CN104130199A - 制备7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮的方法 - Google Patents

制备7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮的方法 Download PDF

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms

Abstract

本发明提供一种制备吉非替尼中间体，为式（I）的化合物7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的方法，利用异香兰素为原料，经过氰基化,硝化反应得到5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈，再经过还原、环合一锅法得到6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮，最后与侧链对接得到式（I）化合物。该方法与传统方法相比具有所需原料方便易得、生产周期短、操作简单、条件温和易控、后处理方便、环境友好和收率高的优点，非常适宜工业化大生产。

Description

制备7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的方法
技术领域
本发明涉及一种吉非替尼中间体7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮制备方法。 
背景技术
7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮具有式（I）的结构： 
（I）
以下都称做式（I）化合物。式（I）化合物为合成吉非替尼（Gefitinib）的关键中间体。吉非替尼是由Astra Zeneca公司开发的针对EGFR酪氨酸激酶的可口服的小分子抑制剂。商品名Iressa。2002年首次在日本上市，主要用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌。2005年经国家食品药品监督管理局（SFDA）批准在中国上市。
目前已知的式（I）化合物制备方法主要有： 
方法一：Astra Zeneca公司在改进原有路线的基础上，于2003年申请的中国专利CN101348471A公开了制备喹唑啉衍生物4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉的方法。具体合成路线如下：
此方法使用异香兰素为起始原料，经过氰基化，烃基化，硝化，还原、水解、环合六步反应得到式（I）化合物。此路线起始原料廉价易得，所涉反应类型常见，比较适合工业化生产需要，但该路线在第二步就引入3-吗啉丙氧基，过早烃基化需消耗N-(3-氯丙基)吗啉较多，且N-(3-氯丙基)吗啉价格较为昂贵，提高了成本，同时总路线需要六步反应才能得到最终产物，反应周期较长。
方法二：东南大学吉民等报道了合成式（I）化合物的另一条路线。具体合成路线如下： 
    该方法以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯为起始原料，首先进行烃基化，引入3-吗啉丙氧基，得到4-甲氧基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯，之后经过硝化、还原、环合得到式（I）化合物。该方法虽然将总反应步数简化为四步反应，提高了反应收率，但同样存在方法一的缺陷，消耗N-(3-氯丙基)吗啉量较大，同时原料3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯价格较为昂贵，导致成本较高，不适宜工业化。
发明内容
为了克服现有技术中的上述缺陷，本发提供一种反应步骤简洁且反应产率高效的吉非替尼中间体 7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮制备方法。 
本发明合成方法的过程可以概括如下： 
本发明提供一种吉非替尼中间体7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备方法，其特征在于，包括以下求步骤：
（1）3-羟基-4-甲氧基苯腈（II）的制备
将原料异香兰素溶于甲酸中，加入甲酸盐、盐酸羟胺，在合适的温度下反应，待反应完全后，经适当的后处理，得到产物3-羟基-4-甲氧基苯腈（II）；
（2）5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈（III）的制备
将步骤（1）中制得的3-羟基-4-甲氧基苯腈（II）溶于溶剂中，然后加入硝酸钾的水溶液、发烟硝酸，在一定的温度下反应，待反应完全后，经适当的后处理，得到产物5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈（III）。
（3）6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮（IV）的制备 
将步骤（2）中制得的5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈（III）溶于溶剂中，然后加入还原剂，在一定的温度下反应，待反应完全后，加入酸、环合试剂，在一定的温度下反应，待反应完全后，经适当的后处理得到产物6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮（IV）。
（4）7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮（I）的制备 
将步骤（3）中制得的6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮（IV）溶于溶剂中，然后加入碱、N-(3-氯丙基)吗啉，在一定的温度下反应，待反应完全后，经适当的后处理得到产物7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮（I）。
优选地，步骤（1）中所述的甲酸盐为甲酸钠、甲酸钾及甲酸锂的一种或任意几种混合物。 
优选地，步骤（1）中所述甲酸盐的用量与所述异香兰素的用量比为1~3:1。 
优选地，步骤（1）中所述的盐酸羟胺的用量与所述异香兰素的用量比为2~3:1。 
优选地，步骤（1）中所述的温度为0~110℃。 
优选地，步骤（2）中所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的一种或任意几种混合物。 
优选地，步骤（2）中所述溶剂的用量与所述3-羟基-4-甲氧基苯腈的用量比为1~15:1。 
优选地，步骤（2）中所述的硝酸钾的用量与所述3-羟基-4-甲氧基苯腈的用量比为1:1~100。 
优选地，步骤（2）中所述的发烟硝酸的用量与所述3-羟基-4-甲氧基苯腈的用量比为1~5:1。 
优选地，步骤（2）中所述的温度为-5~85℃。 
优选地，步骤（3）中所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯中的一种或任意几种混合物。 
优选地，步骤（3）中所述溶剂的用量与所述5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈的用量比为1~15:1。 
优选地，步骤（3）中所述的还原剂为水合肼、铁粉、锌粉、钯碳、保险粉中的一种或任意几种混合物。 
优选地，步骤（3）中所述还原剂的用量与所述5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈的用量比为1~5:1。 
优选地，步骤（3）中所述的酸为盐酸、硫酸、醋酸中的一种或任意几种混合物。 
优选地，步骤（3）中所述酸的用量与所述5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈的用量比为1~10:1。 
优选地，步骤（3）中所述的环合试剂为甲酸、甲酸钠、甲酸钾、甲酸锂中的一种或任意几种混合物。 
优选地，步骤（3）中所述环合试剂的用量与所述5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈的用量比为1:1-5:1。 
优选地，步骤（3）中所述的温度为0~90℃。 
优选地，步骤（4）中所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或任意几种混合物。 
优选地，步骤（4）中所述溶剂的用量与所述6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的用量比为1~15:1。 
优选地，步骤（4）中所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶中的一种或其混合物。 
优选地，步骤（4）中所述碱的用量与所述6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的用量比为1~5:1。 
优选地，步骤（4）中所述N-(3-氯丙基)吗啉的用量与所述6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的用量比为1~5:1。 
优选地，步骤（4）中所述的温度为-5~120℃。 
本发明提供的一种反应步骤简洁且反应产率高效的吉非替尼中间体 7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备方法，使用廉价易得的异香兰素为起始原料；硝化过程使用硝酸钾催化，二氯甲烷为溶剂，避免了浓硫酸、冰醋酸等强酸的使用，大大降低了反应后处理废酸量，环境友好；同时，本方法采用还原、环合反应一锅法处理，使总反应步数缩减为四步反应，缩短了生产周期，提高了总收率，降低了生产成本。 
综上所述本方法具有以下优点：反应步数少，生产周期短，操作简单，条件温和易控，后处理方便，环境友好，总收率更高，是一种适宜工业化生产的新方法。                                                                             
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明，并使本发明的上述优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。 
实施例1 
3-羟基-4-甲氧基苯腈（II）的制备。向2L烧瓶中加200g 异香兰素,800ml甲酸，273g甲酸钠，装上温度计和回流冷凝装置，搅拌加热至50~55℃，分批加入盐酸羟胺110g，加毕，搅拌反应8 h，TLC检测反应完全，冷却，将反应液倒入1L饱和氯化钠溶液中，搅拌降温1h充分析晶，抽滤，干燥后得183g类白色固体，收率为93%。
实施例2 
3 -羟基-4-甲氧基苯腈（II）的制备。向5L烧瓶中加400g 异香兰素,800ml甲酸，600g甲酸钾，装上温度计和回流冷凝装置，搅拌加热至80~85℃，分批加入盐酸羟胺220g，加毕，搅拌反应2 h，TLC检测反应完全，冷却，将反应液倒入2L饱和氯化钠溶液中，搅拌降温1h充分析晶，抽滤，干燥后得329g类白色固体，收率为84%。
实施例 3 
3-羟基-4-甲氧基苯腈（II）的制备。向2L烧瓶中加200g 异香兰素,400ml甲酸，123g甲酸钠，装上温度计和回流冷凝装置，搅拌加热至95~100℃，分批加入盐酸羟胺165g，加毕，搅拌反应1 h，TLC检测反应完全，冷却，将反应液倒入1L饱和氯化钠溶液中，搅拌降温1h充分析晶，抽滤，干燥后得190g类白色固体，收率为96%。
实施例 4 
5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈（III）的制备。向2L烧瓶中加入3-羟基-4-甲氧基苯腈（II）200g，二氯甲烷1.5L，搅拌至溶解， 保温20℃搅拌，加入的10%硝酸钾溶液20ml，，将120g发烟硝酸慢慢滴入反应液中，加毕，搅拌反应6h ，TLC检测反应完全，将反应液倒入1L水中，分液，有机相减压蒸干，得固体。加入甲苯重结晶，得到黄色固体205g，收率为79%。
实施例 5 
5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈（III）的制备。向2L烧瓶中加入3-羟基-4-甲氧基苯腈（II）200g，氯仿1L，搅拌至溶解，升温到60℃回流，加入的10%硝酸钾溶液20ml，，将90g发烟硝酸慢慢滴入反应液中，加毕，搅拌反应30min ，TLC检测反应完全，冷却，将反应液倒入1L水中，分液，有机相减压蒸干，得固体。加入乙酸乙酯重结晶，得到黄色固体224g，收率为86%。
实施例 6 
5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈（III）的制备。向5L烧瓶中加入3-羟基-4-甲氧基苯腈（II）400g，四氯化碳2L，搅拌至溶解，升温到60℃回流，加入的10%硝酸钾溶液30ml，，将180g发烟硝酸慢慢滴入反应液中，加毕，搅拌反应15min ，TLC检测反应完全，冷却，将反应液倒入2L水中，分液，减压蒸干，得固体。加入乙酸乙酯重结晶，得到黄色固体457g，收率为88%。
实施例 7 
6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮（IV）的制备。向2L烧瓶中加入5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈（II）100g，甲醇500ml，升温至60~65℃，滴加水合肼64g，加毕，搅拌反应2h，TLC检测反应完全，冷却，加入浓盐酸300ml，甲酸400ml
加毕，升温至95-100℃，搅拌反应2h，TLC检测反应完全，冷却，加入30%氢氧化钠溶液调节pH值至9-10，抽滤得到淡黄色固体，乙酸乙酯重结晶得类白色固体82g，收率为82%
实施例 8
6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮（IV）的制备。向5L烧瓶中加入5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈（II）200g，乙醇500ml，加入5%Pd/C3g,室温搅拌反应2h，TLC检测反应完全，过滤，加入浓盐酸600ml，甲酸800ml，加毕，升温至80~85℃，搅拌反应5h，TLC检测反应完全，冷却，加入30%氢氧化钠溶液调节pH值至9-10，抽滤得到淡黄色固体，乙醇重结晶得类白色固体356g，收率为78%
实施例 9
6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮（IV）的制备。向5L烧瓶中加入5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈（II）200g，浓盐酸200ml，甲醇500ml，升温至60-65℃，加入还原铁粉，加毕，搅拌反应16h，TLC检测反应完全，冷却，加入浓盐酸400ml，甲酸600ml，升温至95-100℃，搅拌反应4h，TLC检测反应完全，冷却，加入30%氢氧化钠溶液调节pH值至9-10，抽滤得到淡黄色固体，乙酸乙酯重结晶得类白色固体144g，收率为72%
实施例 10
7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮（I）的制备。向2L烧瓶中加入620ml 丙酮，141gN-(3-氯丙基)吗啉，103g6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮（IV），168g K2CO3，加热至55-60℃搅拌反应8h。TLC检测反应完全后，冷却，加入1.3L水，用500ml×3的二氯甲烷萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸去溶剂，乙醇重结晶得到类白色固体147g，收率为86%.
实施例 11
7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮（I）的制备。向2L烧瓶中加入620ml DMF，141gN-(3-氯丙基)吗啉，103g6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮（IV），156g Na2CO3，加热至100-105℃搅拌反应1h。TLC检测反应完全后，冷却，加入1.3L水，用500ml×3的二氯甲烷萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到类白色固体142g，收率为83%.
实施例 12
7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮（I）的制备。向5L烧瓶中加入1.2L 二氯甲烷，310gN-(3-氯丙基)吗啉，210g6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮（IV），129g 三乙胺3，加热至80-85℃搅拌反应3h。TLC检测反应完全后，冷却，加入2.6L水，用1L×3的二氯甲烷萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸去溶剂，乙醇重结晶得到类白色固体301g，收率为88%.
本发明提到的适当后处理，是指常规的后处理，例如：可以根据需要加入水；根据需要调节pH值至1-13（取决于产物的构成）；混合物用乙酸乙酯、氯仿或者二氯甲烷等萃取来将各相分离；有机相用无水硫酸钠或者无水硫酸镁等常见的干燥剂进行干燥；可以通过减压蒸馏的方法来处理得到产物，产物可以通过硅胶色谱法和/或重结晶提纯，Rf值在硅胶上获得。
本发明提供的一种反应步骤简洁且反应产率高效的吉非替尼中间体 7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备方法，具有反应步数少，生产周期短，操作简单，条件温和易控，后处理方便，环境友好，总收率高等优点，是一种适宜工业化生产的新方法。      
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内，因此，本发明的保护范围应该以权利要求所界定的保护范围为准。

Claims (9)

1.一种制备吉非替尼关键中间体7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮方法，其特征在于，以异香兰素为原料，经过氰基化反应,得到3-羟基-4-甲氧基苯腈（II），接着硝化反应得到5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈（III），再经过还原与环合试剂反应一锅法得到6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮（IV），最后与N-(3-氯丙基)吗啉对接得到式（I）化合物；具体包括以下求步骤：
步骤（1）3-羟基-4-甲氧基苯腈（II）的制备；
将原料异香兰素溶于甲酸中，加入甲酸盐和盐酸羟胺，在合适的温度下反应，待反应完全后，经适当的后处理，得到产物3-羟基-4-甲氧基苯腈（II）；
步骤（2）5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈（III）的制备；
将步骤（1）中制得的3-羟基-4-甲氧基苯腈（II）溶于溶剂中，然后加入硝酸钾的水溶液、发烟硝酸，在一定的温度下反应，待反应完全后，经适当的后处理，得到产物5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈（III）；
步骤（3）6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮（IV）的制备；
将步骤（2）中制得的5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈（III）溶于溶剂中，然后加入还原剂，在一定的温度下反应，待反应完全后，加入酸、环合试剂，在一定的温度下反应，待反应完全后，经适当的后处理得到产物6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮（IV）；
步骤（4）7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮（I）的制备；
将步骤（3）中制得的6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮（IV）溶于溶剂中，然后加入碱、N-(3-氯丙基)吗啉，在一定的温度下反应，待反应完全后，经适当的后处理得到产物7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮（I）。
2.根据权利要求1所述的一种吉非替尼关键中间体7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备方法，其特征在于，所述的步骤（1）中所述异香兰素与甲酸用量比为1:1-5，所述的甲酸盐为甲酸钠、甲酸钾及甲酸锂的一种或任意几种混合物。
3.根据权利要求1所述的一种吉非替尼关键中间体7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述甲酸盐的用量与所述的异香兰素的用量比为1~3:1，盐酸羟胺的用量与所述的异香兰素的用量比为2~3:1，反应温度为0~110℃。
4.根据权利要求1所述的一种吉非替尼关键中间体7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的一种或任意几种混合物。
5.根据权利要求1所述的一种吉非替尼关键中间体7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备方法，其特征在于，所述的步骤（2）中所述溶剂的用量与所述的3-羟基-4-甲氧基苯腈的用量比为1~15:1，所述的硝酸钾的用量与所述3-羟基-4-甲氧基苯腈的用量比为1:1~100，发烟硝酸的用量与所述3-羟基-4-甲氧基苯腈的用量比为1~5:1， 反应温度为-5~85℃。
6.根据权利要求1所述的一种吉非替尼关键中间体7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯中的一种或任意几种混合物；所述的还原剂为水合肼、铁粉、锌粉、钯碳、保险粉中的一种或任意几种混合物，所述的酸为盐酸、硫酸、醋酸中的一种或任意几种混合物，所述的环合试剂为甲酸、甲酸钠、甲酸钾、甲酸锂中的一种或任意几种混合物。
7.根据权利要求1所述的一种吉非替尼关键中间体7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述溶剂的用量与所述5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈的用量比为1~15:1，还原剂的用量与所述5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈的用量比为1~5:1，酸的用量与所述5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈的用量比为1~10:1，环合试剂的用量与所述5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈的用量比为1~5:1，反应温度为0~90℃。
8.根据权利要求1所述的一种吉非替尼关键中间体7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备方法，其特征在于，步骤（4）中所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或任意几种混合物，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶中的一种或任意几种混合物。
9.根据权利要求1或2任意一项所述的一种吉非替尼关键中间体7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备方法，其特征在于，步骤（4）中所述溶剂的用量与所述6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的用量比为1~15:1，碱的用量与所述6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的用量比为1~5:1，N-(3-氯丙基)吗啉的用量与所述6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的用量比为1~5:1，反应温度为-5~120℃。
CN201310339557.3A 2013-08-07 2013-08-07 制备7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮的方法 Pending CN104130199A (zh)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105254614A (zh) * 2015-11-16 2016-01-20 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种凡德他尼化合物的合成方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101348471A (zh) * 2002-09-13 2009-01-21 阿斯利康(瑞典)有限公司 制备4－(3'－氯－4'－氟苯胺基)－7－甲氧基－6－(3－吗啉代丙氧基)喹唑啉的方法
CN101570516A (zh) * 2009-04-14 2009-11-04 重庆威尔德·浩瑞医药化工有限公司 一种制备4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉的方法
KR20100088870A (ko) * 2009-02-02 2010-08-11 주식회사 대희화학 3,4-디히드로퀴나졸린-4-온 유도체의 새로운 제조방법
CN101863844A (zh) * 2009-04-16 2010-10-20 翔真生物科技股份有限公司 6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法
WO2011147102A1 (zh) * 2010-05-28 2011-12-01 翔真生物科技股份有限公司 6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101348471A (zh) * 2002-09-13 2009-01-21 阿斯利康(瑞典)有限公司 制备4－(3'－氯－4'－氟苯胺基)－7－甲氧基－6－(3－吗啉代丙氧基)喹唑啉的方法
KR20100088870A (ko) * 2009-02-02 2010-08-11 주식회사 대희화학 3,4-디히드로퀴나졸린-4-온 유도체의 새로운 제조방법
CN101570516A (zh) * 2009-04-14 2009-11-04 重庆威尔德·浩瑞医药化工有限公司 一种制备4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉的方法
CN101863844A (zh) * 2009-04-16 2010-10-20 翔真生物科技股份有限公司 6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法
WO2011147102A1 (zh) * 2010-05-28 2011-12-01 翔真生物科技股份有限公司 6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JI-QUAN WANG,等: "Synthesis of [11C]Iressa as a new potential PET cancer imaging agent for epidermal growth factor receptor tyrosine kinase", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
陈任宏: "吉非替尼合成工艺的研究", 《中国药学杂志》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105254614A (zh) * 2015-11-16 2016-01-20 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种凡德他尼化合物的合成方法
CN105254614B (zh) * 2015-11-16 2017-08-15 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种凡德他尼化合物的合成方法

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