＝8.0Hz，J2＝8.0Hz,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H)，4.22(q,J＝7.2Hz,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例2：3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯的制备
取3，4-二羟基苯甲酸乙酯(1.7g,9.3mmol)置于反应瓶中，加入DMF 8mL使其全溶，加入叔丁醇钾(2.0g，17.8mmol)和碘化钾(1.0g,6.0mmol)，升温至100℃后逐滴滴加2-氯乙基甲基醚(3.52g，37.2mmol),滴加完毕后继续反应12h。冷却至室温，加入冰水(200mL)，乙酸乙酯萃取三次(3×200mL)。合并有机相，蒸馏水洗三次，饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，将滤液减压蒸干，得油状物，柱层析(洗脱系统为石油醚/乙酸乙酯＝6：1)得3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯。
3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯：黄白色固体；产率87％；mp：53～55℃；MS(ESI,calcd/found)[M+H]+：299.3/299.5；1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.57(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.8Hz,1H),7.47(d,J＝1.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H),4.18(t,J＝4.8Hz,2H),4.14(t,J＝4.8Hz,2H),3.68(t,J＝4.8Hz,2H),3.67(t,J＝4.8Hz,2H),3.32(s,6H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例3：2-硝基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯的制备
取3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯(0.4g，1.3mmol)置入反应瓶中，加入浓硫酸5mL,室温下搅拌使其溶解。避光条件下缓慢滴加发烟硝酸(0.1g，1.3mmol)和浓硫酸(1mL)混合物，滴加完毕后，继续搅拌1h。加入冰水(100mL)，乙酸乙酯萃取三次(60ml×3)，合并有机相，饱和碳酸氢钠洗三次，饱和氯化钠洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，过滤。将滤液减压蒸除溶剂，将所得油状物柱层析(洗脱系统为石油醚/乙酸乙酯＝6：1)得2-硝基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯。
2-硝基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯：黄色油状物；产率87％；MS(ESI,calcd/found)[M+H]+：344.3/344.5；1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.51(s,1H),7.12(s,1H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),4.26(t,J＝4.8Hz,2H),4.24(t,J＝4.8Hz,2H),3.81(m,4H),3.46(s,6H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例4：2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐的制备
取2-硝基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯(0.6g，1.7mmol)，置于反应瓶中，加乙醇20mL使其溶解，加入10％的Pd/C(0.5g)。通入氢气，室温搅拌反应10h。停止反应，硅藻土过滤，滤液滴加12mol/L盐酸1mL,室温搅拌过夜，停止反应，过滤，减压蒸除溶剂，得2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐。
2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐：类白色固体；产率83％；mp：168～170℃；MS(ESI,calcd/found)[M+H]+：314.4/314.4；1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.27(s,1H),6.58(s,1H),4.23(q,J＝7.2Hz,2H),4.08(t,J＝4.8Hz,2H),3.98(t,J＝4.8Hz,2H)3.68(t,J＝4.8Hz,2H),3.60(t,J＝4.8Hz,2H),3.32(s,3H)，3.30(s,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例5：6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的制备
取2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐(10g，28.7mmol)，置于反应瓶中，加三乙胺(4mL,28.7mmol)，甲酰胺12mL及甲酸铵(0.9g，14.4mmol)，升温至160℃回流反应6小时，冷却至室温，析出大量白色固体，向体系中加入蒸馏水18mL，搅拌30分钟，过滤，得类白色固体。滤液用二氯甲烷萃取三次(3×60mL)，合并有机相，用蒸馏水洗涤一次，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，减压蒸除溶剂，得类白色固体。合并两部分共得固体8.3g。HPLC纯度99.5％。
6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮：类白色固体；收率98％；mp：198～199℃；MS(ESI,calcd/found)[M+H]+：295.3/295.4；1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.07(s,1H),7.98(d,J＝3.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.16(s,1H),4.25(t,J＝4.2Hz,2H),4.20(t,J＝4.2Hz,2H),3.72(t,J＝4.2Hz,2H),3.71(t,J＝4.2Hz,2H),3.33(s,6H)。
实施例6：4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的制备
取6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮(10.0g，34.0mmol)，置入反应瓶，加入无水二氯甲烷25mL，DMF 3.4mL，缓慢滴加草酰氯(8mL，94mmol)，加热至50℃反应3小时。停止反应，冷却至室温，加入二氯甲烷(120mL)溶解，再加入饱和碳酸钠溶液(约300mL)至pH8～9，分液，有机层用饱和碳酸钠溶液洗涤两次(100mL×2),饱和氯化钠洗两次，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，减压蒸除溶剂，得黄白色固体。
4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉：黄白色固体；收率：99.3％；mp：96～97℃；MS(ESI)[M+H]+：313.4/313.3；1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.88(s,1H),7.49(s,1H),7.45(s,1H),4.38(t,J＝4.2Hz,2H),4.35(t,J＝4.2Hz,2H),3.77(m,4H),3.36(s,3H),3.35(s,3H)。
实施例7：盐酸厄洛替尼粗品的制备
取4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(10g,32mmol)置入圆底烧瓶中，加入无水甲醇180mL，室温搅拌至固体溶解，向反应体系中缓慢加入3-乙炔基苯胺(4.5g，38.4mmol)30℃反应3小时。减压蒸除溶剂，得白色固体，将固体用少量的石油醚洗涤即得盐酸厄洛替尼粗品。收率97％；熔点：230-232℃。
实施例8：盐酸厄洛替尼精制品的制备
将盐酸厄洛替尼粗品(21.5g,50mmol),置入圆底烧瓶中，加入无水甲醇215mL，无水碳酸钠固体10.6g，升温至50℃搅拌3小时，冷却至室温，加入蒸馏水450mL，析出大量白色固体，继续搅拌1小时，过滤，得白色固体(经鉴定为N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺mp：152～153℃；MS(ESI,calcd/found)[M+H]+：394.4/394.3；1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.49(s,1H),8.50(s,1H),7.99(s,1H),7.90(d,J＝7.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H),7.24(s,1H),7.21(d,J＝7.8Hz,1H),4.29(m,4H),4.22(s,1H),3.79(t,J＝4.2Hz,2H),3.75(t,J＝4.2Hz,2H),3.38(s,3H)，3.36(s,3H).)。将所得固体加到圆底烧瓶中，加入无水甲醇150mL和二氯甲烷50mL，25℃逐滴加入12mol/L的盐酸10mL，搅拌3小时，析出大量白色固体，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，干燥得盐酸厄洛替尼精制品。收率91％，纯度99.8％。
N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸盐(盐酸厄洛替尼):白色固体；mp：235～236℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.71(s,1H),8.83(s,1H),8.51(s,1H),7.90(t,J＝7.8Hz,1H),7.82(d,J＝7.2Hz,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),4.40(t,J＝4.2Hz,2H),4.30(t,J＝4.2Hz,2H),4.29(s,1H),3.79(m,4H),3.36(s,6H)；13C-NMR(DMSO-d6)δ：158.50,156.01,149.76,148.89，137.72,135.68,129.69,129.45,128.09,125.83,122.37,107.75,105.69,100.81,83.39,81.73，70.36,70.17,69.61,69.14,58.86,58.80；HRMS:(ESI,calcd/found)[M+H]+：394.1761/394.1765。
Claims (5)
1.一种盐酸厄洛替尼的环保制备方法，特征在于，步骤如下：
(A)将2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐，缚酸剂，甲酰胺和催化剂依次加入圆底烧瓶，其中2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐、缚酸剂、催化剂三者的摩尔比为1:0.5～1∶0.5～1；每1mmol 2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐加入甲酰胺的体积为0.3～0.7mL；升温至120℃～180℃回流6～8h；冷却室温后先加入蒸馏水，每1mmol 2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐加入蒸馏水的体积为0.4～1mL；搅拌半小时后过滤，得部分产物；滤液用二氯甲烷萃取，将有机相分离后减压蒸除，得产物6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮；
(B)将步骤(A)中所得产物6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮、溶剂、催化剂及氯代试剂依次加入反应瓶中，6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮与氯代试剂的摩尔比为1：2～3；溶剂为无水二氯甲烷，每1mmol6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮加入溶剂的量为0.6～0.8mL；催化剂为N,N-二甲基甲酰胺，每1mmol 6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮加入催化剂的量为0.1mL；升温至30～70℃反应3～6h，未反应的氯代试剂用饱和碳酸钠溶液淬灭后，用二氯甲烷萃取，合并有机相，将有机相减压蒸除得到产物；
(C)将反应步骤(B)中所得到的产物4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉加入溶剂溶解，逐滴滴加3-乙炔基苯胺，4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与3-乙炔基苯胺的摩尔比为1：1～2；滴加完毕后25℃～60℃搅拌3～5小时，减压蒸除溶剂，析出固体，用石油醚洗涤得产物；
(D)将盐酸厄洛替尼粗品，无水碳酸钠固体和无水甲醇依次加入反应器中，盐酸厄洛替尼粗品与无水碳酸钠固体投料摩尔比为1∶2，每1mmol盐酸厄洛替尼粗品加入无水甲醇的体积为4～5mL；升温至50℃反应3～5h，加入蒸馏水搅拌1小时后直接过滤得到N-(3-乙炔苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺，每1mmol盐酸厄洛替尼粗品加入蒸馏水的体积为8～10mL；
(E)将步骤(D)中所得产物溶于一定量的溶剂无水甲醇和二氯甲烷混合物中，每1mmolN-(3-乙炔苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺加入无水甲醇3mL及二氯甲烷1mL；加入12mol/L的盐酸0.2mL，25℃～30℃反应3～5h，过滤，得盐酸厄洛替尼精制品。
2.如权利要求1所述的制备方法，特征在于，所述步骤(A)中，缚酸剂选自三乙胺，吡啶，N-甲基吗啉；催化剂为甲酸铵；2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐、缚酸剂、甲酸铵三者的摩尔比为1:1:0.5；所述步骤(A)中，每1mmol 2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐加入蒸馏水的体积为0.4～0.7mL；反应温度为140℃～160℃。
3.如权利要求1所述的制备方法，特征在于，所述步骤(B)中，氯代试剂为草酰氯；反应温度为50℃～60℃；未反应的氯代试剂用饱和碳酸氢钠溶液淬灭至pH 8～9。
4.如权利要求1所述的制备方法，特征在于，所述步骤(C)中，反应溶剂为无水甲醇、无水乙醇、无水异丙醇或这些醇与二氯甲烷的混合物；4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与3-乙炔基苯胺的摩尔比优选为1：1.1～1.2；反应温度为25℃～30℃。
5.如权利要求1所述的制备方法，特征在于，关键中间体2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐由如下方法制备：
a)取3，4-二羟基苯甲酸置入反应器中，加入乙醇溶解，逐滴加入催化剂浓硫酸；滴加完毕后升温至80℃回流反应10h；冷却至室温，将反应体系倾入烧杯中并用10M氢氧化钾溶液调节pH至中性；减压蒸除溶剂析出固体，用少量水洗涤得3,4-二羟基苯甲酸乙酯；
b)取3，4-二羟基苯甲酸乙酯置于反应瓶中，依次加入溶剂N,N-二甲基甲酰胺，缚酸剂叔丁醇钾和催化剂碘化钾，升温至100℃后逐滴滴加2-氯乙基甲醚，3,4-二羟基苯甲酸乙酯、叔丁醇钾、碘化钾、氯乙基甲基醚四者的投料物质的量比为1:2～3:0.5～1∶4；12h后冷却至室温，加入冰水，乙酸乙酯萃取，分离有机相，减压蒸除溶剂，得3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯；
c)取3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯溶于浓硫酸；-10～0℃避光条件下逐滴滴加发烟硝酸和质量分数98％浓硫酸混合物，3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯与硝酸摩尔比为1:1～1.1；滴加完毕后，继续反应1h；加入冰水，乙酸乙酯萃取，分离有机相，减压蒸除溶剂，得2-硝基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯；
d)2-硝基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯溶于乙醇中，加入10％的Pd/C，通入氢气，室温条件下搅拌反应10h；硅藻土过滤，滤液滴加12mol/L盐酸1mL，室温搅拌过夜，过滤，减压蒸除溶剂，得2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐。
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