CN102030716A - 一种吉非替尼的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成吉非替尼的制备新方法。本发明以3，4-二甲氧基苯甲酸(2)为原料，经硝化、脱甲基，甲酯化三步反应得到中间体2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯(5)，然后与4-(3-溴丙基)吗啉反应引入烷基侧链得中间体6，硝基还原后与甲酰胺成环构建喹啉母体环8，化合物8在二氯亚砜作用下将4-位的羰基卤代生成中间体9，然后与卤素取代芳香胺3-氯4-氟苯胺反应得到目标产物吉非替尼(1)。本发明所选用的起始原料廉价易，并简化了合成路线，大大提高了原料利用率和总产率。反应所得中间体多是用重结晶方法进行提纯，或直接进行下一步反应，产率高，反应过程产生的三废少，成本低廉有利于工业生产。

Description

一种吉非替尼的制备方法 
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及抗肿瘤药物4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(吉非替尼，Gefitinib)新的制备方法。 
背景技术
本发明涉及抗肿瘤药物表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂吉非替尼的的合成。结构如下： 
图1吉非替尼结构式 
吉非替尼(Gefitinib)，化学名称为4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉，是阿斯利康(Asrazeneca)公司研制的一种口服表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。本品2002年7月首次在日本上市，2003年5月在美国及澳大利亚获准作为三线单一治疗药物用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。2005年进入中国，商品名Iressa(易瑞沙)，用于治疗既往接受过铂类抗肿瘤药和多西他赛(Docetaxel)化疗无效或不适合化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。 
目前文献报道的吉非替尼的合成方法主要有以下两种： 
1.以6，7-二甲氧基喹唑啉酮起始原料的合成路线(图2)。代表文献K.H.Gibson，et al.Biorganic & Medical Chemistry Letters，1997，7，2723-2728；Andrew.J.Barker，et al Us.Pat.ApplUS2003/0018029。本合成路线先选择性地脱去6-位甲氧基上的甲基，用乙酰基保护羟基后，再把4-位的羰基卤代，水解，引入卤代的芳香胺，再脱去6-位酚羟基上的保护基，引入烷基侧链得到最终产物吉非替尼。 
这条路线的缺点是反应原料较复杂，不容易得到，而且需要选择性的脱掉6-位甲氧基，然后对羟基进行保护，引入卤素取代芳香胺后，再脱去保护基进行后续反应。因而使反应路线过长，产率降低，不利于工业化生产。 
图2 
2.以异香兰素为起始原料的合成路线(图3)。代表文献有J.P.吉尔岱和D.莫笛WO2004024703。该合成路线以异香兰素为起始原料，经过氰化，接上烷基侧链，硝化，还原硝基，水解氰基，环合，氯代，最后和3-氯-4-氟苯胺反应得到吉非替尼。 
Figure DEST_PATH_GSB00000031015500022
图3 
这条路线比起第一条路线虽然有所改进，但是反应路线较长，而且原料价格昂贵，其氰基的水解比较难控制，不可避免有酸的副产物。 
3.以3，4-二甲氧基苯甲酸(2)为原料(图4)。代表文献有CN1733738. 
Figure DEST_PATH_GSB00000031015500031
图4 
该合成路线以3，4-二甲氧基苯甲酸为原料，经过硝化、脱甲基、还原、环化、氯代、引入卤代芳香胺和烷基侧链后得到目标产物。该方法虽然以简单的3，4-二甲氧基苯甲酸为起始原料，但存在以下两点不足之处：(1)该方法在脱去甲基后未对羟基进行保护，由于羟基是活性基团，致使还原、环化、氯代等步骤副反应多，产率低。(2)该合成路线第四步反应，2-氨基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸直接与甲酰胺反应构建4-羰基喹啉母体环，该步骤副产物多，产率低。 
本发明针对以上路线的不足之处进行了改进，以价廉易得的3，4-二甲氧基苯甲酸为原料，经硝化、选择性脱去甲基、酯化后得2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯(5)，中间体(5)在碱性条件下用4-(3-溴丙基)吗啉与苯环上的酚羟基反应，引入含吗啉的烷基侧链，这样既引入了重要片段，又有保护羟基的作用。再将所得中间体的硝基还原为氨基，关环构建4-羰基喹啉母体环，卤代等反应得到目标产物吉非替尼。改进后的合成路线简化了合成路线。本发明改进后的合成路线，具有原料价廉易得，合成路线简单，提高原料的利用率，总产率高，节约成本等优点，适合大规模生产，具有较好的实用价值。 
发明内容
本发明公开一种合成吉非替尼的新方法，本法具有原料简便易得，工艺路线简单、成本低廉、合成总产率高等优点，适合工业化生产。 
为了达到上述目的，本发明以3，4-二甲氧基苯甲酸(2)为原料，硝化后得到3，4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸(3)，然后经过脱甲基，甲酯化等反应步骤，得到中间体2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯(5)，然后与4-(3-溴丙基)吗啉反应引入烷基侧链得2-硝基-4甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(6)，经硝基还原，成环等四步反应得到最终产物 4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(1)。合成路线如下： 
Figure DEST_PATH_GSB00000031015500041
图5本发明设计的吉非替尼合成路线 
本发明所采用的技术方案是：首先，本发明以3，4-二甲氧基苯甲酸(2)为原料，用浓硝酸硝化后得到3，4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸(3)，然后经过脱甲基，甲酯化，得到中间体2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯(5)，然后与4-(3-溴丙基)吗啉反应引入烷基侧链得2-硝基-4甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(6)，经硝基还原得到2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(7)，与甲酰胺成环构建喹唑啉母体环7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮(8)，化合物8在二氯亚砜作用下将4-位的羰基卤代生成中间体9，然后与卤素取代芳香胺3-氯4-氟苯胺反应得到最终产物4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(吉非替尼1)。 
具体工艺如下： 
第一步：3，4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸(3)的制备 
以3，4-二甲氧基苯甲酸(2)为起始原料，与浓HNO3(65％～68％)反应，制备得到硝化产物粗产物。粗产物重结晶，得到黄色固体3。其中反应温度为0℃-40℃，优选30℃，重结晶溶剂为50％-100％的甲醇、乙醇和异丙醇水溶液，优选95％乙醇水溶液。 
第二步：2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸(4)的制备 
将第二步制得的化合物3，加入到强碱性水溶液中，加热搅拌反应后用盐酸酸化，过滤得到2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸(4)。其中强碱水溶液包括1％-80％的氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钠水溶液，优选20％氢氧化钠水溶液；反应温度为70℃-100℃，优选100℃；反应时间24-56h，优选48h。 
第三步：2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯(5)的制备 
将第二步制得的化合物(4)溶于甲醇中，缓慢滴入浓硫酸，加热回流，除去溶剂得到黄色油状物粗产品。经重结晶后得到2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯(5)。其中重结晶的溶剂为1％-100％的甲醇、乙醇或异丙醇水溶液，优选10％甲醇水溶液。 
第四步：2-硝基-4甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(6)的制备 
将第三步制备的化合物6、4-(3-溴丙基)吗啉或4-(3-氯丙基)吗啉与碳酸钾按1∶1∶1～1∶1∶2摩尔比例在DMF或乙睛中搅拌反应，温度为60℃-80℃，优选80℃，时间为12-24h，得中间体2-硝基-4甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(6)。 
第五步：2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(7) 
将第四步反应得到的化合物6，用还原剂将硝基还原得产物2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯7。其中所选用的还原剂为铁粉、锌粉、锡、Pd/C、Pt/C、Raney Ni或连二亚硫酸钠，优选以Pd/C、Pt/C、Raney Ni为催化剂的氢化反应等，其中10％Pd/C的用量与化合物6的质量比为10％～20％。氢气压力为0.1-10MPa，优选0.1MPa。 
第六步7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮(8)的制备 
将第五步制备得到的化合物7与环合试剂在氮气保护下反应，得到7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮(8)。其中环合试剂为甲酰胺，甲酸胺或甲脒的盐，甲脒的盐可选用醋酸盐、盐酸盐或硫酸盐，优选甲酰胺和甲酸胺混合物。 
第七步：4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(9)的制备： 
将七步反应得到的化合物8与氯化试剂在催化剂存在下反应制备得到中间体4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(9)。其中，氯化试剂为三氯氧磷、氯化亚砜、三氯化磷或五氯化磷，优选氯化亚砜，催化剂为DMF、Et3N，反应温度为60℃-80℃，优选80℃，反应时间为7-8h。 
第八步：4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(吉非替尼1)的制备。 
将4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(9)与3-氯4-氟苯胺按1∶1～1∶3摩尔比投料，回流反应得4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉粗产品，重结晶后的最终产品吉非替尼1。其中反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇， 优选甲醇；重结晶溶剂为甲苯和甲醇混合溶液，体积比为1∶10-10∶1。 
本发明的优点和创新点如下： 
1.本发明选用廉价易得的3，4-二甲氧基苯甲酸为起始原料，经过硝化，选择性脱甲氧基，酯化等步骤后，直接引入烷基侧链，避免了保护和脱保护等繁琐的步骤，简化了反应步骤，大大提高了原料利用率和总产率。改进后的工艺所选用的试剂都较为廉价，副反应少，产率高，符合原子经济性。反应所得中间体多是用重结晶方法进行提纯，或直接进行下一步反应，产率高，反应过程产生的三废少，非常适合工业化生产。 
2.本发明改进了构建喹啉母环的环化步骤，先对苯甲酸甲酯化，然后与甲酰胺反应成环，减少了副反应的生成，大大提高产率。 
3.本发明改进合成路线后，在第四步引入吗啉侧链，在最后一步引入价格较为昂贵卤素取代的芳香胺，提高了此原料的利用率，与之前文献报道的合成路线相比较，大大降低了合成成本。 
具体实施方式
本发明是通过下面的具体实施例进行描述，通过具体实施例可以更好的理解本发明，但是本发明的范围不受这些是实施例的限制： 
实例1： 
第一步：3，4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸(3)的制备： 
将2L的三口瓶置于冰浴中，瓶中加入1100ml HNO3(65％～68％)，插入温度计和机械搅拌装置，搅拌下将200g 3，4-二甲氧基苯甲酸(2)分小批加入，约1h，加毕，继续搅拌15min，然后在剧烈搅拌下倾入含10L冷水的器皿中，加毕，继续搅拌10min，过滤，吸干，然后用5L冷水打浆几分钟，过滤，尽可能抽干。将此粗品于真空干燥箱中50℃干燥48h，得到237g粗产品。将其用95％乙醇重结晶，得到黄色固体199g，收率80％。 
第二步：2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸(4)的制备： 
199g的3，4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸(3)加入到1L20％的NaOH溶液中，100℃加热搅拌48h，然后用20％HCl溶液酸化至pH＝2，过滤，得黄色固体，水洗，烘干，得到2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸(4)153g，收率82％。 
第三步：2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯(5)的制备： 
将153g的2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸(4)溶于1.4L的无水甲醇中，缓慢往里面滴入37ml的浓硫酸，接着让反应体系加热回流5h，然后将溶剂减压蒸馏除去。得到的黄色粘稠油状物，10％甲醇水溶液重结晶，得到2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯(5)147g，黄色针 晶，收率90％。 
第四步：2-硝基-4甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(6)的制备： 
将2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯(5)147g，4-(3-溴丙基)吗啉147g溶于N，N-二甲基甲酰胺200ml中，加入碳酸钾157g，70℃搅拌过夜，反应冷至室温后，搅拌下将其缓慢倒入2L冰水中，用乙酸乙酯(4×200ml)萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，得到黄色油状物206g，收率90％。 
第五步：2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(7)的制备： 
将2-硝基-4甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(6)206g溶于1.2L的无水甲醇中，加入10％的钯碳31g，在氢气氛下常温搅拌7h，过滤，减压蒸干溶剂，将得到的油状物溶解于2L的乙醚中，加入2M的盐酸乙醚溶液(580ml)，析出大量白色固体，抽滤，真空干燥得到2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(7)177g，收率94％。 
第六步：7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮(8)的制备： 
将2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(7)177g，甲酸胺34g，1甲酰胺258m置于500ml圆底烧瓶中，在氮气保护下于160℃搅拌3h。冷却到室温后，加入825ml的水，析出白色粉末状固体，抽滤，水洗，干燥，得目标产物113g，收率65％。 
第七步：4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(9)的制备： 
将7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮(8)113g加入到750ml氯化亚砜中，然后缓慢滴入33mlDMF。加热回流7-8h，减压蒸去多余的氯化亚砜，得到的固体溶于800ml的氯仿和500ml水中，室温继续搅拌30min，分层，水层用氯仿萃取(2×150ml)，合并有机层，用1％的碳酸钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，得白色固体111g，收率93％。 
第八步：4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(1)的制备： 
将4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(9)111g和3-氯4-氟苯胺118g加入到700ml的甲醇中，回流反应6h，将反应液冷到室温，在5-10℃搅拌30min，抽滤，滤饼用甲苯和甲醇重结晶，得白色固体116g，收率79％。 

Claims (10)

1.一种吉非替尼新的制备方法，其特征在于：
第一步：3，4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸(3)的制备
以3，4-二甲氧基苯甲酸(2)为起始原料，与浓HNO3(65％～68％)反应，制备得到硝化产物粗产物。粗产物重结晶，得到黄色固体3。其中反应温度为0℃-40℃，优选30℃，重结晶溶剂为50％-100％的甲醇、乙醇和异丙醇水溶液，优选95％乙醇水溶液；
第二步：2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸(4)的制备
将第二步制得的化合物3，加入到强碱水溶液中，加热搅拌反应后用盐酸酸化，过滤得到2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸(4)，其中强碱水溶液为1％-80％的氢氧化钠、氢氧化钾水溶液，优选20％氢氧化钠水溶液；反应温度为70℃-100℃，优选100℃；反应时间24-56h，优选48h；
第三步：2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯(5)的制备
将第二步制得的化合物(4)溶于甲醇中，缓慢滴入浓硫酸，加热回流得到黄色油状物粗产品，粗产品重结晶，得到2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯(5)，其中重结晶的溶剂为1％-100％的甲醇、乙醇或异丙醇水溶液，优选10％甲醇水溶液；
第四步：2-硝基-4甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(6)的制备
将第三步制备的化合物6、4-(3-溴丙基)吗啉或4-(3-氯丙基)吗啉与碳酸钾按1∶1∶1～1∶1∶2摩尔比例投料，反应温度为60℃-80℃，优选80℃，反应溶剂为DMF或乙睛，搅拌反应12-24h，得到中间体2-硝基-4甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(6)；
第五步：2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(7)
将第四步制备的化合物6的硝基用还原剂还原得产物2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯7，其中所选用的还原剂为铁粉、锌粉、锡、Pd/C、Pt/C、Raney Ni或连二亚硫酸钠，优选以Pd/C、Pt/C、RaneyNi为催化剂的氢化反应等，其中10％Pd/C的用量与化合物6的质量比为10％～20％，氢气压力为0.1-10MPa，优选0.1MPa；
第六步7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮(8)的制备
将第五步制备的化合物7与环合试剂在氮气保护下反应得到7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮(8)，其中环合试剂为甲酰胺，甲酸胺或甲脒的盐，甲脒的盐可选用醋酸盐、盐酸盐或硫酸盐，优选甲酰胺和甲酸胺混合物；
第七步：4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(9)的制备
将七步制备的化合物8与氯化试剂在催化剂存在下反应制备得到中间体4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(9)，其中，氯化试剂为三氯氧磷、氯化亚砜、三氯化磷或五氯化磷，优选氯化亚砜，催化剂为DMF、Et3N，反应温度为60℃-80℃，优选80℃，反应 时间为7-8h；
第八步：4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(吉非替尼1)的制备
将4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(9)与3-氯4-氟苯胺按1∶1～1∶3摩尔比投料，回流反应得4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉粗产品，重结晶后的最终产品吉非替尼1，其中反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇，优选甲醇；重结晶溶剂为甲苯和甲醇混合溶液，体积比为1∶10-10∶1。
2.根据权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于：所述的第一步3，4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸(3)的制备反应温度为0℃-40℃，优选30℃，重结晶溶剂为50％-100％的甲醇、乙醇和异丙醇水溶液，优选95％乙醇水溶液。
3.根据权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于：所述的第二步2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸(4)的制备，所用的脱甲基试剂为强碱水溶液，其中强碱水溶液为1％-80％的氢氧化钠、氢氧化钾水溶液，优选20％氢氧化钠水溶液。
4.根据权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于：所述的第三步2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯(5)的制备，酯化试剂为甲醇和浓硫酸。
5.根据权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于：所述的第三步2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯(5)的制备，粗产品重结晶的溶剂为1％-100％的甲醇、乙醇或异丙醇水溶液，优选10％甲醇水溶液。
6.根据权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于：所述的第四步2-硝基-4甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(6)的制备是2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯与4-(3-氯丙基)吗啉或4-(3-溴丙基)吗啉直接反应，得到化合物6，反应溶剂为DMF或乙睛。
7.根据权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于：所述的第五步2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(7)的制备，所选用的还原剂为铁粉、锌粉、锡、Pd/C、Pt/C、Raney Ni或连二亚硫酸钠，优选以Pd/C、Pt/C、Raney Ni为催化剂的氢化反应等，其中10％Pd/C的用量与化合物6的质量比为10％～20％，氢气压力为0.1-10MPa，优选(大气压)。
8.根据权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于：所述的第六步7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮(8)的制备，所选用的环合试剂为甲酰胺，甲酸胺或甲脒的盐，甲脒的盐可选用醋酸盐、盐酸盐或硫酸盐，优选甲酰胺和甲酸胺混合物。
9.根据权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于：所述的第七步4-氯-7-甲氧 基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(9)的制备，其中氯化试剂为三氯氧磷、氯化亚砜、三氯化磷或五氯化磷，优选氯化亚砜，催化剂为DMF、Et3N，反应温度为60℃-80℃，优选80℃。
10.根据权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于：所述的第八步吉非替尼(1)的制备，4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(9)与3-氯4-氟苯胺按1∶1～1∶3摩尔比投料，反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇，优选甲醇；粗产品重结晶溶剂为甲苯和甲醇混合溶液，体积比为1∶10-10∶1。 
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