RO108867B1 - Derivati de piridazinamine, procedee si intermediari pentru prepararea lor - Google Patents
Derivati de piridazinamine, procedee si intermediari pentru prepararea lor Download PDFInfo
- Publication number
- RO108867B1 RO108867B1 RO146631A RO14663190A RO108867B1 RO 108867 B1 RO108867 B1 RO 108867B1 RO 146631 A RO146631 A RO 146631A RO 14663190 A RO14663190 A RO 14663190A RO 108867 B1 RO108867 B1 RO 108867B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- formula
- carbon atoms
- alk
- general formula
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 44
- LETVJWLLIMJADE-UHFFFAOYSA-N pyridazin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=N1 LETVJWLLIMJADE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 114
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 61
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 61
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 21
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 132
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 112
- -1 alkenyl radical Chemical class 0.000 claims description 111
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 92
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 43
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 26
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 23
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 17
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 13
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 6
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 claims description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- DMYLUKNFEYWGCH-UHFFFAOYSA-N pyridazine-3-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CN=N1 DMYLUKNFEYWGCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 2
- MXDRPNGTQDRKQM-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridazine Chemical compound CC1=CC=CN=N1 MXDRPNGTQDRKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- MIPXOMNITKFHDA-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-ylpyridazine Chemical class C1CNCCN1C1=CC=CN=N1 MIPXOMNITKFHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 37
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 37
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 4
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)N=N1 GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 description 2
- 125000004509 1,3,4-oxadiazol-2-yl group Chemical group O1C(=NN=C1)* 0.000 description 2
- CVQFYSMLUOBBJN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-chloroethyl)piperidin-1-yl]-6-methylpyridazine Chemical compound N1=NC(C)=CC=C1N1CCC(CCCl)CC1 CVQFYSMLUOBBJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)(OCC)OCC FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001766 1,2,4-oxadiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NO1 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical group C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKNNHMTWELIESA-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloropyridazin-3-yl)azepane Chemical compound N1=NC(Cl)=CC=C1N1CCCCCC1 SKNNHMTWELIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKYFFQQMPDLXRM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyazetidine-2,4-dione Chemical compound ON1C(=O)CC1=O QKYFFQQMPDLXRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQQIPOUMZBPLJY-UHFFFAOYSA-N 2-(1-ethoxycarbonylpiperidin-4-yl)acetic acid Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(CC(O)=O)CC1 JQQIPOUMZBPLJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYVUXEULPSUTEE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylpiperidin-4-yl)ethanol Chemical compound CC1CNCCC1CCO PYVUXEULPSUTEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOTJNOZWPQHVMJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-chloropyridazin-3-yl)piperidin-4-yl]ethanol Chemical compound C1CC(CCO)CCN1C1=CC=C(Cl)N=N1 ZOTJNOZWPQHVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJHBXHXVBHQLJU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-methylpyridazin-3-yl)piperidin-3-yl]ethanol Chemical compound N1=NC(C)=CC=C1N1CC(CCO)CCC1 UJHBXHXVBHQLJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOCBMYIZNHZLT-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-methylpyridazin-3-yl)piperidin-4-yl]ethanol Chemical compound N1=NC(C)=CC=C1N1CCC(CCO)CC1 GNOCBMYIZNHZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCAJSMITDUCWPK-UHFFFAOYSA-N 2-[8-(6-chloropyridazin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]ethanol Chemical compound C1C(CCO)CC2CCC1N2C1=CC=C(Cl)N=N1 LCAJSMITDUCWPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJYOFQHKEWTQRH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 LJYOFQHKEWTQRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSDAJECCWPYVGW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methylpyrazine Chemical compound CC1=CN=C(Cl)C=N1 XSDAJECCWPYVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- YGNODHQJYXZSBC-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.OCCC1CCNCC1 YGNODHQJYXZSBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYGOAPOQDSKLCC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)pyrrolidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCCC1CCNC1 PYGOAPOQDSKLCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRORLQAJNJMGAR-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-methylpyridazine Chemical compound CC1=CC=C(Cl)N=N1 PRORLQAJNJMGAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOPSDNOEPATHFE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-ethyl-1,3-thiazol-4-yl)phenol Chemical compound S1C(CC)=NC(C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 FOPSDNOEPATHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPOVSNGNGTETO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-propyl-1,3-oxazol-4-yl)phenol Chemical compound O1C(CCC)=NC(C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 SIPOVSNGNGTETO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAPLIQGOGPTLIH-UHFFFAOYSA-N 4-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phenol Chemical compound CCC1=NOC(C=2C=CC(O)=CC=2)=N1 XAPLIQGOGPTLIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJPGDWLUNNRIFN-UHFFFAOYSA-N 4-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl)phenol hydrobromide Chemical compound Br.S1C(C)=C(C)N=C1C1=CC=C(O)C=C1 PJPGDWLUNNRIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQDMMJXHKKIIB-UHFFFAOYSA-N 4-(5-ethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenol Chemical compound O1C(CC)=NN=C1C1=CC=C(O)C=C1 VUQDMMJXHKKIIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKERCTGAIJQNGO-UHFFFAOYSA-N 4-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenol Chemical compound S1C(CC)=NN=C1C1=CC=C(O)C=C1 DKERCTGAIJQNGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLHLVPVJPDGPBC-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1CCNCC1 XLHLVPVJPDGPBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWTBOAUUHZOUFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-5-(4-methoxyphenyl)-1,2-oxazole Chemical compound C1=NOC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1CC DWTBOAUUHZOUFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZMZGIVVRBMFZSG-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZMZGIVVRBMFZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034579 Acute haemorrhagic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000006740 Aseptic Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241000255789 Bombyx mori Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000141359 Malus pumila Species 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 206010027201 Meningitis aseptic Diseases 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- PTLASJDXVKFBFX-UHFFFAOYSA-N [1-(6-chloropyridazin-3-yl)piperidin-4-yl]methanol Chemical compound C1CC(CO)CCN1C1=CC=C(Cl)N=N1 PTLASJDXVKFBFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPWCONGMNRRAPE-UHFFFAOYSA-N [1-(6-methylpyridazin-3-yl)piperidin-4-yl]methanol Chemical compound N1=NC(C)=CC=C1N1CCC(CO)CC1 SPWCONGMNRRAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVKXUYFSRCELSF-UHFFFAOYSA-N [2-(4-hydroxyphenyl)-2-oxoethyl] propanoate Chemical compound CCC(=O)OCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 GVKXUYFSRCELSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M acetyloxymercury Chemical compound CC(=O)O[Hg] WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 235000021016 apples Nutrition 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- HITBOAGYESUOFH-UHFFFAOYSA-N boric acid hydrochloride Chemical compound Cl.OB(O)O HITBOAGYESUOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- VDTNKXSVUGXUOJ-UHFFFAOYSA-N chembl2441358 Chemical compound NC(=S)C1=CC=C(O)C=C1 VDTNKXSVUGXUOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N copper lithium Chemical compound [Li].[Cu] OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N disulfur dichloride Chemical compound ClSSCl PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- IHSUFLCKRIHFGY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-piperidin-4-ylacetate Chemical compound CCOC(=O)CC1CCNCC1 IHSUFLCKRIHFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATKCABIUCXJHTM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-chloro-2-oxoethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(CC(Cl)=O)CC1 ATKCABIUCXJHTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYFDZFBHUQZEPM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC1(C(=O)OCC)CCNCC1 SYFDZFBHUQZEPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUPLANHIUNUPQC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-hydroxyethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(CCO)CC1 NUPLANHIUNUPQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATDMJCOGRPVXFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-oxoethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(CC=O)CC1 ATDMJCOGRPVXFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTSHBKRKWKZGFZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-piperidin-4-ylethoxy)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OCCC1CCNCC1 FTSHBKRKWKZGFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFDLROMCCHVJSR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3-chloropropoxy)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(OCCCCl)C=C1 YFDLROMCCHVJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIDXEVJPPXFECF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(CO)CC1 YIDXEVJPPXFECF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- BLBBMBKUUHYSMI-UHFFFAOYSA-N furan-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC=1OC(O)=C(O)C=1O BLBBMBKUUHYSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000002730 mercury Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- BLBNKCXUNJXJEY-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxyhexanimidamide Chemical compound CCCCCC(N)=NO BLBNKCXUNJXJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphanyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(N(C)C)N(C)C XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000037125 natural defense Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M phenylmercury acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1CCNCC1 XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 238000011268 retreatment Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- LZNWYQJJBLGYLT-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound OC=1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LZNWYQJJBLGYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N trioxidane Chemical compound OOO JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 235000012773 waffles Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Invenția se referă la noi derivați de piridazinamine, cu activitate antivirală.
Se cunosc derivați de piridazinamină, cu activitate antivirală, compuși cu formula:
în care R^ R2 și R3 au aceleași semnificații cu cele din prezenta invenție (RO 91197).
Procedeul pentru prepararea acestor compuși constă în tratarea unei piridazine cu o amină ciclică, reacția având loc într-un adaos de solvent de reacție.
Alți compuși cu proprietăți antivirale, sunt derivați de piridazină cu formula:
K K care se obțin prin tratarea 3-cloro-6-metilpiridazonei cu derivați de piperidiniletoxibenzonat în dimetilformamidă în prezența carbonatului de sodiu (EP 320032).
Invenția extinde gama derivaților de piridazinamină și realizează compuși cu formula generală:
R4
N-N zt/a
R1—V-N X-Alk-O-Z Ha ® >=< nch^ V\/ r1 R3 rS în care unul sau doi atomi de carbon din gruparea CH2 a inelului
X_
ScHdr--'' pot substituiți cu alchil cu 1 la 4 atomi de -N X-carbon, alchiloxi cu 1 la 4 atomi de carbon sau doi atomi de carbon ai grupării CH2 din numita parte pot fi legați cu un radical alcandiil cu 2 la 4 atomi de carbon, X reprezintă CH sau N; m și n fiecare în parte independent reprezintă 1,
2, 3 sau 4, în timp ce suma lui m și n este
3, 4 sau 5; R3 reprezintă hidrogen, alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, halogen, hidroxi, trifluor metil, ciano, alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, alchiloxi cu 1 la 4 atomi de carbon, alchiltio cu 1 la 4 atomi de carbon, alchilsulfinil cu 1 la 4 atomi de carbon, alchilsulfonil cu 1 la 4 atomi de carbon, alchiloxo-carbonil cu 1 la 4 atomi de carbon, alchilcarbonil cu 1 la 4 atomi de carbon sau arii; R2 și R3 fiecare independent reprezintă hidrogen sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon; Alk reprezintă alcandiil cu 1 la 4 atomi de carbon; R4 și R5 reprezintă independent hidrogen, alchil cu 1 la 4 atomi de carbon sau halogen; și Het reprezintă:
în care Rs reprezintă hidrogen; alchil cu 1 la 6 atomi de carbon, hidroxi-alchil cu 1 la 6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 la 6 membri; arii; arilalchil cu 1 la 4 atomi de carbon, alchil oxialchil cu 1 la 4 atomi de carbon, ciclo (3-60) alchil cu 1 la 4 atomi de carbon; trifluormetil sau amino; R7 independent reprezintă hidrogen; alchil cu 1 la 6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 la 6 atomi de carbon; arii; arilalchil cu 1 la 4 atomi de carbon; alchil oxialchil cu 1 la 4 atomi de carbon; C3-Cg cicloalchil; alchil sau trifluormetil; și fiecare arii independent reprezintă fenil sau fenil, fiecare selectat independent din cadrul grupului constând din halogen, alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, trifluormetil, alchiloxi cu 1 la 4 atomi de carbon sau hidroxi, săruri de adiție cu acizi sau forme stereochimice izomere ale acestora.
După cum se utilizează în definițiile de mai sus, halogen se referă la fluor, clor, brom și iod; alchil cu 1 la 4 atomi de carbon se referă la radicali de hidrocarbură liniară sau ramificată saturată având de la 1 la 4 atomi de carbon, cum ar fi, de exemplu, metil, etil, propil, 1-metiletil, butii, 1,1-dimetiletil și alții; alchil cu 1 la 6 atomi de carbon se referă la radicali alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, respectiv 1 la 6 atomi de carbon, așa cum s-a definit mai sus și la omologii lor mai mari, aceștia având deci 5 sau 6 atomi de carbon; C3-C6 cicloalchil definește un ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil și ciclohexil; alcandiil cu 1 la 4 atomi de carbon definește radical bivalent de hidrocarbură cu lanț drept sau ramificat având de la 1 la 4 atomi de carbon, cum ar fi de exemplu, metilen, 1,2-etandiil, 1,3-propandiil, 1,4-butandiil și izomerii ramificați ai
RO 108867 Bl acestora. Trebuie să se înțeleagă că în radicalii (d), (e), [g] și (h) fiecare R7 poate fi același sau diferit.Exemple caracteristice de parte _/CH2V> xse pot cita: -Q- _NC^ O”
Ci-hIcm
-cP -{j- -O~
Sărurile rezultate prin adiție de acizi, acceptate din punct de vedere farmaceutic, așa cum s-a menționat mai sus, cuprind sărurile rezultate prin adiție de acizi netoxici, activi din punct de vedere terapeutic, care sunt capabile de a forma compuși de formula I. Numitele forme de săruri pot fi convenabil obținute prin tratarea formei de bază a compușilor de formula I cu acizii corespunzători, cum ar fi acizii anorganici, de exemplu, acidul clorhidric, acidul bromhidric și alții, cum ar fi acidul sulfuric, acidul nitric, acidul fosforic și alții, cum ar fi acidul sulfuric, acidul nitric, acidul fosforic și alți acizi organici, cum ar fi, de exemplu acidul acetic, hidroxiacetic, propanoic, 2-hidroxipropanoic, 2-oxopropanoic, etandioic, propandioic, butandioic, (ZJ-
2-dihidroxibutandioic, 2-hidroxi-1, 2, 3-propantricarboxilic, metansulfonic, etansulfonic, benzensulfonic, 4-metilbenzensulfonic (ciclohexan sulfonic, 2-hidroxibenzoic, 4-amino-2hidroxibenzoic) și alți acizi. Invers sarea formată poate fi transformată prin tratament cu alcalii în formă de bază. Termenul de sare rezultată prin adiție de acid cuprinde de asemenea și hidrații și formele prin adiție de solvenți care sunt capabili de a forma compușii de formula (I). Exemple de asemenea forme sunt de exemplu hidrații, alcoolații și alții.
Compușii de formula I pot fi cu atomi de carbon asimetric în structura lor. Configurația absolută a acestor centri poate fi indicată de descriptorii stereohidici R și S. Configurația relativă a celor doi centri asimetrici poate fi indicată prin descriptorii stereoizomerici cis și trans. Fără ca să se menționeze altfel sau să se indice, de asemenea configurația chimică a compușilor chimici denotă amestecul de toate formele posibile de stereoizomeri, numitele amestecuri conținând toți diastereoizomerii și enantiomerii structurii moleculare de bază.
Formele izoterice stereochimice, cât și amestecurile acestora, sunt caracteristic îndreptate să corespundă scopului prezentei invenții.
Compușii de formula (I) pot conține în structura lor un sistem tautomer cetoenolic, și în consecință, compușii pot fi prezenți în forma lor cetonică cât și în forma lor enolică.
Compușii conform cu formula (I), sunt compuși în care m este reprezentat de 1, 2 sau 3 și n este reprezentat de 1 sau 2 cu suma lui m și n de 3, 4 sau 5, și/sau Rt este hidrogen, alchil cu 1 la 4 atomi de carbon sau halogen; și/sau R2 și R3 sunt ambii reprezentați de hidrogen; și/sau R4 și R5 sunt fiecare independent reprezentați de hidrogen sau halogen sau compuși în care X este reprezentat de azot; și/sau în radicalii (a), (b), (c) și (f) RB sau R7 este un alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, trifluormetil, fenil cicloalchil cu 3 la 6 atomi de carbon sau amino sau în radicalii (d), (e), (g) și (h) unul din R7 este alchil cu 1 la 4 atomi de carbon în timp ce celălalt R7 este hidrogen sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon.
Alți compuși specifici sunt compușii particulari, în care X este reprezentat de CH; și/sau în radicalii (a], (b), (c) și (f) R6 sau R7 este alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, trifluormetil, fenil, cicloalchil cu 3 la 6 atomi de carbon în ciclu, amino sau în radicalii (d), (e), (g) și (h) unul R7 este alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, în timp ce celălalt R7 este hidrogen sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon. Compușii interesanți sunt compușii în care X este reprezentat de azot; și/sau Alk este reprezentat de metandiil, etandiil, sau propendiil; și/sau R4 este metil, clor sau brom; și/sau m și n sunt ambii 2; și/sau R4 și R5 sunt ambii hidrogen și Het este un radical de formula (b) sau [c], în care R6 sau R7 este etil.
Alți compuși interesanți sunt acei compuși în raza X este reprezentat de CH;
și/sau Alk este metandiil, etandiil sau propendiil; și/sau Rn este metil, clor sau brom;
și/sau m este 1 sau 2 și n este 2; și/sau
R4 și R7 sunt hidrogen sau clor și în radicalii (a), (b), (c) și (f) R6 sau R7 este etil sau
RO 108867 Bl trifluormetil și radicalii (d), (e), (g) și (h) unul din R7 este etil, în timp ce celălalt R7 este etil sau hidrogen. Compușii mai interesanți sunt compușii aceia în care X este reprezentat de CH; și/sau R.| este metil sau clor; 5 și/sau m și n sunt ambii 2; și/sau R4 și R5 sunt hidrogen și radicalii (a), (b), (c) și (f) R6 sau R7 sunt etil și în radicalii (d), (e), (g) și (h) unul din R7 este etil, în timp ce celălalt R7 este hidrogen. Compușii preferați sunt 10 acei compuși particulari, în care X este reprezentat de CH; și/sau grupările CH2 ale grupării sunt nesubstituite.
Compușii cei mai preferați, sunt acei 15 compuși în care Alk este etandiil; și/sau Het este un radical de formula (a) în care R7 este etil; sau un radical de formula (b) în care R6 este metil, etil sau butii; sau un radical de formula (c) în care R7 este metil, 20 etil sau propil. Alți compuși preferați sunt compușii în care Alk este reprezentat de etandiil, și/sau Het este un radical de formula (d) în care unul din R7 este reprezentat de etil sau propil, în timp ce celălalt 25 este reprezentat de hidrogen; sau un radical de formula (e), în care unul din R7 este reprezentat de etil, în timp ce celălalt R7 este reprezentat de hidrogen; radicalul (d) fiind preferat în mod particular. De aseme- 30 nea, compușii preferați sunt cei în care Alk este etandiil, și Het este un radical de formula (f), în care R7 este reprezentat de etil; sau un radical de formula (g) în care unul din R7 este metil sau etil în timp ce 35 celălalt R7 este (h) hidrogen sau metil; sau un radical de formula (h). în care unul din R7 este etil, în timp ce celălalt R7 este hidrogen. Compușii cei mai preferați, în cazul prezentei invenții, sunt selectați din 4 0 cadrul grupului constând din: 3-/4-/2-/4(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenoxi/etil/-1piperidinil/-6-metil-piridazină; 3-/4-/2-/4(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenoxi/etil/-1piperidinil/-6-metil-piridazină; 3-metil-6-/4- 4 5 / 2-/4-( 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenoxi/etil/-1-piperidinil/piridazină; 3-/4/2-/4-(2-etil-4-oxazolil)-fenoxi/-etil-1piperidinil/-6-metilpiridazină,și sărurile lor rezultate prin adiție de acizi, acceptate din 50 punct de vedere farmaceutic.
Invenția se referă de asemenea la procedee pentru prepararea derivaților de piridazinamină.
Astfel, compușii de formula (I) pot fi în general preparați prin reacționarea unei amine de formula (II) cu o piridazină de formula (III) urmând procedeul de alchilare la azot, cunoscut în tehnologia de specialitate.
N-N
R1 W +
R4 /-(CKiV'X H-alchilen
H-N X-Alk-o/ \-He ------- (I) ^(ch^ Vy# r! <Π)
In cele ce urmează, cât și schemele de reacție care urmează, reprezintă o grupare reactivă corespunzătoare, ce se desprinde, cum ar fi de exemplu, halogen, de exemplu fluor, clor, brom, iod sau în anumite cazuri W poate fi de asemenea o grupare sulfoniloxi, de exemplu 4-metilbenzensulfoniloxi, benzensulfoniloxi, 2-naftalensulfoniloxi, metansulfoniloxi, trifluormetansulfoniloxi, și alte grupări reactive ce se pot desprinde.
Reacția de N-alchilare poate fi efectuată convenabil prin amestecarea reactanților, opțional în solventul de reacție inert, cum ar fi de exemplu, apa, un solvent aromatic, de exemplu benzenul, metilbenzenul, dimetilbenzenul, clorbenzenul, metoxibenzenul și alții; un alcanol cu 1 la 6 atomi de carbon, de exemplu metanol, etanol, 1-butanol, și alții; o cetonă, cum ar fi de exemplu, 2-popanona, 4-metil-2-popanona și altele; un ester, de exemplu etilacetatul, gama-butirolactona, și alții; un eter, de exemplu 1 , T-oxibisetan, tetrahidrofuran,
1,4-dioxan și alții; un solvent dipolar apretic, de exemplu Ν,Ν-dimetil-formamida, N,Ndimetilacetamida, dimetilsulfoxidul, piridină,
3-dimetil-3,4,5-6-tetrahidrofuranul-2 (1H)pirimidona 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, 1, 1,3,3-tetrametilureea, 1 -metil-2-pirolidinona, nitrobenzenul, acetonitrilul și alții; sau un amestec de astfel de solvenți. Adăugerea de o bază corespunzătoare apropiată, cum ar fi, de exemplu, un carbonat de metal alcalin sau de metal alcalino - pământos, hidrogen, carbonat, hidroxi, oxid, carboxilat, alcoxid, hidridă sau amidă, de exemplu carbonat de sodiu, acid de sodiu, carbonat acid de sodiu, carbonat de potasiu, hidroxid de sodiu, oxid de calciu, acetat de sodiu,
RO 108867 Bl metoxid de sodiu, hidrura de sodiu, amidă de sodiu și alții, sau o bază anorganică, cum ar fi, de exemplu, o amină terțiară, de exemplu, Ν,Ν-dietiletanamida, N-etil-N-(1metiletil)-2-propanamida, 4-etil-morfolina,
1,4-diazabicicle [2,2,2]octan, piridina și altele, pot facultativ fi utilizate pentru prelucrarea acidului ce se formează în timpul reacției, în unele cazuri, adăugarea unei sări de iod, preferabil iodură de metal alcalin, sau de eter ciclic, de exemplu 1,4,7,10,13,16-hexaoxaclooctadecanul și alții poate fi corespunzătoare. Agitarea și uneori anumite temperaturi ridicate pot îmbunătăți viteza de reacție. Mai mult, în particular, reacția poate fi condusă de temperatura de reflux a amestecului de reacție. Suplimentar, poate fi avantajos să se conducă numita reacție de N-alchilare în condiții inerte, cum ar fi de exemplu, gaz lipsit de oxigen sau azot.
Alternativ, numita reacție de Nalchilare poate fi efectuată prin aplicarea condițiilor cunoscute din literatura de specialitate ale reacțiilor catalitice cu transfer de bază. Numitele condiții cuprind agitarea reactanților, cu o bază corespunzătoare și după dorință în condiții de atmosferă inertă, așa cum s-a definit anterior, în prezența unui catalizator de transfer de bază corespunzător, cum ar fi, de exemplu un trialchilfenilmetilamoniu, tetraalchilamoniu, tetraalchilfosfoniu tetraalchilfosfoniu halogenură, hidroxid, sulfahidrogen, și alți catalizatori, temperaturi ridicate în oarecare măsură pot fi corespunzătoare pentru mărirea vitezei reacției.
In aceasta și în preparările care urmează, produsele de reacție pot fi izolate din amestecul de reacție și, dacă este necesar, în continuare purificate, conform metodologiilor generale cunoscute în tehnologia de specialitate, cum ar fi, de exemplu extracția, dietilarea, cristalizarea, triturarea și cromatograf ierea.
Compușii de formula (I) pot fi de asemenea preparați prin alchilarea unui fenol de formula (V) cu un derivat piridazinominic de formula (IV):
R4
N—N λ/α Q-alchilare
Rl_# Ά-Ν X—AJk-W * H—O-u )—Het ------► ® <(CH^ '-Z
R2 R3 rS
CV) (V)
Numita reacție de alchilare Q poate fi efectuată în mod convenabil prin amestecarea reactanților, facultativ în solvent de reacție inert prin efectuarea ei în apă, solvent aromatic, de exemplu benzen, metilbenzen, dimetilbenzin și alții; alcanol cu 1 la 6 atomi de carbon de exemplu metanol, etanol și alții; o cetonă, de exemplu 2-propanona, 4-metil-2-petanona și altele; un ester, de exemplu, etilacetat, gama burinolacetonă și altele; un eter de exemplu 1 ,T-oxi-bisetan, tetrabutirolactonă și altele; un eter de exemplu 1 ,Ί'-oxi-bisetan, tetrahidrofuran, 1,4-dioxan și alții; un solvent aprotic dipolar, de exemplu N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, dimetilsulfoxidul și alții; sau un amestec de astfel de solvenți. Adăugarea unei baze corespunzătoare, cum ar fi, de exemplu, un carbonat de metal alcalin sau metal alcalino teros, hidrogenocarbonat, hidroxid de sodiu, amidă de sodiu și altele, sau o bază organică, cum ar fi, de exemplu, amină terțiară, de exemplu Ν,Ν-dietil etamină, N-etilN-(1-metil-etil)-2-propanamină și altele, pot fi facultativ utilizate pentru a prelua acidul care se formează pe parcursul reacției. Mai mult, poate fi avantajos să se convertească intermediarul de formula (V), mai întâi în forma unei sări convenabile aceasta fiind de exemplu, sursa unui metal alcalin sau alcalino teros, prin reacționarea [V] cu o bază corespunzătoare, așa cum s-a definit anterior și apoi utilizând numita formă de sare în reacție cu un reactiv de alchilare de formula (IV). Agitarea și o oarecare temperatură ridicată poate schimba, în sensul îmbunătățirii, viteza dereacție, mai mult, în mod particular reacția poate fi condusă la temperatura de reflux a amestecului de reacție. Suplimentar, poate fi avantajos să se conducă numita reacție de alchilare, în condiții de atmosferă inertă, cum ar fi, de exemplu, atmosferă lipsită de oxigen, argon sau azot.
RO 108867 Bl
Alternativ, numita reacție Q de alch ilare poate fi efectuată prin efectuarea aplicării condițiilor bine cunoscute din tehnologia de specialitate ale reacțiilor catalitice cu transfer de fază, așa cum se descrie în 5 continuare.
Compușii cu formula (I) pot fi alternativ preparați prin reacționarea unui fenol de formula (V) ca un alcool de formula (VI) în prezența unui amestec de dietil azocar- io boxilat și trifenilfosfină.
N—N /<(CH2V\ Q-alchilare
R>—f X— N X—ΑΛΌΗ + (V) --------- (I)
R2 R1 15 (VI)
Reacționarea lui (IV) cu (V) poate fi convenabil condusă de solvent de reacție inert, anhidru, preferabil în condiții blânde, neutre, la temperatura camerei sau chiar 20 mai jos. Un solvent de reacție inert, corespunzător, este, de exemplu, o hidrocarbură alifatică, de exemplu, hexanul și altele; un ester, de exemplu, Ι,Γ-dioxan și alții, un solvent dipolar, de exemplu hexametilfos- 25 foric triamida, Ν,Ν'-dimetilformamida și alții sau amestec de astfel de solvenți.
Compușii de formula (I) pot fi de asemenea preparați prin reacționarea unui alcool de formula (VI) ca un reactiv cores- 30 punzător de formula (VII) conform descrierii de mai înainte de la procedeele de alchilare pentru prepararea din (IV) și (V) a lui (I).
Compușii de formula (I), în care X 40 este reprezentat de N, acești compuși fiind reprezentați de (l-a/fa), pot fi de asemenea preparați prin N-alchilarea unei piridazinamide de formula (VIII) cu un reactiv de formula (IX) urmând un procedeu similar celui 4 5 descris anterior pentru prepararea lui (I) pornind de la (II) și (III).
+
N-N
R*—( X— N NH
(I-o)
N-N
R1—I X~ N ț
R1 R3
Compușii de formula (l-a/fa) pot fi preparați de asemenea prin N-alchilare reductivă a unui intermediar de formula (X) urmând cunoscuta reducere din tehnologia procedeelor de N-alchilare.
Reductivă --------------- (l-a)
N-alchilare
In formula (X) O=Alk' reprezintă un radical de formula N-Alk în care doi atomi gemeni de hidrogen sunt înlocuiți cu oxigen. Această reacție de N-alchilare reductivă poate fi efectuată convenabil prin reducerea unui amestec de reactanți în solvent inert de reacție, convenabil prin reducerea unui amestec de reactanți în solvent inert de reacție convenabil,în particular, amestecul de reacție poate fi agitat și/sau încălzit în scopul de a măriviteza de reacție. Solvenții corespunzători sunt, de exemplu, apa, alcanolii cu 1 la 6 atomi de carbon, cum ar fi metanolul, etanolul, 2-propanolul și alții; esterii, cum ar fi de exemplu 1,4-dioxanul, tetrahidrofuranul, 1,1'-oxilbisetanul, 2-metoxietanol și alții; hidrocarburi halogenate, de exemplu, diclormetan, triclormetan, și alții; solvenți aprotici dipolari, de exemplu, N,Ndimetilformamidă, dimetilsulfoxid și alții; acizi carboxilici, de exemplu, acid acetic,acid propionic și alții sau amestecuri ale unor astfel de solvenți. Termenul procedee de N-alchilare reductivă” este cunoscut în tehnologia de specialitate, se referă la reacția ce este efectuată, fie cu cianoborohidrură de sodiu, borohidrură de sodiu, acid formic sau o sare a lui, de exemplu formiat de amoniu și alți astfel de agenți de reducere,
RO 108867 Bl sau alternativ în condiții de atmosferă de hidrogen, facultativ la temperatură crescută și/sau presiune, în prezența unui catalizator corespunzător, cum ar fi, de exemplu, paladiu pe cărbune, platină pe cărbune și al- 5 tele. In scopul prevenirii hidrogenării, în continuare, nedorită la anumite grupe funcționale de reactanți și în produsele de reacție poate fi avantajos să se adauge un otrăvitor de catalizator în amestecul de reacție, de 10 exemplu tiofen, sulf-chinolină și alții. In anumite cazuri, poate fi de asemenea avantajos să se adauge o sare de metal alcalin la amestecul de reacție, cum ar fi, de exemplu, fluorura de potasiu, acetatul de potasiu 15 și alte asemenea săruri.
Suplimentar, compușii de formula (Ialfa] pot fi preparați prin ciclizarea unui intermediar de formula (XI) cu o amină de
formula (XII). | 20 | |
W '(CHA-W R· ¥ | R4 + HjN-Alk-O-^ ---► (141) R5 | |
(XI) | (ΧΠ) | 25 |
Reacția este efectuată prin agitarea reactanților în solvent organic, corespunzător, cum ar fi, de exemplu, 2-propanolul, ciclohexanolul, 2-propanona și alții, facultativ în amestec cu un solvent polar corespun- 30 zător, preferabil la o temperatură ridicată.
Adăugarea la amestecul de reacție a unei baze corespunzătoare, cum ar fi, de exemplu, a unui carbonat de metal alcalin sau alcalinoteros. bicarbonat sau a unei 35 baze organice, cum ar fi, de exemplu o amină terțiară, de exemplu N,N-dietiletanamina poate fi preluătoare de acid ce se formează în timpul reacției. In scopul îmbunătățirii vitezei de reacție a reacției, o can- 4 0 titate mică de sare de iod, de exemplu iodură de potasiu poate fi adăugată.
Compușii de formula (I) în care X este reprezentat de CH, anumiți compuși, fiind reprezentări de formula (l-beta), pot fi 45 de asemenea preparați prin reacționarea unei catene (XIII) cu ilidă de formula (XV) sau prin reacționarea unei aldehide (XIV) cu o ilidă de formula (XVI) într-un solvent inert de reacție, urmată de procedeele reacției 50 Witting cunoscute în tehnologia de specialitate (R0 și Rg sunt arii și alchil cu 1 la 6 atomi de carbon) sau procedeele reacției Horner-Emmons (R8 este alchiloxi și Rg este O). Solvenții corespunzători sunt de exemplu, hidrocarburile, ca hexanul, heptanul, cicloheptanul și alții; esterii, de exemplu, 1 ,Γ-oxibisetanul, tetrahidroxifuranul, 1,2dimetoxietanul și alții; solvenți aprotici dipolari, de exemplu dimetilsulfoxidul, herametilfosfor triamida și alții. Apoi intermediarii nesaturați (XVII) și (XVIII) pot fi reduși, urmând un procedeu de reducere corespunzător, de exemplu, prin agitare și, dacă se dorește, încălzirea intermediarilor nesaturați în solvent de reacție, inert, corespunzător, în prezența hidrogenului și a unui catalizator corespunzător, cum ar fi, de exemplu, paladiu pe cărbune și alți catalizatori. Solvenții corespunzători sunt considerați alcanolii, de exemplu, metanol, etenolul și alții, și acizii carboxilici, de exemplu, acidul acetic și alții.
5H“ /HCHjVx I C = Alk· (CH^ ocvn»
N-N
Rl—(/ N CH-CH=Alk· \=Z
R R* v···-/
(XVI)
R1
z-ÎCTAti O
CH—CH (XIV) llidele intermediare de formulele (XV) și (XVI) pot fi obținute prin tratarea unei sări de fosfoniu sau a unui fosfat cu o bază corespunzătoare, cum ar fi, de exemplu, terț de potasiu butoxid, metillitiu, butilliriu, amidă de sodiu, hidrură de sodiu, alcoxid de sodiu și alte baze, în condiții de atmosferă inertă și în solvent de reacție inert, cum ar fi de exemplu, un eter, de exemplu, tetrahidrofuranul, 1,4-dioxanul și alții.
In (XV) (R8)2RgP=AÎk' - reprezintă un radical de formula H-Alk în care doi atomi de halogeni gemeni au fost înlocuiri cu I
RO 108867 Bl
(Rs^-^gP-·
In (XVI)alk are aceleași semnificații ca și Alk' cu condiția ca unul din metili să lipsească.
Alternativ, compușii de formula (I- 5 beta) pot fi preparați prin reacționarea unei cetone (XIII] cu un reactiv organometalic de formula (XIX], în care N reprezintă un grup metalic, cum ar fi, de exemplu, litiu, halogen magneziu, cupru-litiu și alții, în solvent 10 de reacție inert, cum ar fi, de exemplu, un eter, de exemplu tetrahidrofuran, 1,T-oxibisetan, 1,2-dimetoxietan și alții. Astfel preparat, alcoolul de formula (XX) poate fi apoi deshidratat cu, de exemplu, clorură de 15 tionil, în solvent corespunzător, cum ar fi, acetatul de etil sau cu un acid corespunzător, cum ar fi, de exemplu, acidul clorhidric sau acidul sulfuric, și hidrogenat la un compus de formula (l-beta] urmat de proce- 20 deul descris anterior pentru reducerea intermediarului de formula (XVII) la un comarată în schema de (XM-îY-O) (XXIÎY.S)
-NH-NHj + R’-CiO-Ct^O)
N-N xioy.-x R._// W XSchjV-,
R2 R3
a-tY«s)
Compușii de formula (I) în care Het este un 1,2,4-oxadiazol-5-il-ciclu de formula (b), anumiți compuși fiind reprezentați de formula (l-b) pot fi preparați prin reacționarea unui intermediar de formula (XXI-b), în care R10 este hidrogen sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, cu un compus amidoximă de formula (XXIII).
pus (l-beta], cum reacție:
N-N z-coy.'x
R1—Ά—N ,c—0
RîZ\’ (MD se
Rs (XDQ
1. dehidrogenare
----------------- α-β)
2. hidrogenare (X»4>>
N-N v-l yT * )={ HchtV7
R2 R>
R2 r’
In manieră similară, o aldehidă de formula (XIV) poate fi de asemenea reacționată cu un reactiv organometalic, deshi- 35 dratată și redusă pentru a da compusul de formula l-beta.
Compușii conform prezentei invenții pot fi de asemenea preparați prin construirea inelului Het din intermediari având 4 0 gruparea ciano, carbonil sau hidrazidă pe partea fenoxi.
Compușii de formula (I) în care Het este 1,3,4-oxadiazol-2-il (Y=O) din formula (a) sau 1,3,4-tiadizol-2-il (Y=S) de formula (f) pot fi preparați prin condensarea hidrazidei reactive de formula (XXI-a] sau (XXI-f) cu un orto ester de formula (XXII].
Compușii de formula (I) în care Het este un 1,2,4-oxadiazol-3-il de formula (c), numiții compuși fiind reprezentați de formula (l-c) pot fi preparați prin reacționarea unui intermediar de formula (XXI-c] cu o hidroxilamină sau cu o sare prin adiție de acid a acesteia și reacționarea amidoximei astfel formate ca un acid carboxilic de formula (XXIV), sau un derivat funcțional al acestuia, cum ar fi, de exemplu, o halogenură, o anhidridă sau o orto ester al său.
R*
N-N
R*
N X-Alk-0 (XXI-c)
CN
NHjOH. HC1
O HO-C-R7 (XXIV)
R4
R2 R> (U) RJ
Reacțiile de condensare pentru prepararea compușilor (l-a), (l-f), (l-b) și (l-c) pot fi efectuate prin agitare și dacă se dorește
RO 108867 Bl prin încălzirea materialelor de pornire intermediare, cu sau fără solvent inert de reacție, opțional, în prezența unei baze corespunzătoare, cum ar fi, de exemplu, o amină terțiară, un alcoxid, o hidrură sau amidă, de 5 exemplu piridină, metoxid de sodiu, etoxid de sodiu, hidrură de sodiu, sau amidă de sodiu. Solvenți corespunzători pentru reacțiile de condensare amintite sunt de exemplu, eterii, de exemplu 1 ,Τ-oxibisetan, tetra- 10 hidrofuran, 1,4-dioxan, 1,2-dimetoxietan și altele: alcanoli, de exemplu metanol, etanol, propanol, butanol și alții; sau amestecuri ale acestor solvenți. Apa sau acidul hidrohalogenic care este eliberat pe parcursul con- 15 densării poate fi îndepărtat din amestecul de reacție prin distilare azeotropă, complexare, formare de sare și alte metode.
Compușii de formula (I) pot fi de asemenea convertiți în oricare din celelalte 20 forme prin grupările funcționale cunoscute și prin procedeele cunoscute în tehnologia de specialitate.
Compușii de formula (I) conțin o grupare esterică și pot fi transformați în 25 acizii carboxilici corespunzători, urmând procedeele de s/aponificare cunoscute în literatura de specialitate, de exemplu prin tratarea compusului de pornire cu o soluție alcalină apoasă sau o soluție apoasă acidă. 30 Numiții acizi carboxilici pot fi transformați în halogenuri de acil corespunzătoare prin tratamentul cu un agent de halogenare corespunzător, cum ar fi, de exemplu, clorură de tionil, pentaclorfosfonanil și clorură de sul- 35 furii. Halogenurile acil pot fi transformate în aldehide prin reducerea cu hidrogen în prezența unui catalizator, cum ar fi, de exemplu, paladiu pe cărbune. Numitele aldehide pot fi apoi reduse în continuare la al- 40 cool cu, de exemplu, hidrogen în prezența unui catalizator, cum ar fi nichelul Raney.
Un număr de materiale de pornire cât și de intermediari în prezentările ce urmează sunt compuși cunoscuți, care pot 4 5 fi preparați prin metode cunoscute în tehnologia de specialitate. Unii intermediari sunt noi și sunt în speciali dezvoltați pentru prepararea compușilor de formula (I) cum ar fi, de exemplu, intermediarii de formula (II) și 50 unii intermediari de formula (V). Un număr de metode de preparare în particular pentru noii intermediari amintiți, sunt descrise mai detaliat în ceea ce urmează. In următoarea schemă de reacție, sunt descrise unele căi diferite pentru prepararea intermediarilor de formula (II). In unele cazuri, poate fi avantajos să se protejeze atomul de azot liber din materialele de pornire corespunzătoare formulelor (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII), (XXIX) și (XXX), utilizate în prepararea intermediarilor de formula (II), conform descrieriilor ce urmează. In special, pentru intermediarii de formula (XXV), (XXVI), (XXIX) și (XXX) este importantă gruparea de protejare.
Grupări de protejare corespunzătoare pot fi, de exemplu grupările hidrogenolizabile, de exemplu fenilmetil, fenilmetroxicarbonil și altele, sau grupările hidrolizabile, de exemplu alchilcarbonil cu 1 la 4 atomi de carbon, Al4-alchilfenilsulfonil și altele.
Un alt obiect al invenției îl constituie intermediarii de formula generală (II):
H-N N-Alk-O-Z ,)—Het (Π-α) RÎ sau sarea rezultată prin adiție de acid sau formaizomeră stereochimică a ei, în care 1 sau 2 atomi de carbon prin grupurile CH2 ale părții poate fi substituit cu ''-(CHA-7 alchiloxi cu 1 la 4 atomi de carbon sau doi atomi de carbon din grupările de CH2 pot fi legate cu un radical alcandiil cu 2 la 4 atomi de carbon, X reprezintă CH sau N, m, n, fiecare independent reprezintă 1,3,2 sau suma lui m și n fiind 3, 4 sau 5; Alk reprezintă alcadiil cu 1 la 4 atomi de carbon; R4 și R5 fiecare reprezintă independent un hidrogen, alchil cu 1 la 4 atomi de carbon sau halogen și Het reprezintă:
în care R6 reprezintă hidrogen-alchil cu 1 la atomi de carbon cicloalchil cu 3 la 6 atomi de carbon, arii, arilalchil cu 1 la 4 atomi de carbon, alchiloxialchil cu 1 la 4 atomi de carbon, cicloalchilalchil cu 3 la 6
RO 108867 Bl atomi de carbon în radicalul ciclic și 1 la 4 atomi de carbon în radicalul alchil, trifluormetil sau amino, R7 reprezintă hidrogen, alchil cu 1 la 6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 la 6 atomi de carbon arii, arilalchil cu 5 1 la 4 atomi de carbon, cicloalchilalchil cu 3 la 6 atomi de carbon în radicalul ciclic și cu 1 la 4 atomi de carbon în radicalul alchilic sau trifluormetil și fiecare arii reprezintă fenil, eventual substituit cu 1 sau 2 sub- 10 stituienți, aleși dintre alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, trifluormetil, alcoxi cu 1 la 4 atomi de carbon sau hidroxi.
Intermediarii de formula (II) pot fi preparați prin Q-alchilarea unui fenol de 15 formula (V) cu un reactiv de formula XVI prin reacționarea fenolului (V) cu un alcool de formula XXVI cu un reactiv apropiat de formula (VII), urmând aceleași metode ca și continuare pentru prepa- 20 cele descrise în rarea lui (I).
H-N X-Alk-W + (XXV) <(ΟΗ).λ
H-N X-Att-OH + ''-(CM-'' (XXVI) /riCHîkY
H-N X-Ak-OH + Sau/
(XXVI)
Intermediarii de formula (II) în care X este N, numiții intermediari, fiind reprezentări de (ll-a/fa), pot fi preparați prin N- 35 alchilare unei amine de formula (XXVII) cu un reactiv de formula (IX), urmată de Nalchilări, conform descrierii de invenție ce urmează.
R*
(XXVII) M R’ urmează pentru sinteza lui (l-a/fa), pornind de la (VIII) și (X).
Suplimentar intermediarii de formula (ll-a/fa) pot fi preparați prin ciclizarea unui intermediar de formula (XXVIII) cu o amină de formula (XII) după cum se descrie mai jos prin prepararea lui (l-a/fa) din (XI) și (XII).
H-N + HjN-Alk-O-4 S— Ha -----'(Oh).—W
R5 (XXVIII) (XH)
H-N N-Alk-O-G //—Ha <(CH^ V\/ r5 (xv)
H-N CHz Sciyr''
Intermediarii de formula II, în care X este CH, numiții intermediari fiind reprezentări de formula (ll-beta), pot de asemenea fi preparați prin reacționarea unei cetone de formula (XXIX) cu o ilidă de formula (XV) sau cu o aldehidă de formula (XXX) cu o ilidă de formula XV sau cu o aldehidă de formula (XXX) cu o ilidă de formula (XVI). Reducerea intermediarilor astfel obținuți dă intermediari de formula (llbeta) conform descrierii ce urmează pentru prepararea lui (l-beta).
H-N C=O ♦
ScHjv' (XXIX) «
H-N CH—CH f (XVI) z ^•(CHîJr7 (XXX)
Alternativ, intermediarii de formula (ll-beta) pot fi preparați prin reacționarea unei cetone de formula (XXIX) cu un reactiv organo-metalic de formula (XIX). Alkanolul astfel preparat de formula (XXXI) poate fi apoi deshidratat și hidrogenat pentru obținerea (ll-beta) conform descrierii care urmează pentru prepararea formulei (l-beta) din (XIII) și (XIX). In manieră similară, o aldehidă de formula (XXX) poate fi de asemenea supusă reacționării cu un reactiv organometalic deshidratat și redus pentru a da intermediarul de formula (ll-beta).
Intermediarii de formula (ll-a/fe) pot fi preparați alternativ prin reducere prin Nalchilare a unui intermediar de formula (XXVII) cu o cetonă sau o aldehidă de formula (X), urmată de procedeele bine 50 cunoscute în tehnologia de specialitate de
N-alchilare, așa cum se descrie în cele ce
RO 108867 Bl
H-N C=0 (XXDO condensarea unei hidrazive reactive de formula (XXXII) cu un orto ester de formula (XXII), conform descrierii care urmează pentru prepararea lui (l-a) și (l-f).
H-N C-
(H-P)
In acești intermediari de formula (II) în care atomul de azot liber este protejat, 10 numita grupă proiectivă poate fi îndepărtată prin hidrogenoliză, de exemplu prin tratamentul în atmosferă de hidrogen într-un solvent de reacție inert în prezența unui catalizator de hidrogenare, cum ar fi pala- 15 diul pe cărbune, platina pe cărbune și alții; sau prin hidroliza în mediu acid sau bazic apos facultativ în amestec cu co-solvent, cum ar fi alcanolul, metanol, etanol și alții.
Intermediarii de formula (IV) pot fi 20 preparați prin N-alchilarea unei amine de formula (χχνί) cu o piridazină de formula (III), urmând procedeele de N-alchilare cunoscute în tehnica 25 de specialitate și subsecvent convertirea funcției alcoolice a intermediarului astfel obținut(VI) în gruparea ce părăsește molecula cu un agent de halogenan corespunzător cum ar fi, de exemplu clorură de 30 tionil, clorură de sulfuril, gentaclorofosforan, pentabromfosforan, sau o halogenură sulfonil corespunzător cum ar fi, de exemplu, metasulfonil clorură sau 4-metilbenzensulfonil clorură. 35
Intermediarii de formula (II) și (V) pot fi de asemenea preparați prin construirea inelului Het din intermediarii corespunzători având o grupare ciano, carboxil sau hidrazidică conform procedeelor de cristalizare 4 0 similare așa cum se descrie în continuare pentru sinteza compușilor (l-a), (l-b), (l-c) și (l-f). In unele cazuri, poate fi de dorit să se protejeze gruparea hidroxilică sau amino a compușilor de plecare pe parcursul închi- 4 5 derii inelului cu un grup protector adecvat. Pentru intermediarii de formula (V), prepararea este descrisă în cele ce urmează.
Intermediarii de formula (V) în care
Het este reprezentat de 1,3,4-oxadiazol-2-il 50 (Y=O)în formula (a) sau un 1,3,4-tiadiazol-2il (Y=S) de formula (f) poate fi preparat prin
(ΧΧΧΠ-·; YXJ) (XXXH-f. Y-S)
R7-C(OC|4*m6----(ΧΧΠ)
R4 *Y N-N Rs (V-a;Y«O) <v.f:Y=S)
Intermediarii de formula (V) în care Het este reprezentat de 1,2,4-oxadiazol-il cu heterociclu de formula (b), numiții intermediari fiind reprezentați de formula (V-a), pot fi prin reacționarea unui intermediar de formula (XXXIII), în care R10 este reprezentat de hidrogen sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, cu o amidoxină de formula (XXIII). Reacția poate fi efectuată în modul descris în continuare pentru prepararea compusului (l-b).
Intermediarii de formula (V), în care Het este reprezentat de 1,3-oxazol-4-il de formula (d), numiții intermediari fiind reprezentați de formula (V-d), pot fi preparați prin reacționarea unui intermediar de formula (XXXV) cu un derivat sare de amoniu de formula (XXXVI) în prezența unui acid, cum ar fi, de exemplu, acidul acetic.
Intermediarii de formula (V) în care Het este reprezentată de 1,3-oxazol-4-il de formula (d) sau de un 1,3-tiazol-4-il de formula (h), poate fi preparat prin reacționarea unui intermediar de formula (XXXVII) cu o tioamidă de formula (XXXVIII) într-un solvent inert de reacție, cum ar fi un alcool, de exemplu, etanolul. în formula (XXXVIQWt reprezintă o grupare ce părăsește grupul, cum ar fi de exemplu, clor, brom și altele.
RO 108867 Bl
(XXXVm-d;Y-O) (V-d;YO) (XXXVH) (XXXVni-k;Y*S) <V-h;Y-S)
Intermediarii de formula (V) în care Het este reprezentat de 1,3-tiazol-2-il de formula (g) pot fi preparați prin reacționarea unei tioamide de formula (XXXIX) cu un derivat de cetonă de formula (XXXX). Reacția este efectuată într-un solvent de reacție corespunzător, cum ar fi un alcool, de exemplu, etanolul.
R4 r4
(XXXIX) (XXXX) (V-j)
Intermediarii de formula (VIII) pot fi obținuți pri reacționarea intermediarilor de formula (XXVII) cu o piridazină la formula (III) urmată de procedeele de N-alchinare cunoscute în literatura de specialitate, conform descrierii ce urmează.
N-N ^(CHjV^ N-n
R1—/ V-W + H-N NH ---► R1—Vn NH >=< ScHi),-'' \=/ SCH^-7
R2 R1 R2 RJ
0® (XXVII) (V®)
Intermediarii pot fi de asemenea convertiți în oricare formă prin procedeele cunoscute în tehnologia de specialitate pentru transformarea grupelor funcționale, conform descrierii care urmează pentru compușii de formula (I).
Formele pure stereoizomere ale compușilor, conform invenției, pot fi obținute prin aplicarea procedeelor bine cunoscute în tehnologia de specialitate. Diastereoizomerii pot fi separați prin metode fizice de separare, cum ar fi cristalizarea selectivă și tehnicile cromatografice, de exemplu distribuția în contracurent, cromatografia lichidă și altele; și enantiomerii pot fi separați unul de altul prin metale de rezoluție bine cunoscute în tehnologia de specialitate, de exemplu, prin cristalizarea selectivă a sărurilor lor diastereoizomerice ca acizi asimetrici (Chiral acids).
Formele pure izomere stoechiometrice pot fi de asemenea derivate de la formele pure izomerice stereochimice al materiilor prime de plecare, cu condiția ca reacția să se desfășoare stereospecific. Preferabil, dacă se dorește un stereoizomer specific, numitul compus va fi sintetizat prin metode stereoselective de preparare. Aceste metode vor fi utilizate avantajos cu materii prime de plecare pure enantiometric.
Compușii de formula (I) și sărurile lor rezultate prin adiție de acizi și formulele stereoizomere arată activitate antivirală și în mod particular astractiv, datorită indexului lor terapeutic favorabil, rezultând dintr-un grad scăzut acceptabil al toxicității celulei, combinat ca activitate antivirală satisfăcătoare. Proprietățile antivirale ale acestor compuși de formula (I) pot fi demonstrate, de exemplu prin testul Concentrații inhibitoare minime picornovirale (MIC) (Picornavirus Minimal Inhibitary Concentration), ilustând activitatea antivirală utilă a compușilor conform prezentei invenții.
Invenția prezintă avantaje prin aceea că realizează compuși cu puternice activități antivirale.
Compușii conform prezentei invenții sunt deci agenți utili pentru inhibarea replicării virușilor. Compușii de formula (I), sărurile rezultate prin adiții de acizi, acceptate din punct de vedere farmaceutic și formele izomere stoechiometrici al lor sunt active față de spectrul larg de picornaviruși, inclusiv enteriviruși, de exemplu, Poligviruși, Coxackiviruși, Echoviruși, Enteroviruși, de exemplu Enteroviruși 70 și în special față de numeroase tulpini de rhinoviruși, de exemplu Liman Rhizovirus serotipurile HNV-2, 3, 4, 5, 6, 9, 14, 15, 29, 39, 51, 59, 68, 70, 72, 85, 86 și altele. Un număr de compuși sunt de asemenea utili față de serotipurile HNV-45, în mod particular față de tulpina tenace a rhinovirusurilor.
Un avantaj remarcabil al compușilor conform prezentei invenții este acela că ei sunt mai puțin rapid metabolizați decât compușii anteriori din tehnologia de specialitate. In consecință, o construcție afectivă antivirală a numiților compuși poate fi susținută substanțial pe o perioadă mai lungă de timp la locul aplicării.
In scopul potenței lor, locale cât și
RO 108867 Bl sistemice, compușii cu activitate antivirală, conform prezentei invenții, constituie unelte utile pentru inhibarea, combaterea și prevenirea replicării virusurilor. In mod mai particular, se asigură o metodă de tratare a bolilor, virale la animale cu sânge cald, suferind de anumite boli virale, în special boli respiratorii, de exemplu, răceli comune, pneumonii, bronșite, hepangină și altele, boli CMS, de exemplu, paralizii, meningite aseptice, encefalite și altele, boli cardiace, de exemplu, pericardite, miocardite și altele, boli hepatice, de exemplu hepatită și altele, boli oftalmice, de exemplu conjunctivite hemoragice acute și altele, boli dermatologice, de exemplu xantham, erupții (spuzeală) boli ale mâinii și piciorului, și alte boli. Numita metodă cuprinde administrarea sistemică sau topică la animalele cu sânge cald a cantității afective antivirale de compus de formula (I), sării de adiție, acceptate din punct de vedere farmaceutic sau a formelor și stereoizomere. Unii compuși ai invenției sunt în mod special utili pentru tratarea bolilor respiratorii, cum ar fi răcelile comune, datorită activității lor prelungite in vivo în cavitatea bucală sau nazală.
In continuare, este prevăzută o metodă de tratare a bolilor virale la insecte, cum ar fi, de exemplu, albine, virmi de mătase și altele.
Compușii subiect pot fi formulați în diferite forme farmaceutice pentru scopuri de administrare sistemică sau topice. Pentru a prepara compozițiile farmaceutice ale prezentei invenții, o cantitate efectivă de compus particular, mai aptă sub formă de sare, ca ingredient activ este combinată cu un suport acceptabil din punct de vedere farmaceutic, care suport poate îmbrăca o varietate largă de forme, funcție de forma de preparare destinată administrării. Aceste compoziții farmaceutice sunt dorite în doze unice, particular, pentru administrarea orală, rectală, percutantă, intranazală, prin injecție parenterală sau prin administrarea oftalmică. De exemplu, la prepararea compozițiilor pentru formele de dozaj oral, orice mediu farmaceutic uzual poate fi utilizat, cum ar fi, de exemplu apa, glicolii, uleiurile, alcoolii și alții, în cazul preparărilor orale lichide, cum ar fi suspensiile, siropurile, alcoolii și altele, în cazul preparărilor lichide, cum ar fi suspensiile, siropurile, elixirurile și soluțiile; sau suporturile solide, cum ar fi amidonul, zahărul, caolina, lubrefianți liganzii, agenții de integrare și alții, în cazul pulberilor, pilulelor, capsulelor și tabletelor. Datorită administrării lor ușoare, tabletele și capsulele reprezintă cea mai avantajoasă formă în unitate doză, în care caz, suporturile farmaceutice solide sunt utilizate frecvent. Prntru compoziții paranterale, suportul va fi de obicei compus din apă distilată solidă, cel puțin majoritatea părții, împreună cu alți ingredienți, de exemplu, ingredienți ce ajută la solubilizare, sau alte forme de ingredienți. Soluțiile injectabile de exemplu, pot fi preparate în forma în care cuprind drept suport soluții saline, soluții de glucoză sau un amestec de soluție salină și soluție de glucoză. Suspensiile injectabile pot fi de asemenea preparate, în cazuri apropiate, cu purtători lichizi, agenți de suspendare și alte forme de ingredienți. De asemenea, sunt incluse preparate sub formă solidă care au în intenție transformarea, scurt timp după utilizare, în forma preparate lichide. In compozițiile corespunzătoare, pentru administrarea percutantă, suportul facultativ cuprinde un agent de îmbunătățire a penetrării și/sau un agent de îmbunătățire a penetrării și/sau un agent de umectare corespunzător, facultativ combinat cu aditivi corespunzători pentru orice natură în proporții minore, care aditivi nu introduc un efect favorabil, semnificativ, asupra pielii. Asemenea aditivi pot facilita administrarea pe piele și/sau pot fi utili pentru prepararea compozițiilor dorite. Aceste compoziții pot lua forma de creme, loțiuni, aerosoli și/sau emulsii și pot fi incluse în comprese transdermale ale matricei sau rezervorului, așa cum se utilizează în tehnologia de specialitate, destinată acestui scop de administrare.
In compozițiile corespunzătoare pentru administrarea topică în ingredientul activ, va fi preferabil semisolid, cum ar fi poziția îngroșată, cum ar fi paste, creme, geluri, unguente și altele ce se pot aplica prin spălare. Compoziția farmaceutic corespunzătoare pentru administrarea topică poate
RO 108867 Bl fi de asemenea în formă de picături, loțiuni sau aerosoli. Preparate de aerosoli corespunzătoare pot include soluția și solide în formă de pulbere, care pot fi combinate ca suportul acceptat din punct de vedere farmaceutic, cum ar fi un agent de comprimare gazos. Sărurile de adiție al (I) datorită solubilităților crescute în apă pentru formele bază, sunt mult mai potrivite în prepararea compozițiilor apoase.
Intr-un alt aspect al prezentei invenții, se asigură compozițiile farmaceutice particulare care cuprind un compus de formula (I), sare de adiție a acidului, acceptată din punct de vedere farmaceutic sau formă de sare izomerică stereochimică a ei și ciclodextrina sau derivat al ei. Când sunt aplicate la locul infecției, compozițiile bazate pe ciclodextrina au avantajul că eliberează continuu și controlat concentrații destul de ridicate de compus antiviral de formula (I), la locul infecției, pentru perioade scurte de timp. Astfel de compuși sunt convenabili în mod particular pentru tratarea infecțiilor virale, în particular ale infecțiilor mucoasei nazale, de exemplu infecții nazale sau ale ochilor.
Ciclodextrina de utilizat în condițiile de mai sus include formele acceptate din punct de vedere farmaceutic nesubstituite și substituite ale ciclodextrinelor cunoscute în tehnologia de specialitate, în mod particular alfa, beta și gama - ciclodextrinale, sau derivații lor acceptați din punct de vedere farmaceutic.
Ciclodextrinele care pot fi utilizate în prezenta invenție includ poliesterii descriși în brevetul de invenție US 3459731, care este încorporat prin referirea ce se face la el în prezenta invenție cu referire și la procesul de preparare. In general, ciclodextrinele nesubstituite sunt reacționate cu oxid de alchilenă, preferabil în condiții de presiune superatmosferică și la temperatura ridicată, în prezența catalizatorului alcalin. Deci, o parte hidroxi a ciclodextrinei poate fi substituită cu un oxid alcalin care la rândul lui poate reacționa ca încă o moleculă de oxid alchilenic, substituția moleculară media (MS) este utilizată ca număr mediu de molecule de agent, substituit pe unitatea de glucoză, (MS) poate fi mai mare de 3 și teoretic nu are limită.
Ciclodextrinele substituite în continuare sunt eteri în care hidrogenul uneia sau mai multor grupări hidroxilice din ciclodextrină este înlocuit cu un alchil cu 1 la 6 atomi de carbon, hidroxialchil cu 1 la 6 atomi de carbon, carboxi-alchil cu 1 la 6 atomi de carbon sau alchil ca 1 la 6 atomi de carbon-oxicarbonil-alchil cu 1 la 6 atomi de carbon sau amestecuri de astefel de eteri. In particular, de asemenea, ciclodextrinele substituite sunt eteri, care hidrogenul uneia sau mai multor grupări hidroxilice ale ciclodextrinei este înlocuit cu un alchil cu 1 la 3 atomi de carbon sau în mod particular, cu metil, etil, hidroxietil, hidroxipropil, hidroxibutil, carboximetil, sau carboxietil.
In condițiile în care urmează, termenul Alchil cu 1 la 6 atomi de carbon este dat în intenția să includă radicalii de hidrocarburi liniare și ramificate saturate care au de la 1 la 6 atomi de carbon, cum ar fi, de exemplu, etilul, matilul, 1-metiletil, 1,1-metiletil, propil, 2-metilpropil, butii, pentil, hexil și alții.
Astfel de eteri pot fi preparați prin reducerea ciclodextrinei de plecare ca un agent de Q-alchilare sau amestec de astfel de agenți într-o concentrație ce este selectată astfel, încât să se obțină eterul dorit al ciclodextrinei. Numita reacție este preferabul condusă în solvent corespunzător în prezența unei baze corespunzătoare. Cu astfel de esteri, gradul de substituție (DS) este definit ca numărul mediu de funcțiuni hidroxilice, substituite per unitatea de glucoză, DS fiind astfel 3 sau mai mic. In derivații ciclodextrinei pentru utilizarea în compozițiile conform prezentei invenții, DS preferabil este în domeniul de la 0,125 la 3, în particular de la 0,3 la 2, mai particular de la 0,3 la 1 și MS în domeniul de la 0,125 la 10, în particular de la 0,3 la 3 și mai particular de la 0,3 la 1,5.
Alte referințe înscriu ciclodextrinele pentru utilizarea în compozițiile conform prezentei invenții, și care asigură cu ghid pentru prepararea și caracteristicile ciclodextrinelor, pentru procesul depunerii agentului selectat în cantitatea moleculei ciclodextrinei și pentru utilizarea ciclodextrinelor
RO 108867 Bl în compozițiile farmaceutice.
De utilitate, pentru prezenta invenție, eterii beta-ciclodextrinei, de exemplu, dimetil-beta-ciclodextrina conform descrierii din Drugs al Future (Medicamentele viitorului], volumul 9, nr. 8, pp. 577...578 prin M. Nogradi (1984) și polieterii, de exemplu hidroxipropil-beta-ciclodextrină și hidroximetil-beta-ciclodextrină, fiind exemple utile. Astfel, un eter alchilic poate fi metil eterul cu un grad de substituție de aproximativ 0,125...3, de exemplu aproximativ 0,3...2.
Asemenea hidroxipropil ciclodextrină poate, de exemplu, fi formată din reacția dintre beta-ciclodextrină și propilen oxid și poate avea o valoare a lui MS de aproximativ 0,125. ..10, de exemplu aproximativ 0,3...3. In numitele formulări bazate pe ciclodextrină, moleculele compușilor antivirali de formula (I) sunt înconjurate, cel puțin parțial, de ciclodextrină, de exemplu, agentul se fixează în capacitatea ciclodextrinei.
Pentru a prepara numita ciclodextrină particulară, bazată pe compozițiile farmaceutice ale prezentei invenții, compusul antiviral selectat (sau compușii) de formula (I), sarea de adiție acceptată din punct de vedere farmaceutic ale formei izomerice stereochimice a ei este depozitată în însăși interiorul moleculei de diclordextrină, un astfel de proces fiind cunoscut în tehnologia de specialitate și pentru alți agenți activi. In compozițiile finale, raportul molecular al compusului ciclodextrin: antiviral este de la aproximativ 1:1 la aproximativ 5:1, în particular de la aproximativ 1:1 la aproximativ 2:1. Astfel, în general, compoziția va fi preparată prin dizolvarea ciclodextrinei în apă și adăugarea compusului antiviral la această soluție, preferabil în condiții de agitare viguroasă și preferabil la o temperatură în domeniul de la 10 la 5d°C, în particular în domeniul de la 15 la 30°C și preferabil la temperatura camerei. In compozițiile finale, cantitatea de ciclodextrină va fi cuprinsă între aproximativ 2,5 la 40% în greutate, în particular aproximativ 2,5 la 25%, mai în particular 5 la 25%, sau 5 la 20%, de exemplu aproximativ 10%, cantitatea de ingredient activ fiind de la aproximativ 0,001 la aproximativ 0,1% în greutate, în particular de la 0,005 la aproximativ 0,075%, mai în particular de la aproximativ 0,01 la aproximativ 0,05%, de exemplu aproximativ 0,025%, cu mențiunea că ceea ce a rămas reprezintă apa remanentă, păstrată în anumiți excipienți. In particular, compozițiile farmaceutice pot consta din apă ciclodextrină și agenți antivirali numai, fără nevoie pentru co-solvenți, cum ar fi etalonul sau agenții activi de suprafață.
Aplicarea compozițiilor bazate pe ciclodextrină, conform prezentei invenții, pot fi sub formă de aerosoli, de exemplu cu un propelant, cum ar fi azotul, bioxidul de carbon, freonul, sau un propelant cum ar fi pompă pentru pulverizare, bile, sau compoziții îngroșate sau semisolide care pot fi aplicate prin spălare. In aplicațiile particulare, compozițiile semisolide, cum ar fi balsamuri, creme, geluri unguente și altele pot fi convenabil utilizate.
Pentru preparările lichide ale compozițiilor amintite, denumite ciclodextrină, oricare din mediile farmaceutice uzuale pot fi adăugate, cum ar fi, de exemplu, glicolii, uleiurile, alcoolii și alții, totuși în concentrații sub nivelul de iritare. In scopul stabilizării formulărilor, pH-ul poate fi crescut sau scăzut sau stabilizat prin scopul respectiv prin adăugarea de acizi, baze sau sisteme tampon, de exemplu, citrați, fosfați. Alți aditivi pot cuprinde substanțe care fac formulările izotonice, de exemplu, clorură de sodiu, manitul, glucoză și altele. Este recomandabil în continuare a se adăuga conservanți pentru aceste formulări, cum ar fi, de exemplu, săruri de mercur sau săruri complexe de exemplu fenil, mercur acetat, nitrat, clorură de borat, feniletilalcool, etanol, propilen glicol și altele. Substanțe de îngroșare corespunzătoare pentru sus-menționatele condiții de îngroșare sunt polivinil alcoolii, hidroxipropil metil celulozele, hidroxietilcelulozele, metilcelulozele, polivinilpirolidona, polimerii acidului acrilic și altele.
Depinzând de tipul de virus, care urmează să fie controlat, unele compoziții bazate pe ciclodextrină pot fi aplicate în vagin, nas, gură, ochi, sau plămâni sau între obraji astfel, încât să se controleze virusurile care nu au intrat în curentul de sânge al pacientului, de exemplu, virusurile
RO 108867 Bl care sunt localizate în membranele mucoase ale corpului. Compozițiile bazate pe ciclodextrină conform prezentei invenții sunt utile în particular asupra infecțiilor locale unde mecanismele de apărare naturală previn eliberarea agenților antivirali pe parcursul perioadelor susținute unei eliminări efective a compusului activ din locul infecției. Astfel de eliminare poate fi datorită clearanusului prin mișcarea ciliară a secreției sau prin absorbție.
Ca parte a compoziției farmaceutice, se pot include, în anumite cazuri, aceiași sau diferiți agenți activi, antivirali, în raport de eliberarea diferită astfel, încât să se prevadă un profil diferit al activității, de exemplu, un timp îndelungat pe parcursul căruia compoziția prezintă activitate sau un supliment de compresă la un nivel scăzut la un punct particular pentru a elibera forma de ciclodextrină.
Este avantajos, în mod special, să se formuleze compozițiile mai sus menționate în unități de doză pentru administrarea ușoară și uniformitatea dozajului. Forma și unitatea de dozaj așa cum se utilizează în descrierea și revendicările prezentei descrieri de invenție se referă la unitățile fizice discrete, corespunzătoare dozărilor unitare, fiecare unitate conținând cantitatea de ingredient, corespunzător dozărilor unitare, fiecare unitate conținând cantitatea predeterminată de ingredient activ, calculată pentru a produce efectul terapeutic dorit, în asociație cu suportul farmaceutic cerut. Exemple de astfel de forme de dozaj unic constituie tabletele (inclusiv tabletele comprimate sau acoperite), capsulele, pilulele, pachetele cu pulberi, vafele, soluțiile injectabile sau suspensiile, pomezile, preparatele administrabile cu lingurița și altele și diferite alte formulări derivate din acestea.
Celor obișnuiți să trateze bolile antivirale la animalele cu sânge cald le este ușor să determine cantitatea, efectiv din rezultatele de test prezentate în continuare. In general, aceasta este cuprinsă între cantitatea efectivă de O,OD1 ...5Omg/kg corp greutate, preferabil de la 0,01 la 10mg/kg corp greutate.
Următoarele exemple sunt direcționate pentru ilustrarea și nicidecum limitarea scopului prezentei invenții sub toate aspectele. Fără ca să se stabilească altfel toate aspectele, părțile sunt date în procente în greutate.
Se dau, în continuare, exemple de realizare a invenției.
Exemplul *1. Un exemplu de 2,4 părți de 3-cloro-6-metilpirazină, 5,7 părți de intermediar 7 și 2,1 părți de carbonat de sodiu se agită timp de 3 h la 140°C. După răcire, amestecul de reacționare porționează între diclormetan și apă. Stratul organic se separă, se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul se purifică pe coloană cromatografică (silicagel CHCI3/CH30H 98:2). Eluentul fracțiunii dorite se evaporă și reziduul se cristalizează din 2-propanol (2x). Produsul se filtrează și se usucă la 60°C, obținându-se 0,7 părți (9,4%) de 3/4-/2-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-il)-fenoxi/-etil/-
1-piperidinil/-6-metilpiridazină; cu punctul de topire de 122,0°C (compusul 5).
Exemplul 2. Un amestec de 3,12 părți de 3-[4-(2-cloretil)-1 -piperidinil]-6-metilpiridazină, 2,47 părți de 4-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenol-1,38 părți de carbonat de sodiu și 94 părți Ν,Ν-dimetilacetamidă se agită peste noapte la 110°C. După răcire, amestecul de reacție se toarnă în apă. Precipitatul se filtrează, se spală cu apă și se dizolvă în diclormetan. Această soluție se usucă, se filtrează, se spală cu apă și se dizolvă în triclormetan. Soluția se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul se purifică pe coloană cromatografică (silicagel; CHCI3/CH30H 97:3). Eluentul fracțiunii dorite se evaporă și reziduul se cristalizează din 2-propanona. Produsul se filtrează și se usucă, obținându-se 1,7 părți (33,2%) de
3-/4-/2-/4-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi-/etil/-1-piperidinil/-6-metilpiridazină; cu punctul de topire de 125,3°C (compusul 6).
Exemplul 3. Un amestec de 5,6 părți de intermediar 14; 4,8 părți de intermediar 37; 5 părți de carbonat de sodiu și 141 părți de Ν,Ν-dimetilformamidă se agită timp de 5h la 110°C. Amestecul de reacție se toarnă în apă. Precipitantul se filtrează și se dizolvă în diclormetan. Soluția se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul se purifică și pe coloană cromatografică (silicagel;
RO 108867 Bl
CH2CI2/CH30H 98:2). Eluentul fracțiunii dorite se evaporă și reziduul se dizolvă în ciclormetan. Soluția se spală ca hidroxid de sodiu 10%, se usucă, se filtrează, și se evaporă. Reziduul se recristalizează din 2- 5 propanol. Produsul se filtrează și se usucă în vacuum la 5O°C, obținându-se 1,0 părți (12,5%) de 3-[4{2-[4-{4-etil-2-tiazolilHenoxijetil]-1 -piperidinil]-6-metilpiridazină; cu punctul de topire de 112,6°C (compusul 22). 10
Exemplul 4. La un amestec răcit (nO°C), compus din 4,4 părți de intermediar 32; 3,8 părți de intermediar 12; 7,5 părți de trifenilfosfină și 66,8 părți de tetrahidrofuran se adaugă în special, în 15 picături o soluție de 5 părți de dietilazodicarboxilat în mici cantități de tetrahidrofuran. După agitarea peste noapte la temperatura camerei, amestecul de reacție se evaporă. Reziduul se purifică pe coloană 20 cromatografică (silicagel; CH2CI2/CH30H 99:1). Eluentul fracțiunii dorite se evaporă și reziduul cristalizează din 2-propanol. Produsul se filtrează și se usucă în vacuum la 50PC, obținându-se 1,4 părți (17,8%) de 25 3-/ 4-/ 2-/4-( 2-eti l-4-oxazoli I )-f e noxi eti I /-1 piperidinil/-6-etilpiridazina; cu punctul de topire de 123,6°C (compusul 21).
Exemplul 5. La o suspensie de 0,85 părți de hidrură de sodiu dispersie 50% și 30
44,4 părți de tetrahidrofuran se adaugă în picături 1,95 părți de N-hidroxihexanimidamidă și, după agitarea timp de 1 h la temperatura camerei, o soluție de 5,1 părți de intermediar 27 se adaugă în 44,5 părți de 35 tetrahidrofuran. Agitarea se continuă peste noapte la temperatura de reflux. Amestecul de reacție se evaporă și reziduul se agită în apă timp de 1/2h. Precipitantul se filtrează, se spală cu apă, și se dizolvă în diclorme- 40 tan. Această soluție se usucă, se filtrează și se evaporă și reziduul se cristalizează din 2,2'-oxibispropan. Produsul se filtrează și se usucă în vacuum la 5O°C, dând 2,7 părți (41,3%) de 3-metil-6-/4-/2-/4-(3-pentiî- 4 5
1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenoxi/-etil/-1-piperidinil/-piridazin cu punctul de topire de 111,1°C (compusul 12).
Exemplul 6. Un amestec de 3,1 părți de N-hidroxi-2-metilpropamidă, 2,0 50 părți de sodiu etoxid și 79 părți de etanol se agită timp de 15 min. Se adaugă 5,1 părți de intermediar 27 și se agită în continuare peste noapte la temperatura de reflux. Amestecul de reacție se evaporă și reziduul se porționează între apă și diclormetan. Stratul organic se separă, se usucă, se filtrează și se evaporă, pentru ca să se recristalizeze reziduul din 2-propanol. Produsul se filtrează, se spală cu 2-propanol și 2,2'-oxibispropan și se usucă la 6O°C, obținându-se 1,7 părți (27,8%) de 3metil-6-/4-2/-4-(3-1 -metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenoxi/-etil/-1-piperidinil/-piridazină; cu punctul de topire de 135,1°C (compusul 10).
In manieră similară, se prepară de asemenea 3-/4-/2-/4-(3-ciclopropil-1,2,4oxadiazol-5-il)-fenoxi-/etil-/1-piperidinil/-6metilpiridazin, utilizând sodiummetoxid în locul sodiumetoxidului; punct de topire la 143,O°C (compusul 7).
Compușii prezentați în tabelele 1,2, 3 și 4, de mai jos, au fost preparați în manieră similară cu cea din exemplele la care se face referire în coloana de referire Ex;
nr.
Prepararea intermediarilor.
A.a) Un amestec de 224 părți de piperazină, 97 părți de etil 4-(3-cloropropoxi)-benzoat și 1044 părți de metilbenzen se agită peste noapte la temperatura de reflux. După răcire, amestecul de reacție se spală cu apă (3x), se usucă, se filtrează și se evaporă, dând 115,2 părți (98,5%) de etil
4-/3-( 1-piperazinil) propoxi/benzoat (intermediarul 1:1). In manieră similară, a fost preparat de asemenea 4-/2-(1-piperazinil)etoxi/benzoatul (intermediarul 2).
b) La un amestec de 1,6 părți în hidrură de sodiu în dispersie de ulei mineral (50%) și 71,2 părți de tetrahidrofuran se adaugă în picături o soluție din 2,64 părți de N-hidroxipropanimidazidă în 22,3 părți de tetrahidrofuran. După agitarea timp de 1h la temperatura camerei, se adaugă în picături o soluție de 6,85 părți de intermediar în 40,0 părți de tetrahidrofuran. Agitarea se continuă peste noapte la temperatura de reflux. După răcire, amestecul de reacție se toarnă în amestec de gheațăapă. Produsul se extrage cu diclormetan și extractul se usucă, se filtrează și se evaporă, rezultând, 5,0 părți (79,0%) de 1-/3RO 108867 Bl /4-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenoxi/propil/ piperazina (intermediar 3). In manieră similară, au fost preparate 2,6-diclor-4-(3-etil-
1.2.4- oxadiazol-5-il)fenolul; cu punctul de topire la 173,3°C (intermediarul 4) și 2-clor(4-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenol; cu punctul de topire de 9O,7°C (intermediarul 5).
B. La un amestec de 29,9 părți de etil 4-hidroxibenzoat și 316 părți de etanol ce adaugă în porțiuni 35,6 părți de sodiu metoxid. După agitare timp de 1/zh la temperatura camerei, se adaugă în picături o soluție de 31,7 părți de N-hidroxipropanimidamină în 79 părți de etanol. Agitarea se continuă timp de 1/2h la temperatura camerei și peste noapte la temperatura de reflux. Amestecul de reacție se evaporă și reziduul se reia cu apă. După neutralizarea cu acid acetic, precipitantul se filtrează și se usucă. Se purifică prin cromatografierea pe coloană (HPC; silicagel; CHg-CIg/CH-OH 99:1). Eluentul fracțiunii dorite se evaporă și reziduul se agită cu eter de petrol. Precipitatul se filtrează și se usucă, obținânduse 7,56 părți (22,1%) de 4-(3-etil-1,2,4oxadiazol-5-il) fenol; cu punctul de topire la 137,7°C (intermediarul 6).
C. Un amestec de 4,0 părți de N-hidroxipropanimidă, 2,9 părți de sodiumetoxi,
94,8 părți de etanol și 25,8 părți de site moleculare se agită timp de 15 min la temperatura camerei. Se adaugă 7,5 părți de etil 4-[2-(4-piperidinil)-etoxi]benzoat monclorură și agitarea se continuă timp de 12h la temperatura de reflux. Amestecul de reacție se răcește și se filtrează și filtratul se evaporă. Reziduul se proporținează între apă și diclormetan. Stratul organic se separă, se usucă, se filtrează și se evaporă, dând 6,5 părți (89,9%) de 4-/2-/4-(3-etil-
1.2.4- oxaliaol-5-il)-fenoxi-/etil-/piperidină (intermediarul 7).
D. Un amestec de 19 părți de 4-hidroxibenzoic acid hidrazidă și 89,8 părți de
1,1,1 -trietoxipropan se refluxează peste noapte. După răcire, precipitatul se filtrează, se spală cu eter de petrol și se usucă, rezultând 28 părți (96,7%) de 4-(5etil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-fenol (intermediar 8). In manieră similară, s-a preparat de asemenea de 4-(5-etil-1,3,4-tiadiazolul-2-il)fenolul (intermediarul 9).
E. Un amestec de 6,2 părți de N-4dihidroxibenzen-carboximidamid și 44,6 părți de trietoximetan se agită peste noapte la temperatura de reflux. Amestecul de reacție se toarnă în apă și produsul se extrage cu triclormetan. Extractul se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografiere pe coloană (silicagel; CHCI3/CH3DH 99:1). Eluentul fracțiunii dorite se evaporă, dând 1,5 părți (23,1%) de 4-(1,2-oxadiazol-3-il)-fenol (intermediarul 10). Amestecul de reacție se concentrează și reziduul se repartizează între apă și diclormetan. Stratul organic se separă și se spală succesiv cu apă (2x) și clorură de sodiu (diluat). Stratul organic de la fiecare spălare se adună la un loc și se spală cu ciclormetan și apoi se filtrează pe pământ diatomitic. După acidularea cu acid acetic, precipitatul se filtrează și se evaporă. Reziduul se cristalizează din amestec de etanol și apă. Produsul se filtrează și se usucă la vacuum la 50°C, dând 4,25 părți (25,66%) de 2,6-dicloro-4-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenol; cu punctul de topire la 125,7°C (intermediarul 11).
G. Un amestec de 6,2 părți de 2-(4hidroxifenil)-2-oxoetil propanoat, 2,7 părți de acetat de amoniu și 52,5 părți de acid acetic se agită, timp de 6h la temperatura de reflux. Se adaugă o parte suplimentară de 2,7 părți de acetat de amoniu și se continuă agitarea încă 5h la temperatura de reflux și peste noapte la temperatura camerei. Amestecul de reacție se toarnă la apă și precipitatul se filtrează, dând o primă porțiune de produs. Stratul ușor se extrage cu metilbenzen. Extractul se usucă, se filtrează și apoi se combină cu prima porțiune de produs, întreaga masă se usucă, se filtrează și se evaporă, dând 3,8 părți (66,9%) de 4-{2-etil-4-oxazolil)-fenol (intermediarul 12). In manieră similară, se prepară de asemenea 4-(2-propil-4-oxazolil)fenol (intermediarul 13).
H. Un amestec de 4,6 părți de 4hidroxibenzotioamidă, 4,5 părți de 1-bromo-
2-butanonă și 79 părți de etanol se agită timp de 5h la temperatura de reflux. După răcire, precipitatul se filtrează și se usucă în vacuum la 50°C, dând 5,6 părți în greutate (65,2%) de 4-(4-etil-2-tiazo-il)-fenol
RO 108867 Bl hidrobromură (intermediarul 14). In manieră simulară, se prepară de asemenea: 4(5-etil-2-tiazolil)-fenolul (intermediarul 15] și
4-(4,5-dimetil-2-tiazolil)-fenolul hidrobromură; cu punctul de topire de 257,5°C (intermediarul 16).
I. Un amestec de 3,6 părți de propantioamidă, 8,6 părți de 2-bromo-1-(4-hidroxifenil)-etanonă și 79 părți de etanol se agită timp de 7h la temperatura de reflux. Amestecul de reacție se concentrează la % din volumul său și se adaugă 2,2'-oxicispropan la reziduu. Precipitatul se filtrează și se reia cu apă. După aducerea la pH bazic cu hidroxid de amoniu, produsul se extrage cu diclormetan. Extractul se usucă, se filtrează și se evaporă, dând 3,3 părți (40,2%) de 4-(2-etil-4-tiazolil)-fenol (intermediar 17).
J. La un amestec de 175,4 părți de etil-4-piperidinacetat, 116,6 părți de carbonat de sodiu și 2250 părți de triclormetan se adaugă la picături 119,4 părți de etil cloroformiat. După agitarea timp de 4h la temperatura camerei, amestecul de reacție se diluează cu 400 părți de apă. Stratul organic se separă, se usucă, se filtrează și se evaporă, dând 277 părți de (100%) etil 4-(etoxicarbonil)-4-piperidinacetat (intermediarul 18).
b) Un amestec de 168 părți de hidroxid de potasiu și 1000 părți de apă se agită la 10°C. După încălzirea la temperatura camerei, se adaugă 249,4 părți de intermediar 18 și 400 părți de etanol. Agitarea se continuă peste noapte. Solventul se evaporă și reziduul se răcește, apoi se diluează cu apă și se acidulează cu acid clorhidric în timp ce se menține temperatura sub 20°C. Produsul se extrage din diclormetan (2 x 520 părți) și extractele combinate se spală cu apă, se usucă, se filtrează și se evaporă. Rezuduul se suspendă în hexan (2x) și apoi se solidifică sub agitare, rezultând produsul în 2,2'-oxibispropan. Produsul se filtrează și se usucă, dând
170,7 părți de 1-(etoxicarbonil)-4-piperidinacetic acid (intermediarul 19).
c) La 960 părți de clorură de tionil se adaugă 155,15 părți de intermediar 19 la 10°C. După agitare, peste noapte la temperatura camerei, se evaporă amestecul de reacție. Acidul se diluează, rezultând 157 părți (93,3%) etil-4-(2-clor-2-oxoetil)-1-piperidincarboxilatul; punctul de fierbere 140... 145°C la 133Pa (intermediarul 20).
d) Un amestec de 157 părți de intermediar 75 părți de 2,6-dimetilpiridină și 1890 părți de tetrahidrofuran se hidrogenează, la presiune normală, la temperatura camerei cu 15 părți în greutate de paladiu pe cărbune drept catalizator (paladiu în porție de 10%). După ce cantitatea de hidrogen caloculată a fost preluată, catalizatorul s-a filtrat și filtratul s-a evaporat. Reziduul a fost dizolvat în diclormetan. Această soluție s-a spălat cu acid clorhidric diluat (2x) și apă, s-a uscat, s-a filtrat și evaporat. Reziduul s-a distilat, obținându-se
122,7 părți (91,6%) de etil 4-(2-oxoetil)-1 piperidincarboxilat; punctul de fierbere de
125...130°C la 133 Pa (intermediarul 21).
e) Un amestec de 13,9 părți de intermediar 21; 39,5 părți de metanol și 5 părți de acetat de potasiu se hidrogenează la presiune normală la temperatura camerei cu trei părți de Nichel Raney. După ce cantitatea de hidrogen a fost preluată, catalizatorul se filtrează și filtratul se evaporă. Reziduul se reia în apă și produsul se extrage cu metilbenzen. Extractul se usucă, se filtrează și se evaporă, dând 8,3 părți (58,9%) de etil 4-(2-hidroxietil)-1 -piperidincarboxilat (intermediarul 22).
f) Un amestec de 8,3 părți de intermediar 22 și 176 părți de acid clorhidric 35% se agită timp de 1 h la temperatura de reflux. Amestecul de reacție se evaporă, dând 6,1 părți (89,8%) de 4-piperidinetanol hidroclorură (intermediarul 23).
K. Un amestec de 6,1 părți de 3,6diclorpiridazină, 6,8 părți de intermediar 23; 2,1 părți de carbonat de sodiu și 188 părți de Ν,Ν-dimetilformamidă se agită peste noapte la temperatura de 60°C. Amestecul de reacție se evaporă și reziduul se proporționează între apă și triclormetan. Stratul organic se usucă, se filtrează și se evaporă și reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană (silicagel CHCI3;CH30H 97:3). Eluentul fracțiunii dorite se evaporă, dând 5,2 părți (52,5%) de 1-(6-cloro-3piridazinil)-4-piperidinetanol [intermediarul 24).
RO 108867 Bl
In manieră similară, au fost preparate 1 -(6-clor-3-piridazinilM-piperidinilpropanolul (intermediarul 25); 1-(6-clor-3-piridazinil)-4-piperidinmetanolul (intermediarul 26); etil 4-/2-/-1 -(6-metil-3-piridazinil)-4-piperidinil/-etoxi/-benzoat punctul de topire la 13O,1°C (intermediarul 27); cis 1-(6-cloro-
3-piridazinil)-3-metil-4-piperidinetanol (intermediarul 28); trans-1-(6-cloro-3-piridazinil)-
3- metil-4-piperidinetanol (intermediarul 29); 1 -(6-cloro-3-piridazinil)-hexahidro-1 H-azepin-
4- etanol (intermediarul 30).
Utilizând o metodă de preparare ușor schimbată se obțin: 1 -(6-metil-3-piridazinil)-4-piperidinilpropanol; cu punctul de topire la 84,8°C (intermediarul 31) (amestecul se agită timp de 5h la temperatura de 15O°C); 1 -(6-metil-3-piridazinil)-4-piperidinetanol; cu punctul de topire la 99 ...1OO°C la 8 Pa (intermediarul 32) (amestecul se agită la temperatura de 15O°C timp de 5h); 1 -(6-metil-3-piridazinil)-4-piperidinemetanol; cu punctul de topire la 12O,1°C (intermediarul 33) (amestecul se agită timp de 5h la temperatura de 15O°C; N,N-dimetilacetamidă); etil 4-/2-/4-{6-cloro-3-piperidazinil)1-piperazinil/-etoxi/-benzonat; cu punctul de topire la 132,9°C (intermediarul 34) (amestecul se agită timp de 7h la 140°C).
b) La 5,1 părți de clorură de tionil se adaugă în picături o soluție de 5,2 părți de intermediar 24 în 133 părți de diclormetan. După agitarea peste noapte la temperatura camerei, amestecul de reacție se evaporă. Reziduul se porționează între apă și triclormetan. Stratul se evaporă. Reziduul se porționează între apă și triclormetan. Stratul organic se porționează și se usucă, se filtrează și evaporă, obținându-se
5,3 părți (94,8%) de 3-cloro-6/-4-(2-cloretil)-1 -piperidinil/piridazină (intermediarul
35) .
In manieră similară, se prepară de asemenea și compușii: 3-clor-6-/4-3-cloropropil)-1 -piperidinil/piridazină (intermediarul
36) 3-/4-(2-cloroetil)-1 -piperidinil/-6-metilpiridazină (intermediarul 37) 4-(2-cloroetil)1 -(6-cloro-3-piridazinil)-hexahidro-1 H-azepinin (intermediarul 38); 3-cloro-6-/4-(2-cloroetil]3-metil-1 -piperidinil/-piridazină (intermediarul 39).
L. a) Un amestec de 7,5 părți de etil
3-(2-hidroxietil)-8-azabiciclo/3,2,1 /octan-8carboxilat (preparat ca și în EP-A-0320 032) și 127 părți de acid clorhidric se refluxează timp de 1/2h și se evaporă apoi. Reziduul se reia în apă și întreaga masă se reduce la pH bazic cu hidroxid de sodiu. Produsul se extrage cu triclormetan și extractul se spală, se usucă, se filtrează și se evaporă, dând 5,1 părți (99,6%) de 8azabiciclo[3,21 ]octan-3-etanol (intermediarul 40).
b) Un amestec de 5 părți de 3,6diclorpiridazină, 5,1 părți de intermediar 40; 3,5 părți de carbonat de sociu și 188 părți de Ν,Ν-dimetilformamidă se agită peste o perioadă corespunzătoare weekendului la 60°C. După răcire, amestecul de reacție se varsă în apă. Produsul se extrage cu metilbenzen și extractul se spală cu apă, se usucă și după filtrare se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografiere pe coloană (silicagel; CI3CH/CH30H 97:3). Eluentul fracțiunii dorite se evaporă, obținându-se 5,1 părți (57,7%) de 8-(6-cloro-3piridazinil)-8-azabiciclo[3,2,1 ] octan-3-etanol (intermediarul 41).
In manieră similară, s-au preparat de asemenea: 8-(6-metil-3-piridazinil)-8-azabiciclo[3,2,1) octan-3-etanol (intermediarul 42).
c) La un amestec (baie de gheață) răcit de 4,8 părți clorură de tionil și 66 părți de diclormetan, se adaugă în picături o soluție de 5,1 părți de intermediar 41, în 200 părți de diclormetan. După agitare, pe timp de noapte, la temperatura camerei, amestecul de reacție se spală cu hidroxid de amoniu, se usucă, se filtrează și se evaporă, obținându-se 4,3 părți (79,1%) de 3(2-cloretil)-8-(6-cloro-3-piridazinil)-8-azabiciclo[3,2,1] octan (intermediarul 43).
In manieră similară, se prepară de asemenea 3-(2-cloroetil)-8-(6-metil-3-piridazinil)-8-aza-ciclo[3,2,1 Joctan (intermediarul 44).
M. a) Un amestec de 25,9 părți de c/s-3-metoxi-1-(fenilmetil)-4-piperidinetanol (preparat ca în aP-A-o, 330, 032) 198 părți de metanol se hidrogenează la presiune normală și 50°C cu 3 părți de catalizator paladiu pe cărbune 10%. După ce cantitatea de hidrogen calculată a fost preRO 108867 Bl luată, catalizatorul se filtrează și filtratul se evaporă, dând 16,5 părți (100%) de c/s-3metoxi-4-piperidinetanol (intremediarul 45).
b) Un amestec de 7,7 părți de 3clor-6-metilpiridazină, 8,5 părți de intermediar 45 și 6,4 părți carbonat de sodiu se agită peste noapte la 140°C. Amestecul se reacție se porționează între părți diclormetan. Reziduul se purifică prin cromatografiere pe coloană (silicagel; CHCI3/CH30H 97:3). Eluentul fracțiunii dorite se evaporă, dând 0,5 părți (63,8 și de c/s-3-metoxi-1-(8metil-3-piridazinil-4-piperidinetanol (intremediarul 46).
In manieră similară, se prepară de asemenea: 1 -(6-metil-3-piperidinil)-3-pirolidinetanol (intermediarul 47) și 1 -{6-metil-3piridazinil)-3-piperidinetanol (intermediarul 48).
c) La un amestec sub agitare și răcire (baie de gheață) se adaugă în picături
8.5 părți intermediar 46, în 133 părți de diclormetan, amestecul răcit fiind compus din 6 părți clorură de tionil și 66 părți diclormetan. Agitarea se continuă peste noapte. Amestecul de reacție se evaporă și reziduul se porționează între hidroxi de amoniu (diluat] și diclormetan. Stratul organic se separă, se usucă, se filtrează și se evaporă, rezultând 8,1 părți (88,3%) de 3-[(2-coretil)-3-metoxi-1-piperidinil]-6-metilpiridazină (intermediarul 49).
W. a) La un amestec sub agitare, compus din 67 părți de 4-piperidin metanol, 61 părți de Ν,Ν-dietiletanamină și 750 părți de triclormetan se adaugă în picături
64.5 părți de etil cloroformiat. Agitarea se continuă timp de încă 2h la temperatura de reflux. După răcire, amestecul de reacție se spală cu apă, se usucă, se filtrează și se evaporă, dând 75 părți (70%) de etil-4-(hidroximetil)-1 -piperidincarboxilat (intermediarul 50).
b) La o soluție răcită și sub agitare, compusă din 46 părți de intermediar 50 în 450 părți triclormetan se adaugă în picături 60 părți de clorură de tionil. După agitarea peste noapte la 20°C, amestecul de reacție se evaporă. Reziduul se coevaporă cu metilbenzen, dând 48 părți (93,3%) de etil 4(clornetiI]-1 -piperidincarboxiliat (intermediarul 51).
c) Un amestec de 10,3 părți de intermediar 51 și 190,5 părți de acid clorhidric se agită timp de 45 min la temperatura de reflux. După răcire, amestecul de reacție se evaporă, dând 8,6 părți (100%) de amestec de 3-(2-cloroetil)-pirolidină hidroclorură și 4-{clorometil)-piperidin hidroclorură (2:1) (intermediarul 52).
d) Un amestec de 8,9 părți de 3,6diclorpiridazină, 8,6 părți de intermediar 52; 21,2 părți de carbonat de sodiu și 235 părți de Ν,Ν-dimetilformamidă se agită peste noapte la 65°C. Amestecul de reacție se toarnă în apă-gheață și produsul se extrage cu diclormetan. Extractul se usucă, se filtrează și se evaporă, obținându-se 12,2 părți (99,1%) de amestec de 3-clor-6[3-(2-cloroetil)-1-pirodinil]-piridazină și 3cloro-6-(4-clormrtil-1-piperidinil)-piridazină (2:1) (intermediarul 53).
O. La un amestec sub agitare și răcit, compus din 7,1 părți clorură de tionil și 66 părți de diclormetan se adaugă în picături o slouție de 6,2 părți de intermediar 33 în diclormetan (200 părți). Agitarea se continuă peste noapte la temperatura camerei. Amestecul de reacție se evaporă și reziduul se porționează între hidroxid de amoniu și diclormetan. Stratul organic se separă, se usucă, se filtrează și se evaporă, dând 5,2 părți (76,8%) de amestec de 3-[3-(2-cloretil)-1-pirodinil]-6-metilpiridazină și 3-(4-clormetil-1-piperidinil)-6metilpiridazină (1:1) (intermediarul 54).
P. La un amestec răcit și sub agitare (0°C) compus din 25,2 părți de etanol și
39,9 părți de diclormetan se adaugă 12 părți de aluminiu triclorură. Soluția se lasă să se încălzească la temperatura camerei și apoi se adaugă 6,1 părți de 4-etil-5-(4metoxifenil)-izoxazol. Se continuă agitarea la temperatura camerei peste noapte. Amestecul se toarnă într-un amestec de gheațăapă și acid clorhidric. Precipitatul se filtrează și stratul organic al filtratului se separă, se usucă, se filtrează și se evaporă, dând o primă fracțiune de produs. Precipitatul se dizolvă în KOH (diluat). După extragerea cu 2,2'-oxibispropan, stratul apos se acidulează și o a doua fracțiune de produs se filtrează. Randamentul total: 5,6 părți (98,6%) de 4-{4-etil-5-izoxazolil)-fenil (interRO 108867 Bl mediarul 55).
R. La un amestec răcit (baie de gheață) de 9,8 părți de hidroxilanină monohidroclorură în 30 părți de apă și 119 părți de etanol se adaugă în picături 25,4 părți 5 de metoxid de sodiu în metanol 30% și, după agitare timp de 15 min, o soluție de 12 părți de 3-hidroxibutironitril în 79 părți de etanol. întreaga masă se agită timp de o oră și se refluxează peste noapte. Re- 10 ziduul se obține după răcirea și filtrarea amestecului de reacție și după evaporarea filtratului. Reziduul se dizolvă în triclormetan și soluția se usucă, se filtrează și se evaporă, dând 11 părți de (66,5%) Ν-3-dihidroxibutatanimidamidă (intermediarul 56).
Exemple biologice. Activitatea puternică antivirală a compușilor de formula (I) este clar evidențiată prin datele obținute în următorul experiment, care sunt date numai pentru a ilustra utilitatea proprietăților antivirale utile ale tuturor compușilor de formula (I) și nu pentru a limita invenția, fie și ca scop al suscceptibilității virusurilor și nici față de scopul formulei (I).
Tabelul 1
Comp. No. | Ex. No. | R1 | P | R* | R5 | Het | Date fizice |
1 | 19 | ch3 | 2 | H | H | —(ίθ/Τ-C2Hs N-N | 135.O°C |
2 | 19 | α | 2 | H | H | —c2h5 N-N | 153.3°C |
3 | 19 | a | 3 | H | H | --(ț0/)-C2H5 N-N | 154.1°C |
4 | 19 | ch3 | 3 | H | H | —C2H5 N-N | 151.1°C |
5 | 18 | ch3 | 2 | H | H | c2h3 N=\ c2h5 | 122.0°C |
6 | 19 | ch3 | 2 | H | H | 125.3°C | |
7 | 23 | ch3 | 2 | H | H | 143.8OC | |
8 | 22 | ch3 | 2 | H | H | C(CH3)j | 138.1°C |
9 | 22 | ch3 | 2 | H | H | -A* Ah, | 132.9°C |
10 | 23 | ch3 | 2 | H | H | N-< CH(CH3)2 | 135.1°C |
11 12 | 22 22 | ch3 ch3 | 2 2 | H H | H H | ΝΛ<η, -Λ1 N CjHn | 106.6°C lll.l’C |
RO 108867 Bl
Tabelul 1
44
Comp. No. | Ex. No. | R1 | P | R4 | R5 | Het | Date fizice |
13 | 22 | ch3 | 2 | H | H | 118.1°C | |
C3H7 | |||||||
14 | 20 | ch3 | 2 | H | H | —CîH, | 138.7°C |
N-N | |||||||
15 | 20 | a | 2 | H | H | Vj* nA | 142.9°C |
C2Hj | |||||||
16 | 21 | ch3 | 1 | H | H | -Λ nA | 147.7°C |
C2Hs | |||||||
17 | 21 | a | 1 | H | H | 168.2°C | |
c2hs | |||||||
18 | 19 | a | 3 | H | H | -Λ c2H5 -<o;n n4 ?h | 150.4°C |
19 | 23 | ch3 | 2 | H | H | 126.6°C | |
ch2-ch-ch3 | |||||||
n | |||||||
20 | 23 | ch3 | 2 | H | H | -Q1 “A | 209.6°C |
nh2 | |||||||
21 | 21 | ch3 | 2 | H | H | 123.6°C | |
22 | 20 | ch3 | 2 | H | H | 112.6’C | |
C2Hs | |||||||
23 | 21 | ch3 | 2 | H | H | -0 H5c/ | 99.3°C |
24 | 21 | ch3 | 2 | H | H | -<^C2Hj | 155.9°C |
25 | 20 | ch3 | 2 | H | H | —<^Ό N=< ch3 —^-C2Hî | 170.4°C |
26 | 21 | ch3 | 2 | H | H | 113.9°C |
RO 108867 Bl
Tabelul 1
45
Comp. No. | Ex. No. | Rl | P | R4 | R5 | Het | Date fizice |
27 | 19 | ch3 | 2 | H | H | —^\y-c3H7 N-O | 122.7°C |
28 | 21 | ch3 | 2 | H | H | _N N-O | 160.6°C |
29 | 20 | ch3 | 2 | a | a | c2h5 | 136.8°C |
30 | 21 | ch3 | 3 | H | H | N CjH, | 142.9°C |
31 | 20 | ch3 | 2 | a | H | c2h5 N-^c2h5 V'O N=< cf3 | U6.1°C |
32 | 20 | ch3 | 2 | ci | a | 123.6’C | |
33 | 21 | ch3 | 2 | H | H | 138.9°C | |
34 | 21 | ch3 | 2 | H | H | — N=J | 171.4°C |
35 | 21 | ch3 | 2 | H | H | %^cK· ch3 —^_C3h7 | 175.9°C |
36 | 21 | ch3 | 2 | H | H | 99.8°C |
Rl v~\\ z /=\ (__y—N X—(CH2)p-O-Z λ-Het
RO 108867 Bl
Tabelul 2
48
Comp. No. | Ex. No. | Rl | R | X | P | Het | Date fizice |
37 | 20 | a | H | N | 3 | c2hs | 157.1°C |
38 | 22 | a | H | N | 2 | xo N C2H5 | 150.6°C |
39 | 21 | a | ch3 | CH | 2 | -<> ΝΛ2Η3 | 122.5°C cis |
40 | 21 | a | ch3 | CH | 2 | -<> N C2Hj | 146.7°C trans |
41 | 20 | ci | ch3 | CH | 2 | -A N%«, N-^c2h3 | 135.7°C cis |
42 | 20 | ch3 | och3 | CH | 2 | 120.1°C cis | |
43 | 20 | ch3 | och3 | CH | 2 | 132.1°C cis |
R1
N-N /-=.
—N CH—(CH2)2—O—ό —Het W ^-(CH2)>
Tabelul 3
Comp. No. | Ex. No. | R1 | n | m | Het | Date fizice |
44 | 20 | a | 2 | 1 | c2hs | 152.5°C |
45 | 21 | ch3 | 2 | 1 | N~^C2Hj | 128.8°C |
RO 108867 Bl
50
Tabelul 3 (continuare)
Comp. No. | Ex. No. | R1 | n | m | Het | Date fizice |
46 | 20 | ch3 | 2 | 1 | — | 146.0°C |
47 | 20 | a | 2 | 3 | -<> N c2hs | 135.0°C |
48 | 21 | ch3 | 1 | 3 | —^no N=< c2h5 | 194.5°C/HC1 |
49 | 21 | ch3 | 1 | 3 | N c2H3 —Ό n=< C2Hî | 123.5°C/HQ 1Z2H2O |
50 | 20 | a | 2 | 3 | 131.2°C |
TBbelul4
Comp. No. | Ex. No. | R1 | Het | Date fizice |
51 | 19 | ch3 | N c2H5 | 155.0°C |
52 | 19 | a | -A N-^c2H5 | 165.5°C |
53 | 19 | a | -A ΝΛ2η3 | 164.4°C |
54 | 19 | ch3 | N^C2Hj | 147.4°C |
RO 108867 Bl
Testul concentrației minime inhibitoare a picornavirusului.
Concentrația inhibitoare minimă a compușilor conform prezentei invenții față de tulpinile de Human Rhinovirue (HRV) -2, 5
-9, -14, -15, -29, -39, -41, -42, -45, -51, -59, -63, -70, -72, -85, -86, -89. a fost deteminată prin reducerea efectului citopatic standard ca studiu, după cum urmează. La fiecare din 96 de surse de sursă 10 de microtitru 96 și de o placă de cultură de țesut s-a adăugat 60μΙ de mediu de menținere a celulei Ohio Hela [Mediu bazai Eagle suplimentat cu 5% ser foctal de vițel (FCS)J. La două surse s-au adăugat 60/J de 15 diluție de plecare corespunzătoare de compus de formula (I) și două diluții duble au fost făcute pentru a acoperi un domeniu larg de concentrații de produs. Subsecvent s-au adăugat 120/J de soluție infectate de 20 viral în mediu de bază Eagle cu 2% tampon Hepes, 2% FCS și 30mM MgCI2, la toate sursele, cu excepția celulei și compușilor de control. Numita soluție cu virus infecțios a fost TCID5o cu valoare (Doză de infectare a 25 țesutului culturii) de aproximativ 100.
Valoarea TCID50 este doza de viruși care inițiază efectul citopathic în 50% din celulele inoculate. 150μΙ din amestecul virus-compus astfel obținut au fost trans- 30 ferați pe plăci de microtitru cu Celule OHIO HELA subconfluente, crescute în 1ΟΟμΙ de mediu de întreținere. Controalele de virus corespunzătoare, controalele de celule, și controalele de compuși au fost incluse în fiecare test. Plăcile au fost incubate timp de 3 la 5 zile la 33°C în atmosferă de 5% dioxid de carbon. Au fost controlate zilnic cu microscopie luminoasă fără pătare și citire când controalele cu virusuri au prezentat 100% efect citopatic (CPE) și retitrarea virusului a confirmat valoarea TCD între 32 și 256, s-a utilizat în text.
Valoarea IC50 pentru fiecare serie de compuși virali a fost luată ca și concentrație în ng/ml care protejează 50% din celulele față de efectele citopatice în raport cu seriile necontrol netratate. în procedeele standard, compușii au fost testați față de două panouri de richviruși, primul panou a constat din serotipurile HRV -2, -29-, -39, 85, -9-, -15, -51, -59, -63, -89, -41 și al doilea panou constă din HRV -42, -45, -14, -70, -72 și -86.
Valoarea IC50 pentru fiecare sarotip de renovirus a fost determinată și eficiența fiecărui compus, a fost determinată în tereni de valoare Medn și valoare Med2, care este valoarea medie a valorilor IC50 ale tuturor serotipurilor din primul respectiv al doilea panou.
Următorul tabel dă rezultatele testării cu compușii conform prezentei invenții.
Activitatea antirinovirală a compușilor
Compus nr. | Med4 (ng/ml) | Med2 (ng/ml) |
1 | 6 | 44 |
5 | 2,9 | 98 |
6 | 1,3 | 47 |
9 | 4 | 18 |
11 | 6 | 175 |
13 | 6,8 | 154 |
16 | 2 | 83 |
38 | 2,4 | 72 |
21 | sub 0,5 | 20 |
RO 108867 Bl continuare tabel
22 | 1 | 203 |
25 | 8 | 105 |
44 | 14 | 166 |
26 | 5 | sub 125 |
27 | 6 | 122 |
45 | 6 | 65 |
46 | 7 | 40 |
36 | 7 | sub 125 |
Exemple de compoziții. Următoa- 15 rele formulări exemplifică în mod caracteristic compozițiile farmaceutice în doze unitare, corespunzătoare administrării sistemice sau topice la animalele cu sânge cald, în concordanță cu prezenta invenție. 20
Ingredient activ (A.I.). Așa cum se utilizează pe parcursul acestei descrieri a invenției se referă la un compus de formula (I), la sarea sa, acceptată din punct de vedere farmaceutic, rezultă prin adiție de 25 acid, stereochimic izomer sau derivată de la el.
Dropsuri orele. 5OOmg de ingredient activ se dizolvă în 0,51 de 2-hidroxipropanoic acid și 1,51 polietilenglicol de 6O-8O°C. 30 După răcire la 80-40°C se adaugă 351 de polietilenglicol și amestecul se agită până la buna omogenizare. Apoi se adaugă o soluție de 1750g de sodiu zaharină în 2,5I de apă, purificată în timp, ce se agită și se adaugă 35 2,51 de pulbere de cacao și polietilenglicol q.s. la un volum de 5OI, asigurând o soluție pentru dropsuri orale, cuprinzând 10mg/ml de ingredient activ (A.I.). Soluția rezultată este trecută în conteinere corespunzătoare. 4 0
Soluții orale. 9g de metil 4-hîdroxibenzonat și 1 g depropil 4-hidroxi-benzoat se dizolvă în 4I de apă la fierbere purificată. în 3I din această soluție se dizolvă mai întâi 10g de 2,3-dihidroxibutandioic acid și apoi 4 5 20g de ingredient activ (A.I.). Ultima soluție este combinată cu partea rămasă de la prima soluție și la aceasta se adaugă 121 de 1,2,S-propantriol și 3I de soluție 70% sorbite 40g sodiu zaharină și se dizolvă în 50
O,5I de apă și se adaugă 2ml de esență de zmeură și 2ml de esență de agrișe. Ultima soluție se combină cu prima, se adaugă apă q.s. la un volum de 2OI, pentru a furniza o soluție orală cuprinzând 5mg de ingredient activ per linguriță (5ml). Soluția rezultată este introdusă în recipiente convenabile.
Capsule. 20g de ingredient activ, 6g de laurii sulfat de sodiu, 56g de amidon, 56g de lactoză, O,8g de dioxid de siliciu coloidal, și 1,2g de stearat de magneziu se agită viguros. Amestecul rezultat este apoi introdus în capsule gelatinoase (1000 bucăți), fiecare cuprinzând 20mg de ingredient activ.
Tablete acoperite cu film. Prepararea miezului tabletei. Un amestec de 10Og de ingredient activ. 570g de lactoză și 2OOg de amidon se amestecă bine și după aceea se unifică cu un volum de soluție de 5g de dodecil sulfat și 10g de polivinilpirolidonă (Kollidon-K-90) și aproximativ 2OOml de apă. Amestecul de pulbere umectată este cernut, uscat și cernut din nou. Apoi se adaugă 1OOg de celuloză microcristalină (Avicel) și 15g de ulei vegetal hidrogenat (Sterptex). întregul amestec omogen este comprimat în tablete, obținându-se 10.000 tablete, fiecare 10mg de ingredient activ.
Acoperirea. Acoperirea se face cu
10g soluție de metil celuloză (Methocel
60HG) în 75ml de etanol denaturat, la care se adaugă 5g soluție de etilceluloză (Ethocel cps) în 150ml de diclormetan. Apoi se adaugă 75ml de diclormetan și 2,5ml de
RO 108867 Bl
1,2,3-propantriol. 10g de polietilenglicol se topesc și se dizolvă în 75ml de diclormetan. Ultima soluție se adaugă la prima și apoi se adaugă 2,5g de octadecanoat de magneziu, 5g de polivinilpirolidonă și 3Oml de sus- 5 pensie concentrată pentru colorare (Opaspray K-1-21O9) și întreaga masă se omogenizează. Miezul tabletelor este acoperit cu amestecul astfel obținut în aparatul pentru acoperire. 10
Soluții injectabile. 1,8g de metil 4hidroxibenzoat și O,2g de propil 4-hidroxibenzoat se dizolvă în aproximativ O,5I de apă la fierbere pentru injecție. După răcire, la aproximativ 50¾. se adaugă sub agitare 15 4g de acid lactic, 0,05 de propilenglicol și 4g de ingredient activ. Soluția este apoi răcită la temperatura camerei și suplimentată cu o nouă cantitate de apă sterilă pentru injecții q.a. până la 11, obținându-se 20 o soluție de 4mg ingredient activ per ml. Soluția este sterilizată prin filtrare (U-S.P. XVII p. 811) și introdusă în fiole sterile.
Supozitoare. 3g de ingredient activ se dizolvă în o soluție de 3g de 2,3-dihidroxi- 25 butanoic acid în 25ml de polietilenglicol 400, 12g de agent activ de suprafață (SPNN) și trigliceride (Witepsol 555) q.s. până la 3OOg sunt topite împreună. Ultimul amestec este amestecat bine cu primul 30 (soluția). Amestecul astfel obținut este turnat în forme la temperatura de 37-38°C pentru a se forma 10O supozitoare fiecare conținând 30mg de ingredient activ.
Aerosoli, a) La o soluție de 0,15g de 35 hidroxipropil beta-ciclodextrină (MS = 0,43) în O,7ml de apă distilată se adaugă 730/zg de 0,1 N acid clorhidric și 2,5mg de ingredient activ. După agitarea timp de 10 min la temperatura camerei, pH-ul soluției astfel 40 obținută se ajustează la 5,5 prin adăugarea de soluție 0,1 N de hidroxid de sodiu. Apoi se adaugă succesiv 4mg de clorură de sodiu și 0,15mg de acetat de fenilmercur și întreaga masă se agită și amestecă pentru 45 a se obține o soluție completă. Se adaugă apoi apă distilată până la un volum de 1 «Omlsoluția este introdusă în sticle închise, prevăzute ca pompă mecanică, delivrând 0,1 mii per apăsare de administrare. 50
b) La o soluție de 0,1g de dimetilbeta-ciclodextrină în O,7ml apă distilată ce adaugă 6OO^g în acid clorhidric 0,1 N și 2mg de ingredient activ. După agitarea timp de 10 min la temperatura camerei, 10 mg de polivinil alcool se dizolvă în amestec și pH-ul soluției astfel obținute se ajustează la valoarea 5,5, adăugând soluție hidroxid de sodiu 0,1 n. Apoi se adaugă succesiv 4mg de clorură de sodiu și 2mg de alcool feniletil și întreaga masă se agită pentru a se obține o soluție completă.
Se adaugă apă distilată pentru a se obține un volum de 1 ,Oml care este apoi introdus în sticlă închisă, cu pompă mecanică pentru pulverizare, eliberând 0,1 ml per apăsare la administrare.
Claims (21)
- Revendicări1. Derivați de piridazinamine, caracterizați prin aceea că au formula generală:R1N-NN X-Alk-0Ha în care unul sau doi atomi de carbon din gruparea CH2 a inelului pot fj substituiți cu alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, alchiloxi cu 1 la 4 atomi de carbon sau 2 atomi de carbon ai grupării CH2, din numita parte, pot fi legați cu un radical alcandiil cu 2 la 4 atomi de carbon; X reprezintă CH sau N; m și n, fiecare în parte, independent, reprezintă 1, 2, 3 sau 4, în timp de suma lui m și n este 3, 4 sau 5; R, reprezintă hidrogen, alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, halogen, hidroxi, trifluormetil, ciano, alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, alchiloxi cu 1 la 4 atomi de carbon, alchiltio cu 1 la 4 atomi de carbon, alchilsulfinil cu 1 la 4 atomi de carbon, alchilsulfonil cu 1 la 4 atomi de carbon, alchiloxo-carbonil cu 1 la 4 atomi de carbon, alchilcarbonil cu 1 la 4 atomi de carbon, sau arii; R2 și R3, fiecare, independent, reprezintă hidrogen sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon; Alk reprezintă alcandiil cu 1 la 4 atomi de carbon; R4 și R5 reprezintă independent hidrogen, alchil cu 1 la 4 atomi de carbon sau halogen și Het reprezintă:RO 108867 Bl în care R6 reprezintă hidrogen; alchil cu 1 la 6 atomi de carbon; hidroxi-alchil cu 1 la 6 atomi de carbon; cicloalchil cu 3 la 6 membri; arii; arilalchil cu 1 la 4 atomi de 10 carbon; alchil oxialchil cu 1 la 4 atomi de carbon; ciclo (3-6C]alchil cu 1 la 4 atomi de carbon; trifluormetil sau amino; R7 independent reprezintă hidrogen; alchil cu 1 la 6 atomi de carbon; cicloalchil cu 3 la 6 atomi 15 de carbon; arii; arilalchil cu 1 la 4 atomi de carbon; alchil oxalchil cu 1 la 4 atomi de carbon; cicloalchil cu 3 la 6 atomi de carbon; alchil sau trifluormetil și fiecare arii independent reprezintă fenil sau fenil 20 substituit cu 1 la 2 substituenți, fiecare selectat independent din cadrul grupului constând din halogen alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, trifluormetil, alchiloxi cu 1 la 4 atomi de carbon sau hidroxi, săruri de adiție 25 cu acizi sau forme stereochimice izomere ale acestora.
- 2. Derivați de piridazinamine, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, în formula generală I, m este re- 30 prezentat de 1, 2 sau 3 și n este 1 sau 2, iar suma lui m plus n este egală cu 3 sau 4 sau 5; R4 este hidrogen, alchil cu 1 la 4 atomi de carbon sau halogen; Ra și R3 sunt ambii reprezentări de hidrogen; R4 și R5 sunt 35 independenți reprezentări de hidrogen sau halogen.
- 3. Derivați de piridazinamine, conform revendicării 2, caracterizați prin aceea că, în formula generală I, X este N; în 4 0 radicalii (a), (b), (c) și (f) R6 sau R7 este reprezentat de alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, trifluormetil, fenil, cicloalchil cu 3 la6 atomi de carbon sau amino sau în radicalii (d), (f), (g) și (h) unul din R7 este alchil cu 1 4 5 la 4 atomi de carbon, pe când al doilea R7 este hidrogen sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon.
- 4. Derivați de piridazinamine, conform revendicării 3, caracterizați prin 50 aceea că, în formula generală I, X este reprezentat de N; Alk este reprezentat de metandiil, etandiil sau propandiil; R3 este reprezentat de metil, clor sau brom; m și n sunt ambii 2; R4 este ca și R6 reprezentat de hidrogen și Het este un radical de formula (b) sau (c) în care R6 sau R7 sunt reprezentări de etil.
- 5. Derivați de piridazinamine, conform revendicării 2, caracterizați prin aceea că, în formula generală I, X este reprezentat de CH, în radicalii (a), (b), (c) și (f), R6 sau R7 este alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, trifluormetil, fenil, cicloalchil cu 3 la 6 atomi de carbon sau amino sau în radicalii (d), (e), (g) și (h) unul din R7 este alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, în timp ce al doilea este reprezentat de hidrogen sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon.
- 6. Derivați de piridazinamine, conform revendicării 5, caracterizați prin aceea că, în formula generală I, X este reprezentat de CH; Alk este reprezentat de metandiil, etandiil sau propandiil; R4 este reprezentat de metil, clor sau brom; m este 1 sau 2 și n este 2; R4 și R5 sunt hidrogen sau clor și radicalii (a), (b), (c) și (f), Re sau R7 sunt reprezentări de etil sau trifluormetil și în radicalii (d), (e), (g) și (h) unul din R7 este etil, în timp ce al doilea este hidrogen sau etil.
- 7. Derivați de piridazinamină, conform revendicării 6, caracterizați prin aceea că, în formula generală I, X este reprezentat de CH; R7 este metil sau clor; m este ca și n = 2; R4 și R5 sunt hidrogen și în radicalii (a), (b), (c) și (f), R6 sau R7 sunt etil și în radicalii (d), (e), (g) și (h) unul din R7 este etil, în timp ce al doilea R7 este hidrogen.
- 8. Derivați de piridazinamină, con- form revendicării 5, caracterizați prin aceea că, în formula generală I, X este CH; și grupările CH2 ale grupării _N /HCH2) r\_ sunt nesubstituite. '-(ch^
- 9. Derivați de piridazinamină, conform revendicării 8, caracterizați prin aceea că, în formula generală I, Alk este etandiil; și Het este un radical de formula (a) în care R7 este reprezentat de etil; sau un radical de formula (b) în care R6 este metil, etil sau butii; sau un radical de formula [c] în care R7 este metil, etil sauRO 108867 Bl propil.
- 10. Derivați de piridazinamină, conform revendicării 8, caracterizați prin aceea că, în formula generală I, Alk este etandiil; și Het este un radical de formula 5 (d), în care unul din R7 este etil sau propil, în timp ce celălalt R7 este hidrogen; sau un radical de formula (e), în care unul din R7 este etil, în timp ce al doilea R7 este hidrogen. 10
- 11. Derivați de piridazinamină, conform revendicării 8, caracterizați prin aceea că, în formula generală I, Alk este etandiil; și Het este un radical de formula (f), în care R7 este etil, sau un radical de 15 formula (g), în care unul din R7 este metil sau etil, în timp ce al doilea R7 este hidrogen sau metil; sau un radical de formula (h), în care unul din R7 este etil, în timp ce al doilea R7 este hidrogen. 20
- 12. Derivați de piridazinamină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați de 3-//-4/-2/4-( 3-eti 1-1,2,4-oxidiazol-5-il]-fenoxi/-etil/-1 piperidinil//-6-metilpiridazină; 3-//-4/-2/- 25 4-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenoxi/-etil/-1 piperidinil//-6-metilpiridazină; 3-metil-6-//4/-2/-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il]fenoxi/-etil/-1 -piperidinil//-piridazină; 3-//-4 /-2/-4-(2-etil-4-oxoazolil)-fenoxi/-etil/-1-pi- 30 peridinil//-6-metil-piridazină sau sărurile lor rezultate prin adiție de acizi, acceptate din punct de vedere farmaceutic.
- 13. Derivați de piridazinamină, conform revendicării 1, caracterizați prin a- 35 ceea că se utilizează pentru inhibarea, combaterea sau prevenirea replicării virusurilor la animalele cu sânge cald, prin administrarea sistemică sau topică, sub formă de compoziție antivirală, cuprinzând un su- 40 port inert și un ingredient activ.
- 14. Procedeu pentru prepararea de- rivaților de piridazinamină cu formula generală I, caracterizat prin aceea că se N-alchilează o amină de formula generală II:4 5R*Hli X-Alk-OHx />— H«(Π) ^-(CHjXrYVy/ în care R4, R5, Alk, m, n și Het au semnificațiile prezentate anterior, cu o piridazină cu formula generală III;N-N în care Rv R2, și R3 au semnificațiile de mai sus, W reprezintă o grupare reactivă ce părăsește facultativ locul, reacția având loc în solvent inert de reacție.
- 15. Procedeu pentru prepararea derivațiilor de piridazinamină, cu formula generală I, caracterizat prin aceea că se alchilează un fenol cu formula generală V:R4R5 în care R4, R5 și Het au aceleași semnificații ca și cei de la formula (I), cu o piridazinamină de formula IV:R1N-NN X—Alk-WSCH^-/ (IV) în care Rv R2, R3, X, Alk, m și n au semnificațiile de mai sus, în prezența unui amestec de dietil azodicarboxilat și trifenilfosfină în mediu de solvent de reacție, inert, anhidru.
- 16. Procedeu pentru prepararea derivațiilor de piridazinamide, cu formula generală I, caracterizat prin aceea că se Q-alchilează un alcool de formula generală (VI) de mai sus, în care Rv R2, R3, Alk, m și n au semnificațiile de mai sus, cu un reactiv de formula generală VII:în care R4, R5 și Het sunt la fel cu cei definiți la formula (I) și W reprezintă o grupare reactivă ce părăsește locul, în mediu de solvent de reacție, inert.
- 17. Procedeu pentru prepararea derivațiilor de piridazinamine, cu formulaRO 108867 Bl generală I, caracterizat prin aceea că seN-alchilează o piridazinamină cu formula generală VIII:(vm) în care R2, R3, m și n au semnificațiile de mai sus, cu un reactiv de formula generală IX: R< 10 în care Alk, R4, R5 și Het au semnificațiile de mai sus, în reacție cu un solvent inert, astfel preparându-se compuși de formula Ialfa.19. Procedeu pentru prepararea derivațiilor de piridazinamine, cu formula generală I, caracterizat prin aceea că tratează o cetonă cu formula generală XIII:în care R4, R5, Alk și Het sunt definiți ca și formula (I) și W reprezintă o grupare reactivă, care părăsește sistemul, în mediu de solvent de reacție, inert, astfel preparându-se compusul cu formula generală I15 în care Rv R2, R3, m și n au semnificațiile de mai sus, cu o ilidă cu formula generală XV:alfa:N-NR1-/ V-N N— )=( SCHilr7R2 R3 (i-a);R5 sau se N-alchileazăredutic o piridazinamină de formula generală (VIII) de mai sus, în care Rq, R2, R3, m și n au semnificațiile de mai sus cu un reactiv cu formula generalăX:(X) în care R4, R5 și Het sunt definiți ca în formula (I), R8 și Rg sunt arii sau alchil cu 1 la 6 atomi de carbon, sau R8 este alchiloxi și Rg este 0, și (R8)2RgP=Alk- reprezintă un radical de formula Η-Alk, în care doi atomi gemeni de hidrogen sunt înlocuiți de (ReJsRgP = într-un solvent de reacție inert, și apoi reducerea intermediarului astfel obținut:în care R4, R5, Alk și Het sunt definiți ca și 35 în formula (I) și O=Alk’ reprezintă un radical de formula Η-Alk în care 2 atomi de hidrogen gemeni sunt înlocuiți cu un oxigen, reacția având loc în solvent inert, preparându-se compusul de formula l-a/fa. 4 0
- 18. Procedeu pentru prepararea derivațiilor de piridazinamine, cu formula generală I, caracterizat prin aceea că se ciclează un intermediar cu formula XI:N-N 4 5R1—F \—N (XD y=Z ''“(CHjJr-W R2 R3 în care Rv R2, R3, m și n au semnificațiile de mai sus și W reprezintă o grupare 50 reactivă ce părăsește sistemul, cu o amină de formula XII:în prezența de hidrogen și un catalizator în mediu solvent de reacție inert, pentru a se obține un compus de formula l-beta.H—Alk—O sau se tratează cu cetona cu formula XIII cu un reactiv organometalic de formula generală XIX:RO 108867 Bl în care Alk, R4, R5 și Het sunt asemenea celor definiți la formula (I) și M reprezintă o grupare metalică, în solvent de reacție inert și apoi deshidratarea și hidrogenarea intermediarului astfel obținut: 5 (XM-»;Y«0) (XXI-(;Y«S)R1ΛΠ n-n /HQhkrx/ // \\_n A C-Alk-0 >=/ '(CHiV''R2' \3 (XX) în care Rv R2, R3, R4, R5, m, η, X și Alk au semnificațiile de mai sus, cu un orto-ester de formula R7-C(0-C1^AIk)3, în care R7 este definit ca și în cadrul formulei (I), în solvent de reacție inert, astfel obținându-se un com20. Procedeu pentru prepararea derivațiilor de piridazinamine, cu formula generală I, caracterizat prin aceea că se tratează aldehida cu formula generală XIV:pus cu formula:R4R1N-N /-(CHA.N X-Alk-0SCH^R’ (I-a;Y»O) α-f; Y-S)N-N /-(OhV^R>—/ V-N CH—CH >==<R2 V (MV)22. Procedeu pentru prepararea derivațiilor de piridazinamine, cu formula generală I, caracterizat prin aceea că se tratează un intermediar de formula XXI-b:în care R^ R2, R3, m și n au semnificațiile de mai sus, cu o ilidă cu formula generală (XVI)R1N-NN X-Alk-0 io (XXW>) în care R4> R5 și Het au semnificațiile de mai sus, R8 și Rg sunt reprezentări de arili sau alchil cu 1 la 6 atomi de carbon, sau R8 este alchiloxi și Rg este O', și (R8)2RgP=Alk' reprezintă un radical de forma H-Alk-în care 30 doi atomi gemeni de hidrogen sunt înlocuiri de (ReJgRgP^, iar un metilen lipsește, în mediu de solvent inert, și apoi reducerea intermediarului astfel obținut cu formula XVIII:în care Rn R2, R3, R4, R5, m, η, X și Alk reprezintă semnificațiile de mai sus și R10 este hidrogen sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon cu un compus cu formula XXIII:H0-N=C(NH2)-R6 (XXIII) în care Re are semnificațiile de mai sus, în mediu de solvent de reacție inert, astfel obținându-se compusul cu formula:N X-Alk-0 ’HCHdr''R4R‘ <M>):în prezența hidrogenului și a unui catalizator, în solvent de reacție inert, pentru a se ob- 4 0 ține compusul cu formula generală (l-beta) sau se tratează aldehida cu formula XIV de mai sus, cu un reactiv organometalic de formula XIX de mai sus, deshidrogenarea și reducerea intermediarului astfel obținut în 4 5 mediu de solvent inert, corespunzător pentru a se obține compusul cu formula (l-beta).
- 21. Procedeu pentru prepararea derivațiilor de piridazinamine, cu formula generală I, caracterizat prin aceea că se con- 50 densează o hidrazină cu formula:
- 23. Procedeu pentru prepararea derivațiilor de piridazinamine, cu formula generală I, caracterizat prin aceea că se tratează un intermediar de formula:R*N-NN X-Alk-0 ^-(CHAr^R4CN (XXI-c) în care Rv R2, R3, R4, R5, m, η, X și Alk au semnificațiile de mai sus cu hidroxilamina sau o sare rezultată prin adiție de acid a acesteia, astfel formându-se amidoxima și apoi cu un acid carboxilic de formula HOOCRO 108867 BlR7 (XXIV), în care R7 este definit ca la formula (I), în solvent de reacție inert, astfel obținându-se compusul cu formula:N-NN X-Alk-0Scihv''R4R7 a-c);și dacă se dorește, transformarea compușilor cu formula (I) în formă de sare de io adiție cu acid, netoxică, admisă din punct de vedere farmaceutic, prin tratare cu un acid corespunzător sau, invers, convertirea sării prin adiție de acid în formă de bază liberă cu alchilii; și/sau prepararea formelor izomere 15 stereochimice ale acestora.
- 24. Intermediari pentru prepararea derivaților de piridazinamine, cu formula generală I, caracterizați prin aceea că sunt compuși cu formula generală II: 20 (Π)R4 z=/=\R5 sau sarea rezultată prin adiție de acid sau forma izomeră stereochimică a ei, în care unul sau doi atomi de carbon din grupările CHa ale părții_N <(CH2)’'\_ poate fi substituit ν(α«τ> 30 cu alchiloxi cu 1 la 4 atomi de carbon sau 2 atomi de carbon din grupările de CH2 pot fi legate cu un radical alcandiil cu 2 la 4 atomi de carbon, X reprezintă CH sau N, m, n, fiecare independent reprezintă 1, 3, 2 sau 4, suma lui m și n fiind 3,4 sau 5; Alk reprezintă alcandiil cu 1 la 4 atomi de carbon; R4 și R5 fiecare reprezintă independent un hidrogen, alchil cu 1 la 4 atomi de carbon sau halogen; și Het reprezintă:în care R6 reprezintă hidroxi-alchil cu 1 la 6 atomi de carbon cicloalchil cu 3 la 6 atomi de carbon, arii, arilalchil cu 1 la 4 atomi de carbon, alchiloxialchil cu 1 la 4 atomi de carbon, cicloalchilalchil cu 3 la 6 atomi de carbon în radicalul ciclic și 1 la 4 atomi de carbon în radicalul alchil, trifluormetil sau amino, R7 reprezintă hidrogen, alchil cu 1 la 6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 la 6 atomi de carbon arii, arilalchil cu 1 la 4 atomi de carbon, cicloalchilalchil cu 3 la 6 atomi de carbon în radicalul ciclic și 1 la 4 atomi de carbon în radicalul alchilic sau trifluormetil și fiecare arii reprezintă fenil eventual substituit cu 1 sau 2 substituenți, aleși dintre alchil cu 1 la 4 atomi de carbon sau hidroxi.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US45639589A | 1989-12-26 | 1989-12-26 | |
US51063590A | 1990-04-18 | 1990-04-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RO108867B1 true RO108867B1 (ro) | 1994-09-30 |
Family
ID=27038209
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RO146631A RO108867B1 (ro) | 1989-12-26 | 1990-12-26 | Derivati de piridazinamine, procedee si intermediari pentru prepararea lor |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0435381B1 (ro) |
JP (1) | JP3157174B2 (ro) |
KR (1) | KR0183968B1 (ro) |
CN (1) | CN1037268C (ro) |
AT (1) | ATE129711T1 (ro) |
AU (2) | AU635100B2 (ro) |
BG (1) | BG60591B1 (ro) |
CA (1) | CA2031889A1 (ro) |
CZ (1) | CZ281251B6 (ro) |
DE (1) | DE69023321T2 (ro) |
DK (1) | DK0435381T3 (ro) |
ES (1) | ES2078297T3 (ro) |
FI (1) | FI96949C (ro) |
GR (1) | GR3018430T3 (ro) |
HR (1) | HRP930482A2 (ro) |
HU (1) | HUT59398A (ro) |
IE (1) | IE69845B1 (ro) |
IL (1) | IL96770A (ro) |
JO (1) | JO1645B1 (ro) |
MY (1) | MY106065A (ro) |
NO (1) | NO179707C (ro) |
NZ (1) | NZ236446A (ro) |
PH (1) | PH27523A (ro) |
PL (1) | PL165497B1 (ro) |
PT (1) | PT96361B (ro) |
RO (1) | RO108867B1 (ro) |
RU (1) | RU2051149C1 (ro) |
TN (1) | TNSN90159A1 (ro) |
YU (1) | YU48137B (ro) |
ZW (1) | ZW20190A1 (ro) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2099630A1 (en) * | 1992-07-02 | 1994-01-03 | Guy Dominic Diana | Heterocyclyl-phenoxyalkyl-piperidinylpyridazines as antiviral agents |
US5242924A (en) * | 1992-07-02 | 1993-09-07 | Sterling Winthrop Inc. | Tetrazolyl-(phenoxy and phenoxyalkyl)-piperidinylpyridazines as antiviral agents |
US5364865A (en) * | 1992-12-30 | 1994-11-15 | Sterling Winthrop Inc. | Phenoxy- and phenoxyalkyl-piperidines as antiviral agents |
US5514679A (en) * | 1994-05-13 | 1996-05-07 | Sterling Winthrop Inc. | Therapeutic phenoxyalklpyridazines and intermediates therefor |
NZ326354A (en) * | 1996-01-15 | 1999-05-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-(substituted-1-piperazinyl)-6-(substituted-1,2,4-thiadiazol-5 -yl)-pyridazine derivatives and medicaments |
IL118657A0 (en) * | 1996-06-14 | 1996-10-16 | Arad Dorit | Inhibitors for picornavirus proteases |
IL122591A0 (en) | 1997-12-14 | 1998-06-15 | Arad Dorit | Pharmaceutical compositions comprising cystein protease inhibitors |
WO2000008001A1 (en) | 1998-08-07 | 2000-02-17 | Chiron Corporation | Substituted isoxazole as estrogen receptor modulators |
AUPR213700A0 (en) * | 2000-12-18 | 2001-01-25 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Antiviral agents |
WO2006103045A1 (en) | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Ucb Pharma S.A. | Compounds comprising an oxazole or thiazole moiety, processes for making them, and their uses |
WO2007046867A2 (en) * | 2005-05-19 | 2007-04-26 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Piperidine derivatives and their uses as therapeutic agents |
EP2308840A1 (en) * | 2005-06-30 | 2011-04-13 | Prosidion Limited | GPCR agonists |
CN1887875B (zh) * | 2005-06-30 | 2011-04-06 | 深圳市东阳光实业发展有限公司 | 哒嗪胺衍生物及其用于制备小rna病毒抑制剂的用途 |
GB0713602D0 (en) * | 2007-07-12 | 2007-08-22 | Syngenta Participations Ag | Chemical compounds |
CN101450049A (zh) * | 2007-12-07 | 2009-06-10 | 辉凌国际制药(瑞士)有限公司 | 药物组合物 |
CN102344416B (zh) * | 2010-08-02 | 2015-09-16 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 哒嗪衍生物及其作为抗小rna病毒感染药物的用途 |
KR101726819B1 (ko) | 2014-10-27 | 2017-04-13 | 동아에스티 주식회사 | Gpr119 작용 활성을 갖는 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물 |
WO2016068453A1 (en) * | 2014-10-27 | 2016-05-06 | Dong-A St Co., Ltd. | Compound having gpr119 agonistic activity, method for preparing the same, and pharmaceutical composition including the same as effective component |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1293565A (en) * | 1969-05-03 | 1972-10-18 | Aspro Nicholas Ltd | Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof |
US4451476A (en) * | 1982-12-13 | 1984-05-29 | Sterling Drug Inc. | Isoxazoles as antiviral agents |
US5001125A (en) * | 1984-03-26 | 1991-03-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-virally active pyridazinamines |
NZ225045A (en) * | 1987-07-01 | 1990-06-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antiviral pharmaceutical compositions containing cyclodextrin and an antiviral agent |
MY104343A (en) * | 1987-11-23 | 1994-03-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel pyridizinamine deravatives |
GB8807275D0 (en) * | 1988-03-26 | 1988-04-27 | Synphar Lab Inc | Chemical compounds |
NZ233526A (en) * | 1989-05-15 | 1991-09-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyridazine derivatives and their pharmaceutical compositions |
NZ233503A (en) * | 1989-05-15 | 1991-06-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted (thio)morpholinyl and piperazinyl alkylphenol ethers |
-
1990
- 1990-12-08 JO JO19901645A patent/JO1645B1/en active
- 1990-12-10 CA CA002031889A patent/CA2031889A1/en not_active Abandoned
- 1990-12-12 NZ NZ236446A patent/NZ236446A/en unknown
- 1990-12-17 EP EP90203344A patent/EP0435381B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-17 DK DK90203344.8T patent/DK0435381T3/da active
- 1990-12-17 PH PH41790A patent/PH27523A/en unknown
- 1990-12-17 DE DE69023321T patent/DE69023321T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-17 AT AT90203344T patent/ATE129711T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-17 ES ES90203344T patent/ES2078297T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-19 CZ CS906401A patent/CZ281251B6/cs unknown
- 1990-12-20 FI FI906312A patent/FI96949C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 PL PL90288406A patent/PL165497B1/pl unknown
- 1990-12-21 IE IE468890A patent/IE69845B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 HU HU908413A patent/HUT59398A/hu unknown
- 1990-12-21 BG BG93513A patent/BG60591B1/bg unknown
- 1990-12-21 AU AU68418/90A patent/AU635100B2/en not_active Ceased
- 1990-12-21 NO NO905541A patent/NO179707C/no unknown
- 1990-12-21 MY MYPI90002241A patent/MY106065A/en unknown
- 1990-12-24 CN CN90110013A patent/CN1037268C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-24 YU YU244790A patent/YU48137B/sh unknown
- 1990-12-24 KR KR1019900021571A patent/KR0183968B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-12-24 ZW ZW201/90A patent/ZW20190A1/xx unknown
- 1990-12-24 IL IL9677090A patent/IL96770A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-25 RU SU904894022A patent/RU2051149C1/ru active
- 1990-12-26 PT PT96361A patent/PT96361B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-12-26 JP JP41424490A patent/JP3157174B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-26 RO RO146631A patent/RO108867B1/ro unknown
- 1990-12-26 TN TNTNSN90159A patent/TNSN90159A1/fr unknown
-
1993
- 1993-01-11 AU AU31137/93A patent/AU639865B2/en not_active Ceased
- 1993-03-23 HR HRP-2447/90A patent/HRP930482A2/xx not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-12-15 GR GR950403560T patent/GR3018430T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI92584C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridatsiiniamiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
RO108867B1 (ro) | Derivati de piridazinamine, procedee si intermediari pentru prepararea lor | |
JP3836436B2 (ja) | 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤 | |
US4992433A (en) | Novel pyridazinamine derivatives | |
EP0417653A1 (en) | 3-(1-Substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles, a process for their preparation and their use as medicaments | |
US5231184A (en) | Pridazinamine derivatives | |
JPH06211846A (ja) | ベンゾフラン誘導体 | |
CZ283993A3 (en) | Phenoxy- and phenoxyalkyl piperidines as antiviral active substances | |
EP0398425A1 (en) | Antirhinoviral piperidinyl, pyrrolidinyl and piperazinyl alkylphenol ethers | |
AU619111B2 (en) | Antirhinoviral (thio) morpholinyl and piperazinyl alkylphenol ethers | |
US5100893A (en) | Antipicornaviral pyridazinamines | |
US5070090A (en) | Antipicorpaviral herterocyclic-substituted morpholinyl alkylphenol ethers | |
EP0398427B1 (en) | Antirhinoviral pyridazinamines | |
US5112825A (en) | Antirhinoviral heteroamine-substituted pyridazines | |
US5106973A (en) | Pyridzainamine derivatives | |
US5196535A (en) | Intermediates for producing antipicornaviral pyridazinamines | |
HU211690A9 (hu) | Az átmeneti oltalom az 1—18. igénypontokra vonatkozik. | |
HU211665A9 (hu) | Az átmeneti oltalom az 1-19. igénypontokra vonatkozik. |