JP3930736B2 - ピリジンメタノール化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、ピリジンメタノール化合物の製造方法に関する。さらに詳しくは、抗鬱剤として有用なミルタザピンの重要な中間体であるピリジンメタノール化合物を簡便に工業的に製造しうる方法、および該ピリジンメタノール化合物を用いたミルタザピンの製造方法に関する。
従来技術
従来、式（ＩＩ）：
で表わされるピリジンメタノール化合物の製造方法としては、式（ＩＶ）：
で表わされるピリジンカルボン酸を水素化リチウムアルミニウムを使用して還元する方法が提案されている（米国特許第４，０６２，８４８号明細書）。
しかしながら、この方法には、高価な試薬である水素化リチウムアルミニウムをピリジンカルボン酸に対して８倍当量程度と多量に使用する必要があるため、経済的ではないという欠点がある。
また、この方法では、ピリジンカルボン酸は、ピリジンカルボニトリル化合物をエタノールに溶解させ、水酸化カリウムを用いて２４時間程度還流下で加水分解した後、酸を加えて遊離することによって得られている。
しかし、この方法には、加水分解に長時間を要し、しかも生成したピリジンカルボン酸を遊離する必要があるため、その生産効率がよくないという欠点がある。
また、従来、ミルタザピンを製造する方法としては、米国特許第４，０６２，８４８号明細書に記載の方法が知られている。
しかしながら、かかる方法には、濃硫酸をピリジンメタノール化合物に滴下するため、攪拌が困難となり、反応のコントロールができず、またアンモニア水でアルカリ性とするため、大量のアンモニア水を必要とするという欠点がある。また、かかる方法には、クロロホルムで反応生成物を抽出するため、不純物まで抽出され、エーテルで結晶化する際に、結晶化が阻害され、純度の高いミルタザピンを得ることができないという欠点がある。
本発明の目的は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、ピリジンメタノール化合物を経済的に効率よく製造しうる方法を提供することである。
本発明のもう１つの目的は、前記ピリジンメタノール化合物からミルタザピンを工業的 規模で効率よく、高純度を有するミルタザピンを製造しうる方法を提供するである。
発明の開示
本発明によれば、
（１）式（Ｉ）：
で表わされるピリジンカルボン酸カリウム塩を金属水素化物で還元することを特徴とする式（ＩＩ）：
で表わされるピリジンメタノール化合物の製造方法、および
（２）式（ＩＩ）：
で表わされるピリジンメタノール化合物を硫酸中に添加することからなるミルタザピンの製造方法
が提供される。
発明を実施するための最良の形態
式（Ｉ）：
で表わされるピリジンカルボン酸カリウム塩は、式（ＩＩＩ）：
で表わされるピリジンカルボニトリル化合物またはその塩を出発物質として使用し、ブタノール中で該ピリジンカルボニトリル化合物またはその塩と水酸化カリウムとを反応させることによって容易に製造することができる。
このように、ピリジンカルボニトリル化合物またはその塩と水酸化カリウムとをブタノール中で反応させる点に、本発明の１つの大きな特徴がある。
従来、エタノールを使用した場合には反応時間を２４時間程度要したのに対し、ブタノール中で両化合物を反応させたときには、驚くべきことに、その反応時間を約１５時間以上も短縮することができるという、格別顕著に優れた効果が奏される。
さらに、本発明においてはブタノールが用いられていることにより、ピリジンカルボニトリル化合物またはその塩と水酸化カリウムとの反応によって生成したピリジンカルボン酸カリウム塩を反応溶液から容易に効率よく抽出することができるという格別顕著に優れた効果が奏される。
ピリジンカルボニトリル化合物は、具体的には、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリルである。ピリジンカルボニトリル化合物の塩としては、例えば、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリルの蓚酸塩、塩酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。
ブタノールとしては、例えば、１−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、これらの混合溶媒などが挙げられる。これらのブタノールのなかでは１−ブタノールが好ましい。ブタノールの量は、特に限定がないが、反応時間短縮および容積効率の向上の観点から、通常、ピリジンカルボニトリル化合物またはその塩１００重量部に対して３００〜８００重量部程度、なかんづく４００〜６００重量部程度であることが好ましい。
水酸化カリウムの形態としては、通常、フレーク状、粒状などが挙げられる。これらの中では、フレーク状が溶解性の観点から好ましい。
水酸化カリウムの量は、反応時間短縮の観点から、通常、ピリジンカルボニトリル化合物１モルに対して７〜１４モル、なかんづく８〜１２モルであることが好ましい。ピリジンカルボニトリル化合物の塩を使用する場合には、かかる塩を中和する際に水酸化カリウムが消費されるため、その中和に要する量をさらに添加することが好ましい。
ピリジンカルボニトリル化合物またはその塩と水酸化カリウムとの反応の温度は、反応時間短縮の観点から、通常、１２０〜１４５℃、好ましくは１２０〜１４０℃、より好ましくは１３０〜１４０℃であることが好ましい。このように、ピリジンカルボニトリル化合物またはその塩と水酸化カリウムとの反応の温度は、水酸化カリウムが使用されていることにより、ブタノールの沸点（例えば、１−ブタノールの沸点：約１１８℃）以上の温度であっても常圧でブタノールが沸騰しないので、両者の反応を効率よく行なうことができる。
反応は、例えば、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガス雰囲気中で行なうことが、得られる式（Ｉ）で表わされるピリジンカルボン酸カリウム塩の着色を防ぐ観点から好ましい。
ピリジンカルボニトリル化合物またはその塩と水酸化カリウムとの反応に要する時間は、両者の反応温度によって異なるので一概には決定することができないが、通常、５〜１０時間程度である。
反応の終了は、原料の消失を例えば高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣという）などで確認することができる。
かくして得られる式（Ｉ）で表わされるピリジンカルボン酸カリウム塩は、具体的には、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸カリウム塩である。
次に、反応溶液に水を添加して反応溶液を有機層と水層に分液することにより、該反応溶液中の水酸化カリウムを水層に移して除去することができる。
分液に用いる水の量は、特に限定がないが、分液性を向上させる観点および容積効率を向上させる観点から、通常、ピリジンカルボニトリル化合物またはその塩１００重量部に対して４００〜６００重量部程度であることが好ましい。
分液する際の温度は、アルカリが析出するのを防止し、抽出効率を向上させる観点から、３０〜６０℃であることが好ましい。
分液後の水層をさらにブタノールで抽出し、ブタノール層と水層に分液することにより、水層中のピリジンカルボン酸カリウム塩をブタノール層に移して、回収することができる。
次に、前記有機層とブタノール層とを合わせ、得られた混合液からブタノールおよび水を留去することにより、該混合液を濃縮してもよい。
ブタノールおよび水の留去は、減圧下で行なうことができる。留去する際の圧力は、通常、留去速度を向上させる観点から、１〜２０ｋＰａであることが好ましい。また、ブタノールおよび水を留去する際の温度は、通常、留去速度を向上させる観点から、３０〜８０℃、好ましくは４０〜６０℃であることが望ましい。
ブタノールおよび水の留去量は、特に限定がないが、通常、水を充分に留去する観点から、ピリジンカルボニトリル化合物またはその塩１００重量部に対して４００〜９００重量部、好ましくは６００〜９００重量部であることが好ましい。
次に、前記混合液中に残存している水分およびブタノールをさらに留去するために、該混合液と炭化水素とを混合し、得られた混合溶液を加熱し、ブタノールおよび水を共沸留去することが好ましい。
炭化水素としては、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼンなどが挙げられ、これらのなかではキシレンが好ましい。
炭化水素の量は、混合溶液に含まれているブタノールおよび水の量によって異なるが、共沸留去を効率よく行なう観点から、通常、ピリジンカルボニトリル化合物またはその塩１００重量部に対して１００〜６００重量部、好ましくは２００〜３００重量部であることが望ましい。
なお、共沸留去の際の温度は、通常、共沸留去を効率よく行なう観点から、内温が１１０〜１３０℃、好ましくは１２０〜１３０℃であることが望ましい。
共沸留去は、次工程の還元反応を効率よく進行させる観点から、カールフィッシャー法で測定したとき、混合溶液における含水量が１重量％以下、好ましくは、０．５重量％以下となるまで行なうことが好ましい。
なお、共沸留去後の溶液には、炭化水素やブタノールが含まれているので、これらを留去することが好ましい。かかる留去は、該反応溶液を加熱することによって行なうことができる。この場合、加熱温度は、通常、炭化水素やブタノールを充分に留去する観点から、内温が１３０〜１４０℃、好ましくは１３５〜１４０℃であることが望ましい。
炭化水素の留去量は、ブタノールを充分に留去する観点から、通常、使用した炭化水素量の６５〜９０重量％、好ましくは８０〜９０重量％程度であることが好ましい。
得られたピリジンカルボン酸カリウム塩は、単離してもよいが、濃縮液のまま還元する１ポット反応を行なうことが好ましい。ピリジンカルボン酸カリウム塩を、金属水素化物で還元することにより、式（ＩＩ）：
で表わされるピリジンメタノール化合物を調製することができる。
本発明においては、ピリジンカルボン酸カリウム塩を金属水素化物で還元する点に、１つの大きな特徴がある。ピリジンカルボン酸カリウム塩は、還元の際に使用されるテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦという）などのエーテル系溶媒に容易に溶解するという優れた性質を有する。したがって、還元の際に使用される金属水素化物の量を削減することができるとともに、ピリジンカルボン酸カリウム塩を金属水素化物で容易に還元することができる。
なお、ピリジンカルボン酸カリウム塩を金属水素化物で還元する際には、前記で得られた炭化水素を留去した溶液をそのまま用いることができる。かかる溶液を用いた場合には、ピリジンカルボン酸カリウム塩を単離することなく、直接効率よくピリジンメタノール化合物を得ることができる。
また、本発明においては、従来のようにピリジンカルボン酸を水素化リチウムアルミニウムで還元するのではなく、ピリジンカルボン酸カリウム塩を金属水素化物で還元するという方法が採られている。かかる方法を採用した場合には、金属水素化物の量を格段に低減させることができるという優れた効果が発現される。 金属水素化物としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリドなどが挙げられるが、これらの中では水素化リチウムアルミニウムは、好適に使用しうるものである。
金属水素化物でピリジンカルボン酸カリウム塩を還元する際には、該金属水素化物を有機溶媒にあらかじめ溶解または懸濁した液を用いることができる。かかる有機溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどが挙げられる。これらの中では、ＴＨＦは取り扱いが容易である観点から、好適に使用しうるものである。
また、前記炭化水素を留去した溶液を用いる場合、該溶液に含まれているピリジンカルボン酸カリウム塩の還元を効率よく行なうために、該溶液をあらかじめ前記有機溶媒で希釈しておくことが好ましい。前記有機溶媒の中では、ＴＨＦは好適に使用しうるものである。
有機溶媒の総使用量は、還元反応を促進させる観点から、通常、ピリジンカルボン酸カリウム塩１００重量部に対して、５００〜１２００重量部程度、好ましくは７００〜９００重量部であることが望ましい。
また、金属水素化物の量は、還元反応を促進させる観点から、通常、ピリジンカルボン酸カリウム塩１モルに対して、２．５〜５モル、なかんづく３〜４モルであることが好ましい。
ピリジンカルボン酸カリウム塩を還元する際の雰囲気は、不活性ガスであることが好ましい。かかる不活性ガスとしては、例えば、窒素ガス、アルゴンガスなどが挙げられるが、これらの中では窒素ガスが好ましい。
ピリジンカルボン酸カリウム塩の還元は、例えば、金属水素化物を有機溶媒に溶解または懸濁した液に、前記炭化水素を留去した溶液を有機溶媒で希釈した希釈液を滴下することによって容易に行なうことができる。このとき、金属水素化物を有機溶媒に溶解または懸濁した液および希釈液の液温はいずれも還元反応を効率よく進行させる観点から１０〜５０℃、なかんづく１５〜３５℃であることが好ましい。
ピリジンカルボン酸カリウム塩の還元反応に要する時間は、ピリジンカルボン酸カリウム塩の量、反応温度などによって異なるので一概には決定することができないが、通常、１〜６時間程度である。
反応の終了は、ピリジンカルボン酸カリウム塩の消失を例えばＨＰＬＣなどで確認することができる。
反応の終了後、反応溶液には水を滴下することが好ましい。水の量は、金属水素化物１００重量部に対して９０〜１１０重量部、好ましくは９５〜１００重量部であることが望ましい。水の滴下の際には反応溶液が発熱するので、反応溶液の液温が０〜２０℃となるようにして水の滴下を行なうことが好ましい。
次に、この反応溶液にはアルカリ水溶液を滴下する。アルカリ水溶液に用いられるアルカリとしては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物が挙げられる。これらの中では、水酸化ナトリウムが好ましい。アルカリ水溶液として、水酸化ナトリウム水溶液を用いる場合、水酸化ナトリウムの濃度は、通常、２０〜２５重量％程度であることが好ましい。水酸化ナトリウムの量は、金属水素化物１モルに対して、通常、０．１〜０．２５モル、好ましくは０．１５〜０．２モルであることが望ましい。
アルカリ水溶液の滴下の際、反応溶液の液温は、０〜３０℃、好ましくは０〜１５℃であることが望ましい。
次に、この反応溶液のスラリー性をよくするために、これに水を添加することが好ましい。水の量は、金属水素化物１００重量部に対して、２００〜５００重量部、好ましくは２５０〜４００重量部であることが望ましい。また、水を滴下する際の温度は、０〜３０℃、好ましくは０〜２０℃であることが望ましい。
金属水素化物から加水分解によって生成した金属水酸化物の濾過性を改善するために、反応溶液を１５〜３０℃で３０分〜４時間、好ましくは２０〜２５℃で１〜２時間熟成することが望ましい。
次に、反応溶液を濾過し、金属水酸化物を濾取する。濾過の際の反応溶液の液温は、１５〜２５℃であることが好ましい。
なお、濾取した金属水酸化物には、目的化合物である式（ＩＩ）で表わされるピリジンメタノール化合物が残留しているため、該金属水酸化物をＴＨＦなどの溶媒で洗浄することが好ましい。溶媒の量は、特に限定がないが、通常、金属水素化物１００重量部に対して、５００〜３０００重量部、好ましくは１０００〜２０００重量部であることが望ましい。
次に、常圧下で、ＴＨＦおよび水を、内温が約１１０℃に到達するまで濾過溶液から留去する。その留去量は、使用したピリジンカルボン酸カリウム塩の溶解および還元に使用したＴＨＦの量の６０〜９０重量％、好ましくは６５〜８０重量％であることが好ましい。
次に、ピリジンメタノール化合物を結晶化させる。結晶化は、ヘプタンを留去後の溶液に滴下して行なうことが好ましい。ヘプタンの量は、通常、ピリジンメタノール化合物を十分に結晶化させることができる量であればよく、特に限定がないが、通常、ピリジンカルボン酸カリウム塩１００重量部に対して、５０〜３００重量部、好ましくは９０〜２００重量部であることが望ましい。ヘプタンを滴下する際の滴下温度は、４０〜９０℃、好ましくは５０〜７０℃であることが望ましい。滴下時間は、仕込み量にもよるが、通常、１〜２時間である。
また、結晶化の際には、種晶を添加してもよい。種晶の添加は、ヘプタンの滴下開始時であっても滴下中であってもよいが、滴下開始時が好ましい。種晶の添加量は、特に限定されないが、通常、ピリジンカルボン酸カリウム塩の０．５〜５重量％程度であることが好ましい。種晶を添加する際の温度は、５０〜６５℃程度であればよい。
ヘプタンの滴下の終了後、スラリー溶液の冷却熟成を行なうことが好ましい。冷却熟成は、０〜５℃で３０分〜２時間行なうことが好ましい。
その後、スラリー溶液を濾過し、洗浄する。濾過温度は、０〜５℃であればよい。洗浄は、トルエンとヘプタンとを等容量で混合し、０〜５℃に冷却した混合溶媒を用いて行なうことができる。混合溶媒の量は、特に限定されないが、通常、ピリジンカルボン酸カリウム塩１００重量部に対して、１００〜１５０容量部であることが好ましい。
ピリジンメタノール化合物は、通常、０．６〜１４ｋＰａの減圧下、５０〜６０で乾燥することが好ましい。
ピリジンメタノール化合物は、図１に示されるように、棒状の結晶形を有しており、その平均粒子径が７５〜９０μｍであることから、濾過、乾燥などの点で、好ましい結晶である。
また、本発明においては、ピリジンメタノール化合物を用いて、ミルタザピンを製造することができる。より具体的には、ピリジンメタノール化合物を硫酸中に添加することにより、ミルタザピンを製造することができる。
ピリジンメタノール化合物を硫酸に添加する際の雰囲気は、例えば、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性雰囲気であることが好ましい。
硫酸としては、濃度が９７〜９９％の濃硫酸を好適に用いることができる。ピリジンメタノール化合物を添加する際の硫酸の温度は、発熱の抑制およびタール状の不純物の生成の抑制の観点から、０〜４０℃、好ましくは５〜３５℃であることが望ましい。
ピリジンメタノール化合物を硫酸に添加するときには、ピリジンメタノール化合物を分割して硫酸に添加することが、反応を効率よく進行させる観点から好ましい。例えば、ピリジンメタノール化合物を５〜２０分割して硫酸に添加することが好ましい。
硫酸の量は、通常、ピリジンメタノール化合物１００重量部に対して、３００〜４００重量部、好ましくは３５０〜４００重量部であることが望ましい。
硫酸にピリジンメタノール化合物を添加した後には、反応を促進させるために、３０〜４０℃程度の温度で７〜１０時間程度攪拌することが好ましい。
かくしてピリジンメタノール化合物の脱水閉環が行なわれるが、その閉環反応の終点は、ＨＰＬＣで確認することができる。
次に、得られた反応溶液には、硫酸の濃度を下げるために、水を滴下などの方法により、添加することが好ましい。水の量は、操作性の観点から、反応溶液１００重量部に対して、１００〜２００重量部程度であることが好ましい。また、水を添加する際の反応溶液の液温は、発熱を抑制する観点および不純物（タール）の生成を抑制する観点から、０〜３０℃程度であることが好ましい。
次に、反応溶液には、中和のために、アルカリ水溶液を添加することが好ましい。アルカリとしては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。これらの中では、水酸化ナトリウムが好ましい。アルカリ水溶液における水酸化アルカリの濃度は、操作性の観点から、２０〜２５重量％であることが望ましい。水酸化アルカリ水溶液の量は、反応溶液１００重量部に対して、５０〜２５０重量部、好ましくは８０〜１１０重量部であることが望ましい。
水酸化アルカリ水溶液を添加した後には、その溶液のｐＨは、結晶を析出させないようにするためには、１〜３、好ましくは１〜２に調整することが望ましい。ｐＨの調整は、例えば、水酸化ナトリウムなどを該溶液に添加することによって行なうことができる。
ｐＨの調整後、その溶液には、脱色させるために脱色炭を添加することが好ましい。
次に、その溶液を必要により濾過し、濾液にトルエンを添加してミルタザピンを抽出させることができる。
トルエンの量は、収率を向上させる観点から、ピリジンメタノール化合物１００重量部に対して、１００〜４００重量部、好ましくは２００〜３００重量部であることが望ましい。トルエンを添加した後には、中和を完全に終えるために、２０〜５０℃の温度でアルカリを添加してｐＨを８〜１２に調整することが好ましい。アルカリとしては、例えば、水酸化ナトリウム水溶液などが挙げられる。
次に、この溶液は、結晶を溶解させ、分液性をよくするために、７５〜８０℃の温度に加熱することが好ましい。
この溶液を静置すると、２液に分液する。そのうち、有機層にミルタザピンを結晶化させるためにヘプタンを添加する。ヘプタンを添加する際の温度は、濾過性を良くする観点から、４０〜７０℃、好ましくは５０〜６０℃であることが望ましい。ヘプタンの量は、収率を向上させる観点から、トルエン１００重量部に対して、５０〜２００重量部、好ましくは７０〜１００重量部であることが望ましい。また、ヘプタンを添加する際には、ヘプタンは滴下することが好ましい。かかる滴下は、１〜４時間、好ましくは１〜２時間であることが望ましい。
次に、得られた溶液は、結晶形を揃え、収率を向上させるために、１〜５時間、好ましくは２〜３時間で０〜５℃の温度に徐冷することが好ましい。
かくしてミルタザピンを結晶化させることができるが、その結晶は、例えば、トルエンとヘプタンを混合し、０〜５℃に冷却した混合溶媒で洗浄してもよい。この場合、トルエンとヘプタンとの割合は、トルエン１００重量部に対してヘプタン７０〜１００重量部程度であればよい。
次に、この結晶は、必要により、５０〜６０℃程度の温度で減圧乾燥させてもよい。
かくして、ミルタザピンを得ることができる。
実施例
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
実施例１
１−ブタノール１６２ｇに、水酸化カリウム６０．９３ｇと２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリル蓚酸塩４０ｇ（０．１０８６モル）とを添加し、１２５〜１３５℃で加熱したところ、添加から約７時間経過後に原料である２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリル蓚酸塩の消失がＨＰＬＣで確認された。
上記で得られた反応溶液に水２００ｇを添加し、４０〜５０℃で分液し、水層をさらに１−ブタノール３４ｇで抽出した。該ブタノール層を合一し、２．６〜１３ｋＰａで減圧した後、４０〜６０℃で濃縮し、溶媒２０４ｇを留去した。
次に、得られた溶液にキシレン８６ｇを加え、内温１２５〜１３５℃で共沸脱水し、内部の水分量が０．４８７重量％（カールフィッシャー法で測定）となったところで、１３５〜１４０℃で常圧下で濃縮し、キシレンおよび水７４ｇを留去した。
得られた化合物が２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸カリウム塩であることは、得られた化合物のＨＰＬＣでの保持時間および赤外吸収スペクトル（以下、ＩＲという）が、別途調製しておいた２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸カリウム塩のそれらと同一であることで確認することができた。得られた２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸カリウム塩のＮＭＲおよびＩＲは、以下のとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝２．００（ｂｒ，１Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｂｒ，１Ｈ）、２．５３（ｂｒ，１Ｈ）、２．８５〜２．８７（ｍ，１Ｈ）、３．２５〜３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｂｒ，１Ｈ）、５．６５（ｂｒ，１Ｈ）、６．３９（ｂｒ，１Ｈ）、６．７８〜７．５２（ｍ，５Ｈ）、８．０９（ｂｒ，１Ｈ）ｐｐｍ
ＩＲ（ＫＢｒ）ν＝１５７１、１４５３、１４３２、１３９７、１３７４、７５９、７０５ｃｍ−１
参考例
実施例１で得られた２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸カリウム塩を塩酸により遊離酸にして、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸を得た。
得られた２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸のＮＭＲおよびＩＲは、以下のとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．６０〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、３．１〜３．１５６（ｍ，３Ｈ）、３．４８６〜３．４９（ｍ，１Ｈ）、４．８１〜４．８４８（ｄ，２Ｈ）、７．１〜７．２６６（ｍ，６Ｈ）、８．３１８〜８．３４２（ｍ，１Ｈ）、８．５１４〜８．５３１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ
ＩＲ（ＫＢｒ）ν＝１５７１、１４５６、１４２９、１３８６、１１３６、７６９ｃｍ−１
実施例２
実施例１で得られた反応溶液にＴＨＦ８９ｇを添加し、ＴＨＦ溶液を得た。
ＴＨＦ２３４ｇに水素化リチウムアルミニウム１２．５ｇを溶解させた溶液に、２０〜３０℃でＴＨＦ溶液を３０分間かけて滴下し、同温度で３時間３０分間攪拌した。
ＨＰＬＣで２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸カリウム塩の消失を確認し、２０〜３０℃で水１２．２ｇを滴下し、２０重量％水酸化ナトリウム溶液１２．２ｇ、次いで水３８ｇを加えて１時間加熱した。
析出した結晶を濾過、ＴＨＦ４５ｇで洗浄し、常圧下でＴＨＦ３７５ｇを留去した。
留去液に、ヘプタン４２ｇを攪拌しながら４８〜４９℃で３０分間かけて滴下した。０〜５℃で１時間攪拌し、同温度で濾過し、トルエン４３ｇとヘプタン３４ｇの混合液で洗浄し、乾燥して化合物を結晶として得た。（収率７０．７８％）。得られた化合物が２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノール２１．７８ｇであることは、かかる化合物が以下の物性を有することから確認することができた。
融点：１２４〜１２６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）：８．１６（ｄ，１Ｈ，２−Ｈ：ピリジン）、７．３６（ｄ，１Ｈ，４−Ｈ：ピリジン）、７．２９（ｄ，２Ｈ，２−Ｈ：フェニル）、７．１３（ｔ，２Ｈ，３−Ｈ：フェニル）、７．０７（ｄ，１Ｈ，４−Ｈ：フェニル）、６．８８（ｄｄ，１Ｈ，３−Ｈ：ピリジン）、５．３（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）、４．８６，４．６０（ｄ，２Ｈ，ＣＨ ２ −ＯＨ）、４．７０（ｄｄ，１Ｈ，２−Ｈ：ピペラジン）、３．１８（ｍ，２Ｈ，ピペラジン）、２．９６（ｍ，２Ｈ，ピペラジン）、２．４６（ｍ，１Ｈ，ピペラジン）、２．３４（ｍ，１Ｈ，ピペラジン）、２．３７（ｓ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）
実施例３
１−ブタノール８２２ｋｇに、フレーク水酸化カリウム３０９．５ｋｇを加えて溶解し、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリル蓚酸塩２０２．９ｋｇを３０〜５０℃で分割して添加した。１３０〜１４０℃まで昇温し、同温度で９時間攪拌した。ＨＰＬＣで反応の終点を確認した後、約５０℃まで冷却し、水１０１４ｋｇを流入した。４２〜４５℃で攪拌し、静置して分液した。
水層は、１−ブタノール８２３．５ｋｇを加えて４０〜４７℃で攪拌し、静置し、分液した。有機層を合一し、使用した１−ブタノールの９５％以上が留去するまで減圧下で濃縮した。その後、キシレン４３６．９ｋｇを加え、水分量が１％以下となるまで内温１２０〜１２２℃で共沸脱水し、さらに常圧で加熱してキシレンを含む留分３２８ｋｇを留去した。これに、ＴＨＦ４３０．６ｋｇを加えて２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸カリウム塩のＴＨＦ溶液を得た。水分量は１７９．５ｐｐｍであった。
実施例４
窒素雰囲気下でＴＨＦ８８９．１５ｋｇに水素化リチウムアルミニウム６５．６ｋｇを加えて２時間攪拌した。この溶液に、実施例３で得られた２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸カリウム塩のＴＨＦ溶液を２０〜２５℃で滴下した。ＴＨＦ２１．４ｋｇでカリウム塩溶液が入っていた容器を洗浄して反応溶液に加えた。２３〜２５℃で３時間攪拌した後、水６２．６ｋｇを１〜１５℃で滴下し、２５重量％水酸化ナトリウム水溶液５０．２ｋｇを４〜１５℃で滴下し、さらに水１８８．３ｋｇを１０〜２０℃で滴下した。２０〜２５℃で７０分間攪拌した後、濾過し、ＴＨＦ９０３．５ｋｇで水素化リチウムアルミニウムの加水分解によって生成した水酸化アルミニウムを洗浄した。
常圧下、内温１１０℃までの温度でＴＨＦ２５３５Ｌを留去し、５０〜６５℃で２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールの種晶５０ｇを加えて３０分間攪拌した。ヘプタン２１５ｋｇを５０〜６５℃で滴下し、０〜５℃に冷却して１時間熟成した。濾過し、トルエン１１０．５ｋｇとヘプタン８７．１ｋｇとを混合して０〜５℃に冷却した溶液で結晶を洗浄し、５０〜６０℃で乾燥して、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノール１２４ｋｇを得た。その収率〔２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリル蓚酸塩よりの収率〕は７９．４％であり、ＨＰＬＣ純度は９９．７％であった。
得られた２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールの物性は、以下のとおりである。
融点：１２０．６〜１２１．６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν＝１５７３、１４２９、１１２８、１０３６、７５７．８、７０１ｃｍ−１
また、得られた２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールの顕微鏡写真を図１に示す。
比較例１
窒素雰囲気下、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸１０．２ｇをＴＨＦ１５０ｍＬに溶解した。ＴＨＦ３００ｍＬに水素化リチウムアルミニウム１０．２ｇを加えて還流下に、先のＴＨＦ溶液を５０分間で滴下した。４時間還流させた後、０〜５℃に冷却し、水４０．５ｍＬを徐々に滴下した。水酸化アルミニウムを濾別し、濾液をエバポレーターで濃縮し、残渣をエーテルより再結晶化し、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノール８．６ｇを得た。その収率は９８％であった。
得られた２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールの顕微鏡写真を図２に示す。
実施例５
窒素雰囲気下、５〜３２℃で９８％濃硫酸４４２．６ｋｇに２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノール１２３ｋｇを３時間で分割して添加し、３０〜４０℃で７時間攪拌した。ＨＰＬＣで原料の消失を確認し、水８８５ｋｇ中に反応溶液を０〜３０℃で滴下した。硫酸５５ｋｇで反応溶液が入っていた容器を洗浄し、水解液に加えた。
０〜３０℃の温度で２５％水酸化ナトリウム水溶液１２８５ｋｇを水解液に滴下し、ｐＨを１〜２に調整した。脱色炭６ｋｇを加え、攪拌し、濾過し、水１１８ｋｇで脱色炭を洗浄した。濾液に、トルエン１５９．１ｋｇを加え、２０〜３０℃で１５分間攪拌し、分液した。
水層にトルエン１５９．１ｋｇを加え、２０〜５０℃で２５％水酸化ナトリウム水溶液４５０．３ｋｇを加えてｐＨ１１とした。７５〜８０℃に加熱して１５分間攪拌し、９０分間静置した後、分液した。有機層に５０〜６０℃でヘプタン１２６ｋｇを６５分間かけて滴下し、３時間４０分間かけて０〜５℃に冷却し、濾過した。トルエン１２２．３ｋｇとヘプタン９７ｋｇを混合し、０〜５℃に冷却した溶液で結晶を洗浄し、５０〜６０℃で減圧乾燥し、ミルタザピン１０３．２ｋｇを得た。その収率は８６．７％であり、ＨＰＬＣ純度は９９．８％であった。
比較例２
窒素雰囲気下、室温（２５〜３０℃）で９８％濃硫酸１００．８ｇを２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノール２８ｇに滴下した。途中、攪拌が困難となり、部分的に５０℃近くまで発熱した。３０〜４０℃で２時間攪拌した。ＨＰＬＣではまだ中間体が８％残存していたので、さらに６時間攪拌した。氷２４０ｇを反応溶液に加えたところ、激しく発熱した。濃アンモニア水１６１ｇを加えてアルカリ性（ｐＨ９）とした。
クロロホルム２００ｍＬで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してエバポレーターで濃縮した。オイル状の残渣をエーテルを加えて攪拌して固形化した。濾過し、乾燥し、固形物を石油エーテル４０〜６０で再結晶したが、結晶性が悪く、部分的にオイルが固化した状態の淡黄色結晶であった。
濾過し、乾燥して、淡黄色のミルタザピン２０．１ｇを得た。その収率は、７６．６％、ＨＰＬＣ純度は９８．３％であった。
産業上の利用可能性
本発明の製造方法によれば、式（Ｉ）で表わされるピリジンカルボン酸カリウム塩から、式（ＩＩ）で表わされるピリジンメタノール化合物を短時間で、経済的に効率よく製造することができる。また、本発明の製造方法によれば、式（Ｉ）で表わされるピリジンカルボニトリル化合物またはその塩から短時間で効率よくピリジンメタノール化合物を製造することができる。
また、ピリジンメタノール化合物からミルタザピンを好適に製造することができる。
【図面の簡単な説明】
図１は、実施例４で得られた２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールの顕微鏡写真である。
図２は、比較例１で得られた２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールの顕微鏡写真である。
本発明は、ピリジンメタノール化合物の製造方法に関する。さらに詳しくは、抗鬱剤として有用なミルタザピンの重要な中間体であるピリジンメタノール化合物を簡便に工業的に製造しうる方法、および該ピリジンメタノール化合物を用いたミルタザピンの製造方法に関する。
従来技術
従来、式（ＩＩ）：
しかしながら、この方法には、高価な試薬である水素化リチウムアルミニウムをピリジンカルボン酸に対して８倍当量程度と多量に使用する必要があるため、経済的ではないという欠点がある。
また、この方法では、ピリジンカルボン酸は、ピリジンカルボニトリル化合物をエタノールに溶解させ、水酸化カリウムを用いて２４時間程度還流下で加水分解した後、酸を加えて遊離することによって得られている。
しかし、この方法には、加水分解に長時間を要し、しかも生成したピリジンカルボン酸を遊離する必要があるため、その生産効率がよくないという欠点がある。
また、従来、ミルタザピンを製造する方法としては、米国特許第４，０６２，８４８号明細書に記載の方法が知られている。
しかしながら、かかる方法には、濃硫酸をピリジンメタノール化合物に滴下するため、攪拌が困難となり、反応のコントロールができず、またアンモニア水でアルカリ性とするため、大量のアンモニア水を必要とするという欠点がある。また、かかる方法には、クロロホルムで反応生成物を抽出するため、不純物まで抽出され、エーテルで結晶化する際に、結晶化が阻害され、純度の高いミルタザピンを得ることができないという欠点がある。
本発明の目的は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、ピリジンメタノール化合物を経済的に効率よく製造しうる方法を提供することである。
本発明のもう１つの目的は、前記ピリジンメタノール化合物からミルタザピンを工業的 規模で効率よく、高純度を有するミルタザピンを製造しうる方法を提供するである。
発明の開示
本発明によれば、
（１）式（Ｉ）：
（２）式（ＩＩ）：
が提供される。
発明を実施するための最良の形態
式（Ｉ）：
このように、ピリジンカルボニトリル化合物またはその塩と水酸化カリウムとをブタノール中で反応させる点に、本発明の１つの大きな特徴がある。
従来、エタノールを使用した場合には反応時間を２４時間程度要したのに対し、ブタノール中で両化合物を反応させたときには、驚くべきことに、その反応時間を約１５時間以上も短縮することができるという、格別顕著に優れた効果が奏される。
さらに、本発明においてはブタノールが用いられていることにより、ピリジンカルボニトリル化合物またはその塩と水酸化カリウムとの反応によって生成したピリジンカルボン酸カリウム塩を反応溶液から容易に効率よく抽出することができるという格別顕著に優れた効果が奏される。
ピリジンカルボニトリル化合物は、具体的には、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリルである。ピリジンカルボニトリル化合物の塩としては、例えば、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリルの蓚酸塩、塩酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。
ブタノールとしては、例えば、１−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、これらの混合溶媒などが挙げられる。これらのブタノールのなかでは１−ブタノールが好ましい。ブタノールの量は、特に限定がないが、反応時間短縮および容積効率の向上の観点から、通常、ピリジンカルボニトリル化合物またはその塩１００重量部に対して３００〜８００重量部程度、なかんづく４００〜６００重量部程度であることが好ましい。
水酸化カリウムの形態としては、通常、フレーク状、粒状などが挙げられる。これらの中では、フレーク状が溶解性の観点から好ましい。
水酸化カリウムの量は、反応時間短縮の観点から、通常、ピリジンカルボニトリル化合物１モルに対して７〜１４モル、なかんづく８〜１２モルであることが好ましい。ピリジンカルボニトリル化合物の塩を使用する場合には、かかる塩を中和する際に水酸化カリウムが消費されるため、その中和に要する量をさらに添加することが好ましい。
ピリジンカルボニトリル化合物またはその塩と水酸化カリウムとの反応の温度は、反応時間短縮の観点から、通常、１２０〜１４５℃、好ましくは１２０〜１４０℃、より好ましくは１３０〜１４０℃であることが好ましい。このように、ピリジンカルボニトリル化合物またはその塩と水酸化カリウムとの反応の温度は、水酸化カリウムが使用されていることにより、ブタノールの沸点（例えば、１−ブタノールの沸点：約１１８℃）以上の温度であっても常圧でブタノールが沸騰しないので、両者の反応を効率よく行なうことができる。
反応は、例えば、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガス雰囲気中で行なうことが、得られる式（Ｉ）で表わされるピリジンカルボン酸カリウム塩の着色を防ぐ観点から好ましい。
ピリジンカルボニトリル化合物またはその塩と水酸化カリウムとの反応に要する時間は、両者の反応温度によって異なるので一概には決定することができないが、通常、５〜１０時間程度である。
反応の終了は、原料の消失を例えば高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣという）などで確認することができる。
かくして得られる式（Ｉ）で表わされるピリジンカルボン酸カリウム塩は、具体的には、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸カリウム塩である。
次に、反応溶液に水を添加して反応溶液を有機層と水層に分液することにより、該反応溶液中の水酸化カリウムを水層に移して除去することができる。
分液に用いる水の量は、特に限定がないが、分液性を向上させる観点および容積効率を向上させる観点から、通常、ピリジンカルボニトリル化合物またはその塩１００重量部に対して４００〜６００重量部程度であることが好ましい。
分液する際の温度は、アルカリが析出するのを防止し、抽出効率を向上させる観点から、３０〜６０℃であることが好ましい。
分液後の水層をさらにブタノールで抽出し、ブタノール層と水層に分液することにより、水層中のピリジンカルボン酸カリウム塩をブタノール層に移して、回収することができる。
次に、前記有機層とブタノール層とを合わせ、得られた混合液からブタノールおよび水を留去することにより、該混合液を濃縮してもよい。
ブタノールおよび水の留去は、減圧下で行なうことができる。留去する際の圧力は、通常、留去速度を向上させる観点から、１〜２０ｋＰａであることが好ましい。また、ブタノールおよび水を留去する際の温度は、通常、留去速度を向上させる観点から、３０〜８０℃、好ましくは４０〜６０℃であることが望ましい。
ブタノールおよび水の留去量は、特に限定がないが、通常、水を充分に留去する観点から、ピリジンカルボニトリル化合物またはその塩１００重量部に対して４００〜９００重量部、好ましくは６００〜９００重量部であることが好ましい。
次に、前記混合液中に残存している水分およびブタノールをさらに留去するために、該混合液と炭化水素とを混合し、得られた混合溶液を加熱し、ブタノールおよび水を共沸留去することが好ましい。
炭化水素としては、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼンなどが挙げられ、これらのなかではキシレンが好ましい。
炭化水素の量は、混合溶液に含まれているブタノールおよび水の量によって異なるが、共沸留去を効率よく行なう観点から、通常、ピリジンカルボニトリル化合物またはその塩１００重量部に対して１００〜６００重量部、好ましくは２００〜３００重量部であることが望ましい。
なお、共沸留去の際の温度は、通常、共沸留去を効率よく行なう観点から、内温が１１０〜１３０℃、好ましくは１２０〜１３０℃であることが望ましい。
共沸留去は、次工程の還元反応を効率よく進行させる観点から、カールフィッシャー法で測定したとき、混合溶液における含水量が１重量％以下、好ましくは、０．５重量％以下となるまで行なうことが好ましい。
なお、共沸留去後の溶液には、炭化水素やブタノールが含まれているので、これらを留去することが好ましい。かかる留去は、該反応溶液を加熱することによって行なうことができる。この場合、加熱温度は、通常、炭化水素やブタノールを充分に留去する観点から、内温が１３０〜１４０℃、好ましくは１３５〜１４０℃であることが望ましい。
炭化水素の留去量は、ブタノールを充分に留去する観点から、通常、使用した炭化水素量の６５〜９０重量％、好ましくは８０〜９０重量％程度であることが好ましい。
得られたピリジンカルボン酸カリウム塩は、単離してもよいが、濃縮液のまま還元する１ポット反応を行なうことが好ましい。ピリジンカルボン酸カリウム塩を、金属水素化物で還元することにより、式（ＩＩ）：
本発明においては、ピリジンカルボン酸カリウム塩を金属水素化物で還元する点に、１つの大きな特徴がある。ピリジンカルボン酸カリウム塩は、還元の際に使用されるテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦという）などのエーテル系溶媒に容易に溶解するという優れた性質を有する。したがって、還元の際に使用される金属水素化物の量を削減することができるとともに、ピリジンカルボン酸カリウム塩を金属水素化物で容易に還元することができる。
なお、ピリジンカルボン酸カリウム塩を金属水素化物で還元する際には、前記で得られた炭化水素を留去した溶液をそのまま用いることができる。かかる溶液を用いた場合には、ピリジンカルボン酸カリウム塩を単離することなく、直接効率よくピリジンメタノール化合物を得ることができる。
また、本発明においては、従来のようにピリジンカルボン酸を水素化リチウムアルミニウムで還元するのではなく、ピリジンカルボン酸カリウム塩を金属水素化物で還元するという方法が採られている。かかる方法を採用した場合には、金属水素化物の量を格段に低減させることができるという優れた効果が発現される。 金属水素化物としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリドなどが挙げられるが、これらの中では水素化リチウムアルミニウムは、好適に使用しうるものである。
金属水素化物でピリジンカルボン酸カリウム塩を還元する際には、該金属水素化物を有機溶媒にあらかじめ溶解または懸濁した液を用いることができる。かかる有機溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどが挙げられる。これらの中では、ＴＨＦは取り扱いが容易である観点から、好適に使用しうるものである。
また、前記炭化水素を留去した溶液を用いる場合、該溶液に含まれているピリジンカルボン酸カリウム塩の還元を効率よく行なうために、該溶液をあらかじめ前記有機溶媒で希釈しておくことが好ましい。前記有機溶媒の中では、ＴＨＦは好適に使用しうるものである。
有機溶媒の総使用量は、還元反応を促進させる観点から、通常、ピリジンカルボン酸カリウム塩１００重量部に対して、５００〜１２００重量部程度、好ましくは７００〜９００重量部であることが望ましい。
また、金属水素化物の量は、還元反応を促進させる観点から、通常、ピリジンカルボン酸カリウム塩１モルに対して、２．５〜５モル、なかんづく３〜４モルであることが好ましい。
ピリジンカルボン酸カリウム塩を還元する際の雰囲気は、不活性ガスであることが好ましい。かかる不活性ガスとしては、例えば、窒素ガス、アルゴンガスなどが挙げられるが、これらの中では窒素ガスが好ましい。
ピリジンカルボン酸カリウム塩の還元は、例えば、金属水素化物を有機溶媒に溶解または懸濁した液に、前記炭化水素を留去した溶液を有機溶媒で希釈した希釈液を滴下することによって容易に行なうことができる。このとき、金属水素化物を有機溶媒に溶解または懸濁した液および希釈液の液温はいずれも還元反応を効率よく進行させる観点から１０〜５０℃、なかんづく１５〜３５℃であることが好ましい。
ピリジンカルボン酸カリウム塩の還元反応に要する時間は、ピリジンカルボン酸カリウム塩の量、反応温度などによって異なるので一概には決定することができないが、通常、１〜６時間程度である。
反応の終了は、ピリジンカルボン酸カリウム塩の消失を例えばＨＰＬＣなどで確認することができる。
反応の終了後、反応溶液には水を滴下することが好ましい。水の量は、金属水素化物１００重量部に対して９０〜１１０重量部、好ましくは９５〜１００重量部であることが望ましい。水の滴下の際には反応溶液が発熱するので、反応溶液の液温が０〜２０℃となるようにして水の滴下を行なうことが好ましい。
次に、この反応溶液にはアルカリ水溶液を滴下する。アルカリ水溶液に用いられるアルカリとしては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物が挙げられる。これらの中では、水酸化ナトリウムが好ましい。アルカリ水溶液として、水酸化ナトリウム水溶液を用いる場合、水酸化ナトリウムの濃度は、通常、２０〜２５重量％程度であることが好ましい。水酸化ナトリウムの量は、金属水素化物１モルに対して、通常、０．１〜０．２５モル、好ましくは０．１５〜０．２モルであることが望ましい。
アルカリ水溶液の滴下の際、反応溶液の液温は、０〜３０℃、好ましくは０〜１５℃であることが望ましい。
次に、この反応溶液のスラリー性をよくするために、これに水を添加することが好ましい。水の量は、金属水素化物１００重量部に対して、２００〜５００重量部、好ましくは２５０〜４００重量部であることが望ましい。また、水を滴下する際の温度は、０〜３０℃、好ましくは０〜２０℃であることが望ましい。
金属水素化物から加水分解によって生成した金属水酸化物の濾過性を改善するために、反応溶液を１５〜３０℃で３０分〜４時間、好ましくは２０〜２５℃で１〜２時間熟成することが望ましい。
次に、反応溶液を濾過し、金属水酸化物を濾取する。濾過の際の反応溶液の液温は、１５〜２５℃であることが好ましい。
なお、濾取した金属水酸化物には、目的化合物である式（ＩＩ）で表わされるピリジンメタノール化合物が残留しているため、該金属水酸化物をＴＨＦなどの溶媒で洗浄することが好ましい。溶媒の量は、特に限定がないが、通常、金属水素化物１００重量部に対して、５００〜３０００重量部、好ましくは１０００〜２０００重量部であることが望ましい。
次に、常圧下で、ＴＨＦおよび水を、内温が約１１０℃に到達するまで濾過溶液から留去する。その留去量は、使用したピリジンカルボン酸カリウム塩の溶解および還元に使用したＴＨＦの量の６０〜９０重量％、好ましくは６５〜８０重量％であることが好ましい。
次に、ピリジンメタノール化合物を結晶化させる。結晶化は、ヘプタンを留去後の溶液に滴下して行なうことが好ましい。ヘプタンの量は、通常、ピリジンメタノール化合物を十分に結晶化させることができる量であればよく、特に限定がないが、通常、ピリジンカルボン酸カリウム塩１００重量部に対して、５０〜３００重量部、好ましくは９０〜２００重量部であることが望ましい。ヘプタンを滴下する際の滴下温度は、４０〜９０℃、好ましくは５０〜７０℃であることが望ましい。滴下時間は、仕込み量にもよるが、通常、１〜２時間である。
また、結晶化の際には、種晶を添加してもよい。種晶の添加は、ヘプタンの滴下開始時であっても滴下中であってもよいが、滴下開始時が好ましい。種晶の添加量は、特に限定されないが、通常、ピリジンカルボン酸カリウム塩の０．５〜５重量％程度であることが好ましい。種晶を添加する際の温度は、５０〜６５℃程度であればよい。
ヘプタンの滴下の終了後、スラリー溶液の冷却熟成を行なうことが好ましい。冷却熟成は、０〜５℃で３０分〜２時間行なうことが好ましい。
その後、スラリー溶液を濾過し、洗浄する。濾過温度は、０〜５℃であればよい。洗浄は、トルエンとヘプタンとを等容量で混合し、０〜５℃に冷却した混合溶媒を用いて行なうことができる。混合溶媒の量は、特に限定されないが、通常、ピリジンカルボン酸カリウム塩１００重量部に対して、１００〜１５０容量部であることが好ましい。
ピリジンメタノール化合物は、通常、０．６〜１４ｋＰａの減圧下、５０〜６０で乾燥することが好ましい。
ピリジンメタノール化合物は、図１に示されるように、棒状の結晶形を有しており、その平均粒子径が７５〜９０μｍであることから、濾過、乾燥などの点で、好ましい結晶である。
また、本発明においては、ピリジンメタノール化合物を用いて、ミルタザピンを製造することができる。より具体的には、ピリジンメタノール化合物を硫酸中に添加することにより、ミルタザピンを製造することができる。
ピリジンメタノール化合物を硫酸に添加する際の雰囲気は、例えば、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性雰囲気であることが好ましい。
硫酸としては、濃度が９７〜９９％の濃硫酸を好適に用いることができる。ピリジンメタノール化合物を添加する際の硫酸の温度は、発熱の抑制およびタール状の不純物の生成の抑制の観点から、０〜４０℃、好ましくは５〜３５℃であることが望ましい。
ピリジンメタノール化合物を硫酸に添加するときには、ピリジンメタノール化合物を分割して硫酸に添加することが、反応を効率よく進行させる観点から好ましい。例えば、ピリジンメタノール化合物を５〜２０分割して硫酸に添加することが好ましい。
硫酸の量は、通常、ピリジンメタノール化合物１００重量部に対して、３００〜４００重量部、好ましくは３５０〜４００重量部であることが望ましい。
硫酸にピリジンメタノール化合物を添加した後には、反応を促進させるために、３０〜４０℃程度の温度で７〜１０時間程度攪拌することが好ましい。
かくしてピリジンメタノール化合物の脱水閉環が行なわれるが、その閉環反応の終点は、ＨＰＬＣで確認することができる。
次に、得られた反応溶液には、硫酸の濃度を下げるために、水を滴下などの方法により、添加することが好ましい。水の量は、操作性の観点から、反応溶液１００重量部に対して、１００〜２００重量部程度であることが好ましい。また、水を添加する際の反応溶液の液温は、発熱を抑制する観点および不純物（タール）の生成を抑制する観点から、０〜３０℃程度であることが好ましい。
次に、反応溶液には、中和のために、アルカリ水溶液を添加することが好ましい。アルカリとしては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。これらの中では、水酸化ナトリウムが好ましい。アルカリ水溶液における水酸化アルカリの濃度は、操作性の観点から、２０〜２５重量％であることが望ましい。水酸化アルカリ水溶液の量は、反応溶液１００重量部に対して、５０〜２５０重量部、好ましくは８０〜１１０重量部であることが望ましい。
水酸化アルカリ水溶液を添加した後には、その溶液のｐＨは、結晶を析出させないようにするためには、１〜３、好ましくは１〜２に調整することが望ましい。ｐＨの調整は、例えば、水酸化ナトリウムなどを該溶液に添加することによって行なうことができる。
ｐＨの調整後、その溶液には、脱色させるために脱色炭を添加することが好ましい。
次に、その溶液を必要により濾過し、濾液にトルエンを添加してミルタザピンを抽出させることができる。
トルエンの量は、収率を向上させる観点から、ピリジンメタノール化合物１００重量部に対して、１００〜４００重量部、好ましくは２００〜３００重量部であることが望ましい。トルエンを添加した後には、中和を完全に終えるために、２０〜５０℃の温度でアルカリを添加してｐＨを８〜１２に調整することが好ましい。アルカリとしては、例えば、水酸化ナトリウム水溶液などが挙げられる。
次に、この溶液は、結晶を溶解させ、分液性をよくするために、７５〜８０℃の温度に加熱することが好ましい。
この溶液を静置すると、２液に分液する。そのうち、有機層にミルタザピンを結晶化させるためにヘプタンを添加する。ヘプタンを添加する際の温度は、濾過性を良くする観点から、４０〜７０℃、好ましくは５０〜６０℃であることが望ましい。ヘプタンの量は、収率を向上させる観点から、トルエン１００重量部に対して、５０〜２００重量部、好ましくは７０〜１００重量部であることが望ましい。また、ヘプタンを添加する際には、ヘプタンは滴下することが好ましい。かかる滴下は、１〜４時間、好ましくは１〜２時間であることが望ましい。
次に、得られた溶液は、結晶形を揃え、収率を向上させるために、１〜５時間、好ましくは２〜３時間で０〜５℃の温度に徐冷することが好ましい。
かくしてミルタザピンを結晶化させることができるが、その結晶は、例えば、トルエンとヘプタンを混合し、０〜５℃に冷却した混合溶媒で洗浄してもよい。この場合、トルエンとヘプタンとの割合は、トルエン１００重量部に対してヘプタン７０〜１００重量部程度であればよい。
次に、この結晶は、必要により、５０〜６０℃程度の温度で減圧乾燥させてもよい。
かくして、ミルタザピンを得ることができる。
実施例
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
実施例１
１−ブタノール１６２ｇに、水酸化カリウム６０．９３ｇと２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリル蓚酸塩４０ｇ（０．１０８６モル）とを添加し、１２５〜１３５℃で加熱したところ、添加から約７時間経過後に原料である２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリル蓚酸塩の消失がＨＰＬＣで確認された。
上記で得られた反応溶液に水２００ｇを添加し、４０〜５０℃で分液し、水層をさらに１−ブタノール３４ｇで抽出した。該ブタノール層を合一し、２．６〜１３ｋＰａで減圧した後、４０〜６０℃で濃縮し、溶媒２０４ｇを留去した。
次に、得られた溶液にキシレン８６ｇを加え、内温１２５〜１３５℃で共沸脱水し、内部の水分量が０．４８７重量％（カールフィッシャー法で測定）となったところで、１３５〜１４０℃で常圧下で濃縮し、キシレンおよび水７４ｇを留去した。
得られた化合物が２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸カリウム塩であることは、得られた化合物のＨＰＬＣでの保持時間および赤外吸収スペクトル（以下、ＩＲという）が、別途調製しておいた２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸カリウム塩のそれらと同一であることで確認することができた。得られた２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸カリウム塩のＮＭＲおよびＩＲは、以下のとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝２．００（ｂｒ，１Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｂｒ，１Ｈ）、２．５３（ｂｒ，１Ｈ）、２．８５〜２．８７（ｍ，１Ｈ）、３．２５〜３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｂｒ，１Ｈ）、５．６５（ｂｒ，１Ｈ）、６．３９（ｂｒ，１Ｈ）、６．７８〜７．５２（ｍ，５Ｈ）、８．０９（ｂｒ，１Ｈ）ｐｐｍ
ＩＲ（ＫＢｒ）ν＝１５７１、１４５３、１４３２、１３９７、１３７４、７５９、７０５ｃｍ−１
参考例
実施例１で得られた２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸カリウム塩を塩酸により遊離酸にして、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸を得た。
得られた２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸のＮＭＲおよびＩＲは、以下のとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．６０〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、３．１〜３．１５６（ｍ，３Ｈ）、３．４８６〜３．４９（ｍ，１Ｈ）、４．８１〜４．８４８（ｄ，２Ｈ）、７．１〜７．２６６（ｍ，６Ｈ）、８．３１８〜８．３４２（ｍ，１Ｈ）、８．５１４〜８．５３１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ
ＩＲ（ＫＢｒ）ν＝１５７１、１４５６、１４２９、１３８６、１１３６、７６９ｃｍ−１
実施例２
実施例１で得られた反応溶液にＴＨＦ８９ｇを添加し、ＴＨＦ溶液を得た。
ＴＨＦ２３４ｇに水素化リチウムアルミニウム１２．５ｇを溶解させた溶液に、２０〜３０℃でＴＨＦ溶液を３０分間かけて滴下し、同温度で３時間３０分間攪拌した。
ＨＰＬＣで２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸カリウム塩の消失を確認し、２０〜３０℃で水１２．２ｇを滴下し、２０重量％水酸化ナトリウム溶液１２．２ｇ、次いで水３８ｇを加えて１時間加熱した。
析出した結晶を濾過、ＴＨＦ４５ｇで洗浄し、常圧下でＴＨＦ３７５ｇを留去した。
留去液に、ヘプタン４２ｇを攪拌しながら４８〜４９℃で３０分間かけて滴下した。０〜５℃で１時間攪拌し、同温度で濾過し、トルエン４３ｇとヘプタン３４ｇの混合液で洗浄し、乾燥して化合物を結晶として得た。（収率７０．７８％）。得られた化合物が２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノール２１．７８ｇであることは、かかる化合物が以下の物性を有することから確認することができた。
融点：１２４〜１２６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）：８．１６（ｄ，１Ｈ，２−Ｈ：ピリジン）、７．３６（ｄ，１Ｈ，４−Ｈ：ピリジン）、７．２９（ｄ，２Ｈ，２−Ｈ：フェニル）、７．１３（ｔ，２Ｈ，３−Ｈ：フェニル）、７．０７（ｄ，１Ｈ，４−Ｈ：フェニル）、６．８８（ｄｄ，１Ｈ，３−Ｈ：ピリジン）、５．３（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）、４．８６，４．６０（ｄ，２Ｈ，ＣＨ ２ −ＯＨ）、４．７０（ｄｄ，１Ｈ，２−Ｈ：ピペラジン）、３．１８（ｍ，２Ｈ，ピペラジン）、２．９６（ｍ，２Ｈ，ピペラジン）、２．４６（ｍ，１Ｈ，ピペラジン）、２．３４（ｍ，１Ｈ，ピペラジン）、２．３７（ｓ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）
実施例３
１−ブタノール８２２ｋｇに、フレーク水酸化カリウム３０９．５ｋｇを加えて溶解し、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリル蓚酸塩２０２．９ｋｇを３０〜５０℃で分割して添加した。１３０〜１４０℃まで昇温し、同温度で９時間攪拌した。ＨＰＬＣで反応の終点を確認した後、約５０℃まで冷却し、水１０１４ｋｇを流入した。４２〜４５℃で攪拌し、静置して分液した。
水層は、１−ブタノール８２３．５ｋｇを加えて４０〜４７℃で攪拌し、静置し、分液した。有機層を合一し、使用した１−ブタノールの９５％以上が留去するまで減圧下で濃縮した。その後、キシレン４３６．９ｋｇを加え、水分量が１％以下となるまで内温１２０〜１２２℃で共沸脱水し、さらに常圧で加熱してキシレンを含む留分３２８ｋｇを留去した。これに、ＴＨＦ４３０．６ｋｇを加えて２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸カリウム塩のＴＨＦ溶液を得た。水分量は１７９．５ｐｐｍであった。
実施例４
窒素雰囲気下でＴＨＦ８８９．１５ｋｇに水素化リチウムアルミニウム６５．６ｋｇを加えて２時間攪拌した。この溶液に、実施例３で得られた２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸カリウム塩のＴＨＦ溶液を２０〜２５℃で滴下した。ＴＨＦ２１．４ｋｇでカリウム塩溶液が入っていた容器を洗浄して反応溶液に加えた。２３〜２５℃で３時間攪拌した後、水６２．６ｋｇを１〜１５℃で滴下し、２５重量％水酸化ナトリウム水溶液５０．２ｋｇを４〜１５℃で滴下し、さらに水１８８．３ｋｇを１０〜２０℃で滴下した。２０〜２５℃で７０分間攪拌した後、濾過し、ＴＨＦ９０３．５ｋｇで水素化リチウムアルミニウムの加水分解によって生成した水酸化アルミニウムを洗浄した。
常圧下、内温１１０℃までの温度でＴＨＦ２５３５Ｌを留去し、５０〜６５℃で２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールの種晶５０ｇを加えて３０分間攪拌した。ヘプタン２１５ｋｇを５０〜６５℃で滴下し、０〜５℃に冷却して１時間熟成した。濾過し、トルエン１１０．５ｋｇとヘプタン８７．１ｋｇとを混合して０〜５℃に冷却した溶液で結晶を洗浄し、５０〜６０℃で乾燥して、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノール１２４ｋｇを得た。その収率〔２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリル蓚酸塩よりの収率〕は７９．４％であり、ＨＰＬＣ純度は９９．７％であった。
得られた２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールの物性は、以下のとおりである。
融点：１２０．６〜１２１．６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν＝１５７３、１４２９、１１２８、１０３６、７５７．８、７０１ｃｍ−１
また、得られた２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールの顕微鏡写真を図１に示す。
比較例１
窒素雰囲気下、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸１０．２ｇをＴＨＦ１５０ｍＬに溶解した。ＴＨＦ３００ｍＬに水素化リチウムアルミニウム１０．２ｇを加えて還流下に、先のＴＨＦ溶液を５０分間で滴下した。４時間還流させた後、０〜５℃に冷却し、水４０．５ｍＬを徐々に滴下した。水酸化アルミニウムを濾別し、濾液をエバポレーターで濃縮し、残渣をエーテルより再結晶化し、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノール８．６ｇを得た。その収率は９８％であった。
得られた２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールの顕微鏡写真を図２に示す。
実施例５
窒素雰囲気下、５〜３２℃で９８％濃硫酸４４２．６ｋｇに２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノール１２３ｋｇを３時間で分割して添加し、３０〜４０℃で７時間攪拌した。ＨＰＬＣで原料の消失を確認し、水８８５ｋｇ中に反応溶液を０〜３０℃で滴下した。硫酸５５ｋｇで反応溶液が入っていた容器を洗浄し、水解液に加えた。
０〜３０℃の温度で２５％水酸化ナトリウム水溶液１２８５ｋｇを水解液に滴下し、ｐＨを１〜２に調整した。脱色炭６ｋｇを加え、攪拌し、濾過し、水１１８ｋｇで脱色炭を洗浄した。濾液に、トルエン１５９．１ｋｇを加え、２０〜３０℃で１５分間攪拌し、分液した。
水層にトルエン１５９．１ｋｇを加え、２０〜５０℃で２５％水酸化ナトリウム水溶液４５０．３ｋｇを加えてｐＨ１１とした。７５〜８０℃に加熱して１５分間攪拌し、９０分間静置した後、分液した。有機層に５０〜６０℃でヘプタン１２６ｋｇを６５分間かけて滴下し、３時間４０分間かけて０〜５℃に冷却し、濾過した。トルエン１２２．３ｋｇとヘプタン９７ｋｇを混合し、０〜５℃に冷却した溶液で結晶を洗浄し、５０〜６０℃で減圧乾燥し、ミルタザピン１０３．２ｋｇを得た。その収率は８６．７％であり、ＨＰＬＣ純度は９９．８％であった。
比較例２
窒素雰囲気下、室温（２５〜３０℃）で９８％濃硫酸１００．８ｇを２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノール２８ｇに滴下した。途中、攪拌が困難となり、部分的に５０℃近くまで発熱した。３０〜４０℃で２時間攪拌した。ＨＰＬＣではまだ中間体が８％残存していたので、さらに６時間攪拌した。氷２４０ｇを反応溶液に加えたところ、激しく発熱した。濃アンモニア水１６１ｇを加えてアルカリ性（ｐＨ９）とした。
クロロホルム２００ｍＬで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してエバポレーターで濃縮した。オイル状の残渣をエーテルを加えて攪拌して固形化した。濾過し、乾燥し、固形物を石油エーテル４０〜６０で再結晶したが、結晶性が悪く、部分的にオイルが固化した状態の淡黄色結晶であった。
濾過し、乾燥して、淡黄色のミルタザピン２０．１ｇを得た。その収率は、７６．６％、ＨＰＬＣ純度は９８．３％であった。
産業上の利用可能性
本発明の製造方法によれば、式（Ｉ）で表わされるピリジンカルボン酸カリウム塩から、式（ＩＩ）で表わされるピリジンメタノール化合物を短時間で、経済的に効率よく製造することができる。また、本発明の製造方法によれば、式（Ｉ）で表わされるピリジンカルボニトリル化合物またはその塩から短時間で効率よくピリジンメタノール化合物を製造することができる。
また、ピリジンメタノール化合物からミルタザピンを好適に製造することができる。
【図面の簡単な説明】
図１は、実施例４で得られた２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールの顕微鏡写真である。
図２は、比較例１で得られた２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールの顕微鏡写真である。
Claims (4)
- ブタノール中で式 (III ）：
- 請求項１記載の方法により式(II)：
- 式(II)で表わされるピリジンメタノール化合物を硫酸中に分割添加する請求項２記載の製造方法。
- 生成したミルタザピンをトルエンおよびヘプタンを用いて結晶化させる請求項２または３記載の製造方法。
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