HU211690A9 - Az átmeneti oltalom az 1—18. igénypontokra vonatkozik. - Google Patents

Az átmeneti oltalom az 1—18. igénypontokra vonatkozik. Download PDF

Info

Publication number
HU211690A9
HU211690A9 HU9500582P HU9500582P HU211690A9 HU 211690 A9 HU211690 A9 HU 211690A9 HU 9500582 P HU9500582 P HU 9500582P HU 9500582 P HU9500582 P HU 9500582P HU 211690 A9 HU211690 A9 HU 211690A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
methyl
compounds
picomavirus
hydrogen
Prior art date
Application number
HU9500582P
Other languages
English (en)
Inventor
Guy D Diana
Original Assignee
Sterling Winthorp Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Winthorp Inc filed Critical Sterling Winthorp Inc
Priority to HU9500582P priority Critical patent/HU211690A9/hu
Publication of HU211690A9 publication Critical patent/HU211690A9/hu

Links

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 20 oldal (ezen belül 8 lap ábra)
HU 211 690 A9
a) A találmány háttere
A találmány új szubsztituált-fenoxi-piperidil és fenoxi-alkil-piperidil-származékokra, ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és vírusos fertőzések kezelésére vagy megelőzésére szolgáló kezelési eljárásra vonatkozik.
b) A technika állása
A 320 032 számon 1986. 11. 17-én közzétett európai szabadalmi bejelentésben (A) általános képletű vegyületeket ismertetnek, ahol a képletben
Rí jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxil-, merkapto-, trifluor-metil-, amino-, mono- vagy di( 1-6 szénatomos alkil)-amino-, ciano-. (1-6 szénatomos alkil)-oxi-, aril-oxi-, aril-(l— 6 szénatomos alkil)-oxi-, (1-6 szénatomos alkil)-tio-, aril-tio-, (1-6 szénatomos alkil)-szulfinil-, (1-6 szénatomos alkil)-szulfonil-, aril-szulfinil-, aril-szulfonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil- vagy arilcsoport;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R2 és Rj egy -CH=CH-CH=CH- képletű két vegyértékű csoportot alkothat;
Alk jelentése 0-6 szénatomos alkánlánc;
G jelentése (p) általános képletű két vegyértékű csoport. ahol m értéke 2-3.
n értéke 2-3;
X jelentése O, S, NRg vagy közvetlen kötés; ahol R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R4. R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkil-, ciano-. nitro- vagy aminocsoport.
Ezeknek a vegyületeknek vírusellenes hatást tulajdonítanak.
A 435 381 számon 1991. 07. 03-án közzétett európai szabadalmi leírásban (B) általános képletű piridazin-aminokat ismertetnek, ahol a képletben Rí jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, trifluor-metil-, ciano-,
1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)tio-. (l^t szénatomos alki1)-szulfinil-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-, (1—4 szénatomos alkil)oxi-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonilvagy arilcsoport;
R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;
Alk jelentése 1—4 szénatomos alkán-diil-csoport;
R4 és R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy
1—4 szénatomos alkilcsoport, és Hét jelentése (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h) általános képletű csoport, amelyekben
R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, aril-, aril-( 1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkil)-oxi-( 1—4 szénatomos alkil)-, (3-6 szénatomos cikloalkil)-( 1 -4 szénatomos alkil)-, trifluor-metil- vagy aminocsoport;
minden egyes R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, aril-, aril-(l—4 szénatomos alkil)-, (1—4 szénatomos alkil)-oxi-(l-4 szénatomos alkil)-, (3-6 szénatomos cikloalkil)-( 1—4 szénatomos alkil)- vagy trifluor-metil-csoport; és minden egyes arilcsoport egymástól függetlenül fenilvagy egy vagy két szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport, ahol a szubsztituen(sek) egymástól függetlenül halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, (1-4 szénatomos alkil)-oxi- vagy hidroxilcsoport.
Ezeknek a vegyületeknek vírusellenes hatást tulajdonítanak.
A találmány összefoglalása
Úgy találtuk, hogy szubsztituált fenoxi- és fenoxialkil-piperidil-származékok vírusellenes szerekként hatásosak.
Fentieknek megfelelően találmányunk (I) általános képletű vegyületekre és ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóira vonatkozik, ahol a képletben R, jelentése (i), (j), (k) vagy (1) általános képletű csoport;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy halogénatom;
R4 jelentése (m) képletű csoport, (n), -COOR9 vagy (o) általános képletű csoport;
R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
R6 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
R7 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
Rg jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy trifluor-metil-csoport;
R9 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport;
Rio jelentése rövid szénláncú alkil-, difluor-metil-vagy trifluor-metil-csoport; és
Y jelentése vegyértékkötés vagy rövid szénláncú alkiléncsoport.
A találmány tárgykörébe tartoznak gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket tartalmazzák.
A fentieken kívül a találmány tárgya továbbá eljárás emlősök vírusos fertőzésének leküzdésére vagy megelőzésére, amely eljárás során az (I) általános képletű vegyületeket hatásos mennyiségben az ilyen kezelésre szorult pácienseknek beadagoljuk.
A találmány részletes ismertetése az előnyös alakokkal együtt
A rövid szénláncú alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos szénhidrogéncsoportot értünk, mint például metil-, etil-, izopropil-, butil- vagy szek-butil-csoport. Rövid szénláncú alkiléncsoport alatt lineáris vagy elágazó szénláncú két vegyértékű 1-4 szénatomos szénhidrogéncsoportot értünk, mint például metilén-, etilén-, 1,3-propilén- vagy 1,32
HU 211 690 A9 butilén-csoport. Halogénatom alatt fluor-, klór-, brómvagy jódatomot értünk.
Inért vagy közömbös oldószer alatt olyan oldószert értünk, amely a reakcióban nem vesz részt.
A továbbiakban a találmányunk leírásában a következő jelöléseket alkalmazzuk:
trifenil-foszfín (TPP); dietil-azido-dikarboxilát (DEAD); diizopropil-etil-amin (DIPEA); és az éter dietil-étert jelent.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Y jelentése vegyértékkötés, metilén- vagy etiléncsoport, és R7, Rg és R9 jelentése rövid szénláncú alkiícsoport.
Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű l-R(-4hidroxi- vagy l-R,-4-(hidroxi-alkil)-piperidint, ahol Y jelentése vegyértékkötés vagy rövid szémáncú alkiléncsoport, egy (III) általános képletű fenollal reagáltatunk trifenil-foszfin és dietil-azo-dikarboxilát jelenlétében, egy inért oldószerben, mint például diklór-metánban, 0 °C és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rj jelentése szubsztituálatlan vagy szubsztituált piridil-, pirimidinil- vagy pirazinilcsoport, egy előnyös eljárás szerint oly módon is előállíthatunk, hogy egy (IV) általános képletű fenoxi- vagy fenoxi-alkil-piperidint egy RrX általános képletű megfelelő halogén-piridinnel. halogén-pirimidinnel vagy halogén-pirazinnal, ahol X jelentése halogénatom, reagáltatunk adott esetben egy bázis jelenlétében, előnyösen egy szerves bázis, mint például DIPEA jelenlétében. A reakciót egy inért oldószerben, mint például NMP-ben 25 °C és az oldószer fonáspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten játszatjuk le. Kívánt esetben a reakciót olyan közegben játszathatjuk le, mint például DIPEA-ban, amely mind bázisként, mind oldószerként is funkcionál.
A (IV) általános képletű intermediereket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletű fenolt (V) általános képletű l-benzil-4-hidroxi-, vagy 1-benzil-4-(hidroxi-alkil)-piperidinnel reagáltatunk trifenilfoszfin és dietil-azo-dikarboxilát jelenlétében a fentiekben ismertetett módon. Ezután a benzilcsoportot hagyományos módon, mint például katalitikus mennyiségű szénhordozós palládium jelenlétében hidrogénnel eltávolítjuk.
Rj helyében szubsztituált vagy szubsztituálatlan piridil-, pirimidinil- vagy pirazinilcsoportot tartalmazó (Π) általános képletű intermediereket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 4-hidroxi- vagy 4-(hidroxi-alkil)piperidint egy megfelelő halogén-piridinnel, halogén-pirimidinnel vagy halogén-pirazinnal (R,-X, X = halogénatom) reagáltatjuk a fentiekben a (IV) általános képletű intermedierből kiinduló (I) általános képletű vegyületek előállításánál ismertetett módon. Az RrX általános képletű halogén-piridinek, halogén-pirimidinek és halogénpirazinok ismert vegyületek és általában kereskedelmi forgalomban hozzáférhetőek.
Rj helyében izoxazolil- vagy szubsztituált izoxazolilcsoportot tartalmazó (Π) általános képletű intermediereket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű 5-amino-3-R7-izoxazolt allil-akriláttal reagáltatunk egy közömbös oldószerben, mint például NMP-ben egy bázis, mint például kálium-karbonát jelenlétében, szobahőmérséklet és az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten. Ily módon egy (VII) általános képletű vegyületet kapunk, amely vegyületet például fém-hidriddel, mint például lítium-alumínium-hidriddel egy inért oldószerben, mint például benzolban -50 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten redukálunk. Egy kapott (VHI) általános képletű vegyületet tetrakisz(trifenil-foszfín)-palládiummal reagáltatunk, és ily módon (IX) általános képletű ketont kapunk. A kapott ketont hagyományos módszerekkel, mint például komplex fém-hidriddel redukáljuk olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, jelentése 3-R7-izoxazol-5-il-csoport és Y jelentése vegyértékkötés, vagy a (IX) általános képletű ketont egy megfelelő Wittig-reagenssel, mint például egy (rövid szénláncú alkilidén)-foszforánnal vagy foszfor-(rövid szénláncú alkanoát)-tal kezeljük és a kapott terméket katalitikusán és/vagy egy fém-hidriddel, mint például NaAlH2 (OCH2CH2OCH3)2 (kereskedelmi forgalomban Vitride márkanéven forgalmazott) redukálunk és ily módon olyan (II’) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében Rj = 3-R7-izoxazol-5-ilcsoport és Y jelentése rövid szénláncú alkiléncsoport.
Az olyan 5-amino-3-R7-izoxazolok, amelyek képletében R7 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkiícsoport, ismert vegyületek, vagy ismert módszerekkel állíthatók elő [Stevens és társai, Tét. Let. 25 (41) 4587-90. old. (1984); Himbert és társai, Liebigs Ann. Chem. 403 (1990)]. Az olyan (ΠΙ) általános képletű intermedier fenolok, amelyek képletében R4 jelentése -COOR^, általában ismert vegyületek. Az olyan (III) általános képletű intermedier fenolok, amelyek képletében R4 jelentése (m) képletű oxazolin-2-il-csoport, részletesen a Diana US 4 939 267 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban vannak leírva.
Az olyan (Hl) általános képletű intermedier fenolokat, amelyek képletében Rj jelentése tetrazolilcsoport, oly módon állíthatjuk elő, hogy egy 4-Z-O-R2-R3-benzonitrilt, ahol Z jelentése egy aromás éterből, mint például metil- vagy benziléterből könnyen lehasadó védőcsoport, nátrium-aziddal vagy hasonló vegyülettel reagáltatunk egy közömbös oldószerben, szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Ily módon olyan (X) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében R7 jelentése hidrogénatom.
Kívánt esetben a (X) általános képletű 5-(4-Z-OR2-R3-fenil)-tetrazolt alkilezzük egy bázis és egy R7-X általános képletű (rövid szénláncú alkil)-halogeniddel egy közömbös oldószerben, 0 ”C és az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten. Ily módon olyan (X) általános képletű vegyülete3
HU 211 690 A9 két kapunk, amelyek képletében R7 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport.
A Z védőcsoportot savas hasítással, mint például HBr-el vagy BBr3-al történő reakcióval távolíthatjuk el. Ily módon olyan 2-R7-5-(4-hidroxi-R2-R3-fenil)2H-tetrazolt kapunk, ahol a (X) általános képletben Z jelentése hidrogénatom, és R7 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport.
Az olyan (III) általános képletű intermedier fenolokat, amelyek képletében R4 jelentése (o) oxadiazolilcsoport, oly módon állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő
4-Z-O-R2-R3-benzonitrilt hidroxil-amin-hidrokloriddal reagáltatunk egy közömbös oldószerben, előnyösen egy alkanolban, mint például metanolban, etanolban vagy butanolban egy bázis jelenlétében, mint például kálium-karbonát jelenlétében; vagy egy előnyös eljárásban egy karbonsav alkálifém-sóval, mint például nátrium-trifluor-acetáttal, vagy nátrium-acetáttal szobahőmérséklet és az oldószer forráspontjának megfeleled hőmérséklet közötti hőmérsékleten. Az ily módon kapott reakcióterméket egy (Ri0CO)2O általános képletű savanhidriddel, mint például trifluor-ecetsavanhidriddel vagy ecetsavanhidriddel reagáltatjuk szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten egy bázikus oldószerben, mint például piridinben.
A Z védőcsoportot ezután a fentiekben ismertetett savas hasítással távolítjuk el.
Az olyan (V) általános képletű intermedierek, amelyek képletében Y jelentése vegyértékkötés, kereskedelmi forgalomban hozzáférhetőek vagy a technika állásából jól ismert módszerekkel benzilezéssel állíthatók elő.
Az olyan (V) általános képletű intermedierek, amelyek képletében Y jelentése alkiléncsoport, ismert vegyületek, vagy (XI) általános képletű megfelelő észterek, ahol a képletben Y' jelentése Y jelentésénél megadott rövid szénláncú alkiléncsoportnál egy szénatommal rövidebb rövid szénláncú alkiléncsoport, redukciójával állíthatók elő. Az észter redukcióját a technika állásából jól ismert módszerekkel végezhetjük, mint például komplex fémhidriddel, amely redukció során termékként primer alkoholokat kapunk. Az észterrel egy alkilezőszert, mint például alkil-lítiumot vagy egy Grignard reagenst is reagáltathatunk, és ily módon, kívánt esetben, elágazó szénláncú hidroxi-alkilén-származékokat állíthatunk elő.
Természetesen a fentiekben ismertetett reakciók sorrendjét változtatni lehet. Például egy (XII) általános képletű nitrilt oly módon állíthatunk elő, hogy egy (II) általános képletű piperidint 4-hidroxi-R2-R3-benzonitrillel [(III), R4 - CN] reagáltatunk a fentiekben az (I) általános képletű vegyületek előállításánál ismertetett (II) általános képletű piperidinek és, (III) általános képletű fenolok reagáltatásánál megadott reakciókörülmények között.
A (XII) általános képletű nitrilt olyan (I) általános képletű vegyületekké konvertáljuk, amelyek képletében R4 jelentése tetrazolil- vagy oxa-diazolil-csoport oly módon, hogy a nitrilt nátrium-aziddal vagy hidroxil-aminnal reagáltatjuk az olyan (III) általános képletű fenolok előállításánál a fentiekben ismertetett módon megadott reakciókörülmények között, amelyek képletében R4 jelentése tetrazolil- vagy oxadiazolil-csoport.
Egy másik lehetséges megoldás szerint a (ΧΠ) általános képletű intermediereket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy 4-hidroxi-R2-R3-benzonitrilt és egy (V) általános képletű piperidint kapcsolunk a fentiekben a (IV) általános képletű intermedierek előállításánál ismertetett módon. így (ΧΙΠ) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekből ezután a benzilcsoportot eltávolítjuk, majd egy megfelelő halogén-piridinnel, halogén-pirimidinnel vagy halogén-pirazinnal (R] = X) reagáltatjuk a fentiekben az (I) általános képletű vegyületeknél ismertetett módon. így (XII) általános képletű vegyületeket kapunk.
Nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületek sikeres előállításában nem kritikus, az R4 heterociklusos szubsztituens kialakításának sorrendje, valamint az intermedierek kialakításának sorrendje sem.
A találmány szerinti vegyületek megfelelően bázikusak ahhoz, hogy savaddiciós sókat képezhessenek, és mind szabad bázis, mind savaddiciós só formájában alkalmazhatók. Ezek a sóformák a találmány tárgykörébe tartoznak. Bizonyos alkalmazási formákhoz a savaddíciós sók sokkal megfelelőbbek, a gyakorlatban a savaddiciós sókat nagyobb mennyiségben lehet alkalmazni. A savaddiciós sók kialakításához olyan savakat használhatunk, amelyek a szabad bázissal olyan sókat képeznek, amelyek anionjai az adagolt dózisban az élő szervezetre nem károsak, és a szabad bázisnak az előnyös tulajdonságait az anionok kedvezőtlen módon nem befolyásolják.
így megfelelő savaddiciós sókra példaként megemlítjük a következőket: -hidroklorid, -hidrobromid, -szulfát, -savas szulfát, -maleát, -citrát, -tartarát, -metánszulfonát, -p-toluolszulfonát, -dodecil-szulfát és ciklohexán-szulfamát. Fentieken kívül egyéb gyógyszerészetileg elfogadható sók, amelyek egyéb megfelelő ásványi- vagy szerves savakból származnak, is szóbaj öhetnek. A bázisos vegyületek savaddiciós sóit többféleképpen állíthatjuk elő, így például a szabad bázist a megfelelő savat tartalmazó vizes, alkoholos oldatban feloldjuk, majd a sót az oldószer evaporálásával izoláljuk; vagy egy szerves oldószerben a szabad bázist és a savat reagáltatjuk és a sót egy második oldószer alkalmazásával végzett kicsapatással vagy az oldat bepárlásával közvetlenül elválasztjuk. Bár a bázisos vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói az előnyösebbek, a találmány tárgykörébe tartoznak az összes savaddiciós sók. Mindezek a savaddiciós sók a szabad bázisforma forrásaként használhatók még akkor is, ha egy bizonyos só persze csak mint intermedier termék kívánatos, mint például ha a sót csak tisztítás vagy azonosítás céljából alakítjuk ki, vagy ha a sót mint intermediert alkalmazzuk a gyógyászatilag elfogadható só ioncserés eljárással történő előállításában.
A találmány szerinti vegyületek szerkezetét a szintézismóddal, elemanalízissel és infravörös-spektroszkópiás módszerrel és bizonyos esetekben UV-, mágne4
HU 211 690 A9 ses magrezonancia vagy tömegspektroszkópiás vizsgálati módszerekkel azonosítottuk. A reakciók menetét vékonyréteg kromatográfiás módszerrel (TLC) vagy gáz-folyadék kromatográfiás módszerrel (GLC) követtük.
A találmányt az alábbi - nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen bemutatjuk.
Az intermedierek előállítása
1. előállítási példa
2-Metil-5-(4-hidroxi-fenil)-2H-tetrazol előállítása [A (III) általános képletben: R2=R3=H, R4=2-metil-2H-tetrazol-5-il-csoport]
a) 325 g 4-ciano-fenolt, 346 ml benzil-kloridot, 758 g kálium-karbonátot és 1,2 liter NMP-t tartalmazó reakcióelegyet 95 °C hőmérsékleten 1,5 órán át kevertetünk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd 5 liter hideg vízbe öntjük. A kapott fehér színű, szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel, majd hexáneleggyel mossuk, és ezután 70 °C hőmérsékleten vákuumban vízmentesítjük. 570,0 g 4-benzil-oxibenzonitrilt kapunk.
b) 285 g kapott nitrilt, 262,5 g trietil-amin-hidrokloridot, 124 g nátrium-azidot és 1,5 liter DMF-et tartalmazó reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában, állandó keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forralunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd 4 liter hideg vízbe öntjük, és 3 n sósavoldattal megsavanyítjuk. A kapott fehér színű, szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd 60 °C hőmérsékleten vákuum alkalmazásával 48 órán át szárítjuk. 337 g 5-(4-benzil-oxi-fenil)tetrazolt kapunk.
c) 337 g kapott tetrazolt, 362 ml DIPEA-t és 1 liter NMP-t tartalmazó kevert oldatot 18 °C hőmérsékletre lehűtünk, majd az oldathoz nitrogéngáz atmoszférában 1,5 óra alatt 170 ml NMP-ben oldott 200 g metil-jodidot csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet további 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 340 ml vízzel hígítjuk, és ezután 18 °C hőmérsékletre lehűtjük. A kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd etanolból átkristályosítjuk és vákuum alkalmazásával 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. 232,3 g 2-metil-5-(4-benzil-oxi-fenil)-2H-tetrazolt kapunk. [A (X) általános képletben: R2 = R3 = hidrogénatom, R7 = metilcsoport, Z = benzilcsoport]
d) 214,2 g kapott metil-tetrazolt, 140 ml koncentrált hidrogén-kloridot és 1,08 liter jégecetet tartalmazó reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 19 órán át forralunk. Az ecetsav nagy részét 60 °C hőmérsékleten, vákuum alkalmazásával evaporáljuk, majd a kapott szuszpenziót 1,5 liter hideg vízzel hígítjuk. A kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd vízmentesítjük. A terméket etanolból kristályosítjuk át, a kristályos anyagot 60 °C hőmérsékleten, 20 órán át szárítjuk. 104,3 g 2-metil-5-(4hidroxi-fenil)-2H-tetrazolt kapunk. [A (III) általános képletben: R2 = R3 = H, R4 = 2-metil-2H-tetrazol-5il-csoport]
2. előállítási példa
2- Metil-5-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-2H-tetrazol előállítása [A (III) általános képletben: R2 = 3-CH3, R3 = 5CH3, R4 = 2-metil-2H-tetrazol-5-il-csoport]
A 2-metil-5-(3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-2H-tetrazolt az 1. előállítási példában ismertetett eljárással állítjuk elő 2,6-dimetil-4-ciano-fenol kiindulási anyagból.
3. előállítási példa
3- (3,5-Difluor-4-hidroxi-fenil)-5-trifluor-metiI1,2,4-oxa-diazol előállítása
0,1 mól 3,5-difluor-4-metoxi-benzonitrilt, 0,3 ml hidroxil-amin-hidrokloridot és 0,3 mól kálium-karbonátot 400 ml etanolhoz adunk, majd a kapott reakcióelegyet 1 éjszakán át, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A terméket szűrjük, majd metanolból átkristályositjuk. 3,04 g 3,5-difluor-4-metoxi-benzamid-oximot kapunk. Ezt a terméket 5 ml piridinben feloldjuk, majd az oldathoz szobahőmérsékleten 5,6 ml trifluor-ecetsavanhidridet csepegtetünk. Hűtés után a termék megszilárdul. A szilárd anyagot vízzel öblítjük.
4,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. CA (III) általános képletben: R2 = 3-fluor, R3 = 5-fluor, R4 = 5-trifluormetil-l,2,4-oxa-diazol-3-il-csoport)
4. előállítási példa
3- (4-Hidmxi-fenil)-5-trifluor-metil-I,2,4-oxa-diazol előállítása
13,32 g (0,1 mól) 4-metoxi-benzonitrilt, 20,85 g (0,3 mól) hidroxil-amin-hidrokloridot és 41,40 g (0,3 mól) kálium-karbonátot 400 ml abszolút etanolhoz adunk, majd a kapott reakcióelegyet 21 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A terméket szűrjük, majd metanolból átkristályosítjuk. 3,12 g (0,02 mól) 4-metoxi-benzamid-oximot kapunk.
Ezt a terméket 5 ml piridinben feloldjuk, majd az oldathoz szobahőmérsékleten 5,7 ml (0,04 mól) trifluor-ecetsavanhidridet csepegtetünk. Az oldatot lehűtjük, az elegy megszilárdul. A szilárd elegyet vízzel öblítjük.
4,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. [A (ΠΙ) általános képletben: R2 = R3 = hidrogénatom, R4 = 5-trifluormetil-oxadiazol-3-il-csoport]
5. előállítási példa
4- piperidin-etanol előállítása
a) 4-Piperidil-acetátot feloldunk 50 ml CH2Cl2-ben, majd az oldathoz jégfürdővel történő hűtés közben 3,1 ml (22 mmol) trietil-amint, majd benzil-kloridot adunk, és a kapott reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, a szerves réteget vízzel, majd sóoldattal extraháljuk, és ezután magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Átkristályosítás után 2,05 g N-benzil-4-piperidil-acetátot kapunk. [A (XI) általános képletben: Y’ = -CH2-, alkil = -C2H5]
b) 2 g (7,5 mmol) kapott intermediert THF-ben felvesszük és az oldathoz 0,4 g (10 mmol) LiAlH4-et és 5 ml diklór-metánt tartalmazó oldatot adunk. A kapott reakcióelegyet 2 órán át kevertetjük, majd víz hozzá5
HU 211 690 A9 csepegtetésével a reakciót kioltjuk. A szerves réteget kálium-karbonáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A kapott sárga színű olajos anyag állás közben kristályosodik. A termék N-benzil-4-piperidin-etanol. [Az (V) általános képletben: Y = etiléncsoport]
c) 4 mmol kapott intermediert, 15 mmol (3 ml) 5 mólos ammónium-formiátot és katalitikus mennyiségű szénhordozós palládium-katalizátort 25 ml metanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 2 órán át visszafolyatű hűtő alkalmazásával forraljuk. A kapott terméket meglúgosítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget kétszer sóoldattal, majd vízzel mossuk, és ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk. A 4-piperidin-etanol állás közben kikristályosodik.
6. előállítási példa
4-piperidin-metanol előállítása
a) Kereskedelmi forgalomból beszerezhető 4-izonipekotátot 50 ml CH2Cl2-ben feloldunk, majd az oldathoz jégfürdőn történő hűtés közben 3,1 ml (22 mmol) trietil-amint adunk. A beadagolás után benzil-kloridot adunk a reakcióelegybe, majd az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, a szerves réteget vízzel, majd sóoldattal extraháljuk és ezután magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Kristályosodás után 2,05 g N-benzil-4izonipekotátot kapunk. [A (XI) általános képletben: Y' = vegyértékkötés, alkil = etilcsoport] g (12 mmol) kapott intermediert és 0,47 g (12 mmol) LiAlH4-et reagáltatunk és a fentiekben a 4-piperidin-etanolhoz hasonló módon feldolgozunk. A szerves réteget magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. Sárga színű, olajos anyagot kapunk, ami állás közben kristályosodik. A kapott termék N-benzil-4-piperidin-metanol. [Az (V) általános képletben: Y = metiléncsoport]
b) 4 mmol kapott intermediert, 15 mmol (3 ml) 5 mólos ammónium-formiátot és katalitikus mennyiségű szénhordozós palládium-katalizátort 25 ml metanolban feloldunk, majd a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A terméket meglúgosítjuk. majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget kétszer sóoldattal, majd vízzel mossuk, és ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk. A 4-piperidin-metanol állás közben kikristályosodik.
7. előállítási példa
3-Metil-5-[4-(2-hidroxi-etÍl)-]-piperidil]-izoxazol előállítása
a) 9,81 g (100 mmol) 5-amino-3-metil-izoxazolt, 200 ml NMP-t, 69 g kálium-karbonátot, 4,2 g káliumjodidot és 64 ml (500 mmol) allil-akrilátot tartalmazó reakcióelegyet 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd a terméket dietil-éter és víz között megosztjuk. A vizes réteget kétszer 250 ml dietil-éterrel mossuk, majd a szerves rétegeket összegyűjtjük. Az összegyűjtött szerves réteget háromszor 1 n sósavoldattal, majd sóoldattal mossuk. A szerves réteget ezután magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 16,9 g (VII’) képletű bisz-észtert kapunk.
b) 16,1 g kapott intermediert vízmentes benzolban felvesszük, majd az oldathoz nátrium-hidridet csepegtetünk és a reakcióelegyet ezután 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd 100 ml telített ammónium-klorid-oldatot, majd 14,2 ml vizet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet háromszor dietil-éterrel extraháljuk, majd a szerves rétegeket egyesítjük és magnéziumszulfáton vízmentesítjük. A szerves réteget vákuum alkalmazásával bepároljuk. 8,59 g (VIII’) képletű ciklizált terméket kapunk.
c) 7,93 g (3,0 mmol) kapott intermediert THF-ben felvesszük, majd az oldathoz 2,62 ml (30 mmol) morfolint és 8,5 mg (76 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfinil)palládiumot adunk és a kapott reakcióelegyet 5 percen át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 80 ml dietilétert adunk. Vízmentesítés után 3,71 g (IX’) képletű piperidinont kapunk, hozam: 68%.
d) 3,75 g (20,8 mmol) kapott intermediert 20 ml THF-ben felvesszük, majd az oldathoz 20 perc alatt 90 ml THF-ben oldott 4,86 ml (30 mmol) trimetil-foszfono-acetátot csepegtetünk. A reakcióelegybe, miközben hőmérsékletét -78 C-on tartjuk, 20 ml 1,8 mólos LDA/THF ciklohexános oldatát adjuk. A terméket szobahőmérsékletre melegítjük, majd 50 ml dietil-éter és 200 ml víz között megosztjuk. A szerves réteget sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk. 4,62 g (XIV) képletű észtert kapunk.
e) 7,2 g (40 mmol) réz(I)-bromidot és 75 ml THF-et tartalmazó oldatot 0 °C-ra lehűtünk, majd az oldathoz
11,2 ml 70 tömeg%-os NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2 toluolos oldatát csepegtetjük· 8,0 ml n-butanolt és THFben oldott 0,18 g fenti intermediert tartalmazó oldatot 30 percen át kevertetünk. A reakciót ezután 25 ml víz adagolásával kioltjuk, majd a terméket 100 ml telített ammónium-klorid-oldathoz öntjük. A vizes réteget háromszor dietil-éterrel extraháljuk. A szerves rétegeket összegyűjtjük, vízzel, majd sóoldattal mossuk, és ezután magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Vákuum alkalmazásával a szerves réteget bepároljuk, (XV) képletű terméket kapunk.
f) 0,33 g fenti intermediert 4 ml THF-ben felveszünk, majd az oldatot 0 ’C hőmérsékletre lehűtjük. Az oldathoz ezután 15 perc alatt 3,2 ml 1 mólos diizobutilalumíníum-hidrid hexános oldatát csepegtetjük. A reakciót Rochelle-só és 5 ml víz adagolásával kioltjuk. A szerves réteget háromszor vízzel, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk. Kvantitatív hozammal 3-metil-5-[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperidil]-izoxazolt kapunk [A (II) általános képletben: Rj = 3-metil-5-izoxazolil-csoport, Y = etiléncsoport]
8. előállítási példa mmol 5-metil-2-bróm-piridint és 15 mmol 4-piperidin-etanolt 100 ml NMP/diizopropil-etil-amin (DIPEA) (1:1) elegyben felveszünk, majd a kapott oldatot
HU 211 690 A9
1,5 órán át visszafolyató hűtó alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk.
A terméket 2 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd ezután háromszor vízzel extraháljuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és ezután vákuum alkalmazásával bepárolj uk. 1 -(5-metil-2-piridil)-4-piperidin-etanolt kapunk. [A (II) általános képletben: R1-5-metil-2-piridil-csoport, Y = etiléncsoport]
9. előállítási példa
A 8. előállítási példában ismertetett eljáráshoz hasonlóan, de az 5-metil-2-bróm-piridint a megfelelő halogénpiridinnel, halogén-pirimidinnel vagy halogén-pirazinnal helyettesítve, és a 4-piperidin-etanolt a megfelelő piperidinollal vagy piperidin-alkanollal helyettesítve az 1. táblázatban összefoglalt (Π) általános képletű intermediere5 két állítjuk elő. A táblázatban a következő jelöléseket alkalmazzuk: pyr = piridil-, pym = pirimidinil- és pyz = pirazinil-csoport. Az NMP/DIPEA (1:1) elegy = diizopropil-etil-amin és N-metil-pirrolidin (1:1) elegy. Ahol oldószerként n-butanolt sorolunk fel, ott a reakcióelegybe
K2CO3-at adunk. A táblázatban felsorolt (Π) általános képletű intermedierek körébe tartozó vegyületeket további tisztítás nélkül használjuk fel a (I) általános képletű vegyületek előállításához.
7. táblázat (II) általános képletű intermedierek előállítása I) reakcióvázlat
Y = -(CH2)n- Piperidin/Ri-X (mmol) R> X Forralási (reflux) idő (óra) Oldószer Hozam (%)
0 3/9 2-CH3-4-pyr Cl 3,5 n-butanol 54
2 31/38 4-pyr Cl 24 n-butanol 61
2 23/28 2-CH3-4-pyr Cl 24 DIPEA 63
0 17/26 5-CH3-2-pyr Br 4,5 NMP/DIPEA 41
1 41/29 5-CH3-2-pyr Br 2 NMP/DIPEA 68
2 41/45 4-CH3-2-pyr Cl 6 NMP/DIPEA 46
2 15/15 2-pyz Cl 24 NMP/DIPEA 57
7. példa [Az (I) általános képletben: R\ = 5-metil-2-piridil-csoport, R2 = 3-metilcsoport, R3 = 5-metilcsoport, R4 = 2metil-2H-tetrazol-5-il-csoport, Y = -CH2CH2]
9,8 mmol 2-metil-5-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)2H-tetrazolt, 8,9 mmol l-(5-metil-2-piridil)-4-piperi- 35 din-etanolt és 2,57 g trifenil-foszfint 150 ml diklór-metánban felveszünk, majd az oldatot jégfürdőn lehűtjük.
A reakcióelegybe ezután 30 perc alatt 1,79 g dietil-azido-dikarboxilátot (DEAD) és 2,5 ml diklór-metánt tartalmazó oldatot csepegtetünk. A beadagolás befejezése 40 után a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd lehűtjük. A reakcióelegybe 50 ml vizet adunk a reakció kioltására, majd a vizes réteget kétszer diklór-metánnal mossuk, a szerves rétegeket összegyűjtjük és 10 tömeg%-os nátrium-hidro- 45 xid-oldattal, sóoldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist ezután magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A nyerster30 méket etanolból kristályosítjuk. A kívánt (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyületet [az (I) általános képletben: Ri = 5-metil-2-piridiI-csoport, R2 = 3-metilcsoport, R3 = 5-metilcsoport, R4 = 2-metil2H-tetrazol-5-il-csoport, Y = -CH2CH2] 66%-os hozammal kapjuk. Olvadáspont: 174-176 'C.
2-12. példák
Az 1. példa szerinti eljárással eljárva, de 2-metil-5(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-2H-tetrazol és l-(5-metil2-piridil)-4-piperidin-etanol helyett a megfelelő (III) általános képletű fenolt és a megfelelő (II) általános képletű piperidint alkalmazva a 2. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
A táblázatban alkalmazott rövidítések jelentése a következő: Tét = (2H-tetrazolil-csoport, Pyr = piridilcsoport, Pyz = pirazinilcsoport, Isox = izoxazolilcsoport, DEAD = dietil-azidokarboxilát és TPP = trifenilfoszfin.
2. táblázat (I) általános képletű intermedierek előállítása 2) reakcióvázlat
Példa száma Ri Y=(CH2)n n = R2/R3 r4 (111)/(11) (mmol). DE- AD/TPP (g) Idő (óra) Átkrist. oldószer Op. CC) Hozam (%)
2. 5-CH3-2- Pyr 0 H/H 2-CH3-5- Tet 8,6/7,8 1,5/2,26 2 etanol 122-123 64,9
3. 5-CH3-2- Pyr 1 H/H 2-CH3-5- Tet 6,9/7,5 1,31/1,21 1 etanol 171-172 46
HU 211 690 A9
Példa száma R. Y=(CH2)n n = R.2/R3 r4 (111)/(11) (mmol). DE- AD/TPP (g) Idő (óra) Átkrist. oldószer Op. (’C) Hozam (%)
4. 5-CH3-2- Pyr 1 3-CH3/5- ch3 2-CH3-5- Tet 7,0/6,4 1,22/1,22 18 etanol 160-161 78
5. 4-Pyr 2 H/H 2-CH3-5- Tet 8,9/9,7 3,0/3,05 72 etil-acetát 125-127 30
6. 2-CH3-4- Pyr 0 3-CH3/5- ch3 2-CH3-5- Tet 12/11 3,3/3,5 18 izopropil- acetát 143-145 26
7. 2-CH3-4- Pyr 2 3-CH3/5- ch3 2-CH3-5- Tet 8,8/8,8 1,8/2,8 2 izopropil- acetát 190-191 69
8. 4-Pyr 2 H/H 1,3-oxaza- lin-2-en- 2-il 10,6/9,7 2,0/3,0 6 izopropil- acetát 108-109 7
9. 5-CH3-2- Pyr 2 H/H COOC2H5 10,9/9,9 2,0/2,86 1/2 - 99-101 76,4
10. 2-CH3- Isox 2 H/H 2-CH3-5- Tet 2,51/1,4 0,5/0,69 24 - 129-130 84
11. 2-pyz 2 H/H 2-CH3-5- Tet 2.48/2,48 0,43/0.659 10 perc - 129 32
12. 5-CH3-2- Pyr 2 H/H 2-CH3-5- Tet 0,687/0,669 0,121/0,183 24 etil-acetát 125-126 50
13. példa
Olyan (1) általános képletü vegyület előállítása, amelyben: ft, = 5-metil-2-pirimidinil-csoport, R2- R2 = hidrogénatom, /?4 = 2-metil-2H-tetrazol-5-il-csoport, Y = etiléncsoport
a) 16,5 g (0,1 mól) 4-piridil-ecetsav-etil-észtert, 8,4 ml (0,1 mól) 12 n hidrogén-kloridot és 2,5 g platinaoxidoi abszolút etanolban feloldunk, majd 280 kPa (40 psi) nyomáson Parr rázólombikban hidrogénnel hidrogénezünk. 1 óra eltelte után a reakcióedény tartalmát átszűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk.
27,79 g 4-piperidinil-ecetsav-etilésztert kapunk.
b) A kapott anyagot nitrogéngáz atmoszférában 100 ml diklór-metán és 13.8 ml (0,12 mól) benzil-klorid elegyében feloldjuk. A reakcióelegyhez jéghűtés közben 16,7 ml (0,12 mól) trietil-amint csepegtetünk. A beadagolás végén a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd ezen a hőmérsékleten 1 éjszakán át kevertetjük. A szerves réteget ezután vízzel, majd egy bázissal és ezt követően telített sóoldattal mossuk. A szerves réteget vákuum alkalmazásával bepároljuk. Olajos anyagot kapunk, ami kristályosodik. 14,61 g (56%) N-benzil-4-piperidinil-ecetsav-etilésztert kapunk. [A (XI) általános képletben: alkil = etilcsoport, Y’ = metiléncsoport]
c) 14,40 g (0,055 mól) kapott vegyületet nitrogéngáz atmoszférában 100 ml vízmentes THF-ben felvesszük. Az oldathoz lassan 2,3 g (0,06 mól) lítiumalumínium-hidridet adagolunk, majd a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakciót ezután víz/dietil-éter elegyével kioltjuk. A reakcióelegyet nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, a szerves réteget magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. N-benzil-4-(2-hidroxietil(-piperidint [az (V) általános képletben: Y - etiléncsoport] kapunk, kvantitatív hozammal.
d) 5,98 g (0,025 mól) kapott alkoholt 125 ml diklórmetánban 0 ’C hőmérsékleten felvesszük. Az oldatba nitrogéngáz atmoszférában 0,025 mól trifenil-foszfint, 0,025 mól 2-metil-5-(4-hidroxi-fenil)-2H-tetrazolt adunk, és további 25 ml diklór-metánban oldva 0,025 mól dietil-azidokarboxilátót csepegtetünk. A beadagolás után a reakcióelegyet vákuum alkalmazásával bepároljuk, majd a maradékot etanolból átkristályosítjuk. (XVI) képletü intermediert kapunk.
e) 3,91 g (9,64 mmol) kapott intermediert, 7 ml (35 mmol) 5 mólos ammónium-formiátot és katalitikus mennyiségű szénhordozós palládiumot 50 ml metanolban feloldunk, majd az oldatot 1,5 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, majd a maradékot metanolból átkristályosítjuk. 1,63 g debenzilezett terméket [a (IV) általános képletben: R2 = R3 = hidrogénatom,
Y = etiléncsoport, R4 = 2-metil-2H-tetrazol-5-il-csoport] kapunk.
f) 5,5 mmol kapott terméket és 6,7 mmol 2-klór-5metil-pirimidint 5 ml NMP/DIPEA (1:1) elegyében felvesszük, majd a kapott oldatot 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldatot ezután lehűtjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk.
A reakcióelegyet ötször 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves frakciókat összegyűjtjük, majd 2 n nátrium-hidroxiddal és ezt követően háromszor vízzel extraháljuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük és ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk. A kívánt (I) általános képletü vegyületet kapjuk. [A képletben: Rí = 5-metil-2-pirimidinil-csoport, R2 = R3 = hidrogénatom, R4 = 2-metil-2H-tetrazol-5-il-csoport,
Y = etiléncsoport] Hozam: 46%.
HU 211 690 A9
74. példa
Olyan (1) általános képletű vegyület elállítása, amelyben: R} = 4-klór-5-metil-2-pirimidinil-csoport, R2 = R2 = hidrogénatom, R4 = 2-metil-2Htetrazol-5-il, Y = etiléncsoport
A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerinti eljárással állítjuk elő 700 mmol 2,4-diklór-5-metil-pirimidin és 700 mmol 13e) példa szerinti intermediert [a (IV) általános képletben: Y = etiléncsport, R2 = R3 = hidrogénatom, R4 = 2-metil-2H-tetrazol-5il-csoport] alkalmazva NMP/DIPEA (1:1) elegyében visszafolyató hűtő alkalmazása melletti 16 órán át tartó forralással. A feldolgozás után a terméket 76%-os hozammal kapjuk.
75. példa
Olyan (!) általános képletű vegyület előállítása, amelyben: Ri = 5-metil-2-piridil-csoport,
R2 = R3 = hidrogénatom, R4 = 2-metil-2H-tetrazol5-il-csoport, Y = etiléncsoport
1,57 g (5,1 mmol) 13e) példa szerinti intermediert [a (IV) általános képletben: Y = etiléncsoport, R2 = R3 = hidrogénatom, R4 = 2-metil-2H-tetrazol-5il-csoport] és 4,3 g (25 mmol) 5-metil-2-bróm-piridint 6 ml NMP/DIPEA (1:1) elegyében felvesszük, majd a kapott oldatot 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegybe hűtés után 50 ml vizet adunk. A reakcióelegyet ezután háromszor etilacetáttal extraháljuk. A szerves frakciókat egyesítjük, háromszor vízzel, majd sóoldattal mossuk, és ezután magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 4,9 g kívánt (I) általános képletű vegyületet kapunk [a képletben: Rj = 5-metil2-piridil-csoport, R2 = R3 = hidrogénatom, R4 = 2metil-2H-tetrazol-5-il-csoport, Y = etiléncsoport] 57%-os hozammal.
16. példa
Olyan (1) általános képletű vegyület előállítása, amelyben: R} - 5-metil-2-piridiI-csoport,
R2 = Rt, = hidrogénatom, R4 = 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il-csoport, Y = etiléncsoport Diizopropil-etil-amin/metil-pirrolidin (1:1) elegyben oldott ekvimoláris mennyiségű 4-(2-hidroxi-etil)piperidint és 2-bróm-5-metil-piridint tartalmazó reakcióelegyet 140 °C hőmérsékleten, 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd 100 ml vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet diklór-metánnal extraháljuk, majd kétszer vízzel és egyszer sóoldattal mossuk, és ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradék olajat 80 térfogat% etil-acetátot és 20 térfogat% hexánt tartalmazó eluenssel egy rövid szilikagél tölteten átbocsátjuk. majd az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. Olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk. amelyben R, = 5-metil-2-piridil-csoport, Y = etiléncsoport.
A kapott vegyületet minimális mennyiségű THFben. ami ekvimoláris mennyiségű trifenil-foszfint (TPP) és 4-ciano-fenolt tartalmaz, felvesszük. A kevert, hűtött oldathoz THF-ben oldott ekvimoláris mennyiségű dietil-azidokarboxilátot (DEAD) csepegtetünk. A beadagolás végén az oldat hőmérsékletét szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 1 éjszakán át az oldatot ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk, majd ezt követően vízzel, 10 tömeg%-os nátrium-hidroxiddal, majd telített sóoldattal (NaCl) mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A kapott terméket metanolból átkristályosítjuk. Olyan (XII) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R] = 5-metil-2-piridil-csoport, r2 = R3 = hidrogénatom, Y = etiléncsoport.
A kapott intermediert, ekvimoláris mennyiségű hidroxil-amin-hidrokloridot, ekvimoláris mennyiségű nátriumacetát-trihidrátot, 25 ml etanolt és 5 ml vizet tartalmazó reakcióelegyet 2-8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A reakcióelegyet ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk, majd a maradékhoz 25 ml ecetsavanhidridet adunk, és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután jéggel hűtött 400 ml 10 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldathoz öntjük a reakció kioltása céljából. Az oldatot diklór-metánnal extraháljuk, majd az oldószert evaporáljuk, és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. Olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben Rj = 5-metil-2-piridilcsoport, R2 = R3 = hidrogénatom, 1¾ = 5-metil-1,2,4oxa-diazol-3-il-csoport, Y = etiléncsoport.
Nyilvánvaló, hogy a 3. és 4. előállítási példák szerinti termékeket bármelyik (II) általános képletű intermediernél reagáltathatjuk az 1-12. példa szerinti eljárással (I) általános képletű vegyületek előállítására.
Biológiai vizsgálatok
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek biológiai vizsgálata azt mutatja, hogy ezek a vegyületek vírusellenes hatással rendelkeznek. Ezek a vegyületek hatásosak a vírus replikáció in vitro gátlásában és elsősorban picomavírusok - beleértve az enterovírusokat, echovírust és coxsackie vírust - és különösen a rinovírusok számos törzse ellen aktívak. A találmány szerinti vegyületek picomavírusok elleni in vitro vizsgálata azt mutatja, hogy a vírus replikáció gátlása 0,01-5 μg/ml minimális inhibitor koncentrációnál (MIC) bekövetkezik.
Az MIC értékeket szabványos plakk csökkenés vizsgálati módszerrel határozzuk meg a következő módon: egysejtrétegű HeLa (Ohio) sejttenyészetet fertőzünk olyan víruskoncentrációnál, hogy a kontroll vizsgálatban (gyógyszer nincs jelen) megközelítőleg az egysejtrétegben 80 plakkot kapjunk. A vizsgálandó vegyület sorozathígításos oldatait az agar közeg fedőrétegbe, és néhány esetben az adszorpciós periódus folyamán is, keverjük bele. Az MIC értéknek azt a koncentrációt fogadjuk el, amelynél a vizsgált vegyület a plakkok számát 50%-kal csökkenti, a kezeletlen kontrolihoz viszonyítva.
A szabványos vizsgálati eljárásban a vegyületeket 15 humán rinovírus (HRV) szerotípus, azaz HRV-2,
HU 211 690 A9
-ΙΑ, -ÍB, -6, -14, -21, -22, -15, -25, -30, -50, -67, -89, -86 és —41 ellen folytatjuk le. Az MIC értékeket minden egyes rinovírus szerotípusra meghatározzuk és a vegyület hatásosságát MICg0 és MICg0 értékekben adjuk meg. Ezek az értékek a vegyületek azon koncentrációjának felelnek meg, amely koncentrációnál a vizsgált szerotípusnak 50% és 80%-át gátolják.
A vizsgálati eredményeket a 3. táblázatban adjuk meg. Az MIC50 értékek után megadjuk a szerotípusok számát (N).
Táblázat
Példa sorszáma MICjo M1C80 N =
1. 49,93 99 2
2 1,85 2,6 2
3. 82,524 99 6
4. 83,117 99 6
5. 50,75 99 2
6. 50,1 99 2
7. 1,14 2,9 3
8. 46,2029 99 7
9. 0,52 0,63 2
10. 42,503 99 14
11. 23,262 50,87 13
12. 77.585 99 13
13. 66.144 99 12
14. 41,553 99 12
15. 0,205 0,26 2
A találmány szerinti vírusellenes készítményeket topikális, vagy intravénás vagy intramuszkuláris injekció formájában történő parenterális adagoláshoz, vagy intranazális vagy oftalmiás felhasználásokhoz egy gyógyszerészetileg elfogadható vizes, szerves vagy vizes/szerves közeggel készített híg oldat vagy szuszpenzió formájában készíthetjük el; vagy orális adagoláshoz hagyományos gyógyszerészeti segédanyagokkal tabletta, kapszula vagy vizes szuszpenzió formára hozhatjuk.

Claims (23)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói, ahol a képletben
    R) jelentése (i), (j), (k) vagy (1) általános képletű csoport;
    Y jelentése vegyértékkötés vagy rövid szénláncú alkiléncsoport:
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy halogénalom;
    R4 jelentése (m) képletű csoport, (n), -COOR9 vagy (o) általános képletű csoport;
    R5 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy halogénatom;
    R6 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy halogénatom;
    R7 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
    Rg jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy trifluor-metil-csoport;
    R9 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport;
    R]0jelentése rövid szénláncú alkil-, difluor-metilvagy trifluor-metil-csoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    R, jelentése (i) általános képletű csoport.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    Y jelentése vegyértékkötés, metilén- vagy etiléncsoport.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    R4 jelentése (n) általános képletű 2-R7-5-tetrazolil-csoport.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    R2, R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    R2, R3, R5, R6 és R7 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    R] jelentése 5-metil-2-piridil-csoport,
    R2 és R3 jelentése hidrogénatom,
    R4 jelentése 2-metil-5-tetrazolil-csoport, és
    Y jelentése vegyértékkötés.
  8. 8. A 6. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    Rí jelentése 2-metil-4-piridil-csoport,
    R2 jelentése 5-melil-csoport,
    R3 jelentése 3-metil-csoport,
    R4 jelentése 2-metil-5-tetrazohl-csoport, és
    Y jelentése etiléncsoport.
  9. 9. A 6. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    R, jelentése 5-metil-2-piridil-csoport,
    R2 és R3 jelentése hidrogénatom,
    R4 jelentése 2-metil-5-tetrazolil-csoport, és
    Y jelentése etiléncsoport.
  10. 10. A 3. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    R4 jelentése -COOR9.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    Rj jelentése 5-metil-2-piridil-csoport,
    R2 és R3 jelentése hidrogénatom,
    R9 jelentése etilcsoport, és
    Y jelentése etiléncsoport.
  12. 12. Gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy gyógyszerészeti hordozóanyagot és hatóanyag10
    HU 211 690 A9 ként emlősök pikomavírus fertőzésének leküzdésére hatásos mennyiségben egy 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaznak.
  13. 13. Gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy gyógyszerészeti hordozóanyagot és hatóanyagként emlősök pikomavírus fertőzésének leküzdésére hatásos mennyiségben egy 5. igénypont szerinti vegyületet tartalmaznak.
  14. 14. Gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy gyógyszerészeti hordozóanyagot és hatóanyagként emlősök pikomavírus fertőzésének leküzdésére hatásos mennyiségben egy 6. igénypont szerinti vegyületet tartalmaznak.
  15. 15. Gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy gyógyszerészeti hordozóanyagot és hatóanyagként emlősök pikomavírus fertőzésének leküzdésére hatásos mennyiségben egy 7. igénypont szerinti vegyületet tartalmaznak.
  16. 16. Gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy gyógyszerészeti hordozóanyagot és hatóanyagként emlősök pikomavírus fertőzésének leküzdésére hatásos mennyiségben egy 8. igénypont szerinti vegyületet tartalmaznak.
  17. 17. Gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy gyógyszerészeti hordozóanyagot és hatóanyagként emlősök pikomavírus fertőzésének leküzdésére hatásos mennyiségben egy 9. igénypont szerinti vegyületet tartalmaznak.
  18. 18. Gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy gyógyszerészeti hordozóanyagot és hatóanyagként emlősök pikomavírus fertőzésének leküzdésére hatásos mennyiségben egy 11. igénypont szerinti vegyületet tartalmaznak.
  19. 19. Eljárás pikomavírusos fertőzés leküzdésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő emlős gazdaszervezetbe pikomavírus ellen hatásos mennyiségben egy 1. igénypont szerinti vegyületet adagolunk.
  20. 20. Eljárás pikomavírusos fertőzés leküzdésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő emlős gazdaszervezetbe pikomavírus ellen hatásos mennyiségben egy 6. igénypont szerinti vegyületet adagolunk.
  21. 21. Eljárás pikomavírusos fertőzés leküzdésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő emlős gazdaszervezetbe pikomavírus ellen hatásos mennyiségben egy 7. igénypont szerinti vegyületet adagolunk.
    2. Eljárás pikomavírusos fertőzés leküzdésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő emlős gazdaszervezetbe pikomavírus ellen hatásos mennyiségben egy 8. igénypont szerinti vegyületet adagolunk.
  22. 23. Eljárás pikomavírusos fertőzés leküzdésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő emlős gazdaszervezetbe pikomavírus ellen hatásos mennyiségben egy 9. igénypont szerinti vegyületet adagolunk.
  23. 24. Eljárás pikomavírusos fertőzés leküzdésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő emlős gazdaszervezetbe pikomavírus ellen hatásos mennyiségben egy 11. igénypont szerinti vegyületet adagolunk.
HU9500582P 1995-06-29 1995-06-29 Az átmeneti oltalom az 1—18. igénypontokra vonatkozik. HU211690A9 (hu)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9500582P HU211690A9 (hu) 1995-06-29 1995-06-29 Az átmeneti oltalom az 1—18. igénypontokra vonatkozik.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9500582P HU211690A9 (hu) 1995-06-29 1995-06-29 Az átmeneti oltalom az 1—18. igénypontokra vonatkozik.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211690A9 true HU211690A9 (hu) 1995-12-28

Family

ID=10986533

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500582P HU211690A9 (hu) 1995-06-29 1995-06-29 Az átmeneti oltalom az 1—18. igénypontokra vonatkozik.

Country Status (1)

Country Link
HU (1) HU211690A9 (hu)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0605031B1 (en) Phenoxy- and phenoxyalkyl-piperidines as antiviral agents
EP1181017B1 (en) Metalloprotease inhibitors
AU2005321475B2 (en) Organic compounds
US20050245520A1 (en) 2-Phenylpyridin-4-yl derivatives as alk5 inhibitors
TWI465443B (zh) Piper with PGDS inhibitory effect Compounds
WO2005087746A1 (en) Benzazepine derivatives for the treatment of neurological and psychiatric disorders
CZ2001850A3 (cs) Deriváty 4,4-biarylpiperidinu s účinností na opioidní receptor
AU2006207300A1 (en) Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
JP2001504129A (ja) ピリジン―２―イル―メチルアミン誘導体、それらの製造方法および医薬としてのそれらの適用
CN102803235A (zh) 选择性调节cb2受体的化合物
JP2001151771A (ja) 含窒素芳香族複素環誘導体
MX2011000882A (es) Derivados de carbamato de alquiltiazol, su preparacion y su uso como inhibidores de la enzima faah.
CA2756780A1 (en) Renin inhibitors
CA2470236A1 (en) Lactams as tachykinin antagonists
MX2013004814A (es) Derivados de triazol como ligandos para receptores de acido gamma-aminobutirico (gaba).
RO108867B1 (ro) Derivati de piridazinamine, procedee si intermediari pentru prepararea lor
CA2794176C (en) Novel benzamide derivatives
US5242924A (en) Tetrazolyl-(phenoxy and phenoxyalkyl)-piperidinylpyridazines as antiviral agents
AU616708B2 (en) 4-heteropentacyclic-4-{n-(phenyl)amido}piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
WO2020103817A1 (zh) TGF-βR1抑制剂及其应用
JP2004196678A (ja) ピラゾール系誘導体
WO2001032173A1 (fr) Inhibiteurs de neurocytotoxicite de l'acide kainique
JP5771531B2 (ja) ヒスタミンｈ３受容体アンタゴニストとしてのアゼチジン
HU211690A9 (hu) Az átmeneti oltalom az 1—18. igénypontokra vonatkozik.
CA2099630A1 (en) Heterocyclyl-phenoxyalkyl-piperidinylpyridazines as antiviral agents

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: SANOFI-SYNTHELABO, FR