CN102911164A - 一种拉帕替尼关键中间体的制备方法 - Google Patents
一种拉帕替尼关键中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102911164A CN102911164A CN2012104403657A CN201210440365A CN102911164A CN 102911164 A CN102911164 A CN 102911164A CN 2012104403657 A CN2012104403657 A CN 2012104403657A CN 201210440365 A CN201210440365 A CN 201210440365A CN 102911164 A CN102911164 A CN 102911164A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- compound
- chloro
- mixture
- ethyl acetate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
本发明是一种拉帕替尼关键中间体的制备方法，它以间氟氯卞和2-氯-4硝基苯酚为初始原料，经醚化、还原、环合、氯代、缩合和偶联反应得到目标产物；在2-氯-1-（3-氟卞氧基）-4-硝基苯酚制备过程中，采用DMF为溶剂，在碳酸钾存在下进行缩合反应，减少了生产成本；在3-氯-4-（3-氟卞氧基）-苯胺制备中，缩短了反应时间，同时大大降低了工艺成本；在关键中间体制备中，采用非均相催化剂Pd/C，以1,2-二甲氧基乙烷和甲醇为反应溶剂，反应完毕后经硅藻土过滤，减压旋蒸至干即可得目标产物。本发明方法成本低、收率较高、反应条件较为温和、反应环境较为友好、合成后处理操作简便并且安全，适合大规模制备。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学及药物化学技术领域，具体涉及一种拉帕替尼关键中间体的制备方法。
背景技术
N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺是制备拉帕替尼的一个关键中国体，拉帕替尼（结构式Ⅹ），即N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-（{[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基）呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺，由英国葛兰素史克公司研发，是一种新型的酪氨酸激酶抑制剂，2007 年首次在美国上市，临床用于治疗人表皮生长因子受体(HER-2)过度表达引起的晚期或转移性乳腺癌。结构式如下：
拉帕替尼是小分子4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶抑制剂，抑制表皮生长因子受体（ErbB1）和人表皮因子受体2（ErbB2）。4种乳腺癌细胞株中BT474和 SKBr3对拉帕替尼敏感，半抑制浓度为25 和32 nmol/L，MDA-MB-468和T47D细胞株不敏感，半抑制浓度在微摩尔级别级别，对于膀胱癌的2种细胞株，RT112（ErbB1和ErbB2高度表达）和J82（ErbB1和ErbB2低度表达），增强顺铂的疗效。在多种动物均能抑制表皮因子驱动的肿瘤生长。拉帕替尼对曲妥单抗耐药的肿瘤细胞株有效。
由于拉帕替尼具有活性高、作用时间长的特点，合成工艺有较高的技术含量。具有形成高附加值产品的潜力。
目前，国内外已知报道所采用的方法，大部分以间氟卞醇和3-氯-4硝基苯酚为起始原料。如公开文献EP1047694、US2005/0101617A、WO9935146A1、WO2008024439、CN1440403A等。
WO9935146A1报道了拉帕替尼关键中间体的合成工艺，该方法概述见如下反应路线：
上述文献报道的方法中使用了剧毒有机锡试剂，对于环保和药品生产的安全具有很高的风险性。
季兴等（中国医药工业杂志，2009,40（11），801）报道了一种拉帕替尼的合成方法，其合成过程涉及了中间体（2）N-[4-3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺。方法概述如下：
在中间体N-[4-3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺的合成过程中，作者以2-氨基卞腈为原料，进行碘代反应得到2-氨基-5-碘卞腈，其与DMF-DMA缩合（N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛）得到N'-(2-氰基-4-碘苯基)-N,N- 二甲基甲脒，然后减压蒸馏多余的DMF-DMA，然后加入冰乙酸和5进行Dimroh重排反应，得到中间体（2）。
在上述反应中，碘代物和DMF-DMA试剂的价格较为昂贵，且制备2的产率和纯度均不高，影响了工业化制备。同时，在3-氯-4-（3-氟卞氧基）-苯胺（5）的制备中，用到了钯碳催化剂，虽然反应后处理较为简单，但是存在反应时间较长，产物纯度不高的问题，同时对设备的要求要较高，不适宜大规模的制备。
张庆文等（中国药科大学，2010,41（4），317）报道了一种拉帕替尼的合成方法，其合成过程涉及了中间体N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺的制备。方法概述如下：
上述合成方法以6-碘-4-酮喹唑啉（7）为原料，用1.2倍量的三氯氧磷进行氯代反应，反应制备的产品纯度不高，需要柱色谱进行纯化，同时产品的收率较低，仅40%。
上述文献合成方法的缺点是：
一、以2-氨基卞腈为原料，进行碘代反应得到2-氨基-5-碘卞腈，其与DMF-DMA缩合制备中间体2的过程中，碘代物和DMF-DMA试剂的价格较为昂贵，且制备2的产率和纯度均不高，影响了工业化制备。
二、在3-氯-4-（3-氟卞氧基）-苯胺制备中，用到了钯碳催化剂，虽然反应后处理较为简单，但是存在反应时间较长，产物纯度不高的问题，同时对设备的要求要较高，不适宜大规模的制备。
三、在氯代反应过程中，1.2倍量的三氯氧磷进行氯代反应，氯代试剂的量不足以进行完全反应，反应制备的产品纯度不高，需要柱色谱进行纯化，同时产品的收率较低，仅40%。
四、N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺制备过程中，使用了剧毒有机锡试剂，对于环保和药品生产的安全具有很高的风险性。形成的产品必须经过多次结晶纯化，才能达到较高的纯度，因此本步骤收率也偏低。
综上所述，现有技术中公开的制备、N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺化合物的方法，存在生产成本较高，制备操作步骤繁琐，大量制备受到限制，并且环境污染严重，操作繁琐等问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有合成方法的不足，提供一种成本低、收率较高、反应条件较为温和、反应环境较为友好、合成后处理操作简便并且安全的，适合大规模制备拉帕替尼中间体的方法。
本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种涉及拉帕替尼中间体的制备方法，其特点是，其步骤如下：
（1）以式Ⅱ所示的化合物2-氯-4-硝基苯酚和式Ⅲ所示的化合物间氟氯卞为原料，在有机溶剂中经碱催化进行醚化反应，得式Ⅳ所示的化合物2-氯-1-（3-氟卞氧基）-4-硝基苯酚，所述的有机溶剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、苯、乙腈；所述的碱选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：叔丁胺、叔辛胺、环戊胺、十二烷基二甲基叔胺、十六烷基二甲基叔胺、椰油基二甲基叔胺、四甲基氢氧化铵、吡啶、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾；
（2）化合物Ⅳ在有机溶剂中经催化氢化还原反应得粗品Ⅴ所示的化合物3-氯-4-（3-氟卞氧基）-苯胺，所得粗品经有机溶剂重结晶得高纯度的化合物Ⅴ；所述的有机溶剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：乙醇、甲醇、四氢呋喃、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、苯、1,2-二氯乙烷；所述的重结晶溶剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯；所用的催化剂体系如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：铁粉/氯化铵、锌粉/氯化铵、Pd/C、氯化镍/硼氢化钾、氯化镍/硼氢化钠、硼氢化钠、氢化铝锂、连二亚硫酸钠；
（3）以式Ⅵ所示的化合物2-氨基-5-碘苯甲酸为原料，经酰胺溶剂环合反应，得式Ⅶ所示的化合物6-碘-4-酮喹唑啉；所述的酰胺溶剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲酰胺；
（4）化合物Ⅶ溶解于有机溶剂中，在碱性催化剂作用下，氯化得式Ⅷ所示化合物4-氯-6-碘喹唑啉的粗品，所得粗品碱化后经重结晶得高纯度的化合物Ⅷ；所述的有机溶剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、四氢呋喃、异丙醇、三氯甲烷、苯、1,2-二氯乙烷；所述的碱性催化剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：吡啶、三乙胺、叔丁胺、叔辛胺、环戊胺、椰油基二甲基叔胺、四甲基氢氧化铵；所述的氯代试剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、三光气；所述的碱化试剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸钾；所述的重结晶溶剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：丙酮、水、丙酮/水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯；
（5）氮气保护下，化合物Ⅴ与化合物Ⅷ在合适的有机溶剂中反应，经重结晶得到高纯度的式Ⅸ所示化合物N-[4-3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺；所述的有机溶剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：三氯甲烷、四氢呋喃、异丙醇、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、苯、1,2-二氯乙烷；所述的重结晶溶剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯；石油醚；正己烷；
（6）化合物Ⅸ与5-甲酰基呋喃-2-硼酸溶解于合适的有机溶剂，在催化剂的作用下，经Suzuki偶联反应得到如式Ⅰ所示的化合物N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺，乙酸乙酯重结晶即得到高纯度的Ⅰ；所述的有机溶剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：1,2-二甲氧基乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃、异丙醇、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、无水乙醇、甲醇、苯、1,2-二氯乙烷、三乙胺、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺；所述的催化剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：[1,1-双（二苯膦基）二茂铁]-二氯化钯、Pt/C、PdCl2、Pd（pph3）4；
以上所述的本发明制备方法，其优选的具体步骤如下：
（1）醚化反应： 室温条件下，2-氯-4-硝基苯酚用DMF溶解搅拌混匀，加入粉末状无水碳酸钾，搅拌10~15min，加入间氟氯卞，继续搅拌混匀。升温至85~90℃，搅拌3~4h，TLC检测，乙酸乙酯：正己烷=1:3。反应完毕，降至室温，反应液倾入水中，大力搅拌30min。抽滤，水洗滤饼多次，然后用甲醇打浆，抽滤，干燥后得淡黄色固体式Ⅳ所示的化合物2-氯-1-（3-氟卞氧基）-4-硝基苯酚；所述的2-氯-4-硝基苯酚和间氟氯卞的投料摩尔比为1:1~1.2；所述的2-氯-4-硝基苯酚和碳酸钾的投料摩尔比为1:2~2.5；
（2）还原反应：化合物Ⅳ溶解于乙醇溶液中，于25~30℃搅拌混匀，依次加入还原铁粉、氯化铵、水和硅胶。大力搅拌混匀，升温至75~80℃回流，反应3~3.5h，TLC检测反应终点，乙酸乙酯：正己烷=1:3；反应完毕，降至30℃左右，硅藻土抽滤，乙醇洗涤滤饼；滤液50~55℃减压浓缩至干，加大量水水冲析，搅拌30min，抽滤烘干即得式Ⅴ所示的化合物3-氯-4-（3-氟卞氧基）-苯胺；若产品纯度低于99%，可用有机溶剂重结晶。所述的化合物Ⅳ和还原铁粉的投料摩尔比为：1:4~6；所述的化合物Ⅳ和氯化铵的投料摩尔比为：1:6~7.5；所述的重结晶试剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯，或者其中任意比例的混合溶液；
（3）环合反应：化合物Ⅵ溶解于甲酰胺中，在套有干燥管的反应容器中混合搅拌加热至170℃，反应2h，TLC检测反应终点，二氯甲烷：甲醇=10:1，反应完毕后，反应液倾入大量水中，大力搅拌30min，抽滤，鼓风干燥即得化合物Ⅶ6-碘-4-酮喹唑啉；所述的化合物Ⅵ与甲酰胺的投料摩尔比为1:32~35；
（4）氯化反应：化合物Ⅶ用甲苯溶解，充入氮气保护，室温条件下滴加三氯氧磷，完毕，搅拌10min，保持室温条件，逐滴加入三乙胺，滴加完毕，升温至60℃，反应30min，再升温至75℃，搅拌反应2h；反应完毕，冰水浴冷却反应液至25~30℃，加入丙酮搅拌；混合液降至0℃，搅拌30min，过滤收集浅黄色固体；固体加入到水中打浆，滴加碱性溶液，调节PH至10~11，搅拌25~30min；过滤，滤饼依次用丙酮、水、丙酮洗涤，60℃干燥得高纯度的如式Ⅷ所示的化合物4-氯-6-碘喹唑啉；所述的化合物Ⅶ与三氯氧磷的投料摩尔比为1:3~4；所述的碱性溶液选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸钾；
（5）缩合反应：化合物Ⅴ与化合物Ⅷ按照一定比例投入反应容器中，充入氮气保护，加入异丙醇，室温搅拌混匀；将混合液加热至95℃回流反应4h，TLC检测，乙酸乙酯：正己烷=1:3，反应完全后冷却至室温，搅拌过夜；抽滤，即得到黄色结晶固体；乙醇重结晶，得到高纯度化合物Ⅸ；所述的化合物Ⅴ与化合物Ⅷ的投料摩尔比为1:1~1.2；
（6）Suzuki偶联反应：室温条件下，将化合物Ⅸ与5-甲酰基呋喃-2-硼酸溶解于一定比例混合的1,2-二甲氧基乙烷、甲醇和三乙胺的混合溶液中，加入5%Pd/C，搅拌混匀，缓慢升温至55℃，搅拌反应14h；TLC检测反应，二氯甲烷：甲醇=10:1，反应完毕，硅藻土趁热过滤，减压蒸干滤液；残留物加入按照一定比例混合的萃取液，大力搅拌30min，静置分层；分出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸至干，既可得到黄色固体；所得固体用乙酸乙酯重结晶，得到高纯度的黄色结晶固体ⅠN-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺。所述的化合物Ⅸ与5-甲酰基呋喃-2硼酸的投料摩尔比为3:1~1.2；所述的混合溶液1,2-二甲氧基乙烷、甲醇和三乙胺的投料体积比为2:1:0.5，所述的萃取液为水、四氢呋喃和乙酸乙酯的混合溶液，投料体积比为1:3:6；
本发明的合成路线为：
如无特殊说明，除优选用量外，本发明中各反应原料的用量按理论值投放即可。
与现有技术相比，本发明制备方法具有如下优点：
（1）本发明工艺采用较为便宜的化合物2-氯-4-硝基苯酚、间氟氯卞和2-氨基-5-碘苯甲酸为原料， 而国内报道的合成方法均以2-氨基卞腈为原料。与文献报道的合成方法相比较，本发明的合成工艺成本较低。
（2）在2-氯-1-（3-氟卞氧基）-4-硝基苯酚制备过程中，采用DMF为溶剂，在碳酸钾存在下进行缩合反应，避开原有专利以碘化钠和碳酸钠为缩合剂的工艺，减少了生产成本。
（3）在3-氯-4-（3-氟卞氧基）-苯胺制备中，国内外报道均使用了钯碳催化剂，虽然反应后处理较为简单，但是存在反应时间较长，产物纯度不高的问题，同时对设备的要求要较高，不适宜大规模的制备。本发明以还原铁粉/氯化铵为还原剂，缩短了反应时间，同时大大降低了工艺成本。
（4）在关键中间体N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺的制备中，原专利以PdCl2(pddf)催化回流反应，柱色谱梯度洗脱得到，存在催化剂难以去除和回收的问题，导致偶联产物钯污染，同时有膦陪基相关的副反应产生，另外，柱色谱纯化很难适应大规模的制备。本发明采用非均相催化剂Pd/C，以1,2-二甲氧基乙烷和甲醇为反应溶剂，反应完毕后经硅藻土过滤，减压旋蒸至干即可得目标产物。
本发明合成方法成本低、收率较高、反应条件较为温和、反应环境较为友好、合成后处理操作简便并且安全，适合大规模制备。
具体实施方式
以下进一步描述本发明的具体技术方案，以便于本领域的技术人员进一步地理解本发明，而不构成对其权利的限制。
实施例1，一种拉帕替尼关键中间体的制备方法，其步骤如下：
（1）以化合物2-氯-4-硝基苯酚和间氟氯卞为原料，在有机溶剂中经碱催化进行醚化反应，得化合物2-氯-1-（3-氟卞氧基）-4-硝基苯酚（Ⅳ），所述的有机溶剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、苯、乙腈；所述的碱选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：叔丁胺、叔辛胺、环戊胺、十二烷基二甲基叔胺、十六烷基二甲基叔胺、椰油基二甲基叔胺、四甲基氢氧化铵、吡啶、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾；
（2）化合物Ⅳ在有机溶剂中经催化氢化还原反应得粗品3-氯-4-（3-氟卞氧基）-苯胺（Ⅴ），所得粗品经有机溶剂重结晶得高纯度的化合物Ⅴ；所述的有机溶剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：乙醇、甲醇、四氢呋喃、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、苯、1,2-二氯乙烷；所述的重结晶溶剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯；所用的催化剂体系如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：铁粉/氯化铵、锌粉/氯化铵、Pd/C、氯化镍/硼氢化钾、氯化镍/硼氢化钠、硼氢化钠、氢化铝锂、连二亚硫酸钠；
（3）以2-氨基-5-碘苯甲酸为原料，经酰胺溶剂环合反应，得化合物6-碘-4-酮喹唑啉（Ⅶ）；所述的酰胺溶剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲酰胺；
（4）化合物Ⅶ溶解于有机溶剂中，在碱性催化剂作用下，氯化得4-氯-6-碘喹唑啉的粗品，所得粗品碱化后经重结晶得高纯度的化合物Ⅷ；所述的有机溶剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、四氢呋喃、异丙醇、三氯甲烷、苯、1,2-二氯乙烷；所述的碱性催化剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：吡啶、三乙胺、叔丁胺、叔辛胺、环戊胺、椰油基二甲基叔胺、四甲基氢氧化铵；所述的氯代试剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、三光气；所述的碱化试剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸钾；所述的重结晶溶剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：丙酮、水、丙酮/水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯；
（5）氮气保护下，化合物Ⅴ与化合物Ⅷ在合适的有机溶剂中反应，经重结晶得到高纯度的N-[4-3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺（Ⅸ）；所述的有机溶剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：三氯甲烷、四氢呋喃、异丙醇、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、苯、1,2-二氯乙烷；所述的重结晶溶剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯；石油醚；正己烷；
（6）化合物Ⅸ与5-甲酰基呋喃-2-硼酸溶解于合适的有机溶剂，在催化剂的作用下，经Suzuki偶联反应得到目标化合物N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺，乙酸乙酯重结晶即得到高纯度的Ⅰ；所述的有机溶剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：1,2-二甲氧基乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃、异丙醇、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、无水乙醇、甲醇、苯、1,2-二氯乙烷、三乙胺、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺；所述的催化剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：[1,1-双（二苯膦基）二茂铁]-二氯化钯、Pt/C、PdCl2、Pd（pph3）4；
实施例2，一种拉帕替尼关键中间体的制备方法，其具体步骤如下：
（1）醚化反应： 室温条件下，2-氯-4-硝基苯酚用DMF溶解搅拌混匀，加入粉末状无水碳酸钾，搅拌10~15min，加入间氟氯卞，继续搅拌混匀。升温至85~90℃，搅拌3~4h，TLC检测，乙酸乙酯：正己烷=1:3。反应完毕，降至室温，反应液倾入水中，大力搅拌30min。抽滤，水洗滤饼多次，然后用甲醇打浆，抽滤，干燥后得淡黄色固体式Ⅳ所示的化合物2-氯-1-（3-氟卞氧基）-4-硝基苯酚；所述的2-氯-4-硝基苯酚和间氟氯卞的投料摩尔比为1:1~1.2；所述的2-氯-4-硝基苯酚和碳酸钾的投料摩尔比为1:2~2.5；
（2）还原反应：化合物Ⅳ溶解于乙醇溶液中，于25~30℃搅拌混匀，依次加入还原铁粉、氯化铵、水和硅胶。大力搅拌混匀，升温至75~80℃回流，反应3~3.5h，TLC检测反应终点，乙酸乙酯：正己烷=1:3；反应完毕，降至30℃左右，硅藻土抽滤，乙醇洗涤滤饼；滤液50~55℃减压浓缩至干，加大量水水冲析，搅拌30min，抽滤烘干即得式Ⅴ所示的化合物3-氯-4-（3-氟卞氧基）-苯胺；若产品纯度低于99%，可用有机溶剂重结晶。所述的化合物Ⅳ和还原铁粉的投料摩尔比为：1:4~6；所述的化合物Ⅳ和氯化铵的投料摩尔比为：1:6~7.5；所述的重结晶试剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯，或者其中任意比例的混合溶液；
（3）环合反应：化合物Ⅵ溶解于甲酰胺中，在套有干燥管的反应容器中混合搅拌加热至170℃，反应2h，TLC检测反应终点，二氯甲烷：甲醇=10:1，反应完毕后，反应液倾入大量水中，大力搅拌30min，抽滤，鼓风干燥即得化合物Ⅶ6-碘-4-酮喹唑啉；所述的化合物Ⅵ与甲酰胺的投料摩尔比为1:32~35；
（4）氯化反应：化合物Ⅶ用甲苯溶解，充入氮气保护，室温条件下滴加三氯氧磷，完毕，搅拌10min，保持室温条件，逐滴加入三乙胺，滴加完毕，升温至60℃，反应30min，再升温至75℃，搅拌反应2h；反应完毕，冰水浴冷却反应液至25~30℃，加入丙酮搅拌；混合液降至0℃，搅拌30min，过滤收集浅黄色固体；固体加入到水中打浆，滴加碱性溶液，调节PH至10~11，搅拌25~30min；过滤，滤饼依次用丙酮、水、丙酮洗涤，60℃干燥得高纯度的如式Ⅷ所示的化合物4-氯-6-碘喹唑啉；所述的化合物Ⅶ与三氯氧磷的投料摩尔比为1:3~4；所述的碱性溶液选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸钾；
（5）缩合反应：化合物Ⅴ与化合物Ⅷ按照一定比例投入反应容器中，充入氮气保护，加入异丙醇，室温搅拌混匀；将混合液加热至95℃回流反应4h，TLC检测，乙酸乙酯：正己烷=1:3，反应完全后冷却至室温，搅拌过夜；抽滤，即得到黄色结晶固体；乙醇重结晶，得到高纯度化合物Ⅸ；所述的化合物Ⅴ与化合物Ⅷ的投料摩尔比为1:1~1.2；
（6）Suzuki偶联反应：室温条件下，将化合物Ⅸ与5-甲酰基呋喃-2-硼酸溶解于一定比例混合的1,2-二甲氧基乙烷、甲醇和三乙胺的混合溶液中，加入5%Pd/C，搅拌混匀，缓慢升温至55℃，搅拌反应14h；TLC检测反应，二氯甲烷：甲醇=10:1，反应完毕，硅藻土趁热过滤，减压蒸干滤液；残留物加入按照一定比例混合的萃取液，大力搅拌30min，静置分层；分出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸至干，既可得到黄色固体；所得固体用乙酸乙酯重结晶，得到高纯度的黄色结晶固体ⅠN-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺。所述的化合物Ⅸ与5-甲酰基呋喃-2硼酸的投料摩尔比为3:1~1.2；所述的混合溶液1,2-二甲氧基乙烷、甲醇和三乙胺的投料体积比为2:1:0.5，所述的萃取液为水、四氢呋喃和乙酸乙酯的混合溶液，投料体积比为1:3:6；
实施例3，一种拉帕替尼关键中间体的制备方法实验。
实验一：2-氯-1-（3-氟卞氧基）-4-硝基苯酚（Ⅳ）的制备
将2-氯-4-硝基苯酚（40g，230mmol），溶于240mlDMF中，加入无水碳酸钾（粉末状，64g，460mmol），搅拌10min，加入间氟氯卞（34g，235mmol）。升温至90℃，搅拌3~4h，TLC检测反应（EA：正己烷=1:3）。反应完毕，降至室温，反应液倾入1.8L水中，搅拌30min。抽滤，水洗涤滤饼多次。用甲醇打浆，抽滤，干燥得淡黄色固体60g。LPLC纯度99.2%，MP：96.4~97.8℃
实验二：操作步骤同实验一，仅将粉末状无水碳酸钾固体替换为片状无水碳酸钾固体，得黄色色粉末状固体Ⅳ51.3g，HPLC纯度97.3%，MP：95.1~96.3℃。
实验三：操作步骤同实验一，仅将无水碳酸钾固体替换为碳酸氢钠固体，得黄色粉末状固体Ⅳ 36.2g。HPLC检测纯度97.2%。MP：94.7~95.4℃。
实验四： 3-氯-4-（3-氟卞氧基）-苯胺（Ⅴ）的制备
2-氯-1-（3氟卞氧基）-4-硝基苯酚（500g，1.7mol）悬浮于5L无水乙醇中。加入还原铁粉（400g，7mol），氯化铵(573g，10mol)和水（1L），加硅胶80g。升温至75~80℃回流，反应3~3.5h。TLC检测反应终点（EA:正己烷=1:3）。反应液降温至30℃左右，通过硅藻土抽滤，乙醇洗涤滤饼。滤液蒸干，加入水6L，大力搅拌30min。得产物400g。HPLC纯度99.5%，Mp：80~80.6℃。
实验五：操作步骤同实验四，仅将还原铁粉/氯化铵还原体系替换为Pd/C，反应条件不变。得颗粒状红棕色固体Ⅴ395g，Mp：80~80.8℃，HPLC检测纯度98.7%。
实验六：操作步骤同实验四，反应体系不加入硅胶，反应条件不变，得产物Ⅴ310g，Mp：78~80.6℃，HPLC检测纯度98.5%。
实验七：操作步骤同实验四，仅将加入氯化铵的量减半，其他反应条件不变，得产物Ⅴ260g，Mp：79~80.2℃，HPLC检测纯度96.1%。
实验八：操作步骤同实验四，反应还原体系变为Pd/C，同时加入氯化铵的量减半，得产物Ⅴ340g，MP：80.3~81.4℃，纯度99.5%。
实验九：6-碘-4-酮喹唑啉（Ⅶ）的制备
2-氨基-5-碘苯甲酸（1.5kg，5.7mol），甲酰胺7.5L，混合加热到170℃（上套干燥管），反应2h，TLC检测反应终点（DCM:MeOH=10:1）。反应完毕，倾入12L水中，大力搅拌30min，抽滤，干燥得类白色固体Ⅶ1.2kg（收率81%）。HPLC纯度99.4%。
实验十：4-氯-6-碘喹唑啉（Ⅷ）的制备
10L反应瓶中，加入6-碘-4-酮喹唑啉（1.2kg），三氯氧磷470ml，甲苯7L，充入氮气保护，室温搅拌。室温条件下，缓慢滴加三乙胺（700ml），滴加完毕，升温至60℃，反应30min。再升温至75℃，搅拌反应2h。反应完毕，冰水浴冷却至30℃，加入1.1L丙酮，搅拌。混合液降温至0℃，搅拌30min，过滤，收集浅黄色固体。固体加入到6.6L水中，滴加200ml氢氧化钠（1mol/L）,调节PH至10~11，搅拌30min。过滤，滤饼依次用2.2L丙酮，4L水，2.2L丙酮洗涤，60℃干燥固体，得1kg产品Ⅷ（收率85%）。HPLC纯度：99.3%。
实验十一：操作步骤同实验十，仅将三氯氧磷替换为氯化亚砜，其他条件不变，得0.8kg产品Ⅷ。HPLC纯度：98.2%。
实验十二：操作步骤同实验十，仅将甲苯溶剂替换为乙腈，其他条件不变，得0.5kg产品Ⅷ。HPLC纯度：97.6%。
实验十三：N-[4-3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺（Ⅸ）的制备
5L反应瓶中，室温条件下依次加入化合物Ⅴ117g、化合物Ⅷ110g，充入氮气保护，加入异丙醇3L，25℃搅拌混匀；将混合液加热至95℃回流反应4h，TLC检测，乙酸乙酯：正己烷=1:3，反应完全后冷却至室温，搅拌过夜；抽滤，即得到黄色结晶固体Ⅸ210g；1.5L乙醇重结晶，得到高纯度化合物Ⅸ180g； HPLC纯度99.8%，MP：244~248.2℃。
实验十四：操作步骤同实验十三，反应体系不充入氮气保护，仅上套干燥管，其他反应条件不变，得化合物Ⅸ140g，HPLC纯度98.7%，MP：242~247.4℃。
实验十五：操作步骤同实验十三，将反应溶剂异丙醇替换为乙醇，其他反应条件不变，得化合物Ⅸ150g，HPLC纯度98.9%，MP：241~248.6℃。
实验十六：N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺的制备
室温条件下，将Ⅸ163g、5-甲酰基呋喃-2-硼酸600g投入5L反应瓶中，依次加入200g 8%Pd/C、3LDME溶液、1L甲醇和100g三乙胺，搅拌混匀，缓慢升温至55℃，搅拌反应14h；TLC检测反应，二氯甲烷：甲醇=10:1，反应完毕，硅藻土趁热过滤，减压蒸干滤液；残留物加入1.2L乙酸乙酯、600ml四氢呋喃和200ml水，大力搅拌30min，静置分层；分出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸至干，既可得到黄色固体；所得固体用乙酸乙酯重结晶，得到高纯度的黄色结晶固体ⅠN-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺133g，MP：221.3~224.9℃，HPLC纯度99.84%。
Claims (4)
1.一种拉帕替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，其步骤如下：
（1）以式Ⅱ所示的化合物2-氯-4-硝基苯酚和式Ⅲ所示的化合物间氟氯卞为原料，在有机溶剂中经碱催化进行醚化反应，得式Ⅳ所示的化合物2-氯-1-（3-氟卞氧基）-4-硝基苯酚，所述的有机溶剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、苯、乙腈；所述的碱选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：叔丁胺、叔辛胺、环戊胺、十二烷基二甲基叔胺、十六烷基二甲基叔胺、椰油基二甲基叔胺、四甲基氢氧化铵、吡啶、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾；
（2）化合物Ⅳ在有机溶剂中经催化氢化还原反应得Ⅴ所示的化合物3-氯-4-（3-氟卞氧基）-苯胺粗品，所得粗品经有机溶剂重结晶得更高纯度的化合物Ⅴ；所述的有机溶剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：乙醇、甲醇、四氢呋喃、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、苯、1,2-二氯乙烷；所述的重结晶溶剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯；所用的催化剂体系如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：铁粉/氯化铵、锌粉/氯化铵、Pd/C、氯化镍/硼氢化钾、氯化镍/硼氢化钠、硼氢化钠、氢化铝锂、连二亚硫酸钠；
（3）以式Ⅵ所示的化合物2-氨基-5-碘苯甲酸为原料，经酰胺溶剂环合反应，得式Ⅶ所示的化合物6-碘-4-酮喹唑啉；所述的酰胺溶剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲酰胺；
（4）化合物Ⅶ溶解于有机溶剂中，在碱性催化剂作用下，氯化得式Ⅷ所示化合物4-氯-6-碘喹唑啉的粗品，所得粗品碱化后经重结晶得高纯度的化合物Ⅷ；所述的有机溶剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、四氢呋喃、异丙醇、三氯甲烷、苯、1,2-二氯乙烷；所述的碱性催化剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：吡啶、三乙胺、叔丁胺、叔辛胺、环戊胺、椰油基二甲基叔胺、四甲基氢氧化铵；所述的氯代试剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、三光气；所述的碱化试剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸钾；所述的重结晶溶剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：丙酮、水、丙酮/水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯；
（6）化合物Ⅸ与5-甲酰基呋喃-2-硼酸溶解于合适的有机溶剂，在催化剂的作用下，经Suzuki偶联反应得到如式Ⅰ所示的化合物N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺，乙酸乙酯重结晶即得到高纯度的Ⅰ；所述的有机溶剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：1,2-二甲氧基乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃、异丙醇、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、无水乙醇、甲醇、苯、1,2-二氯乙烷、三乙胺、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺；所述的催化剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：[1,1-双（二苯膦基）二茂铁]-二氯化钯、Pt/C、PdCl2、Pd（pph3）4；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其具体步骤如下：
（1）醚化反应： 室温条件下，2-氯-4-硝基苯酚用DMF溶解搅拌混匀，加入粉末状无水碳酸钾，搅拌10~15min，加入间氟氯卞，继续搅拌混匀；升温至85~90℃，搅拌3~4h，TLC检测，乙酸乙酯：正己烷=1:3；反应完毕，降至室温，反应液倾入水中，大力搅拌30min；抽滤，水洗滤饼多次，然后用甲醇打浆，抽滤，干燥后得淡黄色固体式Ⅳ所示的化合物2-氯-1-（3-氟卞氧基）-4-硝基苯酚；所述的2-氯-4-硝基苯酚和间氟氯卞的投料摩尔比为1:1~1.2；所述的2-氯-4-硝基苯酚和碳酸钾的投料摩尔比为1:2~2.5；
（2）还原反应：化合物Ⅳ溶解于乙醇溶液中，于25~30℃搅拌混匀，依次加入还原铁粉、氯化铵、水和硅胶；大力搅拌混匀，升温至75~80℃回流，反应3~3.5h，TLC检测反应终点，乙酸乙酯：正己烷=1:3；反应完毕，降至30℃左右，硅藻土抽滤，乙醇洗涤滤饼；滤液50~55℃减压浓缩至干，加大量水水冲析，搅拌30min，抽滤烘干即得式Ⅴ所示的化合物3-氯-4-（3-氟卞氧基）-苯胺；若产品纯度低于99%，可用有机溶剂重结晶；所述的化合物Ⅳ和还原铁粉的投料摩尔比为：1:4~6；所述的化合物Ⅳ和氯化铵的投料摩尔比为：1:6~7.5；所述的重结晶试剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯，或者其中任意比例的混合溶液；
（3）环合反应：化合物Ⅵ溶解于甲酰胺中，在套有干燥管的反应容器中混合搅拌加热至170℃，反应2h，TLC检测反应终点，二氯甲烷：甲醇=10:1，反应完毕后，反应液倾入大量水中，大力搅拌30min，抽滤，鼓风干燥即得化合物Ⅶ6-碘-4-酮喹唑啉；所述的化合物Ⅵ与甲酰胺的投料摩尔比为1:32~35；
（4）氯化反应：化合物Ⅶ用甲苯溶解，充入氮气保护，室温条件下滴加三氯氧磷，完毕，搅拌10min，保持室温条件，逐滴加入三乙胺，滴加完毕，升温至60℃，反应30min，再升温至75℃，搅拌反应2h；反应完毕，冰水浴冷却反应液至25~30℃，加入丙酮搅拌；混合液降至0℃，搅拌30min，过滤收集浅黄色固体；固体加入到水中打浆，滴加碱性溶液，调节PH至10~11，搅拌25~30min；过滤，滤饼依次用丙酮、水、丙酮洗涤，60℃干燥得高纯度的如式Ⅷ所示的化合物4-氯-6-碘喹唑啉；所述的化合物Ⅶ与三氯氧磷的投料摩尔比为1:3~4；所述的碱性溶液选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸钾；
（5）缩合反应：化合物Ⅴ与化合物Ⅷ按照一定比例投入反应容器中，充入氮气保护，加入异丙醇，室温搅拌混匀；将混合液加热至95℃回流反应4h，TLC检测，乙酸乙酯：正己烷=1:3，反应完全后冷却至室温，搅拌过夜；抽滤，即得到黄色结晶固体；乙醇重结晶，得到高纯度化合物Ⅸ；所述的化合物Ⅴ与化合物Ⅷ的投料摩尔比为1:1~1.2；
（6）Suzuki偶联反应：室温条件下，将化合物Ⅸ与5-甲酰基呋喃-2-硼酸溶解于一定比例混合的1,2-二甲氧基乙烷、甲醇和三乙胺的混合溶液中，加入5%Pd/C，搅拌混匀，缓慢升温至55℃，搅拌反应14h；TLC检测反应，二氯甲烷：甲醇=10:1，反应完毕，硅藻土趁热过滤，减压蒸干滤液；残留物加入按照一定比例混合的萃取液，大力搅拌30min，静置分层；分出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸至干，既可得到黄色固体；所得固体用乙酸乙酯重结晶，得到高纯度的黄色结晶固体ⅠN-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺；所述的化合物Ⅸ与5-甲酰基呋喃-2硼酸的投料摩尔比为3:1~1.2；所述的混合溶液1,2-二甲氧基乙烷、甲醇和三乙胺的投料体积比为2:1:0.5，所述的萃取液为水、四氢呋喃和乙酸乙酯的混合溶液，投料体积比为1:3:6。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤（4）中，所述的碱性溶液为1~3mol/L的氢氧化钠。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤（4）中，所述的碱性溶液为1mol/L的氢氧化钠溶液。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2012104403657A CN102911164A (zh) | 2012-11-07 | 2012-11-07 | 一种拉帕替尼关键中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2012104403657A CN102911164A (zh) | 2012-11-07 | 2012-11-07 | 一种拉帕替尼关键中间体的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102911164A true CN102911164A (zh) | 2013-02-06 |
Family
ID=47609768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2012104403657A Pending CN102911164A (zh) | 2012-11-07 | 2012-11-07 | 一种拉帕替尼关键中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102911164A (zh) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104098517A (zh) * | 2013-04-09 | 2014-10-15 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种制备拉帕替尼中间体的方法 |
| CN104513231A (zh) * | 2015-01-09 | 2015-04-15 | 安润医药科技（苏州）有限公司 | 拉帕替尼及其中间体的合成方法 |
| CN105503839A (zh) * | 2015-12-26 | 2016-04-20 | 神威药业集团有限公司 | 一种拉帕替尼及其二对甲苯磺酸盐的制备方法 |
| CN106631715A (zh) * | 2016-12-22 | 2017-05-10 | 山东轩德医药科技有限公司 | 一种3‑氯‑4‑(3‑氟苄氧基)苯胺的制备方法 |
| CN108285421A (zh) * | 2018-01-26 | 2018-07-17 | 黑龙江鑫创生物科技开发有限公司 | 一种微通道反应器合成拉帕替尼中间体的方法 |
| CN115636764A (zh) * | 2022-11-08 | 2023-01-24 | 广东省科学院化工研究所 | 一种苯甲酰胺化合物的合成方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101367794A (zh) * | 2007-07-20 | 2009-02-18 | 上海恒瑞医药有限公司 | 喹唑啉类衍生物的制备方法及其在医药上的应用 |
| CN101594870A (zh) * | 2006-08-22 | 2009-12-02 | 康塞特医药品有限公司 | 4-氨基喹唑啉衍生物及其使用方法 |
| US20110053964A1 (en) * | 2006-08-22 | 2011-03-03 | Roger Tung | 4-aminoquinazoline derivatives and methods of use thereof |
| CN102321076A (zh) * | 2011-07-07 | 2012-01-18 | 中国科学技术大学 | 拉帕替尼中间体及其类似物的制备方法 |
-
2012
- 2012-11-07 CN CN2012104403657A patent/CN102911164A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101594870A (zh) * | 2006-08-22 | 2009-12-02 | 康塞特医药品有限公司 | 4-氨基喹唑啉衍生物及其使用方法 |
| US20110053964A1 (en) * | 2006-08-22 | 2011-03-03 | Roger Tung | 4-aminoquinazoline derivatives and methods of use thereof |
| CN101367794A (zh) * | 2007-07-20 | 2009-02-18 | 上海恒瑞医药有限公司 | 喹唑啉类衍生物的制备方法及其在医药上的应用 |
| CN102321076A (zh) * | 2011-07-07 | 2012-01-18 | 中国科学技术大学 | 拉帕替尼中间体及其类似物的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 张庆文，等: ""拉帕替尼合成工艺研究"", 《中国药科大学学报》, vol. 41, no. 4, 31 December 2010 (2010-12-31), pages 317 - 320 * |
| 李连连，等: ""3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺的合成"", 《中国现代应用药学》, vol. 28, no. 3, 31 March 2011 (2011-03-31), pages 245 - 246 * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104098517A (zh) * | 2013-04-09 | 2014-10-15 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种制备拉帕替尼中间体的方法 |
| CN104513231A (zh) * | 2015-01-09 | 2015-04-15 | 安润医药科技（苏州）有限公司 | 拉帕替尼及其中间体的合成方法 |
| CN105503839A (zh) * | 2015-12-26 | 2016-04-20 | 神威药业集团有限公司 | 一种拉帕替尼及其二对甲苯磺酸盐的制备方法 |
| CN106631715A (zh) * | 2016-12-22 | 2017-05-10 | 山东轩德医药科技有限公司 | 一种3‑氯‑4‑(3‑氟苄氧基)苯胺的制备方法 |
| CN108285421A (zh) * | 2018-01-26 | 2018-07-17 | 黑龙江鑫创生物科技开发有限公司 | 一种微通道反应器合成拉帕替尼中间体的方法 |
| CN115636764A (zh) * | 2022-11-08 | 2023-01-24 | 广东省科学院化工研究所 | 一种苯甲酰胺化合物的合成方法 |
| CN115636764B (zh) * | 2022-11-08 | 2024-03-12 | 广东省科学院化工研究所 | 一种苯甲酰胺化合物的合成方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102911164A (zh) | 一种拉帕替尼关键中间体的制备方法 | |
| CN100503601C (zh) | 托烷司琼的制备工艺 | |
| CN102146060B (zh) | 制备吉非替尼及其中间体的方法 | |
| CN104478874A (zh) | 一种帕博赛布的制备方法 | |
| CN109020881A (zh) | 一种阿帕替尼的制备方法 | |
| CN108794370A (zh) | 一种拉罗替尼中间体的制备方法 | |
| CN106543060B (zh) | 一种奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法 | |
| CN102030716A (zh) | 一种吉非替尼的制备方法 | |
| CN104926798B (zh) | 阿法替尼中间体的高纯度制备方法 | |
| CN102659716A (zh) | 4-甲氧基-2-胺基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈的制备方法及吉非替尼的制备工艺 | |
| CN104945332A (zh) | 埃罗替尼的制备方法 | |
| CN106083850B (zh) | 一类嘧啶并萘酰亚胺衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN103242303A (zh) | 阿法替尼的制备方法 | |
| CN105218445B (zh) | 一种酪氨酸激酶抑制剂Foretinib的制备方法 | |
| CN103304492A (zh) | 一种EGFR抑制剂Dacomitinib的合成方法 | |
| CN103058991A (zh) | 一种α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法 | |
| CN102617543A (zh) | 一种胡椒基乙醇及其衍生物的合成方法 | |
| CN105646374B (zh) | 一种盐酸厄洛替尼的制备方法 | |
| CN103254156A (zh) | 阿法替尼中间体的制备方法 | |
| CN105218463A (zh) | 吉非替尼的合成方法 | |
| CN104447736B (zh) | 一种veranamine的合成方法 | |
| CN107163046A (zh) | 具有抗肿瘤功能的吡啶并邻二氮杂茂衍生物的制备方法 | |
| CN103554015B (zh) | 由2,6-二氯吡啶制备2,3,5,6-四氯吡啶和五氯吡啶混合物的方法 | |
| CN113045475A (zh) | 一种5-溴-7-甲基吲哚的制备方法 | |
| CN102807504A (zh) | 一种水杨酰胺的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130206 |