CN116903499A - 无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐及其制备方法与应用，以氢化亚铜和氟磺酰基二氟乙酸为原料在溶剂中反应，反应结束后过滤，移除溶剂，得到无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐；所述的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐用于向生物活性分子或者药物分子中引入三氟甲基或作为羧酸脱氧氟化试剂。与现有技术相比，本发明方法反应条件温和，操作简单，产物的后处理免去脱水的麻烦，是一种高效制备无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐的方法。

Description

无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及有机氟化学技术领域，具体涉及一种无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐及其制备方法与应用。
背景技术
三氟甲基作为含氟官能团中的“明星”基团，可以显著的改变分子的理化性质，在药物、材料等多个领域有广泛应用。但是自然界并不存在含三氟甲基的天然产物，只能通过人工合成获得。经过有机化学家们的长期努力，向分子中高效的引入三氟甲基的方法层出不穷，伴随着发展了多种高效的三氟甲基化方法(Chemical Reviews,2015,115,683.Chemical Reviews,2015,115,650.Chemical Society Reviews,2014,43,6598.)。
目前引入三氟甲基的方法主要分为两大类：间接引入法和直接引入法。(1)间接三氟甲基化法，是通过氟化反应将特定碳杂键转化为碳氟键，从而实现三氟甲基基团的引入。例如，目前工业上制备三氟甲基苯最普适的方法是间接亲核氟代法。它主要经过两步过程，首先将甲苯用氯气直接氯化得到三氯甲基苯，接着通过Swarts反应的氟氯交换过程得到三氟甲基苯。然而该方法有着诸多限制，反应条件苛刻，官能团容忍性较差。(2)直接三氟甲基化法，是指将整个三氟甲基官能团直接引入到分子中，从而避免了多步反应。与间接引入法不同的是，直接引入法具有温和、反应高效且绿色环保等优势。直接三氟甲基化法的发展依赖于三氟甲基试剂的不断创新。
在众多的三氟甲基化试剂中，陈试剂(FSO2CF2COOMe)是一种高效实用的三氟甲基化试剂(Journal of Chemical Society,Chemical Communications,1989,705)。它是从便宜易得的工业原料四氟乙烯-β-磺内酯(由四氟乙烯和三氧化硫定量制得)制得，可以方便地放大制备，通过陈试剂，实现了第一例铜催化有机卤代物的三氟甲基化反应(ChineseJournal of Chemistry,2020,38,202.)。近年来，由陈试剂酸(FSO2CF2CO2H)衍生出的陈试剂铜盐(氟磺酰基二氟乙酸铜，Cu(O2CCF2SO2F)2)是一种多样性的氟烷基化试剂，既可以作为亲核三氟甲基化试剂(RSC Advances,2016,6,50250.)，也可以用作脱氧氟化试剂(Tetrahedron Letters,2020,61,152624.)。但由于其自身结构特点，易与水络合，很难得到无水盐。一旦络合水后，反应效率和产率就会大打折扣。因此，如何方便制备无水氟磺酰基二氟乙酸铜对于它的应用有显著影响，也是它成功应用推广的关键因素之一。
发明内容
本发明的目的是提供一种无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐及其制备方法与应用，克服现有技术中存在的难以除去目标铜盐中水分子的缺陷。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：一种无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐的制备方法，以氢化亚铜(CuH)和氟磺酰基二氟乙酸为原料在溶剂中反应，反应结束后，减压抽滤，旋干滤液，得到无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐，反应通式为：
2FSO2CF2COOH+2CuH→Cu(O2CCF2SO2F)2+2H2↑+Cu
优选地，所述的溶剂为有机溶剂，为乙醚、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯(CH3COOEt)中任意一种或几种的组合。
进一步优选地，所述的溶剂为乙醚。
优选地，所述的反应温度为0～40℃。
进一步优选地，所述的应温度为25℃。
优选地，所述的反应时间为1-72小时。
进一步优选地，所述的反应时间为36小时。
优选地，所述的氢化亚铜和氟磺酰基二氟乙酸的摩尔比为(1.0～4.0):1。
进一步优选地，所述的氢化亚铜和氟磺酰基二氟乙酸的摩尔比为2.0:1。
优选地，所述的氢化亚铜和溶剂的摩尔体积比为(0.01-1.5)mmol/mL。
进一步优选地，所述的氢化亚铜和溶剂的摩尔体积比为0.5mmol/mL。
一种无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐，采用上述制备方法制得，化学式为：Cu(O2CCF2SO2F)2。
一种上述无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐的应用，将所述的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐用于芳基卤代物的亲核三氟甲基化反应和羧酸的脱氧氟化反应。
一种上述无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐的应用，将所述的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐用于向生物活性分子或者药物分子中引入三氟甲基，具体反应通式如下：
优选地，所述的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐I与生物活性分子或者药物分子A的摩尔比为(1:1)～(3:1)。
进一步优选地，所述的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐I与生物活性分子或者药物分子A的摩尔比为1.5:1。
优选地，所述的生物活性分子或者药物分子包括芳基碘代烷或者杂芳基碘代烷。
进一步优选地，所述的生物活性分子或者药物分子包括：曲氟尿苷的原料碘尿苷及其衍生物、兰索拉唑的原料碘代雷贝拉唑4-甲氧基类似物及其衍生物、氟西汀的原料碘代烃苯胺丙醚及其衍生物、3-(叔-丁基)-6-碘-8,10a-亚甲基环庚三烯并茚并三唑酮及其衍生物、阿帕鲁胺的原料4-[7-[6-氰基-5-碘吡啶-3-基]-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰及其衍生物。
优选地，所述的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐在溶剂中分解并释放出二氧化碳和二氧化硫，在铜粉调节下转化为活性三氟甲基铜物种(CuCF3)，然后与生物活性分子或者药物分子在惰性气氛中反应生成目标三氟甲基化产物，反应在0-120℃。
进一步优选地，所述的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐与铜粉的摩尔比为1:(0.5-2)。
更进一步优选地，所述的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐与铜粉的摩尔比为1:1。
进一步优选地，所述的反应时间为1-12小时。
更进一步优选地，所述的反应时间为2-5小时。
进一步优选地，所述的反应温度为10-120℃。
更进一步优选地，所述的反应温度为20-60℃。
进一步优选地，所述的惰性气氛为氩气氛围。
进一步优选地，所述的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐与溶剂的摩尔体积比为(0.01-1.5)mmol/mL。
更进一步优选地，所述的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐与溶剂的摩尔体积比为0.2mmol/mL。
进一步优选地，所述的溶剂为乙腈(CH3CN)、N,N'-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N'-二甲基乙基酰胺(DMAc)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜(DMSO)中的任意一种或几种的混合。
更进一步优选地，所述的溶剂为N,N'-二甲基甲酰胺。
优选地，具体反应通式如下：
一种上述无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐的应用，将所述的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐作为羧酸脱氧氟化试剂，具体反应通式如下:
优选地，所述的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐在溶剂中，没有铜粉存在时，主要分解为二氟卡宾和氟负离子(M(O2CCF2SO2F)z→Cu2++[:CF2]+F-)，然后与各种羧酸化合物反应，生成相应的酰氟化合物。
进一步优选地，所述的溶剂选自乙腈(MeCN)、N,N’-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N’-二甲基乙酰胺(DMAc)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜(DMSO)中的任意一种或几种的混合。
更进一步优选地，所述的溶剂为乙腈(MeCN)。
进一步优选地，所述的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐与溶剂的摩尔体积比为(0.01-1.5)mmol/mL。
更进一步优选地，所述的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐与溶剂的摩尔体积比为0.2mmol/mL。
进一步优选地，所述的反应时间为1-60分钟。
更进一步优选地，所述的反应时间为10分钟。
进一步优选地，所述的反应温度为10-120℃。
更进一步优选地，所述的反应温度为20-60℃。
进一步优选地，所述的反应在氩气氛围下进行。
优选地，羧酸化合物B的R基团选自：取代或未取代的苯环、取代或未取代的萘环、取代或未取代的α，β-不饱和的酸、取代或未取代的烷基羧酸。所述的取代是指被下列取代基中的一个或多个取代：醛基、卤素、苯基、-CN、硝基、氟取代的C1-C4烷基。
优选地，所述的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐I与羧酸化合物B的摩尔比为(1:1)～(3:1)。
优选地，所述的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐I与羧酸化合物B的摩尔比为2:1。
本发明公开了一种制备工艺简单，反应条件温和，反应易于处理，产物活性高的成本低廉的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐的合成方法，同时研究了它在含三氟甲基药物分子或者重要药物中间体合成中的应用。相信此法将能有力促进该试剂的发展，并能在试剂的实际应用中发挥作用。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1.本发明氟磺酰基二氟乙酸铜盐既能作为三氟甲基化试剂，又能作为脱羧氟化试剂，反应条件温和，操作简单，产物的后处理免去脱水的麻烦，是一种高效制备无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐的方法。
2.本发明可克服现有技术中存在的难以除去目标铜盐中水分子的缺陷，并将其应用到一些重要分子的三氟甲基化反应和羧酸的脱氧氟化反应中。
3.本发明得到的氟磺酰基二氟乙酸铜盐，含水量极低，在实际应用中具有比从碱式碳酸铜制备的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐更好的反应活性，可以应用于一些重要生物活性分子或者药物分子的三氟甲基引入步骤中。
4.本发明得到的氟磺酰基二氟乙酸铜盐，含水量极低，在实际应用中具有比从碱式碳酸铜制备的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐更好的反应活性，除了可以用于亲核三氟甲基化反应，还可作为羧酸脱氧氟化试剂。
5.本发明的起始原料氟磺酰基二氟乙酸和氢化铜都是便宜易得的工业原料。氟磺酰基二氟乙酸和氢化铜的反应不会产生水，因此，反应后通过简单的蒸馏将反应溶剂去除即可得到无水氟磺酰基二氟乙酸盐。反应简单高效，后处理简洁，成本低，十分适合大量制备。
6.本发明的制备的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐，含水量极低，而且后处理简便，不会对铜盐本身产生破坏作用，所制备的铜盐纯度更好，用它来进行的三氟甲基化反应和羧酸的脱氧氟化反应产率更高。
附图说明
图1为实施例5中制得的产物Cu(O2CCF2SO2F)2的X-ray结构图。
图2为曲氟尿苷的1H NMR。
图3为曲氟尿苷的19F NMR。
图4为曲氟尿苷的13C NMR。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
一、无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐的制备
本发明无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐的制备方法包括以下步骤：
在圆底烧瓶中加入氢化亚铜、氟磺酰基二氟乙酸和溶剂搅拌反应。反应结束后，通过硅藻土或硅胶薄层过滤混合物，然后用溶剂冲洗，收集滤液，并在减压下去除溶剂，得到所需的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐。
本发明所有的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐均按照此方法制备。
实施例1
无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐的合成：
以氢化亚铜、氟磺酰基二氟乙酸为模板底物，溶剂为乙醚(Et2O)，反应12h，得到目标产物无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐。反应如下所示：
取25mL的单口瓶放入磁子，称取0.62g(9.6mmol)氢化亚铜、0.85g(4.8mmol)氟磺酰基二氟乙酸加入其中，室温下加入5mL乙醚(Et2O)作为溶剂，在室温下搅拌反应12h，反应结束后，减压抽滤，旋干滤液，减压除去乙醚即可得到目标蓝绿色无水固体氟磺酰基二氟乙酸铜(Cu(O2CCF2SO2F)2)，产率70％。
实施例2
无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐的合成：
以氢化亚铜、氟磺酰基二氟乙酸为模板底物，溶剂为乙醚(Et2O)，反应24h，得到目标产物无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐。反应如下所示：
取25mL的单口瓶放入磁子，称取0.62g(9.6mmol)氢化亚铜、0.85g(4.8mmol)氟磺酰基二氟乙酸加入其中，室温下加入5mL乙醚(Et2O)作为溶剂，在室温下搅拌反应24h，反应结束后，减压抽滤，旋干滤液，减压除去乙醚即可得到目标蓝绿色无水固体氟磺酰基二氟乙酸铜(Cu(O2CCF2SO2F)2)，产率77％。
实施例3
无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐的合成：
以氢化亚铜、氟磺酰基二氟乙酸为模板底物，溶剂为乙醚(Et2O)，反应48h，得到目标产物无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐。反应如下所示：
取25mL的单口瓶放入磁子，称取0.62g(9.6mmol)氢化亚铜、0.85g(4.8mmol)氟磺酰基二氟乙酸加入其中，室温下加入5mL乙醚(Et2O)作为溶剂，在室温下搅拌反应48h，反应结束后，减压抽滤，旋干滤液，减压除去乙醚即可得到目标蓝绿色无水固体氟磺酰基二氟乙酸铜(Cu(O2CCF2SO2F)2)，产率87％。
实施例4
在上述实施例基础上，对反应溶剂、温度、时间、投料比等条件进行筛选，如表1所示。
表1反应条件筛选
注：表格中，Concentration以氟磺酰基二氟乙酸为分子，溶液体积为分母。
基于上述实验条件筛选，得到制备无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐最优条件为：氢化亚铜(9.6mmol，2.0equiv.)、氟磺酰基二氟乙酸(4.8mmol，1.0equiv.)，乙醚(Et2O)作为溶剂，在室温下搅拌反应60h。
实施例5
从氢化亚铜制备无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐：
在装有电磁搅拌，恒压滴液漏斗的500mL三颈瓶中，加入氢化亚铜(258.2g，4mol)和乙醚(200mL)，室温搅拌下从滴液漏斗中缓慢滴加氟磺酰基二氟乙酸FSO2CF2COOH(356.2g，2mol)，滴加完毕后，在室温搅拌60h。反应完后，减压抽滤，旋干滤液，减压除去乙醚即可得到目标蓝绿色无水固体氟磺酰基二氟乙酸铜(Cu(O2CCF2SO2F)2)(375g，0.9mol)，产率90％。
19F NMR(376MHz；CDCl3)δ(ppm)：60.20(s,1F),-61.27(s,2F).IR(ATR):νmax1705,1463,1384,1235,1179,806,653cm-1。
本实施例制得的产物Cu(O2CCF2SO2F)2的X-ray结构图如图1所示。
对比例1
从碱式碳酸铜制备无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐：
在装有电磁搅拌，恒压滴液漏斗的500mL三颈瓶中，加入碱式碳酸铜(220g，1mol)和乙醚(200mL)，室温搅拌下从滴液漏斗中缓慢滴加氟磺酰基二氟乙酸FSO2CF2COOH(356.2g，2mol)，滴加完毕后，在室温搅拌60h。反应完后，减压抽滤，旋干滤液，减压除去乙醚，再在减压真空下加热至60℃干燥72h后可得到目标蓝绿色无水固体氟磺酰基二氟乙酸铜(380g，0.91mol)，产率91％。
二、与从碱式碳酸铜制备的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐的反应性比较
实施例6
曲氟尿苷的合成：
在反应瓶中加入实施例5从氢化亚铜制备的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐(250mg，0.6mmol)，Cu粉(39mg，0.6mmol)，碘苷(142mg，0.4mmol)，抽换Ar三次，在液氮冷却下加入4mL DMF，缓慢恢复到室温下，搅拌3h，停止反应，加入乙醚(15mL)，水洗三次，干燥，旋干之后进行快速柱层析，得到白色固体曲氟尿苷(94.7mg，0.32mmol)，产率80％。
曲氟尿苷的1H NMR、19F NMR、13C NMR如图3～4所示：
1H NMR(600MHz；CD3OD)δ(ppm)：2.25–2.29(m,1H),2.35–2.39(m,1H),3.75(dd,1H,J＝3,12Hz),3.84(dd,1H,J1＝12Hz,J2＝3Hz),3.97(m,1H),4.41(m,1H),6.24(m,1H),8.79(s,1H)；13C NMR(151MHz；CD3OD)δ(ppm)：42.2,62.2,71.7,87.6,89.34,105.35(q,J＝33Hz),123.98(q,J＝269Hz),143.82(q,J＝6Hz),151.37,161.27；19F NMR(376MHz；CD3OD)δ(ppm)：-63.4(s,3F,CF3)。
对比例2
曲氟尿苷的合成：
在反应瓶中加入对比例1从碱式碳酸铜制备的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐(250mg,0.6mmol)，Cu粉(39mg,0.6mmol)，碘苷(142mg,0.4mmol)，抽换Ar三次，在液氮冷却下加入4mL DMF，缓慢恢复到室温下，搅拌3h，停止反应，加入乙醚(15mL)，水洗三次，干燥，旋干之后进行快速柱层析，得到白色固体曲氟尿苷(68.1mg,0.23mmol)，产率58％。
实施例7
氟西汀的制备：
在反应瓶中加入碘化物1(7.4g,20.0mmol)、Cu粉(2.54g，40.0mmol)、实施例5从氢化亚铜制备的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐(16.7g,40.0mmol)，液氮冷冻下加入溶剂DMF(200g)，逐渐恢复至室温，搅拌反应2小时，再向体系中加入氢氧化钠(26.8g，240mmol)、水(200g)，搅拌6小时，过滤，用水(2×100mL)洗涤，并在50℃下干燥，得到产物2，为白色固体(4.95g,16mmol)，产率80％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.02–2.21(m,2H),2.41(s,3H),2.69–2.76(t,2H,J＝6.6Hz),5.26–5.32(m,1H),6.87–6.92(d,2H,J＝8.6Hz),7.25–7.34(m,5H),7.40–7.44(d,2H,J＝8.6Hz)；IR(Neat):2959,2733,2447,1615,1329,1245,1165,1109,843cm-1。
对比例3
氟西汀的制备：
在反应瓶中加入碘化物1(7.4g,20.0mmol)、Cu粉(2.54g,40.0mmol)、对比例1从碱式碳酸铜制备的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐(16.7g,40.0mmol)，液氮冷冻下加入溶剂DMF(200g)。恢复至室温下搅拌反应2小时，逐渐恢复至室温，搅拌反应2小时，再向体系中加入氢氧化钠(26.8g,240mmol)、水(200mL)，搅拌6小时，过滤，用水(2×100mL)洗涤，并在50℃下干燥，得到产物2，为白色固体(4.02g,13mmol)，产率65％。
实施例8
兰索拉唑的合成：
在反应瓶中加入碘化物1(8.6g,20.0mmol)、Cu粉(2.54g,40.0mmol)、实施例5从氢化亚铜制备的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐(16.7g,40.0mmol)，液氮冷冻下加入溶剂DMF(200g)。恢复至室温下搅拌反应3小时，反应完过滤，用水(2×100mL)洗涤，并在50℃下干燥，得到产物2，为白色固体(6.34g)产率80％。
1H NMR(600MHz；CDCl3)δ(ppm)：δ8.40(1H,d,J＝5.7Hz),7.53(2H,dd,J＝6.0,3.2Hz),7.18(2H,dd,J＝6.0,3.2Hz),6.72(1H,d,J＝5.7Hz),4.41(2H,q,J＝7.7Hz),4.40(2H,s),2.31(3H,s)；IR(KBr)3553,3053,1893,1658,1577,1444,1409,1284,1254,1162,1109,976,857,745,664,576。
对比例4
兰索拉唑的合成：
在反应瓶中加入碘化物1(8.6g,20.0mmol)、Cu粉(2.54g,40.0mmol)、对比例1从碱式碳酸铜制备的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐(16.7g,40.0mmol)，液氮冷冻下加入溶剂DMF(200g)。恢复至室温下搅拌反应3小时，反应完过滤，用水(2×100mL)洗涤，并在50℃下干燥，得到产物2，为白色固体(5.58g)产率70％。
实施例9
羧酸的脱氧氟化反应：
在反应瓶中加入实施例5从氢化亚铜制备的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐(188mg,0.45mmol)，对甲氧基苯甲酸(46mg,0.3mmol)，抽换N2气3次，加入溶剂MeCN(4.5mL)，室温搅拌15min，停止反应，以4-(三氟甲氧基)苯甲醚作为内部标准物质，利用19F-NMR确认目标产物的氟谱产率为85％。
19F NMR(376MHz；CDCl3)δ(ppm)：-64.4(s,3F,CF3)。
对比例5
羧酸的脱氧氟化反应：
在反应瓶中加入对比例1从碱式碳酸铜制备的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐(188mg,0.45mmol)，对甲氧基苯甲酸(46mg,0.3mmol)，抽换N2气3次，加入溶剂MeCN(4.5mL)，室温搅拌15min，停止反应，以4-(三氟甲氧基)苯甲醚作为内部标准物质，利用19F-NMR确认目标产物的氟谱产率为75％。
三、与陈试剂(FSO2CF2COOMe)的反应性比较
实施例10
在反应瓶中加入碘化物1(35.6g,80.0mmol)、Cu(1.01g,16.0mmol)，液氮冷冻下加入溶剂DMF(505g)。然后加入2，6-二甲基吡啶(1.7g,16.0mmol)、加入从氢化亚铜制备出的无水氟磺酰基二氟乙酸铜(33.4g,80mmol)，将其室温下搅拌继续反应3小时，再向反应中加入氢氧化钠(26.8g,240mmol)，随后添加含N-2-(羟乙基)乙二胺三乙酸(29g,80mmol)的水溶液(290mL)，继续搅拌2小时。然后过滤，用水(2×150mL)洗涤，并在50℃下干燥，得到产物2，为棕色固体(29.9g)，产率90％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.87(dd,J＝9.1,1.7Hz,1H),7.69(d,J＝9.1Hz,1H),3.66(q,J＝17.6Hz,2H),3.12(dd,J＝7.4,4.0Hz,1H),2.37-2.28(m,1H),2.09(d,J＝11.4Hz,1H),2.02(dd,J＝11.5,4.1Hz,1H),1.96(ddd,J＝12.5,11.3,5.3Hz,1H),1.86(s,9H),1.83-1.77(m,1H),1.76-1.69(m,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm)：197.5,174.4,145.5,144.3,134.2,129.6,126.5,123.3(q,J＝275.8Hz),117.6(q,J＝29.4Hz),111.7,61.6,57.5,51.3,40.9,38.8,36.6,29.8,27.3；HRMS(ES+)Calcd for C20H21F3N3O(MH+)376.1637，Found 376.1635。
对比例6
在反应瓶中加入碘化物1(35.6g，80.0mmol)、CuI(3.05g,16.0mmol)，加入溶剂DMF(505g)。然后加入2，6-二甲基吡啶(1.7g,16.0mmol)、氟磺酰基二氟乙酸甲酯(31.2g,160mmol)，将其搅拌并加热至90℃。继续反应3小时，然后冷却至20℃，再向反应中加入氢氧化钠(26.8g,240mmol)，随后添加含N-2-(羟乙基)乙二胺三乙酸(29g,80mmol)的水溶液(290mL)，继续搅拌2小时。然后过滤，用水(2×150g)洗涤，并在50℃下干燥，得到产物2，为棕色固体(25.6g)产率77％。
实施例11
在反应瓶中加入用氢化亚铜制备出的无水氟磺酰基二氟乙酸铜(188mg,0.45mmol)，Cu粉(29mg,0.45mmol)，2-碘吡啶(62mg,0.3mmol)，抽换N2气3次，加入溶剂DMF(4.0mL)，室温搅拌3小时，停止反应，以4-(三氟甲氧基)苯甲醚作为内部标准物质，利用19F-NMR确认目标产物生成，氟谱产率85％。
19F NMR(376MHz；CDCl3)δ(ppm)：-62.8(s,3F,CF3)；MS(EI)m/z＝147.0(M+)。
对比例7
在反应瓶中加入氟磺酰基二氟乙酸甲酯(FSO2CF2COOMe，0.9mmol)，CuI(0.028g，0.18mmol)，2-碘吡啶(0.3mmol)，抽换N2气3次，加入溶剂DMF(4.0mL)，80℃搅拌3小时，停止反应，以4-(三氟甲氧基)苯甲醚作为内部标准物质，利用19F-NMR确认目标产物生成，氟谱产率65％。
本发明用氟磺酰基二氟乙酸和氢化亚铜CuH进行反应，能够高效而简单地制备无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐，反应条件温和，后处理简单。所述的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐可以作为高效实用的三氟甲基化试剂和羧酸的脱氧氟化试剂。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐的制备方法，其特征在于，以氢化亚铜和氟磺酰基二氟乙酸为原料在溶剂中反应，反应结束后过滤，得到无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐。
2.根据权利要求1所述的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯中任意一种或几种的组合。
3.根据权利要求1所述的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐的制备方法，其特征在于，所述的反应温度为0～40℃，时间为1-72小时。
4.根据权利要求1所述的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐的制备方法，其特征在于，所述的氢化亚铜和氟磺酰基二氟乙酸的摩尔比为(1.0～4.0):1；
所述的氢化亚铜和溶剂的摩尔体积比为(0.01-1.5)mmol/mL。
5.一种无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐，其特征在于，采用权利要求1～4任一项所述的制备方法制得。
6.一种权利要求5所述的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐的应用，其特征在于，将所述的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐用于向生物活性分子或者药物分子中引入三氟甲基。
7.根据权利要求6所述的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐的应用，其特征在于，所述的生物活性分子或者药物分子包括芳基碘代烷或者杂芳基碘代烷。
8.根据权利要求6所述的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐的应用，其特征在于，所述的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐在溶剂中分解并释放出二氧化碳和二氧化硫，在铜粉调节下转化为活性三氟甲基铜物种，然后与物活性分子或者药物分子在惰性气氛中反应生成目标三氟甲基化产物。
9.一种权利要求5所述的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐的应用，其特征在于，将所述的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐作为羧酸脱氧氟化试剂。
10.根据权利要求9所述的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐的应用，其特征在于，所述的无水氟磺酰基二氟乙酸铜盐在溶剂中，分解产生二氟卡宾和氟负离子，与羧酸化合物反应，生成相应的酰氟化合物。
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