CN114751836A - 3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺合成方法及其中间体 - Google Patents

3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺合成方法及其中间体 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种3‑(4‑甲基‑1H‑咪唑‑1‑基)‑5‑(三氟甲基)苯胺合成方法和该方法过程中涉及到的两个中间体，本发明的方法具有合成过程条件温和，收率高，避免异构体的产生，反应易控，后处理简单，经济环保等优点。

Description

3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺合成方法及其 中间体
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及两种化合物及其制备方法和其在合成尼洛替尼中的用途。
背景技术
尼洛替尼(Nilotinib，商品名Tasigna)是一种具有高度选择性的酷氨酸激酶抑制剂，由瑞士诺华公司开发，于2007年10月批准上市，临床上用于治疗对格列卫(伊马替尼)耐药的慢性粒细胞性白血病。很多专利已经报道了尼洛替尼的合成方法，其中3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺是合成尼洛替尼关键的中间体。
目前，合成3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的方法很多，目前包括原研CN102174020，采取以化合物VI为起始物料，以4-甲基-1H-咪唑偶联，构建中间体的主体部分；
Figure BDA0003512312380000011
但是上述偶联反应过程中会产生15-20％的异构体，如下式Ⅶ，异构体不易脱除，且可能对后续反应有影响，进而影响成品尼洛替尼的质量。
Figure BDA0003512312380000012
因此有必要开发一种新的避免产生异构体的合成3-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)-5-(三氟甲基)苯胺的方法。
发明内容
本发明提供通过构建咪唑环合成3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的方法，彻底解决异构体产生和收率低的问题。
本发明的第一个目的在于提供一种化合物I，具有如下结构：
Figure BDA0003512312380000021
本发明的另一个目的在于提供化合物II，具有如下结构：
Figure BDA0003512312380000022
本发明进一步提供一种制备化合物I的方法，该方法包括如下步骤：在碱和反应溶剂1的存在下，化合物III与卤代丙酮反应制备化合物I，
Figure BDA0003512312380000023
其中，X为Cl、Br。
进一步地，上述制备化合物I的方法，化合物III与卤代丙酮的摩尔比为1:1.0～2.0；碱试剂选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或碳酸锂，优选为碳酸钾或碳酸铯；化合物III与碱的摩尔比为1:1.1-3.5；反应溶剂1选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，优选N,N-二甲基甲酰胺；反应温度为60-120℃，优选90-110℃。
本发明进一步提供一种制备化合物II的方法，该方法包括如下步骤：化合物I与甲乙酐或乙酸酐和甲酸的混合溶液在反应溶剂2中反应制备化合物II
Figure BDA0003512312380000031
进一步地，上述制备化合物II的方法，当化合物I与甲乙酐或乙酸酐和甲酸的混合溶液反应时，化合物I与甲乙酐的摩尔比为1:1.0-2.0；或化合物I与乙酸酐和甲酸的摩尔比为1:1.0-2.0：2.0-5.0；反应溶剂2选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二氧六环中的一种或多种，优选二氯甲烷；反应温度为0-40℃，优选0-20℃。
本发明进一步提供一种制备化合物V的方法，该方法包括如下步骤：在反应溶剂3存在下，化合物II与乙酸铵反应制备化合物V，
Figure BDA0003512312380000032
进一步地，上述制备化合物V的方法，化合物II与乙酸铵的摩尔比为 1:1.3～4.0；反应溶剂3为有机溶剂，优选为乙酸；反应温度为80-130℃，优选90-120℃。
本发明进一步提供一种制备化合物III的方法，该方法包括如下步骤：化合物IV与催化剂、氨溶液反应制备化合物III
Figure BDA0003512312380000033
进一步地，制备化合物III的方法，氨溶液选自氨甲醇、氨乙醇、氨水，氨水/乙二醇及其各种组合，优选氨水/乙二醇；化合物IV与氨的摩尔比为1:5～20；催化剂选自铜粉、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜中的一种或多种，优选氧化亚铜；反应温度为80-130℃，优选90-120℃。
本发明进一步提供一种制备化合物VI的方法，该方法包括如下步骤：
Figure BDA0003512312380000041
1)化合物IV、催化剂与氨溶液反应制备化合物III；
2)化合物III在碱和反应溶剂1的存在下，化合物III与卤代丙酮反应制备化合物I；
3)化合物I与甲乙酐或乙酸酐和甲酸的混合溶液在反应溶剂2中反应制备化合物II；
4)在反应溶剂3存在下，化合物II与乙酸铵反应制备化合物V；
5)化合物V还原硝基，生成化合物VI。
本发明进一步提供一种制备化合物I的方法，化合物VII通过斯文氧化反应制备化合物III
Figure BDA0003512312380000042
进一步地，制备化合物I的方法，酰氯选自氯化亚砜，草酰氯，优选草酰氯；碱试剂选自三乙胺、二异丙基乙胺，优选三乙胺。
本发明进一步提供一种制备化合物VII的方法，化合物IV通过与2-羟基丙胺反应制备化合物VII，
Figure BDA0003512312380000051
进一步地，制备化合物VII的方法，化合物IV与2-羟基丙胺的摩尔比为 1:1.5-5.0，优选1:3.0；催化剂选自铜粉、碘化亚铜、溴化亚铜、氧化亚铜中的一种或多种，优选氧化亚铜；配体选自N1,N2-二(呋喃-2-基甲基)氧醛酰胺、N、N 二甲基甘氨酸，优选N1,N2-二(呋喃-2-基甲基)氧醛酰胺；碱试剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铯，优选为碳酸氢钠；化合物 III与碱的摩尔比为1:1.1-1.5；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，优选二甲亚砜；反应温度为 70-120℃，优选70-80℃。
本发明进一步提供一种制备化合物VI的方法，该方法包括如下步骤：
Figure BDA0003512312380000052
1)化合物IV通过与2-羟基丙胺反应制备化合物VII，化合物IV与2-羟基丙胺的摩尔比为1:1.5-5.0，优选1:3.0；催化剂选自铜粉、碘化亚铜、溴化亚铜、氧化亚铜中的一种或多种，优选氧化亚铜；配体选自N1,N2-二(呋喃-2-基甲基) 氧醛酰胺、N、N二甲基甘氨酸，优选N1,N2-二(呋喃-2-基甲基)氧醛酰胺；碱试剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铯，优选为碳酸氢钠；化合物III与碱的摩尔比为1:1.1-1.5；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、 NN-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，优选二甲亚砜；反应温度为70-120℃，优选70-80℃；
2)化合物VII通过斯文氧化反应制备化合物III，酰氯选自氯化亚砜，草酰氯，优选草酰氯；碱试剂选自三乙胺、二异丙基乙胺，优选三乙胺；
3)化合物I与甲乙酐或乙酸酐和甲酸的混合溶液在反应溶剂2中反应制备化合物II，当化合物I与甲乙酐或乙酸酐和甲酸的混合溶液反应时，化合物I与甲乙酐的摩尔比为1:1.0-2.0；或化合物I与乙酸酐和甲酸的摩尔比为1:1.0-2.0：2.0-5.0；反应溶剂2选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二氧六环中的一种或多种，优选二氯甲烷；反应温度为0-40℃，优选0-20℃；
4)在反应溶剂3存在下，化合物II与乙酸铵反应制备化合物V，化合物 II与乙酸铵的摩尔比为1:1.3～4.0；反应溶剂3为有机溶剂，优选为乙酸；反应温度为80-130℃，优选90-120℃；
5)化合物V还原硝基，生成化合物VI，还原剂为Fe/HOAc。
本发明进一步提供一种制备化合物VI的方法，该方法包括如下步骤：
Figure BDA0003512312380000061
1)化合物IV、催化剂与氨溶液反应制备化合物III，氨溶液选自氨甲醇、氨乙醇、氨水，氨水/乙二醇及其各种组合，优选氨水/乙二醇；化合物IV与氨的摩尔比为1:5～20；催化剂选自铜粉、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜中的一种或多种，优选氧化亚铜；反应温度为80-130℃，优选90-120℃；
2)化合物III在碱和反应溶剂1的存在下，化合物III与卤代丙酮反应制备化合物I，化合物III与卤代丙酮的摩尔比为1:1.0～2.0；碱试剂选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或碳酸锂，优选为碳酸钾或碳酸铯；化合物III与碱的摩尔比为1:1.1-3.5；反应溶剂1选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N- 二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，优选N,N-二甲基甲酰胺；反应温度为60-120℃，优选90-110℃；
3)化合物I与甲乙酐或乙酸酐和甲酸的混合溶液在反应溶剂2中反应制备化合物II，当化合物I与甲乙酐或乙酸酐和甲酸的混合溶液反应时，化合物I与甲乙酐的摩尔比为1:1.0-2.0；或化合物I与乙酸酐和甲酸的摩尔比为1:1.0-2.0： 2.0-5.0；反应溶剂2选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二氧六环中的一种或多种，优选二氯甲烷；反应温度为0-40℃，优选0-20℃；
4)在反应溶剂3存在下，化合物II与乙酸铵反应制备化合物V，化合物 II与乙酸铵的摩尔比为1:1.3～4.0；反应溶剂3为有机溶剂，优选为乙酸；反应温度为80-130℃，优选90-120℃；
5)化合物V还原硝基，生成化合物VI，还原剂为Fe/HOAc。
本发明方法采用3-溴-5-三氟甲基硝基苯作为原料，经过5步反应即得到目标产物化合物VI 3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺；相较于现有的一些制备3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的方法，本发明虽然步骤多，但是起始原料简单易购，成本较低，每步反应条件温和，操作简单，收率高，并且避免了大量异构体的生成和除去异构体的步骤；同时，通过本发明的制备方法所得产品纯度大于98％，且总收率高达50％，因此，有利于实现工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
实施例1化合物III 3-溴-5-三氟甲基苯胺的制备
Figure BDA0003512312380000071
在室温、惰性气体保护下，将化合物VI 3.0g，乙二醇15ml，氧化亚铜0.10g，浓氨水8ml加入密封反应体系，加热至100℃反应48小时。TLC检测反应完毕，浓缩大部分乙二醇，降温至室温，加入水50ml，乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，干燥得到化合物III 2.1g，纯度95.5％，收率93.8％。
实施例2化合物III 3-溴-5-三氟甲基苯胺的制备
Figure BDA0003512312380000081
在室温、惰性气体保护下，将化合物VI 2.3g，乙二醇15ml，氧化亚铜0.10g，氨甲醇8ml加入密封反应体系，加热至100℃反应12小时。TLC检测反应完毕，浓缩大部分乙二醇，降温至室温，加入水50ml，用乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，干燥得到化合物III 1.51g，纯度 98.1％，收率86.0％。
实施例3化合物I N-(2-氧代丙基)-3-硝基-5-三氟甲基苯胺的制备
Figure BDA0003512312380000082
在室温、惰性气体保护下，将N,N-二甲基甲酰胺100ml，化合物III 5.0g，以及碳酸钾6.7g，溴丙酮5.0g依次加入反应瓶中，升温于95℃反应20小时。降温至室温，加入水100ml，用乙酸乙酯100ml萃取3次。合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后,硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩掉有机溶剂。向残留物中加入石油醚 100ml，室温搅拌2小时，过滤得到化合物I的粗品,干燥得到化合物I 5.4g，纯度97.3％，收率85.1％。
MS+[M+1]263,
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),7.45(s,1H),7.04(s,1H)，5.24(s, 1H)4.04(d,2H)，2.27(s,3H).
实施例4化合物I N-(2-氧代丙基)-3-硝基-5-三氟甲基苯胺的制备
Figure BDA0003512312380000091
在室温、惰性气体保护下，将N,N-二甲基乙酰胺100ml，化合物III 5.0g，以及碳酸钾6.7g，溴丙酮5.0g依次加入反应瓶中，升温于95℃反应20小时。降温至室温，加入水100ml，用乙酸乙酯100ml萃取3次。合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩掉有机溶剂。向残留物中加入石油醚100ml，室温搅拌2小时，过滤得到化合物I的粗品，干燥得到化合物I 5.2g，纯度96.7％，收率81.8％。
实施例5化合物I N-(2-氧代丙基)-3-硝基-5-三氟甲基苯胺的制备
Figure BDA0003512312380000092
在室温、惰性气体保护下，将N,N-二甲基甲酰胺100ml，化合物III 5.0g，以及碳酸钾6.7g，溴丙酮5.0g依次加入反应瓶中，升温于80℃反应32小时。降温至室温，加入水100ml，用乙酸乙酯100ml萃取3次。合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩掉有机溶剂。向残留物中加入石油醚100ml，室温搅拌2小时，过滤得到化合物I的粗品，干燥得到化合物I 4.9g，纯度93.7％，收率77.1％。
实施例6化合物VII N-(2-羟基丙基)-3-硝基-5-三氟甲基苯胺的制备
Figure BDA0003512312380000101
在室温、惰性气体保护下，将化合物IV 2.7g，2-羟基丙胺1.5g,N,N-二甲基乙酰胺13.5ml，氧化亚铜0.10g，碳酸钾2.76g加入反应体系，加热至100℃反应 24小时。降温至室温，加入水50ml，用乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品，纯化，柱层析，EA：PET＝1：5，得到纯品1.0g，收率：37.8％。
MS+[M+1]265,
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(s,1H),7.55(t,1H),7.09(s,1H)，4.76(s, 1H)，4.11(m,1H)，3.31-3.09(m,2H)，1.34(d,3H).
实施例7化合物VII N-(2-羟基丙基)-3-硝基-5-三氟甲基苯胺的制备
Figure BDA0003512312380000102
在室温、惰性气体保护下，将化合物IV 60.0g，2-羟基丙胺25.0g,N,N-二甲基乙酰胺300ml，氧化亚铜1.2g，碳酸氢钠28g，加入反应体系，加热至100℃反应24小时。补加2-羟基丙胺8.3g，继续反应24h，，降温至室温，加入水50ml，用乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品，纯化，柱层析，EA：PET＝1：5，得到纯品26.0g，收率：45.0％。
实施例8化合物VII N-(2-羟基丙基)-3-硝基-5-三氟甲基苯胺的制备
Figure BDA0003512312380000103
在室温、惰性气体保护下，将化合物IV 10.0g，2-羟基丙胺5.55g,DMSO50ml，氧化亚铜1.2g，N1,N2-二(呋喃-2-基甲基)氧醛酰胺0.5g，碳酸氢钠4.6g，加入反应体系，加热至80℃反应48小时。降温至室温，加入水100ml，用石油醚萃取三次，水相用二氯甲烷萃取3次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶垫过滤浓缩，得到粗品，7.0g，收率：71.5％。
实施例9化合物I N-(2-氧代丙基)-3-硝基-5-三氟甲基苯胺的制备
Figure BDA0003512312380000111
在室温、惰性气体保护下，将二氯甲烷50ml，加入草酰氯，降温至-70℃，滴加DMSO13.4ml的二氯甲烷溶液50ml，加毕，保温0.5h，滴加化合物VII的二氯甲烷溶液25ml，加毕，保温1h，滴加三乙胺48ml，，自然回温至室温，TCL 检测(EA：PET＝1：3)，Rf：0.55，反应完毕，二氯甲烷浓缩至无溶剂，加入乙酸乙酯和水萃取三次，饱和氯化钠洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品，4.82g，收率：97.2％。
实施例10化合物II N-(2-氧代丙基)-N-甲酰基)-3-硝基-5-三氟甲基苯胺的制备
Figure BDA0003512312380000112
在室温、惰性气体保护下，将甲乙酐1.5g溶入二氯甲烷35ml，化合物I 3.5g 溶入5ml二氯甲烷滴加到反应体系，室温搅拌过夜，浓缩得粗品4.1g，直接投下一步。
MS+[M+1]291,
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),8.33(s,1H),8.14(s,1H)，7.69(s, 1H)，4.61(s,2H)，2.23(s,3H).
实施例11化合物II N-(2-氧代丙基)-N-甲酰基)-3-硝基-5-三氟甲基苯胺的制备
Figure BDA0003512312380000121
在室温、惰性气体保护下，将甲酸0.80g溶入四氢呋喃35ml，降温至0-10℃滴加乙酸酐1.8g，滴完搅拌1h，将化合物I 3.5g加到反应体系，室温搅拌过夜，浓缩得粗品4.2g，直接投下一步。
实施例12化合物II N-(2-氧代丙基)-N-甲酰基)-3-硝基-5-三氟甲基苯胺的制备
Figure BDA0003512312380000122
在室温、惰性气体保护下，将甲乙酐3.6g溶入四氢呋喃35ml，化合物I 3.5g 溶入加到反应体系，室温搅拌过夜，浓缩得粗品4.2g(理论3.9g)，直接投下一步。
实施例13化合物II N-(2-氧代丙基)-N-甲酰基)-3-硝基-5-三氟甲基苯胺的制备
Figure BDA0003512312380000131
在室温、惰性气体保护下，将甲酸2.3g溶入二氯甲烷89ml，降温至0-10℃滴加乙酸酐5.2g，滴完搅拌1h，将化合物I 8.9g加到反应体系，室温搅拌过夜，浓缩得粗品10.2g(理论9.9g)，直接投下一步。
实施例14化合物V 3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)硝基苯的制备
Figure BDA0003512312380000132
在室温、惰性气体保护下，将化合物II 3.9g(理论)乙酸铵3.2g，加到30ml 乙酸中，搅拌加热至110℃，反应6h，TLC检测反应完毕，浓缩大部分乙酸，加入碳酸氢钠水溶液调PH-8-9，乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得纯品化合物V 2.8g(两步收率75.0％)。
实施例15化合物V 3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)硝基苯的制备
Figure BDA0003512312380000133
在室温、惰性气体保护下，将化合物II 9.9g(理论)乙酸铵13.2g，加到 20ml乙酸中，搅拌加热至100℃，反应12h，TLC检测反应完毕，浓缩大部分乙酸，加入碳酸氢钠水溶液调PH为8-9，乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得纯品化合物V 7.4g(两步收率80.5％)。
实施例16化合物VII 3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的制备
Figure BDA0003512312380000141
在室温、惰性气体保护下，将化合物V 4.4g，Fe粉9.0g加入45ml甲醇，加入乙酸10.0g室温搅拌过夜，浓缩干加入水50ml，饱和碳酸氢钠调节PH＝7-8，乙酸乙酯50ml萃取4次。合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物VI3.4g，纯度98.1％，收率86.1％。
MS+[M+1]242,
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.68(s,1H),6.94(s,1H),6.84(s,1H)，6.75(s, 1H)6.68(s,1H)，6.94(s,1H)，4.20(s,2H)，2.20(s,3H).13C NMR(101MHz, DMSO)δ174.3,163.4,153.4,135.5,133.2,131.1,126.4,125.4,118.3,67.6,31.1, 26.2,13.4。

Claims (10)

1.化合物I、化合物II和化合物VII，具有如下结构：
Figure FDA0003512312370000011
2.一种制备如权利要求1所述化合物I的方法，其特征在于：在碱和反应溶剂1的存在下，化合物III与卤代丙酮反应制备化合物I，
Figure FDA0003512312370000012
其中，X为Cl、Br。
化合物III与卤代丙酮的摩尔比为1:1.0～2.0；
碱试剂选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或碳酸锂，优选为碳酸钾或碳酸铯；
化合物III与碱的摩尔比为1:1.1-3.5；
反应溶剂1选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，优选N,N-二甲基甲酰胺；
反应温度为60-120℃，优选90-110℃。
3.一种制备如权利要求1所述化合物II的方法，其特征在于：化合物I与甲乙酐或乙酸酐和甲酸的混合溶液在反应溶剂2中反应制备化合物II
Figure FDA0003512312370000013
4.根据权利要求3所述制备化合物II的方法，其特征在于：
当化合物I与甲乙酐或乙酸酐和甲酸的混合溶液反应时，
化合物I与甲乙酐的摩尔比为1:1.0-2.0；
或化合物I与乙酸酐和甲酸的摩尔比为1:1.0-2.0：2.0-5.0；
反应溶剂2选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二氧六环中的一种或多种，优选二氯甲烷；
反应温度为0-40℃，优选0-20℃。
5.一种由化合物II制备化合物V的方法，其特征在于：
在反应溶剂3存在下，化合物II与乙酸铵反应制备化合物V，
Figure FDA0003512312370000021
化合物II与乙酸铵的摩尔比为1:1.3～4.0；
反应溶剂3为有机溶剂，优选为乙酸；
反应温度为80-130℃，优选90-120℃。
6.一种由化合物IV制备化合物III的方法，其特征在于：
化合物IV与催化剂、氨溶液反应制备化合物III
Figure FDA0003512312370000022
氨溶液选自氨甲醇、氨乙醇、氨水，氨水/乙二醇及其各种组合，优选氨水/乙二醇；
化合物IV与氨的摩尔比为1:5～20；
催化剂选自铜粉、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜中的一种或多种，优选氧化亚铜；反应温度为80-130℃，优选90-120℃。
7.一种制备化合物I的方法，其特征在于：
化合物VII通过斯文氧化反应制备化合物I
Figure FDA0003512312370000023
酰氯选自氯化亚砜，草酰氯，优选草酰氯；
碱试剂选自三乙胺、二异丙基乙胺，优选三乙胺。
8.一种制备化合物VII的方法，其特征在于：
化合物IV通过与2-羟基丙胺反应制备化合物VII：
Figure FDA0003512312370000031
9.根据权利要求8所述制备化合物VII的方法，其特征在于：
化合物IV与2-羟基丙胺的摩尔比为1:1.5-5.0，优选1:3.0；
催化剂选自铜粉、碘化亚铜、溴化亚铜、氧化亚铜中的一种或多种，优选氧化亚铜；
配体选自N1,N2-二(呋喃-2-基甲基)氧醛酰胺、N、N二甲基甘氨酸，优选N1,N2-二(呋喃-2-基甲基)氧醛酰胺；
碱试剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铯，优选为碳酸氢钠；化合物III与碱的摩尔比为1:1.1-1.5；
反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，优选二甲亚砜；
反应温度为70-120℃，优选70-80℃。
10.一种化合物VI的制备方法，其特征在于，
Figure FDA0003512312370000032
1)化合物IV、催化剂与氨溶液反应制备化合物III；
2)化合物III在碱和反应溶剂1的存在下，化合物III与卤代丙酮反应制备化合物I；
或1)化合物IV、与2-羟基丙胺在催化剂和碱的条件下反应制备化合物VII；
2)化合物VII通过斯文氧化反应制备化合物I；
3)化合物I与甲乙酐或乙酸酐和甲酸自制的甲乙酐在反应溶剂2中反应制备化合物II；
4)在反应溶剂3存在下，化合物II与乙酸铵反应制备化合物V；
5)化合物V还原硝基，生成化合物VI。
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