KR20090081028A

KR20090081028A - ｛2-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1ｈ-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일｝-(2-클로로페닐)-메타논의 제조에 유용한 신규한 중간체 및 방법

Info

Publication number: KR20090081028A
Application number: KR1020097012894A
Authority: KR
Inventors: 마이클 에드워드 코비에르스키; 마이클 이. 코파치; 핑윤 첸
Original assignee: 일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date: 2006-12-20
Filing date: 2007-12-04
Publication date: 2009-07-27
Also published as: IL198775A0; EP2121610A1; CA2671770A1; AU2007337255A1; HRP20140613T1; US20170283394A1; MX2009006636A; US10035787B2; PT2121610E; PL2121610T3; US20160060250A1; RS53386B; DK2121610T3; ZA200903578B; ES2471990T3; US20140206877A1; IL198775B; CA2671770C; WO2008079600A1; US8772496B2

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 유용한 중간체인 신규한 화합물 (2-클로로페닐)-[2-(2-히드록시-2-피리딘-4-일-비닐)피리딘-3-일]메타논 벤조에이트 및 (2-클로로페닐)-[2-(2-히드록시-2-피리딘-4-일-비닐)피리딘-3-일]메타논 톨루에이트에 관한 것이다. 본 발명은 또한 {2-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로페닐)-메타논 (형태 IV)인 결정질 화합물의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.

<화학식 I>

(2-클로로페닐)-[2-(2-히드록시-2-피리딘-4-일-비닐)피리딘-3-일]메타논, 벤조에이트 염, 톨루에이트 염, {2-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로페닐)-메타논 (형태 IV), 타키키닌 수용체

Description

｛2-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1Ｈ-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일｝-(2-클로로페닐)-메타논의 제조에 유용한 신규한 중간체 및 방법{NOVEL INTERMEDIATE AND PROCESS USEFUL IN THE PREPARATION OF ｛2-[1-(3,5-BIS-TRIFLUOROMETHYL-BENZYL)-5-PYRIDIN-4-YL-1H-[1,2,3]TRIAZOL-4-YL]-PYRIDIN-3-YL｝-(2-CHLOROPHENYL)-METHANONE}

본 발명은 타키키닌 수용체의 NK1 서브타입의 길항제의 신규한 중간체 및 신규한 제조 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 {2-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로페닐)-메타논 (형태 IV)의 제조를 위한 신규한 중간체 및 신규한 방법을 제공한다.

하기 화학식 I의 화합물로 나타낸, 화합물 {2-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로페닐)-메타논은 PCT 공개 출원 WO2003/091226에서 처음으로 기재되었다.

화학식 I의 화합물은 타키키닌 수용체의 NK1 서브타입의 길항제이므로, 이는 과잉의 타키키닌과 관련된 장애의 치료에 유용하다. 이러한 장애는 주요 우울 장애를 비롯한 우울증; 범불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 및 사회 공포증 또는 사회 불안 장애를 비롯한 불안증; 정신분열증, 및 양극성 장애를 비롯한 기타 정신병성 장애; 신경퇴행성 장애, 예컨대 알츠하이머 유형의 노인성 치매를 비롯한 치매 또는 알츠하이머병; 방광 기능 장애, 예컨대 방광 배뇨근 과반사, 및 절박 요실금을 비롯한 실금; 화학요법으로 유발된 구역 및 급성 또는 지연성 구토를 비롯한 구토; 통증 또는 통각; 혈압 관련 장애, 예컨대 고혈압; 혈관확장 및 혈관경축성 질환에 의해 야기되는 혈류 장애, 예컨대 협심증, 편두통 및 레이노병; 안면홍조; 급성 및 만성 폐쇄성 기도 질환, 예컨대 성인성 호흡 곤란 증후군, 기관지폐렴, 기관지경련, 만성 기관지염, 드라이버코프 (drivercough) 및 천식; 염증성 질환, 예컨대 염증성 장 질환; 위장관 장애 또는 내장의 신경성 조절과 관련된 장애, 예컨대 궤양성 대장염, 크론병, 기능성 소화불량 및 과민성 대장 증후군 (변비-우세형, 설사-우세형 및 혼합형 과민성 대장 증후군을 비롯함); 및 피부 질환, 예컨대 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 두드러기 및 기타 습진양 피부염을 포함한다.

PCT 공개 출원 WO2005/042515에서, 형태 IV 및 형태 V로 확인된, 화학식 I의 화합물의 신규한 결정질 형태가 확인되었다. 또한 WO2005/042515에는 (2-클로로페닐)-[2-(2-히드록시-2-피리딘-4-일-비닐)피리딘-3-일]메타논 또는 그의 포스페이트 염을 적합한 염기 및 용매의 존재 하에 1-아지도메틸-3,5-비스트리플루오로메틸벤젠과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 기재되어 있다. 이들 공정의 이용은 상업적 규모의 합성에 있어서 몇몇 결점을 유발한다. 예를 들어, (2-클로로페닐)-[2-(2-히드록시-2-피리딘-4-일-비닐)피리딘-3-일]메타논 포스페이트와 함께 용매 DMSO를 사용하는 것은 유화 성향을 갖는 복잡한 후처리 과정을 요한다. 이들 공정은 또한 CH₂Cl₂로의 추출을 요구하나, 그의 직업성 발암물질로서의 잠재성 때문에 이의 이용이 꺼려지고 있으며, 뿐만 아니라 MgSO₄ 및 산-세척 탄소의 이용도 상업적 규모에 있어서 많은 양의 폐기물을 발생시킬 수 있다. WO2005/042515에 또한 기재된 바와 같은, 이소프로필 알콜 중 (2-클로로페닐)-[2-(2-히드록시-2-피리딘-4-일-비닐)피리딘-3-일]메타논으로 반응을 수행하는 것 또한 유리 염기 단계를 도입하는 것을 필요로 하기 때문에 바람직하지 않다. 게다가, 공지된 돌연변이 유발 물질인 가변 수준의 잔여 1-아지도메틸-3,5-비스트리플루오로메틸벤젠이 WO2005/042515에 기재된 공정의 이용으로부터 얻어진다.

화학식 I의 화합물의 개선된 제조 방법은 1-아지도메틸-3,5-비스트리플루오로메틸벤젠 불순물의 수준을 조절하고, 수율을 개선할 수 있을 것이다. 본 발명자 들은 신규한 염, (2-클로로페닐)-[2-(2-히드록시-2-피리딘-4-일-비닐)피리딘-3-일]메타논 벤조에이트의 용도, 뿐만 아니라 반응 용매로서 tert-부탄올의 용도를 발견하였으며, 반응 시간 및 최종 수율을 개선하고, 최종 생성물에서 불순물을 감소시켰다. 또한, 미리 형성된 4-아세틸 피리딘의 에놀레이트를 (2-페닐술포닐-피리딘-3-일)-(2-클로로페닐)메타논에 첨가하는, (2-클로로페닐)-[2-(2-히드록시-2-피리딘-4-일-비닐)피리딘-3-일]메타논 벤조에이트의 신규한 제조 방법은 전반적으로 개선된 수율 및 개선된 순도를 제공하며, 상업적 규모에 있어서 유용하다.

발명의 요약

본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 중간체인, 신규한 화합물 (2-클로로페닐)-[2-(2-히드록시-2-피리딘-4-일-비닐)피리딘-3-일]메타논 벤조에이트 및 (2-클로로페닐)-[2-(2-히드록시-2-피리딘-4-일-비닐)피리딘-3-일]메타논 톨루에이트에 관한 것이다.

본 발명은 또한 이소프로필 아세테이트 및 헵탄의 용매 혼합물로부터 {2-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로페닐)-메타논 (형태 IV)인 결정질 화합물을 결정화시키는 것을 포함하는, {2-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로페닐)-메타논 (형태 IV)인 결정질 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 (2-클로로페닐)-[2-(2-히드록시-2-피리딘-4-일-비닐)피리딘-3-일]메타논의 염을 tert-부탄올의 존재 하에 1-아지도메틸-3,5-비스트리플루오로 메틸벤젠과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

제법 및 실시예에 사용된 용어 및 약어는 달리 명시하지 않는 한, 그의 통상적인 의미를 갖는다. 기타 약어는 다음을 포함한다: "h"는 시간을 지칭하고; "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 지칭하고; "HRMS"는 고분해능 질량 분석법을 지칭하고; "i-PrOAc"는 이소프로필 아세테이트를 지칭하고; "KOtBu"는 칼륨 tert-부톡시드를 지칭하고; "min"은 분을 지칭하고; "MS"는 질량 분석법을 지칭하고 ; "NMR"은 핵자기 공명 분광법을 지칭하고; "ppm"은 백만분율을 지칭하고; "RT"는 실온을 지칭하고; "TLC"는 박층 크로마토그래피를 지칭하고; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 지칭하고; "DMSO"는 디메틸술폭시드를 지칭하고; "MeOH"는 메탄올을 지칭하고; "THF"는 테트라히드로푸란을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "헵탄"은 7개 탄소 원자의 1가 포화 지방족 쇄의 용액을 지칭한다. 용액은 직쇄 (n-헵탄), 또는 직쇄 및 분지쇄 헵탄의 조합물을 함유할 수 있다.

당업자는 화학식 I의 화합물에 대한 별칭이 메타논, [2-[1-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-5-(4-피리디닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-3-피리디닐](2-클로로페닐)-이라는 것을 인지할 것이다.

하기 실시예는 또한 화합물 {2-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로페닐)-메타논 (형태 IV)의 개선된 제조 방법을 제시한다.

실시예 1

{2-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로페닐)-메타논 (형태 IV)

(2-클로로페닐)-[2-(2-히드록시-2-피리딘-4-일-비닐)피리딘-3-일]메타논 벤조에이트 (204.7 g; 1.04 당량; 445 mmol)을 t-부탄올 (614 mL) 중에 현탁시키고 슬러리를 탄산칼륨 (124.2 g; 898.6 mmol)으로 처리하였다. 1시간 동안 기계적으로 교반시키면서 70℃로 가열하였다. 1-아지도메틸-3,5-비스트리플루오로메틸벤젠 (115.6 g; 1.00 당량; 429.4 mmol)을 한번에 적가하고, 이어서 혼합물을 환류로 가열하였다. 응축기 온도를 30℃로 유지시키기 위해 순환 배스를 사용하였다. 18시간 환류 후, HPLC로 반응이 완료되었음을 확인하였다 (2％ 미만의 1-아지도메틸-3,5-비스트리플루오로메틸벤젠이 잔류함). 혼합물을 70℃로 냉각시키고, 이소프로판올 (818 mL)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하고, 잔류 여과 케이크를 이소프로판올 (409 mL)로 세정하였다. 합해 진 여과물 및 세척물을 반응기에 이송하고, 기계적으로 교반시킨 내용물을 70℃로 가열하였다. 암자주색 용액에 물 (1.84 L)을 35분에 걸쳐서 천천히 첨가하였다. 용액을 60℃로 냉각시키고, 이어서 1시간 동안 교반시켰으며, 이 동안 옅은 침전물이 형성되었다. 혼합물을 RT로 천천히 냉각시키고, 이어서 고체를 여과하고, 1:1 이소프로판올/물 (614 mL)로 세척하고, 후속적으로 이소프로판올 (410 mL)로 세척한 다음 진공 하에 45℃에서 건조시켜 조질의 {2-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로페닐)-메타논 200.3 g을 백색 고체로서 수득하였다. 조질의 {2-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로페닐)-메타논 (200.3 g) 및 이소프로필 아세테이트 (600 mL)을 5L 3-구 재킷 플라스크에 충전시키고, 이어서 내용물을 75℃로 가열하였다. 용해가 이루어진 후, 용기 내용물을 55℃로 냉각시키고, 이어서 용액을 5 마이크로미터 필터를 통해 폴리쉬 여과하고, 필터를 이소프로필 아세테이트 (200 mL) 1 부피로 세정하였다. 폴리쉬 여과 과정이 완결된 후, 여과물을 합하고, 용기 내용물을 50℃로 조절하였다. 50℃에서 15분 이상 교반시킨 후, {2-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로페닐)-메타논 (형태 IV) 시드 (d₉₀ = 40 마이크로미터) 0.21 g을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 이상 교반시켰다. 이어서 헵탄 (1.90 L)을 2시간 이상에 걸쳐서 첨가하였다. 헵탄의 첨가가 완료된 후, 슬러리를 50℃에서 1시간 동안 교반시키고, 시간당 20℃ 미만의 속도로 23℃까 지 냉각시키고, 이어서 23℃에서 1시간 동안 에이징시키고 단리하였다. 이어서 혼합물을 반응기의 바닥 유출구 밸브를 통해 600 mL 필터로 분할 여과하였다. 얻어진 습윤케이크를 헵탄 (420 mL) 및 이소프로필 아세테이트 (180 mL)를 함유하는 용액으로 분할 세척하고, 이를 5L 결정화 용기를 통해 직접 통과시켰다. 습윤케이크를 질소로 5분 동안 송풍 건조시키고, 이어서 500 mL 플라스틱 병에 옮겼다. 생성물을 50℃에서 4시간 동안 건조시켜 75.0％ 수율, 100％ 순도 (HPLC 분석에 의해 측정됨)로 순수한 {2-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로페닐)-메타논 (형태 IV) 190.3 g을 수득하였다. 입자 크기를 핀 (pin) 또는 제트밀 (jet mill)을 이용하여 감소시켰다.

제법 1-A

(2-클로로페닐)-[2-(2-히드록시-2-피리딘-4-일-비닐)피리딘-3-일]메타논 벤조에이트

분말 KOtBu (221.1 g, 1.93 mol, 1.40 당량)를 반응기 A에 충전시키고, 이어서 DMSO (2 L)를 25℃에서 10분에 걸쳐서 충전시켰다. KOtBu/DMSO 용액을 23℃에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 DMSO (250 mL) 중 4-아세틸 피리딘 (92 mL, 2.07 mol, 1.50 당량)의 용액을 반응기 B 중에 제조하였다. 반응기 B의 내용물을 반응기 A에 10분에 걸쳐서 첨가하고, 이어서 반응기 A의 에놀레이트 용액을 23℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 별도의 12-L 플라스크 (반응기 C) 중에, 고체 LiOH (84.26 g, 3.45 mol, 2.0 당량)를 (2-페닐술포닐-피리딘-3-일)-(2-클로로페닐)메타논 (500.0 g, 1.34 mol, 1.0 당량) 및 DMSO (2 L)의 혼합물에 23℃에서 교반시키면서 주입하였다. 이어서 반응기 A 중의 에놀레이트 용액을 15분 이상의 시간에 걸쳐서 반응기 C에 첨가하고, 적색 현탁액을 40℃로 가온하였다. 반응물을 3시간 동안 교반시키고, 이후에 HPLC 분석으로 (2-페닐술포닐-피리딘-3-일)-(2-클로로페닐)메타논이 2％ 미만임을 확인하였다. 톨루엔 (2.5 L)을 충전시키고, 반응기 온도를 30℃로 냉각시켰다. 혼합물을 빙초산 (316 mL, 5.52 mol, 4.0 당량), 이어서 10％ NaCl (2.5 L)의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 2상 혼합물을 22-L 하부-유출구 모튼 (Morton) 플라스크에 주입하고, 수성 층을 제거하였다. 이어서 수성 층을 톨루엔 (750 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기 층을 10％ NaCl (750 mL)로 세척하고, 이어서 4 부피로 농축시키고 12-L 모튼 플라스크에 주입하고 이소프로필 아세테이트 (4 부피, 2 L)로 세정하였다. 불투명한 호박색 용액을 75℃로 40분에 걸쳐서 가온하였다. 벤조산 (171.1g, 1.34 mol, 1.0 당량)을 뜨거운 이소프로필 아세테이트 (1.5 L)에 용해시키고, 조질의 유리 염기 용액에 30분 이상에 걸쳐서 충전시켰다. 벤조에이트 염을 함유하는 조질의 용액을 75℃에서 0.5시간 동안 교반시키고 이어서 23℃로 냉각시켰다. 고체가 처음으로 관찰되었을 시, 냉각을 중지하고 결정이 처음으로 관찰된 온도에서 혼합물을 1시간 동안 에이징시켰다. 별법으로, 시드 결정이 입수가능한 경우, 혼합물을 75℃에서 (2-클로로페닐)-[2-(2-히드록시-2-피리딘-4-일-비닐)피리딘-3-일]메타논 벤조에이트 (2.25 g)로 시딩하고, 이어서 75℃에 서 0.5시간 동안 교반시키고, 이어서 1.5시간 이상에 걸쳐서 23℃로 냉각시킬 수 있다. 이어서 혼합물을 5℃ 미만으로 냉각시키고, 이어서 24 cm 단일-플레이트 필터 상에서 페이퍼를 통해 여과하였다. 이어서 여과케이크를 차가운 i-PrOAc (750 mL)로 세정하여 밝은 오렌지-적색의 과립형 결정을 수득하였다. 습윤 고체를 55℃에서 건조시켜 99.9％ 순도로 (2-클로로페닐)-[2-(2-히드록시-2-피리딘-4-일-비닐)피리딘-3-일]메타논 벤조에이트 527.3 g (83％ 수율)을 수득하였다. C₂₆H₁₉N₂ClO₄에 대한 분석: 계산치: C, 68.05; H, 4.17; N, 7.13. 실측치: C, 67.89; H, 4.15; N 6.05. C₁₉H₁₃ClN₂O₂에 대한 HRMS: 계산치 336.0666; 실측치 336.0673.

(2-클로로페닐)-[2-(2-히드록시-2-피리딘-4-일-비닐)피리딘-3-일]메타논 벤조에이트의 합성은 DMSO 중 KOtBu를 이용하여 4-아세틸 피리딘의 칼륨 에놀레이트를 미리 형성시킬 때 최적으로 진행된다. 에놀레이트의 예비 형성은 실온 내지 40℃에서 수행되는 SNAR (친핵성 방향족 치환) 반응을 가능하게 하며, 이는 분해량을 감소시킨다. 이러한 조건 하에, SNAR은 고도로 위치선택적이며, 대략 95:5 우선적 C-아실화의 비를 생성한다. 모든 경우에서, 보다 극성 낮은 용매, 예컨대 THF 또는 톨루엔, 또는 DMSO와 혼합된 이들 용매의 공용매의 경우, SNAR에서 산소 위치에서의 아실화의 상당한 증가를 가져오며, 생성물의 보다 낮은 수율을 초래한다. 이는 60℃ 내지 70℃에서 SNAR을 수행하며 화학적 불순물의 상당한 증가를 초래하는, WO2005/042515에 기재된, 유리 염기 또는 포스페이트의 합성 공정보다 상당히 개선된 것이다. WO2005/042515에 기재된 조건을 이용하여, 2 kg 규모로 수행한 경우, 차선의 효율로 55％의 최대 수율을 나타냈다. 이와 비교하여, 본원에 기재된 개선된 조건은 0.4 kg 내지 2 kg 규모에서 재현성이 있었으며 99％ 초과의 순도로 77％ 내지 83％의 수율을 얻을 수 있었다. 또한, 40℃에서는 밤새 최소 분해로 반응을 유지시킬 수 있으나, 그에 반해 60℃ 내지 70℃에서는 완료 이후 1시간 동안 반응을 유지시키는 것으로도 상당한 방향족 불순물을 생성하였다. 반응은 또한 비양성자성 용매, 예컨대 DMSO 또는 DMF와 함께, 염기로서 나트륨 tert-아밀레이트를 사용하여 수행할 수 있다.

표제 화합물은 호변이성질체 및 기하이성질체의 혼합물로 존재한다. 이들 형태 각각은 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다.

제법 1-B

(2-클로로페닐)-[2-(2-히드록시-2-피리딘-4-일-비닐)피리딘-3-일]메타논 톨루에이트

다음의 공정을 제외하고는, 제법 1-A에 기재된 공정에 따라 수행하였다. 고체 톨루엔산 (1.0 당량)을 55℃에서 조질의 유리 염기 용액에 첨가하고, 이어서 용액을 45℃로 냉각시켰다. 용액을 45℃에서 1시간 동안 교반시키고, 23℃로 천천히 냉각시켰다. 고체가 처음으로 관찰되었을 시, 냉각을 중지하고 결정이 처음으로 관찰된 온도에서 혼합물을 1시간 동안 에이징시켰다. 별법으로, 시드 결정이 입수가능한 경우, 혼합물을 시딩하고, 45℃에서 3시간 동안 에이징시키고, 이어서 0℃로 4시간에 걸쳐서 냉각시킬 수 있다. 단리한 슬러리를 여과하고, 습윤케이크를 MeOH (3 부피)로 세척하였다. 습윤케이크를 50℃에서 건조시켜 (2-클로로페닐)-[2-(2-히드록시-2-피리딘-4-일-비닐)피리딘-3-일]메타논 톨루에이트 14.0 g (76.4％)을 밝은 적색 분말로서 수득하였다.

벤조에이트 염에서와 같이, 톨루에이트 염 또한 호변이성질체 및 기하이성질체의 혼합물로 존재하며, 이들 각각은 발명의 범위 내에 포함된다. (2-클로로페닐)-[2-(2-히드록시-2-피리딘-4-일-비닐)피리딘-3-일]메타논 톨루에이트.

제법 1-C

(2-페닐술포닐-피리딘-3-일)-(2-클로로페닐)메타논

기계적으로 교반시키는 3-구 플라스크 중에서 THF 5 부피 중 디이소프로필아민 (2-벤젠술포닐 피리딘 기반) 1.3 당량의 용액을 -70℃ 내지 -75℃로 냉각시켰다. 온도를 -60℃ 미만으로 유지시키도록 하는 속도에서 이 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M) 1.05 당량을 첨가하였다. 밝은 황색 용액을 -60℃ 내지 -70℃에서 30분 동안 교반시켰다. 일단 온도가 -60℃ 내지 -65℃로 다시 냉각되면, 반응 온도를 -60℃ 미만으로 유지시킬 수 있는 가장 빠른 속도에서 THF 3 부피 중 2-벤젠-술포닐 피리딘 1.0 당량의 용액을 첨가하였다. 첨가하는 동안 황색 현탁액이 형성되었고 이는 추가의 교반으로 황-오렌지색이 되었다. 이 혼합물을 -60℃ 내지 -75℃에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서 온도를 -55℃ 미만으로 유지시키기에 충분한 속도에서 THF 1 부피 중 2-클로로벤즈알데히드 1.06 당량의 용액을 적가하였다. 현탁액은 점차 오렌지-적색으로 변하고, 연해지다가, 그 다음 맑은 적색 용액이 되었다. 반응 혼합물을 -60℃ 내지 -70℃에서 1시간 동안 교반시키고, 3 N 수성 HCl (7 부피)을 20분 내지 30분에 걸쳐서 첨가하여, 발열반응으로 온도가 0℃ 내지 10℃가 되도록 하였다. 색이 거의 사라지고, 2상의 황색 용액이 남았다. 용액을 10℃ 이상으로 가온하고, 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 10 부피로 역-추출하였다. 합해진 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액 10 부피로 세척하고 약 2 부피로 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (10 부피)를 첨가하고, 용액을 다시 2 부피로 농축시켰다. 농후한 용액을 밤새 방치하고 조질의 알콜 중간체를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 조질의 알콜 중간체를 충분한 에틸 아세테이트를 함유하는 3-구 플라스크에 이송시켜 총 용액이 약 10 부피가 되도록 하였다. 황색 용액을 10％ 수성 (w/w) 브롬화칼륨 3.2 부피, 이어서 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-N-옥시드 (TEMPO) 0.07 당량으로 처리하였다. 오렌지색 혼합물을 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 12％ w/w 차아염소산나트륨 (9 부피) 및 물 5 부피 중 중탄산나트륨 1.25 당량의 용액으로 온도가 발열반응으로 최대 20℃가 되는 동안 30분 내지 60분에 걸쳐서 처리하였다. 첨가하는 동안 혼합물은 암갈색으로 변했다가, 황색이 되고, 농후한 침천물을 형성하였다. 2상의 밝은 황색 혼합물을 주위 온도에서 1시간 내지 3시간 동안 교반시켰으며, 일반적으로 이때 반응이 완료되었다. 2상 혼합 물을 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고 냉각된 온도에서 3시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과하고, 차가운 에틸 아세테이트 4 부피, 이어서 물 4 부피로 세척하고, 진공 하에 45℃에서 일정 중량으로 건조시켰다. 98％ 초과의 순도로 80％ 내지 83％의 전형적 수율을 나타냈다.

제법 1-D

1-아지도메틸-3,5-비스트리플루오로메틸-벤젠

나트륨 아지드 (74.3 g,　1.14 mol)를 물 (125 mL) 중에 현탁시키고, 이어서 DMSO (625 mL)를 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 후, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 클로라이드 (255.3 g, 0.97 mol) 및 DMSO (500 mL)로 이루어진 용액을 30분에 걸쳐서 첨가하였다. (3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 클로라이드를 35℃로 가열하여 분배 전에 액화시켰다 (MP는 30℃ 내지 32℃)). 벤질 클로라이드 공급 용기를 DMSO (50 mL)로 세정하여 나트륨 아지드 용액에 주입하고, 혼합물을 40℃로 가열하고, 이어서 40℃에서 1시간 동안 유지시키고, 이어서 23℃로 냉각시켰다.

분석 과정:　반응 혼합물 한 방울을 d6-DMSO에 용해시키고 메틸렌의 상대 세기를 적분하였다 (3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 클로라이드에 대한 0.35％ 한계 시험으로 증명되는 NMR)

후처리:　혼합물이 23℃에 이르른 후, 이를 헵탄 (1500 mL)으로 희석시키고, 이어서 물 (1000 mL)을 첨가하면, 23℃의 재킷 세트포인트 (jacket setpoint)에 대해 혼합물은 35℃로 발열하였다. 수성 층을 제거하고 (약 2200 mL), 이어서 유기층 (대략 1700 mL)을 물 (2 × 750 mL)로 세척하였다. 합해진 수성 층 (약 3700 mL)을 분석하고 폐기하였다.

이어서 85℃의 재킷 세트포인트, 60℃ 내지 65℃의 팟 (pot) 온도 및 50℃ 내지 55℃의 증류물 헤드 온도로 진공 증류를 통해 용매를 부분적으로 제거하여 51 Wt％ 용액 표제 화합물 485 g (94.5％ 수율)을 맑은 액체로서 수득하였다. 헵탄은 진공 증류 또는 와이핑 필름 증발 기법에 의해 추가로 제거할 수 있다.

제법 1-E

2-벤젠-술포닐 피리딘

2 L 플라스크에 2-클로로피리딘 (75 mL, 790 mmol), 티오페놀 (90 mL, 852 mmol) 및 DMF (450 mL)를 충전시켰다. K₂CO₃ (134.6 g, 962 mmol)을 첨가하고, 이어서 110℃로 가열하고 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하고, 이어서 잔류 케이크를 DMF (195 mL)로 세정하였다. 합해진 조질의 황화물 용액 및 세정물을 5-L 플라스크에 주입하고, 잔류 여과케이크를 폐기하였다. 빙초산 (57 mL, 995 mmol)을 여과물에 첨가하고, 이어서 용액을 40℃로 가열하고, 13 wt％ NaOCl 용액 (850 mL, 1.7 mol)을 2시간에 걸쳐서 첨가하였다. 반응이 완료된 후, 물 (150 mL)를 첨가하고, 이어서 20％ (w/v) NaOH 용액 (250 mL)으로 혼합물의 pH를 9로 조절 하였다. 얻어진 슬러리를 5℃ 미만으로 냉각시키고, 1.5시간 동안 교반시키고, 이어서 여과하고, 케이크를 물 (3 × 200 mL)로 세척하였다. 생성물 습윤케이크를 55℃ 진공 오븐 중에서 건조시켜 86％ 수율로 2-벤젠-술포닐 피리딘 (149 g, 676 mmol)을 수득하였다:

MS (TOF) m/z 220.0439 (C₁₁H₁₀NO₂S에 대한 계산치 220.0427, MH); C₁₁H₉NO₂S에 대한 분석 계산치: C, 60.26; H, 4.14; N, 6.39; S, 14.62. 실측치: C, 60.40; H, 4.02; N, 6.40; S, 14.76.

상기된 바와 같이, 본 발명의 개선된 공정의 이용은 화학식 I의 결정질 형태 IV 화합물의 개선된 습성을 제공하였다. 개선된 습성은 결정의 표면적을 감소시키고, 여과 및 세척을 개선하고, 아지드 돌연변이 유발 물질 거부 효율을 개선시켰다. 이들 개선점을 아래에 상세히 기재하였다.

특허 출원 WO2005/042515에서, 폴리쉬 여과는 이소프로판올 7 부피 (L/kg) 중에서 그의 비점 (65℃ 내지 83℃) 근처에서 수행하였으나, 이 공정은 과포화로 인한 필터 및/또는 용기 이송 라인 상에서의 결정화의 높은 위험 때문에 상업적 제조에 있어서 수행하기 어렵고 위험하였다. 바람직한 결정화 용매인 이소프로필 아세테이트에서는, 폴리쉬 여과를 45℃ 내지 55℃의 온도에서 이소프로필 아세테이트 4 부피 중에서 수행하였다. 이 온도 범위는 이소프로필 아세테이트의 비점보다 35 ℃ 내지 45℃ 낮은 온도이며, 이는 중요한 안전상의 이점을 제공하였다. 이러한 조건 하에, {2-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로페닐)-메타논은 용액 중에서 수일 동안 유지할 수 있으며, 결정화 및, 필터 및 이송 라인의 막힘의 위험이 더 이상 없었다. 제어된 결정화는 40℃ 내지 45℃에서 형태 IV 결정으로 시딩하고, 이어서 2시간 이상의 시간 동안 숙성시키고, 이어서 역용매, 바람직하게는 헵탄 12 내지 15 부피를 첨가하여 수행하였으며, 이는 공정 수율을 최대화하였다.

바람직한 습성을 갖는 보다 큰 API 결정 (예를 들어, 바늘형과 대조하여, 프리즘형 및 로드형)은 빠른 여과, 효율적인 세척 및 우수한 분말 유동성을 비롯한 바람직한 공정 특성을 제공하였다. 2 kg 내지 3 kg 규모로 FLT-37 하스텔로이^® (Hastelloy^®) 필터-건조기에서 수행한 4개 샘플의 여과 데이터를 아래에 제공하였다. 데이터는 기존의 이소프로필 알콜 용매 시스템에 비하여 바람직한 이소프로필 아세테이트/헵탄 시스템에 대한 여과 속도가 3배 내지 4배로 평균적으로 증가함을 보여준다 (유속 데이터).

단일모드의 입자 크기 분포는 시드 입자 크기가 d₉₀ ＜ 20 마이크로미터, 시드 로드 = 0.1 wt％, 시딩 온도 = 50℃, 시드 에이징 시간 = 2시간 및 헵탄 공급 속도 = 2시간으로 구성된 시딩으로 최적으로 달성된다. 또다른 바람직한 실시 양태에서, 시드 입자 크기는 d₉₀ = 40 마이크로미터, 시딩 온도 = 55℃, 시드 로드 = 0.1 wt％ 내지 2 wt％로 구성된다.

바람직한 실시 양태에서, 최종 생성물은 약제 생성물에서의 최적 용도를 위해 표적 입자 크기로 분쇄하였다. 바람직한 분쇄 방법은 비제한적으로 핀 밀, 터보 로터 (turbo rotor), 제트 밀 및 슬러리 밀을 포함한다. 제트 밀 기법이 대략 10 마이크로미터의 d₉₀을 갖는 최종 생성물을 제공하였다.

이소프로필 아세테이트/헵탄을 사용하는 바람직한 결정화 시스템이 메타논 위치이성질체 불순물 및 아지드를 제거하는데 최적이라는 것을 발견하였다. 스파이킹 연구로 이들 불순물이 본원에 기재된 바람직한 프로세싱 조건 하에 완전히 제거되는 것으로 밝혀졌다.

(2-클로로페닐)-[2-(2-히드록시-2-피리딘-4-일-비닐)피리딘-3-일]메타논의 유리 염기는 조질의 반응 혼합물로부터 직접 결정화시키지 않았으며, 정제를 위한 염 형태로의 전환이 필수적이었다. 본원에 기재된, (2-클로로페닐)-[2-(2-히드록시-2-피리딘-4-일-비닐)피리딘-3-일]메타논의 벤조에이트 및 톨루에이트 염은 상기된 바와 같이 조질의 유리 염기로부터 쉽게 제조할 수 있었다. 벤조에이트 및 톨루에이트 염 모두는 포스페이트 염에 비하여 개선된 형태를 가졌다. 벤조에이트 및 톨루에이트 염 모두는 포스페이트 염의 바늘-유사 형태와 비교하여 큰 판상 형태로 존재하였다. 이러한 형태학상의 차이는 실질적으로 벤조에이트 및 톨루에이트 염에 대한 단리 속도를 개선시켰다. 개선된 형태는 벤조에이트 또는 톨루에이트 염에 대해 단리된 고체의 벌크 밀도 (bulk density) (0.4 g/L 내지 0.5 g/L)가 포스페이트 염 (0.1 g/L 내지 0.2 g/L)과 비교하여 더 높게 나타나게 하였다. 이는 건조기 용량을 증가시켰다. 또한 포스페이트 염이 상당히 정지상인 고체를 함유하는 것에 반하여, 벤조에이트 및 톨루에이트 염 모두는 자유 유동성 고체였다. 일반적으로, 벤조에이트 염이 가장 바람직한 실시 양태이다.

Claims

이소프로필 아세테이트 및 헵탄의 용매 혼합물로부터 {2-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로페닐)-메타논 (형태 IV)인 화합물을 결정화시키는 것을 포함하는, {2-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로페닐)-메타논 (형태 IV)인 화합물의 제조 방법.
제1항에 있어서, (2-클로로페닐)-[2-(2-히드록시-2-피리딘-4-일-비닐)피리딘-3-일]메타논의 염을 tert-부탄올의 존재 하에 1-아지도메틸-3,5-비스트리플루오로메틸벤젠과 반응시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
제2항에 있어서, (2-클로로페닐)-[2-(2-히드록시-2-피리딘-4-일-비닐)피리딘-3-일]메타논의 염이 벤조에이트 염 또는 톨루에이트 염인 방법.
제3항에 있어서, (2-클로로페닐)-[2-(2-히드록시-2-피리딘-4-일-비닐)피리딘-3-일]메타논의 염이 벤조에이트 염인 방법.
(2-클로로페닐)-[2-(2-히드록시-2-피리딘-4-일-비닐)피리딘-3-일]메타논 벤조에이트 및 (2-클로로페닐)-[2-(2-히드록시-2-피리딘-4-일-비닐)피리딘-3-일]메타 논 톨루에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제5항에 있어서, (2-클로로페닐)-[2-(2-히드록시-2-피리딘-4-일-비닐)피리딘-3-일]메타논 벤조에이트인 화합물.