PT1546119E - Processo para a preparação de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7- metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina - Google Patents

Processo para a preparação de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7- metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina Download PDF

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John Peter Gilday
David Moody
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Astrazeneca Ab
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Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 4—(3'—CLORO—4'—FLUOROANILINO)—7— ΜΕΤΟΧΙ—6—(3-MORFOLINOPROPOXI)QUINAZOLINA" A presente invenção refere-se a processos químicos e intermediários úteis na preparação do derivado de quinazolina 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopro-poxi)quinazolina, composto esse que é divulgado no Exemplo 1 do Pedido de Patente Internacional WO 96/33980. Esse composto é um inibidor da família do receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) das enzimas tirosina cinases, tal como erbBl, e possui actividade antiproliferativa, tal como actividade anticancerígena e, consequentemente, é útil em métodos de tratamento de doença proliferativa, tal como cancro no corpo humano ou animal.
Esse composto tem a estrutura da Fórmula I
I e é conhecido como Iressa (marca registada) e gefitinib (Nome Adoptado nos Estados Unidos) e através do número de código ZD1839 e Número de Registo no Chemical Abstracts 184475-35-2. 1
No Pedido de Patente Internacional WO 96/33980 são divulgadas duas vias para preparar o composto de Fórmula I. Cada via envolve a utilização do composto 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina como um intermediário, com a formação da cadeia lateral 3-morfolinopropoxilo na posição 6 ocorrendo no final da síntese. Estas vias existentes são satisfatórias para a síntese de quantidades relativamente pequenas do composto de Fórmula I mas envolvem síntese linear em vez de convergente, cada necessitando de utilização múltipla de passos de purificação cromatográfica e o isolamento de um número substancial de intermediários. Deste modo, os rendimentos globais destas sínteses não são elevados. Deste modo, existe a necessidade de uma síntese mais eficiente do composto de Fórmula I, adequada para utilização para preparar quantidades maiores desse composto. A nova síntese não deverá envolver processos de purificação cromatográficos demorados e dispendiosos.
Foi inventado um processo adequado para a preparação do composto de Fórmula I. O novo processo é vantajoso porque permite que o produto final seja preparado com qualidade e rendimento elevados em larga escala. O processo é mais convergente que as vias anteriores e permite uma redução substancial no número de intermediários que deverão ser isolados. Isto proporciona vantagens significativas ao nível do tempo e custos. Não são necessários processos de purificação cromatográficos. De acordo com a invenção, os processos são proporcionados para a preparação de intermediários chave que podem ser utilizados na preparação do composto de Fórmula I. 2
De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, é proporcionado um processo para a preparação de 7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona de Fórmula II
que compreende: (a) a redução de 4-metoxi-5-(3-morfolinopropoxi)-2-
nitrobenzonitrilo de Fórmula III
XX 02Ν"^^0Μθ ΙΠ para se obter 2-amino-4-metoxi-5-(3-
morfolinopropoxi)benzonitrilo de Fórmula IV
3
(b) a hidratação do composto de Fórmula IV para se obter 2-amino-4-metoxi-5-(3-morfolinopropoxi)benzamida de Fórmula V
e (c) a reacção de ciclização do composto de Fórmula V com ácido fórmico ou um seu derivado reactivo, para se obter o composto de Fórmula II.
Para o passo (a) do processo, a redução pode ser efectuada, de modo conveniente, por qualquer um dos muitos processos conhecidos para tal transformação. A redução pode ser efectuada, por exemplo, por hidrogenação de uma solução do composto nitro na presença de um catalisador metálico adequado, tais como paládio ou platina num veiculo inerte, tais como carbono e/ou sulfato de bário, e num solvente ou diluente inerte, tal como água, um solvente prótico polar, tais como metanol ou etanol, ou um solvente aprótico polar, tal como acetato de etilo. Um outro agente de redução adequado é, por exemplo, um metal activado, tal como ferro activado (produzido por lavagem do pó de ferro com uma solução diluída de um ácido, tais como ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico ou acético). Assim, por exemplo, a redução pode ser efectuada por aquecimento de uma mistura do composto nitro e o metal activado num solvente ou diluente adequado, tais como um solvente prótico polar ou uma mistura de água e um álcool, por exemplo, metanol ou etanol, a uma temperatura na 4 gama de, por exemplo, 30 a 150 °C, convenientemente a, ou próximo de 70 °C. Outras condições reaccionais adequadas incluem, por exemplo, a utilização de formato de amónio ou hidrogénio gasoso na presença de um catalisador, por exemplo, um catalisador metálico, tal como paládio em carbono. De um modo conveniente, a redução é efectuada na presença de um agente de redução inorgânico solúvel em água, tal como ditionito de sódio, e a uma temperatura na gama, por exemplo, de 20 a 100 °C, convenientemente a, ou próximo de 50 °C.
Para o passo (b) do processo, a reacção pode ser efectuada convenientemente por qualquer um dos muitos processos conhecidos para tal transformação. A hidratação pode ser efectuada, por exemplo, por reacção sob condições acidicas ou básicas. Uma base adequada é, por exemplo, um carbonato ou hidróxido de metal alcalino, metal alcalino-terroso ou de amónio, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de amónio. A reacção pode ser efectuada, de modo conveniente, na presença de água e um solvente ou diluente adequado, tal como um solvente prótico polar, tais como metanol, etanol, propanol, butanol ou pentanol. A reacção pode ser efectuada a uma temperatura na gama de 20 a 150 °C, adequadamente a, ou próximo de 75 °C. De um modo conveniente, a reacção de hidratação é efectuada na presença de uma base de metal alcalino, tal como hidróxido de potássio, num solvente prótico polar, tais como 2-butanol, terc-butanol ou álcool terc-amílico e a uma temperatura na gama de, por exemplo, 60 a 100 °C, convenientemente a, ou próximo de 80 °C.
Para o passo (c) do processo, um derivado reactivo adequado de ácido fórmico é, por exemplo, uma amida de ácido fórmico, tal como formamida ou N,N-dimetilformamida; um anidrido misto, por 5 exemplo, um anidrido formado pela reacção de ácido fórmico e um cloroformato, tal como cloroformato de isobutilo; o produto da reacção do ácido fórmico com uma carbodiimida, tal como diciclo-hexilcarbodiimida ou 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida; ou o produto de reacção do ácido fórmico com uma mistura de um composto azo, tal como azodicarboxilato de dietilo ou de di-terc-butilo e uma fosfina, tal como trifenilfosfina. A reacção de ciclização pode ser efectuada convenientemente na presença de um solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo, um solvente aprótico polar, tais como acetonitrilo, acetato de etilo, tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano, ou um solvente aprótico dipolar, tal como N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida,_N-metilpirrolidin-2-ona ou dimetilsulfóxido. De um modo conveniente, a reacção pode ser efectuada na presença de um excesso de formamida que actua como um reagente e como um solvente. A reacção é efectuada convenientemente, a uma temperatura na gama de, por exemplo, 50 a 150 °C, convenientemente a, ou próximo de 100 °C.
Convenientemente, a reacção de ciclização é efectuada na presença de ácido fórmico e formamida e a uma temperatura na gama de, por exemplo, 50 a 150 °C, convenientemente a, ou próximo de 100 °C. O intermediário de Fórmula IV é um novo composto que constitui uma outra caracteristica da presente invenção. De um modo conveniente, os intermediários de Fórmula IV e V não são isolados como tal, mas sim preparados e utilizados como uma solução num solvente orgânico. Deste modo, o composto de Fórmula II pode ser preparado a partir do composto de Fórmula III num processo em vaso reaccional único. 6
Este primeiro aspecto da presente invenção proporciona o composto de Fórmula II em rendimentos comercialmente aceitáveis e de elevada qualidade. A preparação do composto de Fórmula II foi anteriormente descrita no Pedido de Patente Internacional WO 01/04102 no Exemplo 25, a via sintética envolvendo a clivagem do composto de Fórmula I sob condições acidicas a temperatura elevada. Foi atribuído ao composto de Fórmula II o Número de Registo no Chemical Abstracts 199327-61-2. O composto de Fórmula V é também um composto conhecido. É descrito no Pedido de Patente Japonesa N° 11292855, no Exemplo de Referência 3, em que é referido que o composto pode ser sintetizado a partir do ácido antranílico 4,5-disubstituído correspondente. Foi atribuído ao composto de Fórmula V o Número de Registo no Chemical Abstracts 246512-44-7.
Os processos para a preparação de quinazolin-4-onas são descritos nos Pedidos de Patente WO 03/051849 (publicado a 26 de Junho de 2003) e WO 03/064377 (publicado a 7 de Agosto de 2003) que envolvem a ciclização de derivados de ácido 2-aminobenzóico, utilizando, por exemplo, amónia e ácido fórmico ou um seu derivado, tais como um éster de ácido fórmico ou um éster de ácido ortofórmico.
O composto de Fórmula II pode ser convertido no composto de Fórmula I, utilizando processos convencionais. Por exemplo, o composto de Fórmula II pode ser feito reagir com um agente de halogenação, tais como cloreto de tionilo, oxicloreto fosforoso ou uma mistura de tetracloreto de carbono e trifenilfosfina, para proporcionar 4-cloro-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina de Fórmula VI 7 VI Cl
°N^-0 OMe que pode ser feita reagir com 3-cloro-4-fluoroanilina numa reacção de substituição, para proporcionar o composto de Fórmula I. A reacção de substituição pode, de um modo conveniente, ser efectuada na presença de um ácido adequado ou na presença de uma base adequada. Um ácido adequado é, por exemplo, um ácido inorgânico, tal como, por exemplo, cloreto de hidrogénio ou brometo de hidrogénio. Uma base adequada é, por exemplo, uma base amina orgânica, tais como, por exemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina ou diazabiciclo[5.4:0]undec-7-eno, ou, por exemplo, um carbonato ou hidróxido de metal alcalino ou alcalino-terroso, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio ou, por exemplo, um hidreto de metal alcalino, por exemplo, hidreto de sódio. A reacção é efectuada, convenientemente, na presença de um solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo, um álcool, tais como isopropanol, sec-butanol ou terc-butanol, um éster, tal como acetato de etilo, um solvente halogenado, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, um éter, tais como tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano, um solvente aromático, tal como tolueno ou um solvente dipolar aprótico, tais como N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2- 8 ona ou dimetilsulf óxido. A reacção é efectuada, de um modo conveniente, a uma temperatura na gama de, por exemplo, 10 a 250 °C, de um modo adequado na gama de 40 até 120 °C.
Tipicamente, a reacção de substituição pode ser efectuada na presença de um solvente prótico, tal como isopropanol e a uma temperatura na gama de, por exemplo, 25 a 150 °C, de um modo conveniente a, ou próximo da temperatura de refluxo do solvente reaccional. Opcionalmente, a reacção de substituição pode ser efectuada na presença de um ácido, por exemplo, cloreto de hidrogénio gasoso em éter dietilico ou cloreto de hidrogénio formado quando o composto de Fórmula II é feito reagir com um agente de halogenação, tal como cloreto de tionilo. O composto de Fórmula I pode ser obtido a partir deste processo na forma da base livre ou, alternativamente, pode ser obtido na forma de um sal de adição de ácido, tal como um sal de cloridrato. Quando é desejado obter a base livre a partir do sal, o sal pode ser tratado com uma base adequada, por exemplo, uma base amina orgânica, tais como, por exemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina ou diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, ou, por exemplo, um carbonato ou hidróxido de metal alcalino ou alcalino-terroso, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio.
De um modo conveniente, o intermediário de Fórmula VI não é isolado como tal, mas é utilizado como uma solução ou pasta num solvente orgânico. Deste modo, o composto de Fórmula I pode ser preparado a partir do composto de Fórmula II num processo em vaso reaccional único. Uma ilustração da conversão do composto 9 de Fórmula II no composto de Fórmula I é aqui proporcionada posteriormente nos Exemplos 2 a 4.
Os processos aqui descritos, de seguida, nos Exemplos 3 e 4, referem-se a formação de um mono-solvato com dimetilsulfóxido do composto de Fórmula I e a sua reconversão no composto de Fórmula I. Estes passos constituem um processo de purificação que proporciona o composto de Fórmula I de elevada pureza e num rendimento global superior.
Cada um dos compostos de Fórmula II e Fórmula III e os intermediários de Fórmula IV e Fórmula V são úteis nos processos para a preparação de derivados de quinazolina farmacologicamente eficazes, tal como o composto de Fórmula I. 0 composto 2-nitrobenzonitrilo de Fórmula III é um composto novo que forma o material de partida para o processo que resulta na preparação do composto de Fórmula II. Deste modo, o composto de Fórmula III é um novo intermediário químico que constituí uma outra característica da presente invenção.
Um processo para a produção de compostos éter aromáticos mono nitratados é descrito no Pedido de Patente Internacional WO 02/48089 (publicado a 20 de Junho de 2002). É aí divulgado que, por exemplo, um éster de ácido 4-alcoxibenzóico pode ser mono-nitratado por reacção com 1 a 2 equivalentes de ácido nítrico na presença de ácido sulfúrico e um solvente orgânico. É divulgado o composto 4-metoxi-5-(3-morfolinopropoxi)-2-nitrobenzoato de metilo (seus Exemplos 5 e 6) mas o composto 2-nitrobenzonitrilo de Fórmula III não é divulgado. 10
De acordo com um segundo aspecto da presente invenção, é proporcionado um processo para a preparação de 4-metoxi-5-(3-morfolinopropoxi)-2-nitrobenzonitrilo de Fórmula III ΙΠ
OgN^^^OMe que compreende:
(a) a junção do 3-hidroxi-4-metoxibenzonitrilo de Fórmula VII
com um derivado 3-morfolinopropano de Fórmula VIII
Z
VIII
em que Z é um grupo passível de substituição, para se obter 4-metoxi-3-(3-morfolinopropoxi)benzonitrilo de Fórmula IX 11
IXNC
OMe e (b) a nitração do composto de Fórmula IX, para proporcionar 4-metoxi-5-(3-morfolinopropoxi)-2 nitrobenzonitrilo de Fórmula III.
Para o passo (a) do processo, o passo de junção pode ser, de um modo conveniente, uma reacção de alquilação que pode ser efectuada através de qualquer um dos muitos processos conhecidos para tal transformação. Para uma reacção de alquilação, um grupo passível de substituição adequado Z é, por exemplo, um grupo halogeno, alcoxilo, ariloxilo ou sulfoniloxilo, por exemplo, um grupo cloro, bromo, metoxilo, fenoxilo, metanossulfoniloxilo ou 4-toluenossulfoniloxilo. A alquilação pode ser efectuada, por exemplo, na presença de uma base adequada e num solvente ou diluente inerte adequado e a uma temperatura na gama de, por exemplo, 10 a 150 °C, convenientemente a, ou próximo de 80 °C.
Uma base adequada é, por exemplo, uma base amina orgânica, tal como, por exemplo, piridina, 2,β-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina ou diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno ou, por exemplo, um carbonato ou hidróxido de metal alcalino ou alcalino-terroso, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio ou, por exemplo, um hidreto de metal alcalino, por exemplo, hidreto de sódio. 12
Um solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo, um álcool, tal como metanol, etanol ou isopropanol, um solvente halogenado, tal como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetacloreto de carbono, um solvente aromático, tal como tolueno, um solvente aprótico polar, tal como acetonitrilo, acetato de etilo, tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano ou um solvente aprótico dipolar, tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona ou dimetilsulfóxido.
Alternativamente, para o passo (a) do processo, o passo de junção pode, de um modo convencional, ser uma reacção de desidratação que pode ser efectuada na presença de um agente de desidratação adequado. Para uma reacção de desidratação, um grupo Z passível de substituição adequado é, por exemplo, um grupo hidroxilo. Um agente de desidratação adequado é, por exemplo, um reagente carbodiimida, tal como diciclo-hexilcarbodiimida ou 1-(3-dimetilaminopropil)-3- et ilcarbodiimida ou uma mistura de um composto azo, tal como azodicarboxilato de dietilo ou di-terc-butilo e uma fosfina, tal como trifenilfosfina. A reacção de desidratação é convenientemente efectuada na presença de um solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo, um solvente halogenado, tal como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono e a uma temperatura na gama de, por exemplo, 10 a 150 °C, de um modo conveniente a, ou próximo da temperatura ambiente.
Convenientemente, a reacção de junção é efectuada como uma reacção de alquilação na presença de um carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de potássio, num solvente aprótico dipolar, tal como N,N-dimetilformamida e a uma temperatura na 13 gama de, por exemplo, 40 a 120 °C, de um modo conveniente a, ou próximo 80 °C.
Para o passo (b) do processo, o passo de nitração pode ser efectuado, de um modo conveniente, através de qualquer um dos muitos processos conhecidos para tal transformação. De um modo conveniente, a nitração pode ser efectuada utilizando ácido nítrico concentrado, opcionalmente na presença de ácido sulfúrico concentrado e, opcionalmente, na presença de um solvente prótico polar, tal como ácido acético, a uma temperatura na gama de, por exemplo, 0 a 80 °C, de um modo conveniente a, ou próximo da temperatura ambiente. De um modo conveniente, a concentração de ácido sulfúrico é superior a 50% (% peso/peso com água), de um modo preferido, cerca de 70%. Após a reacção estar completa, a mistura reaccional é neutralizada com uma base aquosa, tal como solução de hidróxido de sódio ou amónio e o composto de Fórmula III é extraído num solvente orgânico. O intermediário de Fórmula IX é um composto novo que forma uma outra característica da presente invenção. Além disso, o intermediário de Fórmula IX é útil em processos para a preparação de derivados de quinazolina farmacologicamente eficazes, tal como o composto de Fórmula I. De um modo conveniente, o intermediário de Fórmula IX não é isolado como tal mas é sim preparado e utilizado como uma solução num solvente orgânico. Deste modo, o composto de Fórmula III pode ser preparado a partir do composto de Fórmula VII, num processo em vaso reaccional único. 14
Este segundo aspecto da presente invenção proporciona o composto de Fórmula III em rendimentos comercialmente aceitáveis e de elevada qualidade.
Os processos da invenção proporcionam rendimentos e qualidade significativamente melhorados de intermediários relativamente aos previamente utilizados na preparação do composto de Fórmula I. De um modo conveniente, o composto de Fórmula VII pode ser convertido no composto de Fórmula III num processo em vaso reaccional único, cujo composto pode ser convertido no composto de Fórmula II num segundo processo em vaso reaccional único, cujo composto pode ser convertido, por sua vez, no composto de Fórmula I, num terceiro processo em vaso reaccional único. Assim, o composto de Fórmula I pode ser preparado com o isolamento anterior de apenas dois intermediários. A invenção é também ilustrada, mas não limitada, através dos Exemplos seguintes.
Exemplo 1
Preparação de 7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-3,4-di- hidroquinazolin-4-ona
Foi adicionado ditionito de sódio (89%, 81,4 kg) a uma pasta agitada de 4-metoxi-5-(3-morfolinopropoxi)-2-nitrobenzonitrilo (48,8 kg) em água (867 litros) e a mistura resultante foi aquecida para 50 °C durante, aproximadamente, 2 horas para completar a reacção. A temperatura da mistura reaccional foi elevada para, aproximadamente, 70 °C e foi adicionada uma 15 solução aquosa concentrada de ácido clorídrico (36%, 270 kg) durante 3 horas. A mistura resultante foi arrefecida para 20-25 °C e foi adicionada solução mãe de hidróxido de sódio (47%, 303,7 kg) continuando com a agitação da mistura reaccional. A mistura reaccional foi extraída com duas porções de cloreto de metileno (1082 kg e 541 kg, respectivamente) e os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (510 litros). A fase orgânica foi concentrada por destilação para remover 800 litros de solvente. Foi assim obtida uma solução de cloreto de metileno (503,5 kg) contendo 2-amino-4-metoxi-5-(3-morfolinopropoxi)benzonitrilo (46,3 kg, rendimento de 99%), adequada para utilização na fase seguinte.
[Uma porção de 2-amino-4-metoxi-5-(3-morfolinopropoxi)benzonitrilo foi isolada utilizando o seguinte processo:
Uma amostra de solução de cloreto de metileno foi evaporada. Foi assim obtido 2-amino-4-metoxi-5-(3-morfolinopropoxi)benzonitrilo como um sólido, p.f. 87,5 °C; Espectro de RMN; (DMSOdg) 1,79 (m, 2H) , 2,36 (t, 4H) , 2,36 (t, 2H) , 3,56 (t, 4H) , 3,73 (s, 3H) , 3,86 (t, 2H) , 5,66 (br s, 2H) , 6,4 (s, 1H), 6,89 (s, 1H); Espectro de Massa: M+H+292.]
Após repetição do passo de redução, foi adicionada em porções uma solução de cloreto de metileno (894,3 kg) contendo 2-amino-4-metoxi-5-(3-morfolinopropoxi)benzonitrilo (81,6 kg) ao álcool terc-amilíco (186 kg) e a mistura resultante foi destilada até a temperatura do destilado ter atingido os 57 °C. Foi adicionado, em porções, mais álcool terc-amílico (726 kg) e a destilação foi continuada até o volume residual da mistura 16 reaccional ser de, aproximadamente, 770 litros. Foi adicionado hidróxido de potássio (forma floculada; 51 kg) e a mistura foi aquecida para 79 °C durante 4 horas. A mistura resultante foi arrefecida para a temperatura ambiente para proporcionar uma solução de 2-amino-4-metoxi-5-(3-morfolinopropoxi)benzamida que foi utilizada sem ser isolada.
[Uma porção de 2-amino-4-metoxi-5-(3-morfolinopropoxi)benzamida foi isolada utilizando o seguinte processo:
Uma amostra de solução de álcool terc-amilico foi evaporada para proporcionar um óleo. Foi adicionado dicloreto de metileno e água e a mistura foi aquecida até refluxo. A mistura resultante foi deixada a arrefecer até à temperatura ambiente. O sólido precipitado foi isolado. O filtrado foi seco sob sulfato de magnésio e evaporado para proporcionar um óleo. O sólido precipitado e o óleo foram combinados, dissolvidos em acetato de etilo quente e lavado com água. A solução orgânica quente foi separada e foi adicionado iso-hexano para dar início à cristalização. A mistura resultante foi arrefecida para a temperatura ambiente e o precipitado foi isolado, lavado com acetato de etilo frio e seco. Foi assim obtida a 2-amino-4-metoxi-5-(3-morfolinopropoxi)benzamida como um sólido, p.f. 153,5 °C; Espectro de RMN; (DMS0d6) 1,8 (m, 2H) , 2,4 (t, 4H) , 2,4 (t , 2H), 3,56 (t, 4H) , 3,7 (s, 3H), 3,88 (t, 2H) , 6,27 (s, 1H) , 6, 43 (br s, 2H), 6,81 (br s, 1H), 7,13 (s, 1H) , 7, 56 (br s, 1H); Espectro de Massa: M+H+310.] A solução assim obtida foi acidificada com ácido fórmico (45,8 kg) e a mistura resultante foi concentrada por destilação 17 sob pressão reduzida (0,12 bar) para remover 460 litros de solvente. Foi adicionada formamida (438 kg) e a destilação a pressão reduzida (0,12 bar) foi continuada até a temperatura de destilação atingir 95 °C. a mistura foi aquecida durante mais 5 horas a, aproximadamente, 100 °C. A mistura foi arrefecida para 20 °C e o sólido resultante foi recolhido por filtração, lavado sequencialmente com água, isopropanol e éter terc-butilmetílico e seco. Foi assim obtida 7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (63 kg); Espectro de RMN: (DMSOd6) 1,93 (m, 2H) , 2,37 (t, 4H) , 2,43 (t, 2H) , 3,58 (t, 4H), 3,91 (s, 3 H), 4,11 (t, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 12,05 (amplo s, 1H); Espectro de Massa: M+H1 320.
Exemplo 2
Preparação de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
Mantendo a temperatura da mistura reaccional a cerca de 50 °C, foi adicionado oxicloreto fosforoso (365 kg) a uma pasta agitada de 7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-3,4-di- hidroquinazolin-4-ona (220 kg), trietilamina (105 kg) e tolueno (1790 litros). A mistura resultante foi agitada a cerca de 50 °C durante 5 horas para completar a formação de 4-cloro-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina. A pasta agitada resultante foi arrefecida para cerca de 0 °C e foi adicionado isopropanol (527 litros) enquanto a temperatura da mistura reaccional foi mantida entre 0 0 e 5 °C. A massa reaccional foi aquecida para cerca de 20 °C e mantida a essa temperatura durante cerca de 1 hora. Foi adicionada uma solução 18 de 3-cloro-4-fluoroanilina (168 kg) em isopropanol (228 litros) e a mistura reaccional resultante foi agitada e aguecida para cerca de 66 °C e mantida a essa temperatura durante cerca de 1 hora. A mistura foi agitada e arrefecida para cerca de 30 °C e foi adicionado sequencialmente isopropanol (662 litros) e água (1486 litros). Foi adicionada, em porções, uma mistura da solução mãe aquosa de hidróxido de sódio (47% p/p, 755 kg) e água (40 litros) à mistura reaccional agitada. A mistura resultante foi aquecida para cerca de 64 °C e as duas fases liquidas foram deixadas separar. A camada aquosa inferior foi removida. A fase orgânica que permaneceu foi inicialmente arrefecida para cerca de 30 °C, aquecida para cerca de 50 °C e, finalmente, arrefecida para cerca de 20 °C a uma taxa de cerca de 10 °C por hora. O sólido resultante foi recolhido por filtração, lavado sequencialmente com isopropanol e acetato de etilo e seco com azoto gasoso quente (60 °C) . Foi assim obtida 4-(3'-cloro=4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3- morfolinopropoxi)quinazolina (224 kg), p.f. de cerca de 194 °C a 198 °C.
Exemplo 3
Preparação de mono-solvato de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina com dimetilsulfóxido
Com aquecimento até cerca de 75 °C, foi dissolvida i-^^cloro-i^fluoroanilino) -7-metoxi-6- (3-morf olinopropoxi) quinazolina (204 kg) numa mistura de acetato de etilo (1021 litros) e dimetilsulfóxido (181 litros) contendo o auxilio do filtro de terra de diatomáceas (5 kg) . A mistura resultante foi filtrada e foi utilizado acetato de etilo (78 litros) para lavar 19
o sólido auxiliar de filtração. 0 filtrado e as lavagens foram combinadas e arrefecidas inicialmente para cerca de 10 °C. A mistura foi depois aquecida para cerca de 40 °C durante 1 hora. A mistura quente foi arrefecida para 0 °C a uma taxa de cerca de 10 °C por hora. O sólido resultante foi recolhido por filtração. Foi assim obtido o composto do titulo como um mono-solvato com dimetilsulf óxido, p.f. de cerca de 194 °C a 198 °C ocorrendo após uma endotermia a, aproximadamente, 130 °C, relativamente a um ponto de desolvatação de DMSO na gama de cerca de 125 °C a 135 °C.
Exemplo 4
Desolvatação de mono-solvato de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina com dimetilsulfóxido O mono-solvato de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina com dimetilsulfóxido (do
Exemplo 3) foi lavado com acetato de etilo (581 litros). O sólido lavado foi misturado com acetato de etilo (895 litros) e a pasta resultante foi agitada e aquecida para 34 °C durante cerca de 1 hora. A mistura foi depois arrefecida para 0 °C e mantida a essa temperatura durante 2 horas para permitir que a cristalização prossiga. O sólido resultante foi separado por filtração, lavado com acetato de etilo (580 litros) e seco num fluxo de azoto gasoso quente (60 °C) . Foi assim obtida 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi )quinazolina (161 kg), p.f. de cerca de 194 °C a 198 °C. 20
Exemplo 5
Preparação de 4-metoxi-5-(3-morfolinopropoxi)-2- nitrobenzonitrilo
Uma mistura de 3-hidroxi-4-metoxibenzonitrilo (34,3 kg), carbonato de potássio (54,5 kg) e N,N-dimetilformamida (226 kg) foi agitada e aquecida para, aproximadamente, 85 °C. Uma solução de tolueno (91,4 kg) contendo N-(3-cloropropil)morfolina (41,1 kg) foi adicionada à mistura aquecida e a mistura resultante foi aquecida para cerca de 85 °C durante mais 10 horas. O volume total da N,N-dimetilformamida foi removido por destilação por vácuo e o resíduo foi diluído com água (286 litros) . A mistura aquosa foi extraída com três porções de uma mistura 1:1 de heptano e acetato de etilo (239 litros, 139 litros e 139 litros, respectivamente). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, concentradas para, aproximadamente, 150 litros através de destilação por vácuo e diluídas com ácido acético glacial (133 kg). O solvente adicional foi removido através de destilação por vácuo. A adição de ácido acético glacial (84 kg) proporcionou uma solução de 4-metoxi-3-(3-morfolinopropoxi)benzonitrilo (62,5 kg) em ácido acético (122 kg), que foi utilizada sem purificação posterior.
[Uma porção do 4-metoxi-3-(3-morfolinopropoxi)benzonitrilo foi isolado utilizando o seguinte processo:
Uma amostra da solução de heptano e acetato de etilo foi lavada com água e evaporada para deixar um óleo. O óleo foi particionado entre éter terc-butilmetílico e água. A solução orgânica foi seca sob sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo 21 foi triturado sob heptano e o sólido resultante foi isolado e seco à temperatura ambiente. Foi assim obtido o 4-metoxi-3-(3-morfolinopropoxi)benzonitrilo, p.f. 52,4 °C; Espectro de RMN: (DMSOdg) 1,87 (m, 2H) , 2,38 (t, 4H) , 2,38 (t, 2H) , 3,57 (t, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,05 (t, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,42 (s, 1H); Espectro de Massa: M+H+ 277.]
Reduzindo a temperatura da mistura reaccional, para menos do que ou igual a 20 °C, foi adicionada uma solução de 4-metoxi-3-(3-morfolinopropoxi)benzonitrilo (62,5 kg) em ácido acético (122 kg) a uma mistura agitada de ácido sulfúrico (70%, 245 kg) e ácido nítrico (70%, 31 kg). Após 2 horas, foi adicionado ácido nítrico adicional (3,4 kg) e a mistura resultante foi agitada a, aproximadamente 20 °C durante 50 horas. A mistura assim obtida foi adicionada a água (1115 litros) e a mistura resultante foi aquecida para 30-35 °C. A mistura foi basifiçada para cerca de pH 11 pela adição de solução mãe de hidróxido de sódio concentrada. A mistura reaccional foi extraída com três porções de cloreto de metileno (679 kg, 272 kg e 272 kg, respectivamente) e os extractos orgânicos combinados foram filtrados para remover a matéria particulada. O cloreto de metileno foi removido através de uma sequência de passos de destilação/adição envolvendo a adição de seis porções iguais de acetato de etilo (total de 840 litros) . Foi assim obtido uma solução quente (65 °C) do produto reaccional em acetato de etilo (360 litros). A solução foi arrefecida para 5 °C e o precipitado foi isolado por filtração. Foi assim obtido o 4-metoxi-5-(3-morfolinopropoxi)-2-nitrobenzonitrilo (56,4 kg), p.f. 127 °C; Espectro de RMN: (DMSOdg) 1,92 (m, 2H) , 2,36 (m, 4H) , 2,41 (t, 2H), 3,58 (m, 4H) , 3,98 (s, 3H) , 4,24 (t, 2H) , 7,69 (s, 1H) , 7,86 (s, 1H); Espectro de Massa: M+H+ 322. 22 A solução de 3-hidroxi-4-metoxibenzonitrilo utilizado como um material de partida foi obtido como se segue: 0 3-hidroxi-4-metoxibenzaldeído (36,7 kg) e o formato de sódio (30,6 kg) foram adicionados a ácido fórmico (96%, 204 kg) e a mistura resultante foi aquecida para, aproximadamente, 85 °C. Foi adicionado sulfato de hidroxilamina (21,6 kg) em oito porções iguais em intervalos de 30 minutos e a mistura foi aquecida para 85 °C, durante 5 horas. A mistura resultante foi arrefecida para, aproximadamente, 25 °C e adicionada a uma solução de cloreto de sódio (140 kg) em água (700 litros) . O sólido resultante foi recolhido por filtração, lavado com água e seco para proporcionar 3-hidroxi-4-metoxibenzonitrilo (34 kg, 94%; Número de Registo no Chemical Abstracts 52805-46-6). A solução de N-(3-cloropropil)morfolina utilizada como um material de partida foi obtida como se segue:
Uma mistura de morfolina (178,5 kg) e tolueno (560 litros) foi agitada e aquecida para, aproximadamente, 77 °C. Foi adicionado lentamente, l-bromo-3-cloropropano (147 kg) durante, aproximadamente, 2 horas e a mistura resultante foi aquecida a, aproximadamente, 77 °C durante mais 20 horas. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e diluída com tolueno adicional (293 litros). A mistura foi extraída com solução aquosa diluída de ácido clorídrico (18%, 206 kg). A camada aquosa foi separada, basificada para pH 9-10 pela adição de solução aquosa concentrada de hidróxido de sódio e extraída com tolueno (250 litros). A camada de tolueno resultante foi concentrada por destilação até ter sido obtido um destilado com um p.e. de 56 °C a 0,065 bar. Foi assim obtida uma solução de tolueno (129 kg) contendo N-(3-cloropropil)morfolina (58 kg; 23 foi Número de Registo no Chemical Abstracts 7357-67-7) que utilizada sem purificação posterior.
Lisboa, 29 de Setembro de 2009 2 4

Claims (24)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de 7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona de Fórmula II
    que compreende: (a) a redução de 4-metoxi-5-(3-morfolinopropoxi)-2-nitrobenzonitrilo de Fórmula III
    NC IU 02N ^ OMe para se obter 2-amino-4-metoxi-5-(3- morfolinopropoxi)benzonitrilo de Fórmula IV
    1 (b) a hidratação do composto de Fórmula IV para se obter 2-amino-4-metoxi-5-(3-morfolinopropoxi)benzamida de Fórmula V
    e (c) a reacção de ciclização do composto de Fórmula V com ácido fórmico ou um seu derivado reactivo, para se obter o composto de Fórmula II.
  2. 2. Intermediário de Fórmula III adequado para utilização no processo de acordo com a Reivindicação 1.
  3. 3. Intermediário de Fórmula IV adequado para utilização no processo de acordo com a Reivindicação 1.
  4. 4. Processo de acordo com a Reivindicação 1, em que os intermediários de Fórmula IV e V não são isolados como tal, mas sim cada um preparado e utilizado como uma solução num solvente orgânico.
  5. 5. Processo de acordo com a Reivindicação 1, em que o passo (a) é efectuado na presença de um agente de redução inorgânico solúvel em água. 2
  6. 6. Processo de acordo com a Reivindicação 1, em que o passo (a) é efectuado por hidrogenação na presença de um catalisador metálico adequado.
  7. 7. Processo de acordo com a Reivindicação 1, em que o passo (b) é efectuado na presença de uma base de metal alcalino e num solvente prótico polar.
  8. 8. Processo de acordo com a Reivindicação 1, em que o passo (c) é efectuado na presença de formamida.
  9. 9. Processo para a preparação de 4-metoxi-5-(3-morfolinopropoxi)-2-nitrobenzonitrilo de Fórmula III
    m que compreende: (a) a junção de 3-hidroxi-4-metoxibenzonitrilo de Fórmula VII
    ΟΜθ vn com um derivado 3-morfolinopropano de Fórmula VIII 3 ζ
    VIII em que Z é um grupo passível de substituição para se obter 4-metoxi-3-(3-morfolinopropoxi)benzonitrilo de Fórmula IX NC OMe IX e (b) a nitração do composto de Fórmula IX, para se obter 4-metoxi-5-(3-morfolinopropoxi)-2-nitrobenzonitrilo de Fórmula III.
  10. 10. Intermediário de Fórmula IX, adequado para utilização no processo de acordo com a Reivindicação 9.
  11. 11. Processo de acordo com a Reivindicação 9, em que o intermediário de Fórmula IX não é isolado como tal, mas sim preparado e utilizado como uma solução num solvente orgânico.
  12. 12. Processo de acordo com a Reivindicação 9, em que a reacção de junção do passo (a) é efectuada como uma reacção de alquilação na presença de um carbonato de metal alcalino. 4
  13. 13. Processo de acordo com a Reivindicação 9, em que a reacção de junção do passo (a) é efectuada como uma reacção de desidratação na presença de um composto azo e uma fosfina.
  14. 14. Processo de acordo com a Reivindicação 9, em que o passo (b) é efectuado na presença de ácido nítrico.
  15. 15. Processo para a preparação de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina, o composto de Fórmula I
    N I que compreende os passos (a) , (b) e (c) de acordo com a Reivindicação 1, para a preparação de 7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona de Fórmula II
    Π e a conversão do composto de Fórmula II no composto de Fórmula I. 5
  16. 16. Processo para a preparação de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina, o composto de Fórmula I
    que compreende os passos (b) e (c), de acordo com a Reivindicação 1, para preparar o 7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona de Fórmula II
    e a conversão do composto de Fórmula II no composto de Fórmula I.
  17. 17. Processo para a preparação de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina, o composto de Fórmula I 6
    que compreende o passo (c) de acordo com a Reivindicação 1 para preparar o 7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona de Fórmula II
    II e a conversão do composto de Fórmula II no composto de Fórmula I.
  18. 18. Processo para a preparação de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina, o composto de Fórmula I
    7 que compreende os passos (a) e (b), de acordo com a Reivindicação 1, para preparar a 2-amino-4-metoxi-5-(3-morfolinopropoxi)benzamida de Fórmula V
    e a conversão do composto de Fórmula V no composto de Fórmula I.
  19. 19. Processo para a preparação de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina, o composto de Fórmula I
    que compreende o passo (b) , de acordo com a Reivindicação 1, para preparar a 2-amino-4-metoxi-5-(3-morfolinopropoxi)benzamida de Fórmula V
    V e a conversão do composto de Fórmula V no composto de Fórmula I.
  20. 20. Processo para a preparação de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina, o composto de Fórmula I
    que compreende o passo (a), de acordo com a Reivindicação 1, para preparar o 2-amino-4-metoxi-5-(3-morfolinopropoxi)benzonitrilo de Fórmula IV NC H2N' o OMe IV e a conversão do composto de Fórmula IV no composto de Fórmula I. 9
  21. 21. Processo para a preparação de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina, o composto de Fórmula I
    I de acordo com a o 4-metoxi-5-(3-Fórmula III que compreende os passos (a) e (b), Reivindicação 9, para preparar morfolinopropoxi)-2-nitrobenzonitrilo de NC o2n-
    OMe III e a conversão do composto de Fórmula III no composto de Fórmula I.
  22. 22. Processo para a preparação de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina, o composto de Fórmula I 10 F
    que compreende o passo (b), de acordo com a Reivindicação 9, para preparar o 4-metoxi-5-(3-morfolinopropoxi)-2-nitrobenzonitrilo de Fórmula III
    NC III OzN OMe e a conversão do composto de Fórmula III no composto de Fórmula I.
  23. 23. Processo para a preparação de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina, o composto de Fórmula I
    11 que compreende o passo (a), de acordo com a Reivindicação 9, para preparar o 4-metoxi-3-(3-morfolinopropoxi)benzonitrilo de Fórmula IX
    IX e a conversão do composto de Fórmula IX no composto de Fórmula I.
  24. 24. Utilização de 2-amino-4-metoxi-5-(3- morfolinopropoxi)benzamida de Fórmula V
    na preparaçao de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quimazolina, o composto de Fórmula I
    Lisboa, 29 de Setembro de 2009 12
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