CN102659716B - 4-甲氧基-2-胺基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈的制备方法及吉非替尼的制备工艺 - Google Patents

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王高翔
赵寅堡
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Abstract

本发明涉及4-甲氧基-2-胺基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈的制备方法及吉非替尼的制备工艺，(e1)4-甲氧基-2-硝基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈与还原剂在水中反应，反应温度为20～40℃；(e2)升温至50～70℃，加入盐酸调节pH为1～3，反应1～10小时；(e3)降温至20～25℃，调节pH为10～12；(e4)将步骤(e3)中得到的反应液用有机溶剂萃取，将萃取后得到的有机相浓缩后即得；利用制备方法可制备吉非替尼。起始原料廉价易得，反应过程中条件温和，六步规模放大到百克级的反应，收率高，成本低，采用Dimroth重排反应缩短了工艺，无剧毒试剂，无氯化污染，产品纯度可达99.7％以上，是对环境保护有利的适合工业化生产的工艺。

Description

4-甲氧基-2-胺基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈的制备方法及吉非替尼的制备工艺
技术领域
本发明涉及一种用于化学合成抗肿瘤药物吉非替尼(Gefitinib)的中间体的制备方法及吉非替尼(Gefitinib)的制备工艺。
背景技术
吉非替尼(Gefitinib，ZD1839，商品名：Iressa，易瑞沙)化学名为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺，它是近年开发的一种特异性较高的抗肿瘤靶向治疗药物，是第一个用于实体瘤治疗的小分子表皮生长因子受体(EGFR)蛋白络氨酸激酶抑制剂。吉非替尼不仅对晚期非小细胞肺癌有效可以改善疾病相关的症状，而且对其他实体瘤也具有抗肿瘤活性，包括前列腺癌、乳腺癌、胃癌、肠癌等，还可以提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。目前，对其他肿瘤的疗效的Ⅱ期/Ⅲ期临床研究还在进行中。
吉非替尼是由英国Astra-Zeneca公司开发的抗肿瘤药物，2002年首次在日本上市，2003年5月被美国FDA批准，2005年2月25日为中国国家食品药品监督管理局(SFDA)批准在中国上市。口服片剂250mg/片，用于治疗以往接受过化疗无效或不适合化疗的局部或转移性非小细胞肺癌。吉非替尼(Gefinitib)结构式如下：
英国的捷利康制药公司的Gibson等人在专利文献EP0823900、WO9633980和US5770599中首先公开了吉非替尼(Gefinitib)的合成方法如下：
a)Me-SO3H，100℃；b)Ac2O/Pg；c)SOCl2，DMF；d)3-氯-4-氟苯胺；e)NH4OH/MeOH；f)N-(3-氯丙基)吗啉
这个方法以6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(Ⅱ)为原料，脱甲基得Ⅲ，酚羟基用乙酸酐保护得Ⅳ，再与SOCl2反应得氯化物Ⅴ，然后与3-氯-4-氟苯胺进行芳胺亲核取代，脱保护基，侧链醚化，六步反应制得吉非替尼。显然，此方法原料贵，路线长，因为保护与脱保护增加了步骤，且使用了污染环境的氯化剂，特别是最后醚化上侧链的反应，形成N-烷基化副产物(Ⅷ)，须经色谱纯化，在放大和工业化上很困难。
阿斯利康制药(英国)有限公司的Gilday在专利文献WO2004024703报道了新的合成路线，如下：
该路线使用可购得的异香兰醛为原料，仍然要经过氯化喹唑啉中间体，对环境造成污染，且此中间体不稳定。
Gilday等人在专利文献WO2005023783报道了一种利用Dimroth重排反应来合成吉非替尼的新方法，如下：
此方法的缺点在于：Dimroth重排过程需要在很高的温度下反应很长的时间(96小时)，在这种条件下，作为原材料的脒很容易分解导致收率下降，且甲脒物大量的过量，对目标产物也没有进行进一步的提纯。另外，该方法中的中间体N-(3-氯丙基)-吗啉的制备收率较低。
陈宇等在专利文献CN102120731A(2011.07.13)所公布的方法，改进了收率，其合成路线如下：
但是这种方法的主要缺点在于将硝基物还原成胺一步使用了Pd-C还原，得到的是混合产物，需要经过再次转化才能得到目的物，操作麻烦，不易掌握。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供一种反应产物单一的2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈的制备方法，并提供一种污染小、收率高、操作简单、成本低、产品纯度高且适于工业化生产的吉非替尼的制备工艺。
本发明的技术方案是这样实现的：1.2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈的制备方法，2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈如式(7)所示：
以式(6)所示化合物作为起始原料：
包括如下步骤：
(e1)式(6)所示化合物与还原剂在水中反应，反应温度为20～40℃；
(e2)升温至50～70℃，加入盐酸调节pH为1～3，反应1～10小时；
(e3)降温至20～25℃，调节pH为10～12；
(e4)将步骤(e3)中得到的反应液用有机溶剂萃取，将萃取后得到的有机相浓缩后得式(7)所示化合物。
2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈的制备方法，所述还原剂为保险粉；还原能力适当，条件温和，收率高。
2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈的制备方法，盐酸中氯化氢的质量分数为30％。
2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈的制备方法，步骤(e3)中利用氢氧化钠溶液调节pH，氢氧化钠溶液中氢氧化钠的质量分数为50％。
2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈的制备方法，步骤(e4)中萃取后得到的有机相，水洗后再浓缩。
2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈的制备方法，式(6)所示化合物与还原剂的物质的量之比为1：3～1：5。
利用上述制备方法的吉非替尼的制备工艺，吉非替尼为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺，如式(1)所示：
包括如下步骤：
(a)吗啉与1-溴-3-氯丙烷在2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、甲苯、DMF或二氯甲烷中烷基化反应得到如式(2)所示化合物：
1-溴-3-氯丙烷与吗啉的摩尔比为1:1.5～1:3.0，反应温度40～110℃；1-溴-3-氯丙烷与吗啉的摩尔比优选1：3，反应温度优选80℃，收率大于90％；
(b)式(3)所示化合物与羟胺反应脱水生成式(4)所示化合物：
本步骤采用价格低廉易得的异香兰醛，与羟胺反应脱水生成中间体(4)。不使用氰化金属的绿色化学合成氰基的反应，利于环保。选用的羟胺有硫酸羟胺和盐酸羟胺。处理方便，收率95％。
(c)式(2)所示化合物与式(4)所示化合物在碱性条件下醚化得式(5)所示化合物：
(d)式(5)所示化合物硝化得式(6)所示化合物：
(e)利用式(6)所示化合物作为起始原料制备式(7)所示化合物：
(f)式(7)所示化合物与DMF-DMA(N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)反应得式(8)所示化合物：
(g)式(8)所示化合物与3-氯-4-氟苯胺反应得式(1)所示化合物：
吉非替尼的制备工艺，步骤(b)中：式(3)所示化合物在甲酸钠和甲酸的混合物中与硫酸羟胺在80～120℃反应脱水，式(3)所示化合物与硫酸羟胺的物质的量之比为1：(0.5～1.5)；或者式(3)所示化合物在乙腈中与盐酸羟胺在50～90℃反应脱水，式(3)所示化合物与盐酸羟胺的物质的量之比为1：(1～1.5)；
步骤(c)中：醚化反应的溶剂为DMF、四氢呋喃或乙腈，并且醚化反应的溶剂中加有三乙胺、碳酸钠或碳酸钾，式(5)所示化合物与三乙胺、碳酸钠或碳酸钾的物质的量之比为1：(1～10)，反应温度为40～100℃；收率高，操作方便，适合工业生产；
步骤(d)中：硝化反应的硝化试剂为硝酸或硫酸与硝酸的混酸，硝酸中HNO3的质量分数为40～70％，硫酸中H2SO4的质量分数为40～70％，硝化反应的溶剂为AcOH、AcO或H2O，反应温度0～50℃；
步骤(f)中：反应溶剂为甲苯、苯或DMF，催化剂为AcOH，反应温度为100～150℃；反应数小时后浓缩溶剂得到中间体(8)，不需纯化，可以直接供下一步反应；
步骤(g)中：式(8)所示化合物在AcOH中与3-氯-4-氟苯胺反应，式(8)所示化合物与3-氯-4-氟苯胺的物质的量之比为1：(1～2)，反应温度100～130℃反应数小时，经过Dimorth重排环合生成喹唑啉环，进而得到吉非替尼粗品，重结晶后纯度可达99.7％以上，收率70％。
吉非替尼的制备工艺，步骤(d)中的混酸：H2SO4质量分数为70％的硫酸和HNO3质量分数为70％的硝酸按照体积比1：1～2.5：1进行混合；在40～50℃反应，反应温和，收率高，后处理简单，减少了酸的使用量，对环境有利。
吉非替尼的制备工艺，甲酸钠与甲酸的质量之比为1～3:1。
本发明的工艺路线如下：
本发明的有益效果是：使用廉价易得的原材料，绿色化学的无剧毒试剂氰化反应，环保有利，经由Dimorth重排形成喹唑啉环，减少了反应步骤，操作方便，且中间体和粗品纯度高(大于95％)，最终产品易于纯化，成品纯度大于99.7％，综合这些特点，本工艺适用于工业化生产。
具体实施方式
吉非替尼的制备工艺，包括如下步骤：
(a)、N-(3-氯丙基)吗啉的合成，N-(3-氯丙基)吗啉如式(2)所示：
方法一：在20L的烧瓶中，机械搅拌下，加入1-溴-3-氯丙烷1kg(6.35mol，1eq)，2-甲基-四氢呋喃10L和吗啉1.65kg(19.05mol，3eq)。在80℃反应5h。气相色谱分析法分析显示1-溴-3-氯丙烷消失，停止反应。将反应混合物温度降至室温，水洗(3×3L，即：每次用水3升，共洗三次)，饱和NH4Cl水溶液洗(1×3L，即：用3升水洗一次)，再水洗(1×3L，即：用3升水洗一次)。减压浓缩至干得淡黄色油状物(含少量2-甲基-四氢呋喃)，纯度96％，收率91％。
方法二：在20L的烧瓶中，机械搅拌下，加入1-溴-3-氯丙烷1kg(1eq)，甲苯10L和吗啉1.1kg(2eq)。在110℃回流搅拌反应12h。气相色谱分析法分析显示1-溴-3-氯丙烷消失，停止反应。将反应混合物温度降至约室温，水洗(2×3L，即：每次用水3升，共洗2次)。减压浓缩至干得淡黄色油状物，纯度92％，收率88％。
(b)、3-羟基-4-甲氧基苯腈的合成，3-羟基-4-甲氧基苯腈如式(4)所示：
方法一：在三口2000ml烧瓶中，加入异香兰醛200g(1.316mol，1eq)和乙腈1000ml，然后回流状态下分5批加入盐酸羟胺118.8g(1.709mol，1.3eq)，搅拌反应1h。混合物冷至室温，加冰水3L析出3-羟基-4-甲氧基苯腈，过滤干燥，得到粉红色固体，收率95％，纯度99％。
方法二：异香兰醛367g，甲酸钠306g，分别加入甲酸2L中，搅拌加热至85℃，硫酸羟胺(216g)均分为5份，分别加入反应液。加毕，继续在85℃下搅拌反应5h。然后将反应液加入5L饱和食盐水中，析出固体，过滤，干燥得到3-羟基-4-甲氧基苯腈，收率94％。纯度95％。
(c)、4-甲氧基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈的合成，4-甲氧基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈如式(5)所示：
3-羟基-4-甲氧基苯腈(343g)、N-(3-氯丙基)吗啉411g和碳酸钾545g加入乙腈2.5L中，搅拌加热回流反应10h。接着减压蒸馏除去乙腈，再加水5L溶解，用乙酸乙酯萃取3次(2L×3，即：每次用水2升，共萃取3次)，水洗，减压蒸馏浓缩至干，得到橙红色油状物，收率93％，纯度98％。
(d)、4-甲氧基-2-硝基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈的合成，4-甲氧基-2-硝基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈如式(6)所示：
方法一：5L烧瓶中加入硫酸硝酸的混合液(H2SO4质量分数为70％的硫酸2.5L，HNO3质量分数为70％的硝酸1L)中，冷却至10℃，分批加入4-甲氧基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈500g，室温反应20h。将反应液加入冰水8L中，析出黄色固体，过滤得到4-甲氧基-2-硝基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈，收率84％，纯度98％
方法二：500ml烧瓶中加入HNO3质量分数为70％的硝酸3L，冷却至10℃，加入4-甲氧基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈500g，升温到50℃反应5h。将反应液冷却至室温，加入冰水5L中，析出黄色固体，过滤得到4-甲氧基-2-硝基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈，收率88％，纯度98％。
(e)、2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈，2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈如式(7)所示：
将4-甲氧基-2-硝基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈321g(1mol，1eq)，加入5L水中，再入保险粉589g(3.9mol，3.9eq)，加热至40℃，反应2h。将反应液温度升至70℃，滴加氯化氢质量分数为30％的盐酸1.05L，使反应液pH处于1～3范围内，反应1～10小时。然后将反应液温度降至20～25℃，加入NaOH质量分数为50％的氢氧化钠溶液1.5L调节pH为10。反应液用二氯甲烷萃取(1.5L×3，即：每次用1.5L，共萃取三次)，有机相用水洗(2×2L，即：每次用2L，共洗2次)，浓缩至干得到2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈棕色油状物，收率95％，纯度98％。
(f)、N’-{2-腈基-5-甲基-4-[3-(4-吗啉基)丙氧基]}-N,N-二甲基苯胺的合成，N’-{2-腈基-5-甲基-4-[3-(4-吗啉基)丙氧基]}-N,N-二甲基苯胺如式(8)所示：
将2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈109.5g(0.376mol，1eq)，甲苯(1.2L),乙酸(3mL)，DMF-DMA110g(0.924mol，2.5eq)依次加入反应瓶中，然后加热至105℃，并继续搅拌反应3h。最后减压浓缩得到N’-{2-腈基-5-甲基-4-[3-(4-吗啉基)丙氧基]}-N,N-二甲基苯胺(棕色液体)。
(g)、吉非替尼的合成，吉非替尼如式(1)所示：
向N’-{2-腈基-5-甲基-4-[3-(4-吗啉基)丙氧基]}-N,N-二甲基苯胺中依次加入乙酸(1.1L)和3-氯-4氟苯胺110g(0.756mol)，本步骤中N’-{2-腈基-5-甲基-4-[3-(4-吗啉基)丙氧基]}-N,N-二甲基苯胺与3-氯-4氟苯胺的物质的量之比为1：(1-2)之间即可。升温至125-130℃，并继续搅拌反应3h。将反应液降温至25℃后，倒入冰水(2L)中，然后用氨水调节pH＝9。再加入乙酸乙酯(1L)，搅拌1h，析出的固体即为粗品，收率93％。
(h)、精制
将粗品加入甲醇(1.5L)中，冷却至20℃，搅拌下缓慢加入浓盐酸(70mL)，析出吉非替尼盐酸盐，过滤，甲醇(200mL)洗一次。再将吉非替尼盐酸盐加入水(2L)中,室温下搅拌1h，冷却至5℃，过滤析出的吉非替尼盐酸盐，冷水洗(100mL)。滤液用氨水调节pH＝8，析出吉非替尼，过滤，得到吉非替尼的纯度>99.7％，收率70％。
上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明创造所作的举例，而并非对本发明创造具体实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造权利要求的保护范围之中。

Claims (6)

1.2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈的制备方法，2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈如式(7)所示：
以式(6)所示化合物作为起始原料：
其特征在于，按如下步骤进行：
(e1)式(6)所示化合物与还原剂在水中反应，反应温度为40℃，反应时间为2小时；
(e2)升温至70℃，加入盐酸调节pH为1～3，反应1～10小时；
(e3)降温至20～25℃，调节pH为10；
(e4)将步骤(e3)中得到的反应液用有机溶剂萃取三次，将萃取后得到的有机相水洗两次，再浓缩后得式(7)所示化合物；
所述还原剂为保险粉，式(6)所示化合物与还原剂的物质的量之比为1：3.9。
2.根据权利要求1所述的2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈的制备方法，其特征在于，盐酸中氯化氢的质量分数为30％。
3.根据权利要求1所述的2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈的制备方法，其特征在于，步骤(e3)中利用氢氧化钠溶液调节pH，氢氧化钠溶液中氢氧化钠的质量分数为50％。
4.利用权利要求1-3任一所述制备方法的吉非替尼的制备工艺，吉非替尼为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺，如式(1)所示：
其特征在于，按如下步骤进行：
(a)吗啉与1-溴-3-氯丙烷在2-甲基四氢呋喃或甲苯中烷基化反应得到如式(2)所示化合物：
1-溴-3-氯丙烷与吗啉的摩尔比为1:3.0，反应温度为80℃，反应时间为5小时，反应完成后，将反应混合物温度降至室温，水洗三次，饱和氯化铵溶液洗一次，再水洗一次后进行减压浓缩至干；或1-溴-3-氯丙烷与吗啉的摩尔比为1:2.0，反应温度为110℃，在回流搅拌下反应时间为12小时，反应完成后，将反应混合物温度降至室温，水洗两次后减压浓缩至干；
(b)式(3)所示化合物与羟胺反应脱水生成式(4)所示化合物：
式(3)所示化合物在甲酸钠和甲酸的混合物中与硫酸羟胺在85℃搅拌反应脱水，反应时间为5小时，甲酸钠与甲酸的质量之比为(1～3):1，式(3)所示化合物与硫酸羟胺的物质的量之比为1：0.54；或者式(3)所示化合物在乙腈中与盐酸羟胺在50～90℃搅拌反应脱水，反应时间为1小时，式(3)所示化合物与盐酸羟胺的物质的量之比为1：1.3；
(c)式(2)所示化合物与式(4)所示化合物在碱性条件下醚化得式(5)所示化合物：
醚化反应的反应具体工艺为：每343g式(4)所示化合物与411g式(2)所示化合物和碳酸钾545g加入乙腈2.5L中，搅拌加热回流反应10h；接着减压蒸馏除去乙腈，再加水5L溶解，用乙酸乙酯萃取3次，每次用水2升，水洗，减压蒸馏浓缩至干，得到式(5)橙红色油状物；
(d)式(5)所示化合物硝化得式(6)所示化合物：
(e)利用式(6)所示化合物作为起始原料制备式(7)所示化合物：
(f)式(7)所示化合物与DMF-DMA反应得式(8)所示化合物：
式(7)所示化合物与DMF-DMA的物质的量的比为1:2.5，反应温度为105℃，搅拌反应3h，最后减压浓缩得到式(8)所示化合物；反应溶剂为甲苯，催化剂为AcOH；
(g)式(8)所示化合物与3-氯-4-氟苯胺反应得式(1)所示化合物：
式(8)所示化合物在AcOH中与3-氯-4-氟苯胺反应，式(8)所示化合物与3-氯-4-氟苯胺的物质的量之比为1：1～2，反应温度125～130℃，搅拌反应3h后，将反应液降温至25℃，倒入冰水中，然后用氨水调节pH＝9，再加入乙酸乙酯，搅拌1h得到式(1)粗品固体。
5.根据权利要求4所述的吉非替尼的制备工艺，其特征在于，
步骤(c)中：反应温度为40～100℃；
步骤(d)中：硝化反应的硝化试剂为硝酸或硫酸与硝酸的混酸，硝酸中HNO3的质量分数为40～70％，硫酸中H2SO4的质量分数为40～70％，硝化反应的溶剂为AcOH、Ac2O或H2O，反应温度0～50℃。
6.根据权利要求5所述的吉非替尼的制备工艺，其特征在于，步骤(d)中的混酸为：质量分数为70％的硫酸和质量分数为70％的硝酸按照体积比1：1～2.5：1进行混合。
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