BRPI0721069A2 - Intermediários e processo útil na preparação de {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-piridin-4-il-1h[1,2, 3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-2-clorofenil)-metanona - Google Patents

Intermediários e processo útil na preparação de {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-piridin-4-il-1h[1,2, 3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-2-clorofenil)-metanona Download PDF

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Michael Edward Kobierski
Michael E Kopach
Pingyun Chen
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Lilly Co Eli
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INTERMEDI- ÁRIOS E PROCESSO ÚTIL NA PREPARAÇÃO DE {2-[1-(3,5-BIS- TRIFLUOROMETIL-BENZIL)-5-PIRIDIN-4-IL-1H-[1,2,3]TRIAZOL-4-IL]- PIRIDIN-3-IL}-(2-CLOROFENIL)-METANONA".
A presente invenção refere-se a intermediários e um novo pro-
cesso para a preparação de antagonistas do subtipo NK1 de receptor de taquicinina. Especificamente, a presente invenção fornece intermediários e um novo processo para a preparação de {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)- 5-piridin-4-il-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, Forma IV.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
O composto {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-piridin-4-il-1 H- [1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, representado abaixo como o composto de fórmula I, foi primeiro descrito em pedido publicado de PCT WO 2003/091226.
d)
Porque o composto de fórmula I é um antagonista do subtipo NK-1 de receptor de taquicinina, ele é útil para o tratamento de distúrbios associados com um excesso de taquicininas. Tais distúrbios incluem de- pressão, incluindo distúrbio depressivo principal; ansiedade, incluindo distúr- bio de ansiedade generalizado, distúrbio de pânico, distúrbio obsessivo compulsivo, e fobia social ou distúrbio de ansiedade social; esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos, incluindo distúrbio bipolar; distúrbios neurode- generativos tais como demência, incluindo demência senil do tipo de Al- zheimer ou Mal de Alzheimer; distúrbios de função de bexiga tais como hi- per-reflexia do detrusor de bexiga e incontinência, incluindo incontinência de urgência; êmese, incluindo náusea induzida por quimioterapia e êmese agu- da ou atrasada; dor ou nocicepção; distúrbios associados com pressão san- güínea, tais como hipertensão; distúrbios de fluxo sangüíneo causados por vasodilatação e doenças vasoespásticas, tais como angina, enxaqueca, e doença de Reynaud; fogachos; doenças da por meio de aérea obstrutivas agudas e crônicas tais como síndrome da angústia respiratória adulta, bron- copneumonia, broncoespasmo, bronquite crônica, "drivercough", e asma; doenças inflamatórias tais como doença inflamatória do intestino; distúrbios gastrointestinais ou doenças associadas com o controle neuronal de víscera tais como colite ulcerativa, doença de Crohn, dispepsia funcional, e síndro- me do intestino irritável (incluindo síndrome de constipação predominante, de diarréia predominante, e do intestino irritável misto); e doenças cutâneas tais como dermatite de contato, dermatite atópica, urticária, e outra dermatite eczematoide.
Em pedido publicado de PCT, WO 2005/042515, novas formas cristalinas do composto de fórmula I, identificadas como Forma IV e Forma V, são identificadas. Também descrito em W02005/042515 é um processo para preparação do composto de fórmula I, compreendendo reação de (2- clorofenil)-[2-(2-hidróxi-2-piridin-4-il-vinil)piridin-3-il]metanona ou um sal de fosfato deste com 1-azidometil-3,5-bistrifluorometilbenzeno na presença de uma base e um solvente adequados. Uso deste procedimento resulta em diversas deficiências para síntese em uma escala comercial. Por exemplo, uso do solvente DMSO, com fosfato de (2-clorofenil)-[2-(2-hidróxi-2-piridin-4- il-vinil)piridin-3-il]metanona, requer uma preparação complexa que possui uma propensão à emulsificação. Este processo também requer extração com CH2Cb, o uso do qual é desencorajado devido a seu potencial como um carcinógeno ocupacional, assim como o uso de MgSO4 e carbono lavado em ácido, que pode gerar grandes volumes de resíduos em uma escala comer- cial. Conduzindo a reação com (2-clorofenil)-[2-(2-hidróxi-2-piridin-4-il- vinil)piridin-3-il]metanona em álcool de isopropila, tal como também descrito em W02005/042515, é também indesejável devido à necessidade de incor- porar uma etapa de base livre. Além disso, níveis variáveis de 1-azidometil- 3,5-bistrifluorometilbenzeno residual, um mutagênico conhecido, são obtidos de uso dos procedimentos descritos em W02005/042515.
Um processo melhorado para preparo do composto de fórmula I
controlaria o nível de impureza de 1-azidometil-3,5-bistrifluorometilbenzeno, e melhoraria o rendimento. Descobriu-se que o uso do novo sal, benzoato de (2-clorofenil)-[2-(2-hidróxi-2-piridin-4-il-vinil)piridin-3-il]metanona, assim como uso de terc-butanol como o solvente de reação, melhora tempos de reação e rendimento final, e diminui impurezas no produto final. Além disso, um novo processo para a preparação de benzoato de (2-clorofenil)-[2-(2-hidróxi-2- piridin-4-il-vinil)piridin-3-il]metanona, em que um enolato pré-formado de piri- dina de 4-acetila é adicionado a (2-fenilsulfonil-piridina-3-il)-(2- clorofenil)metanona, resulta em um rendimento melhorado e pureza melho- rada total, e é útil em uma escala comercial. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a compostos, benzoato de (2- clorofenil)-[2-(2-hidróxi-2-piridin-4-il-vinil)piridin-3-il]metanona, e toluato de (2-clorofenil)-[2-(2-hidróxi-2-piridin-4-il-vinil)piridin-3-il]metanona, que são intermediários úteis para a preparação do composto de fórmula I.
A presente invenção também se refere a um processo para pre- paro de um composto cristalino, isto é, {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5- piridin-4-il-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, Forma IV, compreendendo: cristalização do produto de uma mistura de solvente de acetato de isopropila e heptanos.
A presente invenção também se refere a um processo para pre- paro de um composto de fórmula I compreendendo reação de um sal de (2- clorofenil)-[2-(2-hidróxi-2-piridin-4-il-vinil)piridin-3-il]metanona com 1 - azidometil-3,5-bistrifluorometilbenzeno na presença de terc-butanol. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os termos e abreviações usados nas preparações e exemplos possuem seus significados normais a não ser que de outra forma designado. Outras abreviações incluem o seguinte: "h" refere-se a hora ou horas; "HLP" refere-se a cromatografia líquida de alto desempenho; "HRMS" refere-se a espectrometria de torta de alta resolução; "/-PrOAc" refere-se a acetato de isopropila; "KOfBu" refere-se a terc-butóxido de potássio; "min" refere-se a minuto ou minutos; "MS" refere-se a espectrometria de torta; "RMN" refere- se a espectroscopia de ressonância magnética nuclear; "ppm" refere-se a partes por milhão; "TA" refere-se a temperatura ambiente; "TLC" refere-se a cromatografia em camada fina; "DMF" refere-se a N,N-dimetilformamida; "DMSO" refere-se a dimetilsulfóxido; "MeOH" refere-se a metanol; "THF" refere-se a tetra-hidrofurano.
Tal como usado aqui, o termo "heptanos" refere-se a uma solu- ção de cadeias alifáticas saturadas monovalentes de 7 átomos de carbono. A solução pode conter cadeias lineares (n-heptano), ou uma combinação de heptanos lineares e ramificados. Aquele versado na técnica reconhecerá que um nome alternativo
para o composto de fórmula I é: [2-[1-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-5-(4- piridinil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]-3-piridinil](2-clorofenil)-metanona.
Os seguintes exemplos também ilustram o processo melhorado para preparo do composto, {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il-1H- [1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, Forma IV. EXEMPLOS Exemplo 1
{2-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3- Suspender benzoato de (2-clorofenil)-[2-(2-hidróxi-2-piridin-4-il- vinil)piridin-3-il]metanona (204,7 g; 1,04 equivalente; 445 mmols) em t- butanol (614 mL) e tratar a suspensão com carbonato de potássio (124,2 g; 898,6 mmols). Aquecer a 70°C com agitação mecânica durante 1 hora. Adi- cionar 1-azidometil-3,5-bistrifluorometilbenzeno (115,6 g; 1,00 equivalente; 429,4 mmols) em uma porção única, em seguida aquecer a mistura ao reflu- xo. Um banho circulante é usado para manter uma temperatura de conden- sador de 30°C. Depois de 18 horas em refluxo, HLPC revela que a reação está concluída (< 2% de 1-azidometil-3,5-bistrifluorometilbenzeno restante). A mistura é resfriada a 70°C, isopropanol (818 mL) é adicionado, em segui- da a mistura é agitada em 70°C durante 1 hora. A mistura é filtrada, e a torta filtrante residual é enxaguada com isopropanol (409 mL). O filtrado combina- do e lavagens são transferidos a um reator, e os conteúdos mecanicamente agitados são aquecidos a 70°C. À solução roxa escura, água (1,84 L) é adi- cionada lentamente durante 35 minutos. A solução é resfriada a 60°C, em seguida agitada durante 1 hora, durante cujo tempo um precipitado fino for- ma-se. A mistura é lentamente resfriada a TA, em seguida o sólido é filtrado, lavado com isopropanol/água de 1:1 (614 mL), subseqüentemente lavado com isopropanol (410 mL), em seguida secado a vácuo em 45°C para pro- duzir 200,3 g de {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il-1H- [1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona bruta como um sólido branco. {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]- piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona bruta (200,3 g) e acetato de isopropila (600 mL) são carregados em um frasco encamisado de 3 gargalos de 5L, em seguida os conteúdos aquecidos a 75°C. Depois que a dissolução é alcan- çada, os conteúdos de vaso são resfriados a 55°C, em seguida a solução filtrada de refinamento por meio de um filtro de 5 mícron, e o filtro enxaguado com um volume de acetato de isopropila (200 mL). Depois que a operação de filtragem de refinamento está concluída, os filtrados são combinados, e os conteúdos de vaso são ajustados a 50°C. Depois de agitação durante pelo menos 15 minutos em 50°C, 0,21 grama de semente de {2-[1-(3,5- bistrifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il-1H-[1 ^,Sltriazol^-ill-piridin-S-il}^- clorofenil)-metanona Forma IV (d90 = 40 mícrons) é adicionado, e a mistura agitada em 50°C durante pelo menos 2 horas. Heptanos (1,90 L) são em seguida adicionados durante pelo menos 2 horas. Depois que a adição de heptanos está concluída, a suspensão é agitada durante uma hora em 50°C, resfriada a 23°C em uma taxa menor do que 20°C por hora, em seguida en- velhecida em 23°C durante uma hora antes de isolamento. A mistura é em seguida filtrada em porções por meio da válvula de saída de fundo no reator em um filtro de 600 mL. A torta úmida resultante é lavada em porções com uma solução contendo heptanos (420 mL) e acetato de isopropila (180 mL), que é passada diretamente por meio do vaso de cristalização de 5L. A torta úmida é secada a sopro durante 5 minutos com nitrogênio, em seguida transferida a uma garrafa plástica de 500 mL. O produto é secado em 50°C durante 4 horas para produzir 190,3 g de {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzil)-5- piridin-4-il-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona pura, Forma IV em 75,0% de rendimento com 100% de pureza, tal como determi- nado através de análise de HLPC. Tamanho de partícula é reduzido por meio de moagem de rolo ou jato. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 5,46 (s, 2H); 7,19 (m, 5H); 7,36 (dd, 1H, J = 4,9, 7,8); 7,45 (s, 2H); 7,59 (m, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,93 (dd, 1H, J = 1,5, 7,8); 8,56 (dd, 1H, J = 1,5, 4,9); 8,70 (d, 2H, J = 5,9).
Preparação 1-A
Benzoato de (2-clorofenil)-[2-(2-hidróxi-2-piridin-4-il-vinil)piridin-3-il]metanona Carregar KOfBu em pó (221,1 g, 1,93 mois, 1,40 equivalente) ao Reator A, em seguida carregar DMSO (2 L) em 25°C durante 10 min A solu- ção de KOfBu/DMSO é agitada durante 30 minutos em 23°C, em seguida uma solução de piridina de 4-acetila (92 mL, 2,07 mois, 1,50 equivalente) em DMSO (250 mL) é preparada no reator B. Os conteúdos do reator B são adi- cionados ao Reator A durante 10 minutos, em seguida a solução de enolato de Reator A é agitada em 23°C durante 1hora. Em um frasco de 12 L sepa- rado (Reator C), LiOH sólido (84,26 g, 3,45 mois, 2,0 equivalentes) é vertido em uma mistura de (2-fenilsulfonil-piridin-3-il)-(2-clorofenil)metanona (500,0 g, 1,34 mois, 1,0 equivalente) e DMSO (2L), com agitação, em 23°C. A solu- ção de enolato em reator A é em seguida adicionada a Reator C durante um período de pelo menos 15 minutos, e a suspensão vermelha aquecida a 40°C. A reação é agitada durante 3 horas, depois que análise de HLPC por tempo revela menos do que 2% de (2-fenilsulfonil-piridin-3-il)-(2- clorofenil)metanona. Tolueno (2.5 L) é carregado, e a temperatura de reator resfriada a 30°C. A mistura é temperada por adição de ácido acético glacial (316 ml_, 5,52 mois, 4,0 equivalentes), seguido por NaCI a 10% (2,5 L). A mistura bifásica é transferida a um frasco Morton de saída de fundo de 22 L1 e a camada aquosa é removida. A camada aquosa é em seguida extraída com tolueno (750 mL). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com NaCI a 10% (750 mL), em seguida concentradas a 4 volumes e transferidas a um frasco Morton de 12 L e enxaguadas com acetato de isopropila (4 vo- lume, 2 L). A solução âmbar opaca é aquecida a 75 graus a 75°C durante 40 minutos. Ácido benzóico (171,1 g, 1,34 mois, 1,0 equivalente) é dissolvido em acetato de isopropila quente (1,5 L), e carregado à solução de base livre bruta durante pelo menos 30 minutos. A solução bruta contendo sal de ben- zoato é agitada durante 0,5 h em 75 0C em seguida resfriada a 23 0C. Quan- do sólidos são primeiro observados, o resfriamento é interrompido e a mistu- ra é envelhecida durante uma hora na temperatura em que cristais são pri- meiro observados. Alternativamente, se cristal de semente está disponível, a mistura pode ser semeada com benzoato de (2-clorofenil)-[2-(2-hidróxi-2- piridin-4-il-vinil)piridin-3-il]metanona (2,25g) em 75°C, seguido por agitação durante 0,5 hora em 75 0C, em seguida resfriamento a 23°C durante pelo menos 1,5 horas. A mistura é em seguida resfriada a <5°C, em seguida fil- trada por meio de papel em um filtro de placa única de 24cm. A torta filtrante é em seguida enxaguada com /-PrOAc gelado (750 mL) para produzir cris- tais granulares de cor laranja-vermelho brilhante. O sólido úmido é secado em 55°C para produzir 527,3 g (83% de rendimento) com 99,9% de pureza. Benzoato de (2-clorofenil)-[2-(2-hidróxi-2-piridin-4-il-vinil)piridin-3- il]metanona. Anal. calculada para C26Hi9N2CIO4: C, 68,05; H, 4,17; N, 7,13. Encontrada: C, 67,89; H, 4,15; N 6,05. HRMS: calculado para C19H13CIN2O2, 336.0666; encontrado 336.0673. A síntese de benzoato de (2-clorofenil)-[2-(2-hidróxi-2-piridin-4-il- vinil)piridin-3-il]metanona prossegue idealmente quando o enolato de potás- sio de piridina de 4-acetila é pré-formado usando KOfBu em DMSO. Pré- formação do enolato permite a reação de SNAR (substituição aromática nu- cleofílica) ser desempenhada entre temperatura ambiente e 40°C, que mini- miza a quantidade de degradação. Sob estas condições, a SNAR é altamen- te regiosseletiva, resultando em uma proporção de aproximadamente 95:5 de acilação de C preferencial. Em todos os casos, solventes polares meno- res tais como THF ou tolueno, ou cossolventes destes solventes misturados com DMSO, resulta em um aumento substancial de acilação no oxigênio na SNAR, e resulta em um rendimento inferior de produto. Isto é um melhora- mento substancial durante os procedimentos descritos em WO 2005/042515 para síntese da base livre ou o sal de fosfato, em que a SNAR é desempe- nhada em 60 a 70 0C, resultando em um aumento substancial em impureza química. Usando as condições descritas em W02005/042515, quando gra- duadas a 2 kg, resulta em rendimentos máximos de 55%, com potência su- bideal. Em comparação, as condições melhoradas descritas aqui podem ser operadas reproduzivelmente de 0,4 a 2 kg de escala para produzir rendimen- tos de 77 a 83%, com > 99% de pureza. Além disso, a reação pode ser man- tida durante a noite em 40°C com degradação mínima, ao passo que manu- tenção da reação durante 1 hora depois do término em 60 a 70°C resulta em impureza aromatizada substancial. A reação pode também ser desempe- nhada usando terc-amilato de sódio como a base, em combinação com um solvente aprótico, tais como DMSO ou DMF. O composto de título existe como uma mistura de tautômeros e
isômeros geométricos. É entendido que cada uma destas formas é abrangi- da dentro do escopo da invenção. Preparação 1-B
Toluato de (2-clorofenilH2-(2-hidróxi-2-piridin^-il-vinil)piridin-3-il]meta
O procedimento descrito em preparação 1-A é seguido, com a seguinte exceção. Ácido toluico sólido (1,0 equivalente) é adicionado à solu- ção de base livre bruta em 55°C, em seguida a solução resfriada a 45°C. A solução é agitada durante uma hora em 45°C, em seguida lentamente resfri- ada a 23°C. Quando sólidos são primeiro observados, o resfriamento é inter- rompido e a mistura é envelhecida durante uma hora na temperatura em que cristais são primeiro observados. Alternativamente, se cristal de semente está disponível, a mistura pode ser semeada, envelhecida durante 3 h em 45°C , em seguida resfriada a O0C durante 4 horas. A suspensão de isola- mento é filtrada, e a torta úmida lavada com MeOH (3 volumes). A torta úmi- da é secada em 50°C para fornecer 14,0 g (76,4%) de toluato de (2- clorofenil)-[2-(2-hidróxi-2-piridin-4-il-vinil)piridin-3-il]metanona como um pó vermelho claro.
Como com o sal de benzoato, o sal de toluato pode também e- xistir como uma mistura de tautômeros e isômeros geométricos, cada um dos quais é abrangido dentro do escopo da invenção. Toluato de (2- clorofenil)-[2-(2-hidróxi-2-piridin-4-il-vinil)piridin-3-il]metanona . 13C RMN (125 MHz,DMSO-d6) δ. 194,5, 167,8, 167,4, 155,5, 150,7 (2C), 147,4, 144,0, 143,4, 142,7, 138,6, 133,0, 130,8, 130,7, 130,5, 129,8(2C), 129,5(2C), 128,5, 128,0, 127,9, 119,9 (2C), 118,6, 92,6, 21,5. Preparação 1-C
(2-fenilsulfonil-piridin-3-ila)-(2-clorofenil)metanona Uma solução de 1,3 equivalente de diisopropilamina (com base
em 2-benzenosulfonil piridina) em 5 volumes de THF em um frasco de 3 gargalos mecanicamente agitado é resfriada para -70 a -75°C. A esta solu- ção é adicionado 1,05 equivalente de n-butil lítio (1,6M em hexanos) em uma tal taxa de modo a manter a temperatura abaixo de -60°C. A solução amare- lo clara é agitada a -60 a -70°C durante 30 minutos. Uma vez que a tempe- ratura foi resfriada para abaixo de -60 a -65°C, 1,0 equivalente de piridina de 2-benzeno-sulfonila, como uma solução em 3 volumes de THF1 é adicionado à taxa mais rápida que manterá a temperatura da reação abaixo de -60°C. Uma suspensão amarela forma-se durante a adição a qual se torna amarelo laranja em agitação mais longa. Esta mistura é agitada durante 3 horas a -60 a -75°C, e em seguida 1,06 equivalente de 2-clorobenzaldeído, como uma solução em 1 volume de THF, é adicionado gota a gota a uma taxa suficien- te para manter a temperatura abaixo de -55°C. A suspensão gradualmente torna-se vermelho alaranjado, adelgaça-se, e em seguida torna-se uma so- lução vermelho claro. A mistura de reação é deixada agitar a -60 até -70°C durante 1 hora, HCI aquoso a 3N (7 volumes) é adicionado durante 20 a 30 minutos, e a temperatura é deixada à exoterma a 0 até 10°C. A cor desapa- rece em grande parte, deixando uma solução amarela bifásica. A solução é aquecida para pelo menos 10°C, as camadas são separadas, e a camada aquosa é extraída outra vez com 10 volumes de acetato de etila. As cama- das orgânicas combinadas são lavadas com 10 volumes de solução de bi- carbonato de sódio saturada e concentradas em cerca de 2 volumes. Aceta- to de etila (10 volumes) é adicionado, e a solução é mais uma vez concen- trada para 2 volumes. A solução espessa é deixada descansar durante a noite e é levada para a próxima etapa sem purificação do intermediário de álcool bruto. O intermediário de álcool bruto é transferido para um frasco de 3 gargalos com acetato de etila o suficiente para produzir a solução total em torno de 10 volumes. A solução amarela é tratada com 3,2 volumes de bro- meto de potássio aquoso a 10% (p/p), seguido por 0,07 equivalente de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-óxido (TEMPO). A mistura laranja é resfriada para 0 até 5°C e tratada com uma solução de 1,25 equivalentes de bicarbo- nato de sódio em hipoclorito de sódio a 12% p/p (9 volumes) e 5 volumes de água durante 30 a 60 minutos enquanto deixando a temperatura à exoterma a um máximo de 20°C. A mistura torna-se marrom escura durante a adição, mas torna-se amarela, e um precipitado espesso forma-se. A mistura amare- la clara bifásica é deixada agitar à temperatura ambiente durante 1 a 3 ho- ras, tempo no qual a reação é geralmente concluída. A mistura bifásica é resfriada para 0 a 5°C e agitada durante 3 horas nessa temperatura. O sóli- do é filtrado, lavado com 4 volumes de acetato de etila gelado, seguido por 4 volumes de água, e secado a vácuo a 45°C até peso constante. O rendimen- to típico é 80 a 83% com uma pureza maior do que 98%. 1H RMN (600 MHz1 CDCI3-C/) δ ppm 7,38 (td, J=I,52, 1,28 Hz1 1 H) 7,47 (dd, J=7,80, 1,30 Hz, 1 H) 7,51 (td, J=7,79, 1,60 Hz, 1 H) 7,51 (t, J=7,89 Hz, 2 H) 7,50 a 7,54 (m, J=7,75, 4,63 Hz, 1 H) 7,60 (t, J=7,43 Hz, 1 H) 7,73 (dd, J=7,75, 1,60 Hz, 1 H) 7,81 (dd, J=7,79, 1,56 Hz, 1 H) 8,00 (dd, J=8,44, 1,10 Hz, 2 H) 8,76 (dd, J=4,63, 1,61 Hz, 1 H). Preparação 1-D 1 -Azidometil-3,5-bistrifluorometil-benzeno
Azida de sódio (74,3 g, 1,14 mol) é suspensa em água (125 mL), e em seguida DMSO (625 mL) é adicionado. Após agitação durante 30 minu- tos, uma solução consistindo em cloreto de 3,5-Bis(trifluorometil)benzila (255,3 g, 0,97 mols) e DMSO (500 mL) é adicionada durante 30 minutos. (O cloreto de 3,5-Bis(trifluorometil)benzila é aquecido até 35°C para Iiquefazer- se antes da distribuição (MP = 30 a 32°C)). O vaso de alimentação de clore- to de benzila é enxaguado com DMSO (50 mL) na solução de azida de só- dio, a mistura é aquecida até 40°C, e em seguida mantida durante uma hora a 40°C, em seguida resfriada para 23°C. Em Análise do Processo: Uma gota da mistura de reação é dissolvida em d6-DMSO e as intensidades relativas dos sinais de metileno são integradas (RMN verificado como um teste de limite de 0,35% para cloreto de 3,5- Bis(trifluorometil)benzil).
Preparação: Depois que a mistura alcança 23°C, ela é diluída com heptanos (1500 mL), em seguida água (1000 mL) é adicionada, e a mistura exoterma- se até 35°C contra um ponto de ajuste da camisa de 23°C. A camada aquo- sa é removida (~2200 mL), em seguida a camada orgânica (aproximada- mente 1700 mL) é lavada com água (2 X 750 mL). As camadas aquosas combinadas (-3700 mL) são analisadas e descartadas.
O solvente é em seguida parcialmente removido por meio de destilação em vácuo com um ponto de ajuste da camisa de 85°C, temperatu- ra de pote de 60 a 65°C e temperatura máxima do destilado de 50 a 55°C para produzir 485 g (94,5% de rendimento) de composto de título da solução a 51% em peso como um líquido claro. Heptanos tanto podem ser removidos tanto por destilação em vácuo, quanto limpos por tecnologia de evaporação de película. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 4,58 (s, 2H); 7,81 (s, 2H); 7,90 (s, 1H).
Preparação 1-E
Piridina de 2-benzeno-sulfonila
Carregar 2-cloropiridina (75 mL, 790 mmols), tiofenol (90 mL, 852 mmols), e DMF (450 mL) em um frasco de 2 L. Adicionar K2CO3 (134,6 g, 962 mmols), em seguida aquecer até 110°C e agitar por 18 horas. Filtrar a mistura, em seguida enxaguar a torta residual com DMF (195 mL). A solução do sulfeto bruto combinado e enxágues são transferidos para um frasco de 5 L, e a torta filtrante residual é descartada. Ácido acético glacial (57 mL, 995 mmols) é adicionado ao filtrado, em seguida a solução é aquecida até 40°C, e uma solução de NaOCI a 13% em peso (850 mL, 1,7 mol) é adicionada durante 2 horas. Depois que a reação é concluída, água (150 mL) é adicio- nada, em seguida o pH da mistura ajustado para 9 com solução de NaOH (250 mL) a 20% (p/v). A suspensão resultante é resfriada para < 5°C, agita- da durante 1,5 h, em seguida filtrada, e a torta lavada com água (3 χ 200 mL). A torta úmida do produto é secada em um forno a vácuo a 55°C para fornecer piridina de 2-benzeno-sulfonila (149 g, 676 mmols) em 86% de ren- dimento: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) □ 8,66 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,92 (ddd, J = 9,3, 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,44 (m, 1H); IR (KBr) 788, 984, 1124, 1166, 1306, 1424, 1446, 1575, 3085 cm"1; MS (TOF) m/z 220,0439 (220,0427 calculado para CiiH10NO2S, MH); Anal. calculada para C11H9NO2S: C, 60,26; H, 4,14; N, 6,39; S, 14,62. Encontrado: C, 60,40; H, 4,02; N, 6,40; S, 14,76. Tal como observado acima, o uso do processo melhorado da presente invenção resulta em um hábito melhorado do composto de forma cristalina IV da fórmula I. O hábito melhorado reduz a área de superfície do cristal, melhora a filtragem, e lavagem, e melhora a eficiência de rejeição de 5 mutagênico de azida. Estas melhorias são descritas em maiores detalhes abaixo.
No pedido de patente W02005/042515, a filtragem de refina- mento é realizada em 7 volumes (L/kg) de isopropanol perto de seu ponto de ebulição (65 a 83°C), um processo que é difícil e perigoso de se executar em 10 produção comercial por causa do alto risco de cristalização no filtro e/ou li- nhas de transferência de vaso devido à supersaturação. No solvente de cris- talização preferido, acetato de isopropila, a filtragem de refinamento é con- duzida em quatro volumes de acetato de isopropila a temperaturas de 45 a 55°C. Esta faixa de temperatura é de 35 a 45 0C menor do que o ponto de 15 ebulição do acetato de isopropila, o qual fornece uma vantagem de seguran- ça fundamental. Sob estas condições, {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzil)-5- piridin-4-il-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona permane- cerá em solução durante dias, e não há nenhum perigo de cristalização e obstrução de filtro e linhas de transferência. A cristalização controlada é 20 conduzida por semeadura com cristais na Forma IV a 40 até 45°C, seguido por um período de maturação de pelo menos 2 h, em seguida adição de 12 a 15 volumes de um antissolvente, de preferência heptanos, que maximiza os rendimentos do processo.
Os maiores cristais de API com o hábito preferido (por exemplo, 25 prismas e bastões, ao invés de agulhas ) fornecem características de pro- cessamento favoráveis, incluindo filtragem rápida, lavagem eficiente e boas propriedades de fluxo de pó. Dados de quatro filtragens de amostra, condu- zidas na secadora por filtro FLT-37 Hastelloy® em uma escala de 2 a 3 kg, são fornecidos abaixo. Os dados mostram um crescimento médio na taxa de 30 filtragem de três a quatro vezes (dados de fluxo) para o sistema de acetato de isopropila/heptanos preferido em relação ao sistema de solvente de álco- ol isopropílico anterior. Filtragem de Acetato de Isopropila/heptanos
Número de Lote A B C D Fluxo (l_/m2/h) 8,858 11,106 12,930 10,807 Tempo de Filtragem (min) 11 7 8 9 Espessura da Massa Úmida (mm) 130 97 125 100 Filtragem de Álcool Isopropílico
Número de Lote A B C D Fluxo (L/m2/h) 3,424 2,133 2,712 2,002 Tempo de Filtragem (min) 24 43 31 32 Espessura da Massa Úmida (mm) 145 140 140 138 Uma distribuição de tamanho de partícula uniforme é idealmente
obtida com semeadura na qual o tamanho de partícula da semente consiste 5 em dgo < 20 mícrons, carga da semente = 0,1% em peso, temperatura da semente = 50°C, tempo de idade da semente = 2 horas, e taxa de alimenta- ção de heptanos = 2 horas. Em outra modalidade preferida, o tamanho de partícula da semente consiste em dgo = 40 mícrons, temperatura de semea- dura = 55°C, carga da semente = 0,1 a 2%.
Na modalidade preferida, o produto final é moído até um tama-
nho de partícula alvo para uso ideal no produto de fármaco. Os métodos pre- feridos de moagem incluem, mas não estão limitados a, moagem de rolo, rotor turbo, moagem a jato e moagem de suspensão. A tecnologia da moa- gem a jato produz um produto final com dgo de aproximadamente 10 mí- crons.
O sistema de cristalização preferido que usa acetato de isopropi- la/heptanos é constatado ser ideal para remover impurezas do isômero posi- cionai da metanona e azida. Estudos de reforço revelaram que estas impu- rezas são completamente purgadas do produto final sob as condições de processamento preferidas aqui descritas.
A base livre de (2-clorofenil)-[2-(2-hidróxi-2-piridin-4-il- vinil)piridin-3-il]metanona não se cristaliza diretamente a partir da mistura de reação bruta, e a conversão em uma forma salina para purificação é essen- cial. Os sais de benzoato e toluato de (2-clorofenil)-[2-(2-hidróxi-2-piridin-4-il- vinil)piridin-3-il]metanona, aqui descritos, são facilmente preparados a partir da base livre bruta, tal como descrito acima. Tanto os sais de benzoato quanto toluato têm uma morfologia melhorada em relação ao sal de fostato. Tanto o sal de benzoato quanto o sal de toluato existem em uma morfologia 5 de placa grande quando comparado à morfologia do tipo agulha do sal de fosfato. Esta diferença na morfologia resulta em uma taxa de isolamento substancialmente melhorada para os sais de benzoato e toluato. A morfolo- gia melhorada traslada a uma densidade volumétrica mais alta do sólido iso- lado (0,4 a 0,5 g/L) para os sais de benzoato ou toluato, quando comparado 10 ao sal de fostato (0,1 a 0,2 g/L). Isto resulta em uma capacidade da secado- ra aumentada. Além disso, tanto os sais de benzoato quanto toluato são só- lidos de fluxo livre, ao passo que o sal de fostato parece conter estática con- siderável. Geralmente, o sal de benzoato é a modalidade mais preferida.

Claims (6)

1. Processo para preparar um composto que é {2-[1 -(3,5- bistrifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2- clorofenil)-metanona, Forma IV, compreendendo: a cristalização do produto a partir de uma mistura de solvente de acetato de isopropila e heptanos.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, também compre- endendo a reação de um sal de (2-clorofenil)-[2-(2-hidróxi-2-piridin-4-il- vinil)piridin-3-il]metanona com 1-azidometil-3,5-bistrifluorometilbenzeno na presença de terc-butanol.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que o sal de (2-clorofenil)-[2-(2-hidróxi-2-piridin-4-il-vinil)piridin-3-il]metanona é um sal de benzoato ou um sal de toluato.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que o sal de (2-clorofenil)-[2-(2-hidróxi-2-piridin-4-il-vinil)piridin-3-il]metanona seja um sal de benzoato.
5. Composto selecionado do grupo que consiste em benzoato de (2-clorofenil)-[2-(2-hidróxi-2-piridin-4-il-vinil)piridin-3-il]metanona e toluato de (2-clorofenil)-[2-(2-hidróxi-2-piridin-4-il-vinil)piridin-3-il]metanona.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, que é benzoato de (2-clorofenil)-[2-(2-hidróxi-2-piridin-4-il-vinil)piridin-3-il]metanona.
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