CN114621218A - 一种唑吡坦中间体化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种吡唑坦新中间体化合物Ⅰ‑1，本发明以6‑甲基‑2‑(4‑甲基苯基)咪唑并[1,2‑a]吡啶为原料合成新中间体化合物Ⅰ‑1，本发明同时提供了利用该中间体合成吡唑坦的新方法，该方法相较于现有技术，可明显缩短反应步骤，生产成本低，操作简便，制备所得的唑吡坦具有较高的纯度与收率，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，涉及一种唑吡坦中间体化合物。
背景技术
酒石酸唑吡坦(Zolpidem tartrate)，化学名为2-(4-甲基苯基)-N,N,6-三甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺酒石酸盐，是一种非苯二氮杂
类催眠药，商品名
由法国Synthelabo公司原研，1988年在法国首次上市。临床用于治疗严重的睡眠障碍疾病，如偶发性失眠症和暂时性失眠症；此外，本品对原发性失眠、抑郁症、精神病引起的失眠也都有显著的疗效；具有药效快、成瘾性低等特点。其化学结构式如下：
目前关于唑吡坦的合成工艺报道较多，如中国专利申请CN106946876A、CN106749237A、CN103360387A、、CN106866661A及文献酒石酸唑吡坦的绿色合成工艺研究,《中国药物化学杂志》,2018,28(1),39-42、酒石酸唑吡坦的合成,《中国药业》,2014,23(5),16-17、酒石酸唑吡坦的合成新工艺,《中国医药工业杂志》,2017,48(12),1726-1730、酒石酸唑吡坦的合成工艺研究,《天津药学》,2002,14(l),69-70、US2006084806A1、US200900799A1、US2011189794A1、WO0214306A1、WO2004087703A1、WO2009007995A1、WO2010122576A1、WO2015011722A2中均报道了唑吡坦及其相关中间体的制备方法。
如文献Org.Lett.,2012,14(17):4580-4583以对甲基-β-硝基苯乙烯为起始原料，经Michael加成、酰化、关环以及水解反应后，在五氯化磷作用下与二甲胺缩合得目标产品。但该法起始原料价昂，生产成本较高；所用吡啶刺激性大，对健康及环境都不利：
此外，文献Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,2010,49(15):2743-2746中以对甲基苯甲醛为起始原料，先和2-氨基-5-甲基吡啶缩合生成相应的Shiff碱，然后在三氟甲磺酸铜[Cu(OTf)2]和氯化亚铜的催化下与N,N-二甲基丙炔酰胺环合生成目标产品。但该法所用的N,N-二甲基丙炔酰胺和Cu(OTf)2价格极贵，大大增加了生产成本：
综上所述，唑吡坦的制备方法中都存在着问题，或路线长，收率低，纯度低；或技术要求高、生产成本高；因此为唑吡坦探究一条操作简便，有更高的收率，更适用于工业化生产的工艺路线仍然是目前需要解决的问题。
发明内容
针对目前现有唑吡坦制备技术存在的路线长、操作繁琐、收率低、纯度低、技术要求高、生产成本高等问题，本发明提供了一种新的唑吡坦中间体化合物Ⅰ-1，并提供了该化合物的制备方法；以及利用该化合物合成唑吡坦的新方法。通过该方法制备唑吡坦反应路线短，操作简便，所制得的唑吡坦具有较高的纯度、收率，适用于工业化生产。
本发明的具体技术方案如下：
一种如式Ⅰ-1所示的唑吡坦中间体化合物：
一种吡唑坦中间体化合物Ⅰ-1的制备方法，包括如下步骤：室温，将SM-1加入反应溶剂中，搅拌混匀后，控温加入1,3-二溴-5,5-二甲基海因(DBDMH)，控温至反应结束后，经后处理得唑吡坦中间体化合物Ⅰ-1，反应路线如下：
优选地，所述的反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷中的一种，其中特别优选二氯甲烷。
优选地，所述的SM-1与DBDMH的投料摩尔比为1：0.55～1.0，其中特别优选1：0.7。
优选地，所述的加入DBDMH时温度为-15～10℃；反应温度为0～30℃，其中特别优选20～25℃。
在一优选方案中，后处理步骤为控温至反应结束后，过滤滤除5,5-二甲基海因(DMH)，滤液用10％亚硫酸钠水溶液洗涤，纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为目标产品Ⅰ-1。
所述化合物Ⅰ-1用于制备唑吡坦的用途。
所述化合物Ⅰ-1用于制备唑吡坦的用途，制备方法包括如下步骤：步骤1化合物Ⅰ-1与联硼酸频那醇酯在催化剂的作用下得到中间体化合物I-2；步骤2中间体化合物I-2与2-溴-N,N-二甲基乙酰胺在催化剂的作用得到唑吡坦；反应合成路线如下：
优选地，在以下部分进一步详细的描述以上步骤：
化合物唑吡坦I的制备：
化合物唑吡坦I的制备方法包括如下步骤：惰性气体保护，室温条件下，将化合物Ⅰ-1、联硼酸频那醇酯、碱、催化剂加入反应溶剂中，控温至反应结束，得到含有产物Ⅰ-2的反应溶液；惰性气体保护，继续向含有产物Ⅰ-2的反应溶液中加入碱、纯化水及2-溴-N,N-二甲基乙酰胺，搅拌混匀后，控温至反应结束后，反应经后处理得唑吡坦。
优选地，所述的催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dppf)Cl2中的一种，特别优选Pd(dppf)Cl2。
优选地，所述的碱选自K2CO3、Na2CO3、K3PO4、Na3PO4、NaOAc、KOAc中的一种，特别优选KOAc。
优选地，所述的化合物I-1与联硼酸频那醇酯、碱、催化剂的投料摩尔比为1：1.1～1.4：1.2～1.8：0.03～0.08，特别优选1：1.2：1.5：0.05。
优选地，所述的继续加入的碱、2-溴-N,N-二甲基乙酰胺与化合物I-1的投料摩尔比为0.8～1.5：1.2～1.5：1，特别优选1.2：1.3：1。
优选地，所述的反应溶剂选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、N,N-二甲基乙酰胺中的一种，特别优选二甲基亚砜。
优选地，所述的反应温度为80～110℃，特别优选95～100℃。
在一优选方案中，后处理步骤为控温至反应结束后，过滤，将滤液加入纯化水中，萃取剂提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后制得唑吡坦I；优选地，所述的萃取剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中的一种，特别优选乙酸乙酯。
本发明中，化合物I-2和I的制备方法中所述的惰性气体通常选择氮气、氩气，特别优选氩气。
与现有技术相比，本发明取得的有益效果：
本发明提供了一种唑吡坦新中间体化合物I-1及利用该化合物合成唑吡坦的新方法，该方法避免使用危险化学试剂，且合成中间体过程中不会产生新的杂质，反应效率高，唑吡坦收率、纯度高，适于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
对本发明得到的中间体化合物I-1结构确证数据如下：
ESI-HRMS(m/z)：301.0342[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.56(d,J＝7.4Hz,2H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(d,J＝7.4Hz,2H),2.435(s,3H),2.36(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ154.12,138.30,137.52,134.10,129.73,129.55,128.35,123.350,119.12,118.03,94.32,21.10,15.48。
对本发明得到的中间体化合物I-2结构确证数据如下：
ESI-HRMS(m/z)：349.2082[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(s,1H),7.60～7.54(d,J＝7.4Hz,2H),7.50～7.45(d,J＝6.8Hz,1H),7.21～7.10(m,3H),2.44(s,3H),2.37(s,3H),1.30(s,12H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ145.66,140.12,136.77,134.42,129.90,129.54,128.23,128.03,123.50,122.04,119.02,86.45,24.71,21.12,15.45。
对本发明得到的唑吡坦化合物结构确证如下：
mp.：195.2～196.1℃；ESI-HRMS(m/z)：308.1756[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ9.52(s,1H),7.62～7.85(m,2H),7.38(d,J＝7.4Hz,2H),7.32(d,J＝7.4Hz,2H),4.47(d,J＝5.4Hz,2H),2.80(s,3H),2.48(s,3H),2.41(s,3H),2.36(s,3H)；13C NMR(101MHz,CD3OD-d4)δ176.73,140.55,138.15,137.99,133.35,129.89,129.57,129.33,126.69,124.78,119.91,119.00,36.93,36.73,21.13,15.47。
本发明采用HPLC测定唑吡坦的纯度，色谱条件如下：
色谱柱：YMC Triart-C18柱(4.6mm×250mm，5μm)或效能相当的色谱柱；
流动相：流动相A：硫酸钠水溶液(取无水硫酸钠2.84g与三氟乙酸1ml，加水溶解并稀释至1000ml)，流动相B：乙腈，梯度洗脱；
柱温：35℃；
检测波长：248nm；
流速：1.0ml/min；
进样量：20μl；
其中，唑吡坦的保留时间为18.7min左右。
洗脱梯度如表1所示：
表1洗脱梯度表
以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
中间体Ⅰ-1的合成：
实施例1
室温，将6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(SM-1，22.23g，0.1mol)加入二氯甲烷(150ml)中，搅拌混匀后，控温0～5℃加入1,3-二溴-5,5-二甲基海因(DBDMH，20.01g，0.07mol)，继续控温20～25℃反应，经检测反应完毕后，过滤滤除5,5-二甲基海因(DMH)，滤液用10％亚硫酸钠水溶液(100ml×2)洗涤，纯化水(100ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干即为目标产品Ⅰ-1，收率91.3％，纯度为99.76％。
实施例2
室温，将6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(SM-1，22.23g，0.1mol)加入氯仿(150ml)中，搅拌混匀后，控温-10～-5℃加入1,3-二溴-5,5-二甲基海因(DBDMH，14.30g，0.05mol)，继续控温0～10℃反应，经检测反应完毕后，过滤滤除5,5-二甲基海因(DMH)，滤液用10％亚硫酸钠水溶液(100ml×2)洗涤，纯化水(100ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干即为目标产品Ⅰ-1，收率80.4％，纯度为99.18％。
实施例3
室温，将6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(SM-1，22.23g，0.1mol)加入1,2-二氯乙烷(150ml)中，搅拌混匀后，控温-5～0℃加入1,3-二溴-5,5-二甲基海因(DBDMH，15.73g，0.055mol)，继续控温10～15℃反应，经检测反应完毕后，过滤滤除5,5-二甲基海因(DMH)，滤液用10％亚硫酸钠水溶液(100ml×2)洗涤，纯化水(100ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干即为目标产品Ⅰ-1，收率85.2％，纯度为99.21％。
实施例4
室温，将6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(SM-1，22.23g，0.1mol)加入二氯甲烷(150ml)中，搅拌混匀后，控温-15～-10℃加入1,3-二溴-5,5-二甲基海因(DBDMH，28.59g，0.1mol)，继续控温15～20℃反应，经检测反应完毕后，过滤滤除5,5-二甲基海因(DMH)，滤液用10％亚硫酸钠水溶液(100ml×2)洗涤，纯化水(100ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干即为目标产品Ⅰ-1，收率87.6％，纯度为99.65％.
实施例5
室温，将6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(SM-1，22.23g，0.1mol)加入氯仿(150ml)中，搅拌混匀后，控温5～10℃加入1,3-二溴-5,5-二甲基海因(DBDMH，34.31g，0.12mol)，继续控温20～35℃反应，经检测反应完毕后，过滤滤除5,5-二甲基海因(DMH)，滤液用10％亚硫酸钠水溶液(100ml×2)洗涤，纯化水(100ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干即为目标产品Ⅰ-1，收率83.3％，纯度为99.51％。
化合物I的合成：
实施例6
氩气保护室温条件下，将化合物I-1(30.12g，0.10mol)、联硼酸频那醇酯(30.47g，0.12mol)、醋酸钾(14.72g，0.15mol)、Pd(dppf)Cl2(3.66g，5.0mmol)加入二甲基亚砜(250ml)中，控温95～100℃反应，经检测反应完毕后，得到含有化合物I-2的反应溶液；惰性气体保护，继续向反应溶液中加入醋酸钾(11.77g，0.12mol)的水(40ml)溶液及2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(21.58g，0.13mol)，搅拌混匀后，控温95～100℃，经检测反应完毕后，垫硅藻土过滤，滤液加入纯化水(800ml)中，乙酸乙酯(250ml×3)提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干后制得唑吡坦(I)，收率89.6％，纯度99.93％。
实施例7
氩气保护室温条件下，将化合物I-1(30.12g，0.10mol)、联硼酸频那醇酯(27.93g，0.11mol)、碳酸钾(20.73g，0.15mol)、Pd(PPh3)4(5.78g，5.0mmol)加入二甲基亚砜(250ml)中，控温100～105℃反应，经检测反应完毕后，得到含有化合物I-2的反应溶液；惰性气体保护，继续向反应溶液中加入醋酸钾(11.77g，0.12mol)的水(40ml)溶液及2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(21.58g，0.13mol)，搅拌混匀后，控温95～100℃，经检测反应完毕后，垫硅藻土过滤，滤液加入纯化水(800ml)中，二氯甲烷(250ml×3)提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干后制得唑吡坦(I)，收率82.4％，纯度99.78％。
实施例8
氩气保护室温条件下，将化合物I-1(30.12g，0.10mol)、联硼酸频那醇酯(25.39g，0.1mol)、碳酸钠(12.90g，0.15mol)、Pd(PPh3)2Cl2(3.51g，5.0mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(250ml)中，控温75～80℃反应，经检测反应完毕后，得到含有化合物I-2的反应溶液；惰性气体保护，继续向反应溶液中加入醋酸钾(11.77g，0.12mol)的水(40ml)溶液及2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(21.58g，0.13mol)，搅拌混匀后，控温95～100℃，经检测反应完毕后，垫硅藻土过滤，滤液加入纯化水(800ml)中，氯仿(250ml×3)提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干后制得唑吡坦(I)，收率77.8％，纯度99.06％。
实施例9
氩气保护室温条件下，将化合物I-1(30.12g，0.10mol)、联硼酸频那醇酯(35.55g，0.14mol)、磷酸钾(31.84g，0.15mol)、Pd(PPh3)2Cl2(3.51g，5.0mmol)加入N,N-二甲基乙酰胺(250ml)中，控温110～115℃回流反应，经检测反应完毕后，得到含有化合物I-2的反应溶液；惰性气体保护，继续向反应溶液中加入醋酸钾(11.77g，0.12mol)的水(40ml)溶液及2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(21.58g，0.13mol)，搅拌混匀后，控温95～100℃，经检测反应完毕后，垫硅藻土过滤，滤液加入纯化水(800ml)中，乙酸乙酯(250ml×3)提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干后制得唑吡坦(I)，收率84.1％，纯度99.87％。
实施例10
氩气保护室温条件下，将化合物I-1(30.12g，0.10mol)、联硼酸频那醇酯(43.17g，0.17mol)、磷酸钠(57.01g，0.15mol)、Pd(dppf)Cl2(3.66g，5.0mmol)加入1,4-二氧六环(250ml)中，控温80～85℃回流反应，经检测反应完毕后，得到含有化合物I-2的反应溶液；惰性气体保护，继续向反应溶液中加入醋酸钾(11.77g，0.12mol)的水(40ml)溶液及2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(21.58g，0.13mol)，搅拌混匀后，控温90～95℃，经检测反应完毕后，垫硅藻土过滤，滤液加入纯化水(800ml)中，甲基叔丁基醚(250ml×3)提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干后制得唑吡坦(I)，收率77.2％，纯度98.95％。
实施例11
氩气保护室温条件下，将化合物I-1(30.12g，0.10mol)、联硼酸频那醇酯(30.47g，0.12mol)、醋酸钾(11.78g，0.12mol)、Pd(dppf)Cl2(3.66g，5.0mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(250ml)中，控温105～110℃反应，经检测反应完毕后；惰性气体保护，继续向反应溶液中加入醋酸钾(11.77g，0.12mol)的水(40ml)溶液及2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(21.58g，0.13mol)，搅拌混匀后，控温95～100℃，经检测反应完毕后，得到含有化合物I-2的反应溶液，垫硅藻土过滤，滤液加入纯化水(800ml)中，二氯甲烷(250ml×3)提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干后制得唑吡坦(I)，收率82.8％，纯度99.90％。
实施例12
氩气保护室温条件下，将化合物I-1(30.12g，0.10mol)、联硼酸频那醇酯(30.47g，0.12mol)、醋酸钾(9.81g，0.10mol)、Pd(dppf)Cl2(3.66g，5.0mmol)加入N,N-二甲基乙酰胺(250ml)中，控温100～105℃反应，经检测反应完毕后，得到含有化合物I-2的反应溶液；惰性气体保护，继续向反应溶液中加入醋酸钾(11.77g，0.12mol)的水(40ml)溶液及2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(21.58g，0.13mol)，搅拌混匀后，控温95～100℃，经检测反应完毕后，垫硅藻土过滤，滤液加入纯化水(800ml)中，氯仿(250ml×3)提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干后制得唑吡坦(I)，收率77.7％，纯度99.05％。
实施例13
氩气保护室温条件下，将化合物I-1(30.12g，0.10mol)、联硼酸频那醇酯(30.47g，0.12mol)、醋酸钾(17.67g，0.18mol)、Pd(dppf)Cl2(3.66g，5.0mmol)加入1,4-二氧六环(250ml)中，控温75～80℃回流反应，经检测反应完毕后，得到含有化合物I-2的反应溶液；惰性气体保护，继续向反应溶液中加入醋酸钾(11.77g，0.12mol)的水(40ml)溶液及2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(21.58g，0.13mol)，搅拌混匀后，控温90～95℃，经检测反应完毕后，垫硅藻土过滤，滤液加入纯化水(800ml)中，乙酸乙酯(250ml×3)提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干后制得唑吡坦(I)，收率83.5％，纯度99.79％。
实施例14
氩气保护室温条件下，将化合物I-1(30.12g，0.10mol)、联硼酸频那醇酯(30.47g，0.12mol)、醋酸钾(20.61g，0.21mol)、Pd(dppf)Cl2(3.66g，5.0mmol)加入二甲基亚砜(250ml)中，控温110～105℃回流反应，经检测反应完毕后，得到含有化合物I-2的反应溶液；惰性气体保护，继续向反应溶液中加入醋酸钾(11.77g，0.12mol)的水(40ml)溶液及2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(21.58g，0.13mol)，搅拌混匀后，控温95～100℃，经检测反应完毕后，垫硅藻土过滤，滤液加入纯化水(800ml)中，甲基叔丁基醚(250ml×3)提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干后制得唑吡坦(I)，收率76.7％，纯度98.95％。
实施例15
氩气保护室温条件下，将化合物I-1(30.12g，0.10mol)、联硼酸频那醇酯(30.47g，0.12mol)、醋酸钠(12.31g，0.15mol)、Pd(dppf)Cl2(2.20g，3.0mmol)加入二甲基亚砜(250ml)中，控温100～105℃反应，经检测反应完毕后，得到含有化合物I-2的反应溶液；惰性气体保护，继续向反应溶液中加入醋酸钾(11.77g，0.12mol)的水(40ml)溶液及2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(21.58g，0.13mol)，搅拌混匀后，控温95～100℃，经检测反应完毕后，垫硅藻土过滤，滤液加入纯化水(800ml)中，二氯甲烷(250ml×3)提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干后制得唑吡坦(I)，收率84.7％，纯度99.67％。
实施例16
氩气保护室温条件下，将化合物I-1(30.12g，0.10mol)、联硼酸频那醇酯(30.47g，0.12mol)、碳酸钾(20.73g，0.15mol)、Pd(dppf)Cl2(0.73g，1.0mmol)加入二甲基亚砜(250ml)中，控温75～80℃反应，经检测反应完毕后，得到含有化合物I-2的反应溶液；惰性气体保护，继续向反应溶液中加入醋酸钾(11.77g，0.12mol)的水(40ml)溶液及2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(21.58g，0.13mol)，搅拌混匀后，控温95～100℃，经检测反应完毕后，垫硅藻土过滤，滤液加入纯化水(800ml)中，氯仿(250ml×3)提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干后制得唑吡坦(I)，收率79.6％，纯度98.92％。
实施例17
氩气保护室温条件下，将化合物I-1(30.12g，0.10mol)、联硼酸频那醇酯(30.47g，0.12mol)、碳酸钠(12.60g，0.15mol)、Pd(dppf)Cl2(5.85g，8.0mmol)加入二甲基亚砜(250ml)中，控温95～100℃反应，经检测反应完毕后，得到含有化合物I-2的反应溶液；惰性气体保护，继续向反应溶液中加入醋酸钾(11.77g，0.12mol)的水(40ml)溶液及2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(21.58g，0.13mol)，搅拌混匀后，控温95～100℃，经检测反应完毕后，垫硅藻土过滤，滤液加入纯化水(800ml)中，乙酸乙酯(250ml×3)提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干后制得唑吡坦(I)，收率84.5％，纯度99.66％。
实施例18
氩气保护室温条件下，将化合物I-1(30.12g，0.10mol)、联硼酸频那醇酯(30.47g，0.12mol)、醋酸钾(15.90g，0.15mol)、Pd(dppf)Cl2(7.33g，10mmol)加入二甲基亚砜(250ml)中，控温110～105℃反应，经检测反应完毕后，得到含有化合物I-2的反应溶液；惰性气体保护，继续向反应溶液中加入醋酸钾(11.77g，0.12mol)的水(40ml)溶液及2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(21.58g，0.13mol)，搅拌混匀后，控温95～100℃，经检测反应完毕后，垫硅藻土过滤，滤液加入纯化水(800ml)中，甲基叔丁基醚(250ml×3)提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干后制得唑吡坦(I)，收率78.1％，纯度99.51％。
实施例19
氩气保护室温条件下，将化合物I-1(30.12g，0.10mol)、联硼酸频那醇酯(30.47g，0.12mol)、醋酸钾(14.72g，0.15mol)、Pd(dppf)Cl2(3.66g，5.0mmol)加入二甲基亚砜(250ml)中，控温95～100℃反应，经检测反应完毕后，得到含有化合物I-2的反应溶液；惰性气体保护，继续向反应溶液中加入醋酸钾(7.85g，0.08mol)的水(40ml)溶液及2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(21.58g，0.08mol)，搅拌混匀后，控温80～85℃，经检测反应完毕后，垫硅藻土过滤，滤液加入纯化水(800ml)中，二氯甲烷(250ml×3)提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干后制得唑吡坦(I)，收率79.8％，纯度99.21％。
实施例20
氩气保护室温条件下，将化合物I-1(30.12g，0.10mol)、联硼酸频那醇酯(30.47g，0.12mol)、醋酸钾(14.72g，0.15mol)、Pd(dppf)Cl2(3.66g，5.0mmol)加入甲苯(250ml)中，控温95～100℃反应，经检测反应完毕后，得到含有化合物I-2的反应溶液；惰性气体保护，继续向反应溶液中加入醋酸钾(5.89g，0.06mol)的水(40ml)溶液及2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(21.58g，0.13mol)，搅拌混匀后，控温85～90℃，经检测反应完毕后，垫硅藻土过滤，滤液加入纯化水(800ml)中，氯仿(250ml×3)提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干后制得唑吡坦(I)，收率74.7％，纯度99.03％。
实施例21
氩气保护室温条件下，将化合物I-1(30.12g，0.10mol)、联硼酸频那醇酯(30.47g，0.12mol)、醋酸钾(14.72g，0.15mol)、Pd(dppf)Cl2(3.66g，5.0mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(250ml)中，控温95～100℃反应，经检测反应完毕后，得到含有化合物I-2的反应溶液；惰性气体保护，继续向反应溶液中加入醋酸钾(14.72g，0.15mol)的水(40ml)溶液及2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(21.58g，0.13mol)，搅拌混匀后，控温100～105℃，经检测反应完毕后，垫硅藻土过滤，滤液加入纯化水(800ml)中，乙酸乙酯(250ml×3)提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干后制得唑吡坦(I)，收率82.1％，纯度99.45％。
实施例22
氩气保护室温条件下，将化合物I-1(30.12g，0.10mol)、联硼酸频那醇酯(30.47g，0.12mol)、醋酸钾(14.72g，0.15mol)、Pd(dppf)Cl2(3.66g，5.0mmol)加入二甲基亚砜(250ml)中，控温95～100℃反应，经检测反应完毕后，得到含有化合物I-2的反应溶液；惰性气体保护，继续向反应溶液中加入醋酸钾(16.68g，0.17mol)的水(40ml)溶液及2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(21.58g，0.13mol)，搅拌混匀后，控温105～110℃，经检测反应完毕后，垫硅藻土过滤，滤液加入纯化水(800ml)中，甲基叔丁基醚(250ml×3)提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干后制得唑吡坦(I)，收率80.7％，纯度99.37％。
实施例23
氩气保护室温条件下，将化合物I-1(30.12g，0.10mol)、联硼酸频那醇酯(30.47g，0.12mol)、醋酸钾(14.72g，0.15mol)、Pd(dppf)Cl2(3.66g，5.0mmol)加入甲苯(250ml)中，控温95～100℃反应，经检测反应完毕后，得到含有化合物I-2的反应溶液；惰性气体保护，继续向反应溶液中加入醋酸钾(11.77g，0.12mol)的水(40ml)溶液及2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(16.6g，0.1mol)，搅拌混匀后，控温90～95℃，经检测反应完毕后，垫硅藻土过滤，滤液加入纯化水(800ml)中，二氯甲烷(250ml×3)提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干后制得唑吡坦(I)，收率76.4％，纯度99.35％。
实施例24
氩气保护室温条件下，将化合物I-1(30.12g，0.10mol)、联硼酸频那醇酯(30.47g，0.12mol)、醋酸钾(14.72g，0.15mol)、Pd(dppf)Cl2(3.66g，5.0mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(250ml)中，控温95～100℃反应，经检测反应完毕后，得到含有化合物I-2的反应溶液；惰性气体保护，继续向反应溶液中加入醋酸钾(11.77g，0.12mol)的水(40ml)溶液及2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(19.92g，0.12mol)，搅拌混匀后，控温95～100℃，经检测反应完毕后，垫硅藻土过滤，滤液加入纯化水(800ml)中，氯仿(250ml×3)提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干后制得唑吡坦(I)，收率79.6％，纯度99.67％。
实施例25
氩气保护室温条件下，将化合物I-1(30.12g，0.10mol)、联硼酸频那醇酯(30.47g，0.12mol)、醋酸钾(14.72g，0.15mol)、Pd(dppf)Cl2(3.66g，5.0mmol)加入二甲基亚砜(250ml)中，控温95～100℃反应，经检测反应完毕后，得到含有化合物I-2的反应溶液；惰性气体保护，继续向反应溶液中加入醋酸钾(11.77g，0.12mol)的水(40ml)溶液及2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(24.9g，0.15mol)，搅拌混匀后，控温100～105℃，经检测反应完毕后，垫硅藻土过滤，滤液加入纯化水(800ml)中，乙酸乙酯(250ml×3)提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干后制得唑吡坦(I)，收率82.1％，纯度99.71％。
实施例26
氩气保护室温条件下，将化合物I-1(30.12g，0.10mol)、联硼酸频那醇酯(30.47g，0.12mol)、醋酸钾(14.72g，0.15mol)、Pd(dppf)Cl2(3.66g，5.0mmol)加入甲苯(250ml)中，控温95～100℃反应，经检测反应完毕后，得到含有化合物I-2的反应溶液；惰性气体保护，继续向反应溶液中加入醋酸钾(11.77g，0.12mol)的水(40ml)溶液及2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(28.22g，0.17mol)，搅拌混匀后，控温100～110℃，经检测反应完毕后，垫硅藻土过滤，滤液加入纯化水(800ml)中，甲基叔丁基醚(250ml×3)提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干后制得唑吡坦(I)，收率80.4％，纯度99.57％。
Claims (10)
1.一种唑吡坦中间体化合物，其特征在于，结构如式Ⅰ-1所示：
2.一种权利要求1所述的吡唑坦中间体化合物Ⅰ-1的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：室温，将化合物SM-1加入反应溶剂A中，搅拌混匀后，控温向反应溶剂A中加入1,3-二溴-5,5-二甲基海因，控温至反应结束后，制得中间体化合物Ⅰ-1，反应路线如下：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的反应溶剂A选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷中的一种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物SM-1与1,3-二溴-5,5-二甲基海因的投料摩尔比为1：0.55～1.0。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的加入1,3-二溴-5,5-二甲基海因时温度为-15～10℃；控制反应温度为0～30℃。
6.权利要求1所述的唑吡坦中间体化合物用于制备唑吡坦的用途。
7.一种权利要求6所述的唑吡坦中间体化合物用于制备唑吡坦的用途，其特征在于，包括如下步骤：
(1)惰性气体保护，室温条件下，将化合物Ⅰ-1、化合物SM-2、碱、催化剂加入反应溶剂B中，控温至反应结束后，得到含有化合物Ⅰ-2的反应溶液；
(2)惰性气体保护，继续向反应体系中加入碱的水溶液、化合物SM-3，控温至反应结束后，经后处理得唑吡坦，反应合成路线如下：
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，步骤(1)所述的化合物I-1与化合物SM-2、碱、催化剂的投料摩尔比为1：1.1～1.4：1.2～1.8：0.03～0.08。
9.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，步骤(2)所述的继续加入的碱、化合物SM-3与化合物I-1的投料摩尔比为0.8～1.5：1.2～1.5：1。
10.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，步骤(1)所述的反应溶剂B选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、N,N-二甲基乙酰胺中的一种；步骤(1)、步骤(2)所述的催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dppf)Cl2中的一种；步骤(1)、步骤(2)所述的碱选自K2CO3、Na2CO3、K3PO4、Na3PO4、NaOAc、KOAc中的一种；步骤(1)、步骤(2)所述的反应温度为80～110℃。
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2020
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