CN112110824B - 一种制备2-溴-5-氟苯胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备2‑溴‑5‑氟苯胺的方法，属于有机化学合成领域。本发明制备方法步骤如下：采用4‑氟苯胺为原料，与乙酸酐反应生成4‑氟乙酰苯胺；硝化；再用溴替换乙酰氨基；再将硝基还原。制备出收率高、纯度高的2‑溴‑5‑氟苯胺。本发明产品收率高、纯度高，并且原料易得，操作简单，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备2-溴-5-氟苯胺的方法，属于有机化学合成领域。
背景技术
2019年10月22日，FDA批准了治疗囊性纤维化(cystic fibrosis，CF)的第一个三联疗法Trikafta(elexacaftor/ivacaftor/tezacaftor)，Trikafta由Vertex研发，是由3种针对CFTR缺陷蛋白的药物elexacaftor、ivacaftor和tezacaftor组合，用于治疗囊性纤维化(CF)跨膜传导调节因子(CFTR)基因中存在至少一个F508del突变、年龄≥12岁的CF患者。
其中tezacaftor的化学名称为(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，结构式如下：
作为合成Tezacaftor的重要中间体2-溴-5-氟-4-硝基苯胺，中国专利CN110627655A中公开了一种合成路线如下：
通过此路线合成2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的起始原料：2-溴-5-氟苯胺目前的合成方法如下：
百时美施贵宝公司在专利(US2007/259850 A1,2007)中公开了一种2-溴-5-氟苯胺的合成方法：以2-溴-5-氟硝基苯为原料，以铁为还原剂将硝基氨基化。
在杂志(Catalysis Science and Technology,2013,vol.3,#3p.584–588)上公开了一种以2-偶氮-1-溴-5-氟苯为原料，用三氧化铁在水合肼中还原制备2-溴-5-氟苯胺的方法：
但现有2-溴-5-氟苯胺合成技术中反应转化率偏低，易产生杂质，且原料较为昂贵，不利于工业化生产，因此有必要开发一种新的制备方法。
发明内容
为了解决上述至少一个问题，本发明提供了一种制备2-溴-5-氟苯胺的新方法。
所述制备2-溴-5-氟苯胺的方法，采用如下所示的合成路线：
具体包括以下步骤：
步骤1：将4-氟苯胺在溶剂中滴加酰化试剂反应生成如式(I)所示的化合物4-氟乙酰苯胺；
步骤2：将4-氟乙酰苯胺、浓硫酸和发烟硝酸在溶剂中反应生成如式(II)所示的化合物2-硝基-4-氟乙酰苯胺。
步骤3：将2-硝基-4-氟乙酰苯胺与亚硝酸钠在酸性条件下滴加在溴化试剂中反应生成如式(III)所示的化合物2-溴-5-氟硝基苯。
步骤4：将2-溴-5-氟硝基苯与还原剂在溶剂中反应生成如式(IV)所示的化合物2-溴-5-氟苯胺。
在本发明的一种实施方式中，步骤1中，所述的酰化试剂可选用乙酸酐、乙酰氯等，优选乙酸酐；溶剂可选甲苯、甲醇、乙醇、二氯甲烷等其中一种或几种的混合溶剂，优选甲苯，
在本发明的一种实施方式中，步骤1中，滴加乙酸酐过程中温度为0～40℃，优选10～25℃。
在本发明的一种实施方式中，步骤2中，所述的溶剂可选用二氯甲烷、甲苯、甲醇、乙醇等其中一种或几种的混合溶剂，优选二氯甲烷。
在本发明的一种实施方式中，步骤2中，浓硫酸与发烟硝酸摩尔比为5：1～1：1，优选3：1.3。
在本发明的一种实施方式中，步骤2中，反应温度可控制在-10～30℃，优选0～5℃。
在本发明的一种实施方式中，步骤3中，所述的酸性条件可选浓硫酸、发烟硝酸，优选浓硫酸；2-硝基-4-氟乙酰苯胺与浓硫酸摩尔比为1：2～1：8，优选1：5。
在本发明的一种实施方式中，步骤3中，溴化试剂可选溴化铜、氢溴酸溶液、N-溴代丁二酰亚胺等其中一种或几种的混合溶液，优选溴化铜和氢溴酸溶液。
在本发明的一种实施方式中，步骤3中，2-硝基-4-氟乙酰苯胺、溴化铜和氢溴酸溶液摩尔比可选1：(0.1～1)：(0.5～5)，优选1：0.3：1.5。
在本发明的一种实施方式中，步骤4中，还原剂可选铁粉、雷尼镍、锌粉等，优选铁粉；溶剂可选乙醇、乙酸、甲醇、四氢呋喃等或其中一种和几种混合溶剂，优选摩尔比为1：5的乙酸与乙醇混合溶液。
在本发明的一种实施方式中，步骤4中，反应温度可选50～90℃，优选80～85℃。
本发明的有益效果：
选用4-氟苯胺作为原料，原料易得，操作简单，并且产品收率高、纯度高，有利于工业化生产。
附图说明
图1为实施例1制备的2-溴-5-氟苯胺的核磁谱图。
图2为实施例2制备的2-溴-5-氟苯胺的高效液相色谱图。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解实施例是为了更好地解释本发明，不用于限制本发明。
下述中，如无特殊说明，所有的原料均来自于商购或者通过本领域的常规方法制备而得。下述中，浓硫酸是指质量百分含量为98％的硫酸水溶液，发烟硝酸是指质量百分含量为95％的硝酸水溶液，氢溴酸水溶液是指质量百分含量为48％的氢溴酸水溶液。
所述制备2-溴-5-氟苯胺的方法，采用如下的合成路线：
实施例1
一种制备2-溴-5-氟苯胺的方法，包括如下步骤：
步骤1：在烧瓶中加入甲醇(30ml)，再加入4-氟苯胺(15g)。冰水降温至5-15℃，滴加乙酸酐(13.4g)，滴加时间约1小时，滴加过程中温度10-25℃，20-25℃保温2小时。加入40ml水，搅拌30分钟，抽滤，用20ml水淋洗固体，50℃烘干，得到4-氟乙酰苯胺20.1g收率97.7％；
步骤2：在烧瓶中加入二氯甲烷(20ml)，加入4-氟乙酰苯胺(5g)，冷冻循环降温至0-5℃，滴加浓硫酸(98g)，滴加时间约1小时，滴加发烟硝酸(2.67g)，滴加过程中控制温度5-10℃，滴加时间约1小时，继续保温两小时。将反应液缓慢倾倒至50ml冰水中，静置分层，水层用30ml二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干，得到淡黄色固体62.0g，收率95.9％。
步骤3：在烧瓶中加入水(8g)，加入2-硝基-4-氟乙酰苯胺(1.58g)，滴加浓硫酸(1.6g)，升温至75-80℃，保温时间约16小时，补加浓硫酸(3.9g)，冰水降温至0-5℃，滴加30％亚硝酸钠水溶液(1.9g)，滴加时间约30分钟，滴加结束后保温30分钟，尿素去除未反应的亚硝酸钠。另一三口瓶中加入氢溴酸水溶液(1.1g)，溴化亚铜(0.46g)，升温至40-50℃，滴加重氮盐水溶液，滴加时间约2小时，滴加结束后50-55℃保温2小时。加入5ml二氯乙烷搅拌，溶解，静置分层，水相用5ml二氯乙烷，萃取，合并有机相，再用5ml水洗，静置分层，无水硫酸钠干燥，旋干得2-溴-5-氟硝基苯1.75g。收率96.2％；
步骤4：在三口瓶中加入水(8g)，加入铁粉(1.8g)，加入乙酸(1g)，升温至80-85℃，保温时间约2小时，滴加2-溴-5-氟硝基苯(1.77g)的乙醇(3.7g)溶液，滴加时间约2小时，滴加结束后保温4小时。减压蒸馏，蒸出乙醇，加入碳酸钠，调节PH至碱性，加入10ml甲苯，无水硫酸钠干燥，旋干得到2-溴-5-氟苯胺1.48g，收率96.9％，HPLC纯度99.2％。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)＝4.14(2H,NH2-),6.40-6.44(1H,Ph),6.45-6.66(1H,Ph),7.38-7.42(1H,Ph)，具体见图1。
实施例2
一种制备2-溴-5-氟苯胺的方法，包括如下步骤：
步骤1：在三口瓶中加入甲苯(300ml)，再加入4-氟苯胺(150g)。冰水降温至5-15℃，滴加乙酸酐(135g)，滴加时间约2小时，滴加过程中温度10-25℃，20-25℃保温2小时。加入400ml水，搅拌30分钟，抽滤，用200ml水淋洗固体，50℃烘干，得到4-氟乙酰苯胺200.0g收率97.2％；
步骤2：在三口瓶中加入甲苯(200ml)，加入4-氟乙酰苯胺(50g)，冷冻循环降温至0-5℃，滴加浓硫酸(980g)，滴加时间约1小时，滴加发烟硝酸(26.7g)，滴加过程中控制温度5-10℃，滴加时间约1小时，继续保温两小时。将反应液缓慢倾倒至500ml冰水中，静置分层，水层用300ml二氯甲烷萃取，合并有机层，用200ml水洗涤，静置，分层，无水硫酸钠干燥，旋干，得到淡黄色固体59.0g，收率91.2％。
步骤3：在三口瓶中加入水(80g)，加入2-硝基-4-氟乙酰苯胺(16.0g)，滴加浓硫酸(16g)，升温至75-80℃，保温时间约15小时，补加浓硫酸(39g)，冰水降温至0-5℃，滴加30％亚硝酸钠水溶液(19g)，滴加时间约30分钟，滴加结束后保温30分钟，尿素去除未反应的亚硝酸钠。另一三口瓶中加入氢溴酸水溶液(11g)，溴化亚铜(4.6g)，升温至40-50℃，滴加重氮盐水溶液，滴加时间约2小时，滴加结束后50-55℃保温2小时。加入50ml二氯乙烷搅拌，溶解，静置分层，水相用50ml二氯乙烷，萃取，合并有机相，用50ml水洗，静置分层，无水硫酸钠干燥，旋干得2-溴-5-氟硝基苯17.4g。收率98.3％；
步骤4：三口瓶中加入水(80g)，加入铁粉(18g)，加入乙酸(10g)，升温至80-85℃，保温时间约1小时，滴加2-溴-5-氟硝基苯(17.7g)的乙醇(40g)溶液，滴加时间约2小时，滴加结束后保温4小时。减压蒸馏，蒸出乙醇，加入碳酸钠，调节PH至碱性，加入50ml甲苯，搅拌，抽滤，水层用20ml甲苯萃取，合并甲苯层，无水硫酸钠干燥，旋干得到2-溴-5-氟苯胺15.0g，收率98.2％。
产物的高效液相色谱图见图2，具体数据见表1。
表1高效液相色谱的检测数据
实施例3
一种制备2-溴-5-氟苯胺的方法，包括如下步骤：
步骤1：在反应釜中加入甲苯(3L)，再加入4-氟苯胺(1.5kg)。冰水降温至5-15℃，滴加乙酸酐(1.34kg)，滴加时间约2小时，滴加过程中温度10-25℃，20-25℃保温2小时。加入4L水，搅拌30分钟，抽滤，用2L水淋洗固体，50℃烘干，得到4-氟乙酰苯胺2046.0g收率99.4％；
步骤2：在反应釜中加入二氯甲烷(2L)，加入4-氟乙酰苯胺(500g)，冷冻循环降温至0-5℃，滴加浓硫酸(9.79kg)，滴加时间约1小时，滴加发烟硝酸(267.4g)，滴加过程中控制温度5-10℃，滴加时间约1小时，继续保温两小时。将反应液缓慢倾倒至5L冰水中，静置分层，水层用3L二氯甲烷萃取，合并有机层，用2L水洗涤，静置，分层，无水硫酸钠干燥，旋干，得到淡黄色固体616.3g，收率95.3％。
步骤3：在反应釜中加入水(800g)，加入2-硝基-4-氟乙酰苯胺(158.6g)，滴加浓硫酸(160g)，升温至75-80℃，保温时间约14小时，补加浓硫酸(390g)，冰水降温至0-5℃，滴加30％亚硝酸钠水溶液(193g)，滴加时间约30分钟，滴加结束后保温30分钟，尿素去除未反应的亚硝酸钠。另一三口瓶中加入氢溴酸水溶液(110g)，溴化亚铜(46g)，升温至40-50℃，滴加重氮盐水溶液，滴加时间约2小时，滴加结束后50-55℃保温2小时。加入500ml二氯乙烷搅拌，溶解，静置分层，水相用500ml二氯乙烷，萃取，合并有机相，用500ml水洗，静置分层，无水硫酸钠干燥，旋干得2-溴-5-氟硝基苯175.0g。收率99.4％；
步骤4：三口瓶中加入水(800g)，加入铁粉(180.0g)，加入乙酸(96.6g)，升温至80-85℃，保温时间约1小时，滴加2-溴-5-氟硝基苯(177.0g)的乙醇(370.6g)溶液，滴加时间约2小时，滴加结束后保温4小时。减压蒸馏，蒸出乙醇，加入碳酸钠，调节PH至碱性，加入500ml甲苯，搅拌，抽滤，固体用500ml甲苯浸泡，搅拌，淋洗，母液分层，水层用200ml甲苯萃取，合并甲苯层，无水硫酸钠干燥，旋干得到2-溴-5-氟苯胺151g，收率98.9％。
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的技术和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。
Claims (7)
1.一种制备2-溴-5-氟苯胺的方法，其特征在于，所述的方法包括：
步骤1：将4-氟苯胺在溶剂中滴加酰化试剂反应生成4-氟乙酰苯胺；
步骤2：将4-氟乙酰苯胺、浓硫酸和发烟硝酸在溶剂中反应生成2-硝基-4-氟乙酰苯胺；
步骤3：将2-硝基-4-氟乙酰苯胺与亚硝酸钠在酸性条件下滴加在溴化试剂中生成2-溴-5-氟硝基苯；
步骤4：将2-溴-5-氟硝基苯与还原剂在溶剂中反应生成2-溴-5-氟苯胺，
其中，步骤3选自下述条件中的任意一种：
a.在烧瓶中加入8g水，加入1.58g 2-硝基-4-氟乙酰苯胺，滴加1.6g浓硫酸，升温至75～80℃，保温时间16小时，补加3.9g浓硫酸，冰水降温至0～5℃，滴加1.9g 30％亚硝酸钠水溶液，滴加时间30分钟，滴加结束后保温30分钟，尿素去除未反应的亚硝酸钠；另一三口瓶中加入1.1g氢溴酸水溶液，0.46g溴化亚铜，升温至40～50℃，滴加重氮盐水溶液，滴加时间2小时，滴加结束后50～55℃保温2小时；加入5ml二氯乙烷搅拌，溶解，静置分层，水相用5ml二氯乙烷，萃取，合并有机相，再用5ml水洗，静置分层，无水硫酸钠干燥，旋干得2-溴-5-氟硝基苯；
b.在三口瓶中加入80g水，加入16.0g 2-硝基-4-氟乙酰苯胺，滴加16g浓硫酸，升温至75～80℃，保温时间15小时，补加39g浓硫酸，冰水降温至0～5℃，滴加19g 30％亚硝酸钠水溶液，滴加时间30分钟，滴加结束后保温30分钟，尿素去除未反应的亚硝酸钠；另一三口瓶中加入11g氢溴酸水溶液，4.6g溴化亚铜，升温至40～50℃，滴加重氮盐水溶液，滴加时间2小时，滴加结束后50～55℃保温2小时；加入50ml二氯乙烷搅拌，溶解，静置分层，水相用50ml二氯乙烷，萃取，合并有机相，用50ml水洗，静置分层，无水硫酸钠干燥，旋干得2-溴-5-氟硝基苯；
c.在反应釜中加入800g水，加入158.6g 2-硝基-4-氟乙酰苯胺，160g滴加浓硫酸，升温至75～80℃，保温时间14小时，补加390g浓硫酸，冰水降温至0～5℃，滴加193g 30％亚硝酸钠水溶液，滴加时间30分钟，滴加结束后保温30分钟，尿素去除未反应的亚硝酸钠；另一三口瓶中加入110g氢溴酸水溶液，46g溴化亚铜，升温至40～50℃，滴加重氮盐水溶液，滴加时间2小时，滴加结束后50～55℃保温2小时；加入500ml二氯乙烷搅拌，溶解，静置分层，水相用500ml二氯乙烷，萃取，合并有机相，用500ml水洗，静置分层，无水硫酸钠干燥，旋干得2-溴-5-氟硝基苯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1所述的酰化试剂选用乙酸酐、乙酰氯，溶剂选用甲苯、甲醇、乙醇、二氯甲烷其中一种或几种的混合溶剂。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1所述的反应条件在滴加酰化试剂过程中温度为0～40℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2所述的溶剂选用二氯甲烷、甲苯、甲醇、乙醇其中一种或几种的混合溶剂。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2中浓硫酸与发烟硝酸摩尔比为(1～10)：1；反应温度控制在-10～30℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4中的还原剂选铁粉、雷尼镍、锌粉；溶剂选乙醇、乙酸、甲醇、四氢呋喃其中一种或几种混合溶剂。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4中反应温度选50～90℃。
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