RO108867B1 - Derivati de piridazinamine, procedee si intermediari pentru prepararea lor - Google Patents

Description

Invenția se referă la noi derivați de piridazinamine, cu activitate antivirală.

Se cunosc derivați de piridazinamină, cu activitate antivirală, compuși cu formula:

în care R^ R₂ și R₃ au aceleași semnificații cu cele din prezenta invenție (RO 91197).

Procedeul pentru prepararea acestor compuși constă în tratarea unei piridazine cu o amină ciclică, reacția având loc într-un adaos de solvent de reacție.

Alți compuși cu proprietăți antivirale, sunt derivați de piridazină cu formula:

K K care se obțin prin tratarea 3-cloro-6-metilpiridazonei cu derivați de piperidiniletoxibenzonat în dimetilformamidă în prezența carbonatului de sodiu (EP 320032).

Invenția extinde gama derivaților de piridazinamină și realizează compuși cu formula generală:

R⁴

N-N zt/a

R¹—V-N X-Alk-O-Z Ha ® >=< nch^ V\/ r¹ R^{3 rS} în care unul sau doi atomi de carbon din gruparea CH₂ a inelului

X_

ScHdr--'' pot substituiți cu alchil cu 1 la 4 atomi de -N X-carbon, alchiloxi cu 1 la 4 atomi de carbon sau doi atomi de carbon ai grupării CH₂ din numita parte pot fi legați cu un radical alcandiil cu 2 la 4 atomi de carbon, X reprezintă CH sau N; m și n fiecare în parte independent reprezintă 1,

2, 3 sau 4, în timp ce suma lui m și n este

3, 4 sau 5; R₃ reprezintă hidrogen, alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, halogen, hidroxi, trifluor metil, ciano, alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, alchiloxi cu 1 la 4 atomi de carbon, alchiltio cu 1 la 4 atomi de carbon, alchilsulfinil cu 1 la 4 atomi de carbon, alchilsulfonil cu 1 la 4 atomi de carbon, alchiloxo-carbonil cu 1 la 4 atomi de carbon, alchilcarbonil cu 1 la 4 atomi de carbon sau arii; R₂ și R₃ fiecare independent reprezintă hidrogen sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon; Alk reprezintă alcandiil cu 1 la 4 atomi de carbon; R₄ și R₅ reprezintă independent hidrogen, alchil cu 1 la 4 atomi de carbon sau halogen; și Het reprezintă:

în care R_s reprezintă hidrogen; alchil cu 1 la 6 atomi de carbon, hidroxi-alchil cu 1 la 6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 la 6 membri; arii; arilalchil cu 1 la 4 atomi de carbon, alchil oxialchil cu 1 la 4 atomi de carbon, ciclo (3-60) alchil cu 1 la 4 atomi de carbon; trifluormetil sau amino; R₇ independent reprezintă hidrogen; alchil cu 1 la 6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 la 6 atomi de carbon; arii; arilalchil cu 1 la 4 atomi de carbon; alchil oxialchil cu 1 la 4 atomi de carbon; C₃-Cg cicloalchil; alchil sau trifluormetil; și fiecare arii independent reprezintă fenil sau fenil, fiecare selectat independent din cadrul grupului constând din halogen, alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, trifluormetil, alchiloxi cu 1 la 4 atomi de carbon sau hidroxi, săruri de adiție cu acizi sau forme stereochimice izomere ale acestora.

După cum se utilizează în definițiile de mai sus, halogen se referă la fluor, clor, brom și iod; alchil cu 1 la 4 atomi de carbon se referă la radicali de hidrocarbură liniară sau ramificată saturată având de la 1 la 4 atomi de carbon, cum ar fi, de exemplu, metil, etil, propil, 1-metiletil, butii, 1,1-dimetiletil și alții; alchil cu 1 la 6 atomi de carbon se referă la radicali alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, respectiv 1 la 6 atomi de carbon, așa cum s-a definit mai sus și la omologii lor mai mari, aceștia având deci 5 sau 6 atomi de carbon; C₃-C₆ cicloalchil definește un ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil și ciclohexil; alcandiil cu 1 la 4 atomi de carbon definește radical bivalent de hidrocarbură cu lanț drept sau ramificat având de la 1 la 4 atomi de carbon, cum ar fi de exemplu, metilen, 1,2-etandiil, 1,3-propandiil, 1,4-butandiil și izomerii ramificați ai

RO 108867 Bl acestora. Trebuie să se înțeleagă că în radicalii (d), (e), [g] și (h) fiecare R₇ poate fi același sau diferit.Exemple caracteristice de parte _/^CH2V> _xse pot cita: -Q- ^_NC^ O”

Ci-hIcm

-cP -{j- -O~

Sărurile rezultate prin adiție de acizi, acceptate din punct de vedere farmaceutic, așa cum s-a menționat mai sus, cuprind sărurile rezultate prin adiție de acizi netoxici, activi din punct de vedere terapeutic, care sunt capabile de a forma compuși de formula I. Numitele forme de săruri pot fi convenabil obținute prin tratarea formei de bază a compușilor de formula I cu acizii corespunzători, cum ar fi acizii anorganici, de exemplu, acidul clorhidric, acidul bromhidric și alții, cum ar fi acidul sulfuric, acidul nitric, acidul fosforic și alții, cum ar fi acidul sulfuric, acidul nitric, acidul fosforic și alți acizi organici, cum ar fi, de exemplu acidul acetic, hidroxiacetic, propanoic, 2-hidroxipropanoic, 2-oxopropanoic, etandioic, propandioic, butandioic, (ZJ-

2-dihidroxibutandioic, 2-hidroxi-1, 2, 3-propantricarboxilic, metansulfonic, etansulfonic, benzensulfonic, 4-metilbenzensulfonic (ciclohexan sulfonic, 2-hidroxibenzoic, 4-amino-2hidroxibenzoic) și alți acizi. Invers sarea formată poate fi transformată prin tratament cu alcalii în formă de bază. Termenul de sare rezultată prin adiție de acid cuprinde de asemenea și hidrații și formele prin adiție de solvenți care sunt capabili de a forma compușii de formula (I). Exemple de asemenea forme sunt de exemplu hidrații, alcoolații și alții.

Compușii de formula I pot fi cu atomi de carbon asimetric în structura lor. Configurația absolută a acestor centri poate fi indicată de descriptorii stereohidici R și S. Configurația relativă a celor doi centri asimetrici poate fi indicată prin descriptorii stereoizomerici cis și trans. Fără ca să se menționeze altfel sau să se indice, de asemenea configurația chimică a compușilor chimici denotă amestecul de toate formele posibile de stereoizomeri, numitele amestecuri conținând toți diastereoizomerii și enantiomerii structurii moleculare de bază.

Formele izoterice stereochimice, cât și amestecurile acestora, sunt caracteristic îndreptate să corespundă scopului prezentei invenții.

Compușii de formula (I) pot conține în structura lor un sistem tautomer cetoenolic, și în consecință, compușii pot fi prezenți în forma lor cetonică cât și în forma lor enolică.

Compușii conform cu formula (I), sunt compuși în care m este reprezentat de 1, 2 sau 3 și n este reprezentat de 1 sau 2 cu suma lui m și n de 3, 4 sau 5, și/sau Rt este hidrogen, alchil cu 1 la 4 atomi de carbon sau halogen; și/sau R₂ și R₃ sunt ambii reprezentați de hidrogen; și/sau R₄ și R₅ sunt fiecare independent reprezentați de hidrogen sau halogen sau compuși în care X este reprezentat de azot; și/sau în radicalii (a), (b), (c) și (f) R_B sau R₇ este un alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, trifluormetil, fenil cicloalchil cu 3 la 6 atomi de carbon sau amino sau în radicalii (d), (e), (g) și (h) unul din R₇ este alchil cu 1 la 4 atomi de carbon în timp ce celălalt R₇ este hidrogen sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon.

Alți compuși specifici sunt compușii particulari, în care X este reprezentat de CH; și/sau în radicalii (a], (b), (c) și (f) R₆ sau R₇ este alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, trifluormetil, fenil, cicloalchil cu 3 la 6 atomi de carbon în ciclu, amino sau în radicalii (d), (e), (g) și (h) unul R₇ este alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, în timp ce celălalt R₇ este hidrogen sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon. Compușii interesanți sunt compușii în care X este reprezentat de azot; și/sau Alk este reprezentat de metandiil, etandiil, sau propendiil; și/sau R₄ este metil, clor sau brom; și/sau m și n sunt ambii 2; și/sau R₄ și R₅ sunt ambii hidrogen și Het este un radical de formula (b) sau [c], în care R₆ sau R₇ este etil.

Alți compuși interesanți sunt acei compuși în raza X este reprezentat de CH;

și/sau Alk este metandiil, etandiil sau propendiil; și/sau R_n este metil, clor sau brom;

și/sau m este 1 sau 2 și n este 2; și/sau

R₄ și R₇ sunt hidrogen sau clor și în radicalii (a), (b), (c) și (f) R₆ sau R₇ este etil sau

RO 108867 Bl trifluormetil și radicalii (d), (e), (g) și (h) unul din R₇ este etil, în timp ce celălalt R₇ este etil sau hidrogen. Compușii mai interesanți sunt compușii aceia în care X este reprezentat de CH; și/sau R.| este metil sau clor; 5 și/sau m și n sunt ambii 2; și/sau R₄ și R₅ sunt hidrogen și radicalii (a), (b), (c) și (f) R₆ sau R₇ sunt etil și în radicalii (d), (e), (g) și (h) unul din R₇ este etil, în timp ce celălalt R₇ este hidrogen. Compușii preferați sunt 10 acei compuși particulari, în care X este reprezentat de CH; și/sau grupările CH₂ ale grupării sunt nesubstituite.

Compușii cei mai preferați, sunt acei 15 compuși în care Alk este etandiil; și/sau Het este un radical de formula (a) în care R₇ este etil; sau un radical de formula (b) în care R₆ este metil, etil sau butii; sau un radical de formula (c) în care R₇ este metil, 20 etil sau propil. Alți compuși preferați sunt compușii în care Alk este reprezentat de etandiil, și/sau Het este un radical de formula (d) în care unul din R₇ este reprezentat de etil sau propil, în timp ce celălalt 25 este reprezentat de hidrogen; sau un radical de formula (e), în care unul din R₇ este reprezentat de etil, în timp ce celălalt R₇ este reprezentat de hidrogen; radicalul (d) fiind preferat în mod particular. De aseme- 30 nea, compușii preferați sunt cei în care Alk este etandiil, și Het este un radical de formula (f), în care R₇ este reprezentat de etil; sau un radical de formula (g) în care unul din R₇ este metil sau etil în timp ce 35 celălalt R₇ este (h) hidrogen sau metil; sau un radical de formula (h). în care unul din R₇ este etil, în timp ce celălalt R₇ este hidrogen. Compușii cei mai preferați, în cazul prezentei invenții, sunt selectați din 4 0 cadrul grupului constând din: 3-/4-/2-/4(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenoxi/etil/-1piperidinil/-6-metil-piridazină; 3-/4-/2-/4(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenoxi/etil/-1piperidinil/-6-metil-piridazină; 3-metil-6-/4- 4 5 / 2-/4-( 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenoxi/etil/-1-piperidinil/piridazină; 3-/4/2-/4-(2-etil-4-oxazolil)-fenoxi/-etil-1piperidinil/-6-metilpiridazină,și sărurile lor rezultate prin adiție de acizi, acceptate din 50 punct de vedere farmaceutic.

Invenția se referă de asemenea la procedee pentru prepararea derivaților de piridazinamină.

Astfel, compușii de formula (I) pot fi în general preparați prin reacționarea unei amine de formula (II) cu o piridazină de formula (III) urmând procedeul de alchilare la azot, cunoscut în tehnologia de specialitate.

N-N

R¹ W +

R⁴ /-(CKiV'X H-alchilen

H-N X-Alk-o/ \-He ------- (I) ^(ch^ Vy# r^! <Π)

In cele ce urmează, cât și schemele de reacție care urmează, reprezintă o grupare reactivă corespunzătoare, ce se desprinde, cum ar fi de exemplu, halogen, de exemplu fluor, clor, brom, iod sau în anumite cazuri W poate fi de asemenea o grupare sulfoniloxi, de exemplu 4-metilbenzensulfoniloxi, benzensulfoniloxi, 2-naftalensulfoniloxi, metansulfoniloxi, trifluormetansulfoniloxi, și alte grupări reactive ce se pot desprinde.

Reacția de N-alchilare poate fi efectuată convenabil prin amestecarea reactanților, opțional în solventul de reacție inert, cum ar fi de exemplu, apa, un solvent aromatic, de exemplu benzenul, metilbenzenul, dimetilbenzenul, clorbenzenul, metoxibenzenul și alții; un alcanol cu 1 la 6 atomi de carbon, de exemplu metanol, etanol, 1-butanol, și alții; o cetonă, cum ar fi de exemplu, 2-popanona, 4-metil-2-popanona și altele; un ester, de exemplu etilacetatul, gama-butirolactona, și alții; un eter, de exemplu 1 , T-oxibisetan, tetrahidrofuran,

1,4-dioxan și alții; un solvent dipolar apretic, de exemplu Ν,Ν-dimetil-formamida, N,Ndimetilacetamida, dimetilsulfoxidul, piridină,

3-dimetil-3,4,5-6-tetrahidrofuranul-2 (1H)pirimidona 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, 1, 1,3,3-tetrametilureea, 1 -metil-2-pirolidinona, nitrobenzenul, acetonitrilul și alții; sau un amestec de astfel de solvenți. Adăugerea de o bază corespunzătoare apropiată, cum ar fi, de exemplu, un carbonat de metal alcalin sau de metal alcalino - pământos, hidrogen, carbonat, hidroxi, oxid, carboxilat, alcoxid, hidridă sau amidă, de exemplu carbonat de sodiu, acid de sodiu, carbonat acid de sodiu, carbonat de potasiu, hidroxid de sodiu, oxid de calciu, acetat de sodiu,

RO 108867 Bl metoxid de sodiu, hidrura de sodiu, amidă de sodiu și alții, sau o bază anorganică, cum ar fi, de exemplu, o amină terțiară, de exemplu, Ν,Ν-dietiletanamida, N-etil-N-(1metiletil)-2-propanamida, 4-etil-morfolina,

1,4-diazabicicle [2,2,2]octan, piridina și altele, pot facultativ fi utilizate pentru prelucrarea acidului ce se formează în timpul reacției, în unele cazuri, adăugarea unei sări de iod, preferabil iodură de metal alcalin, sau de eter ciclic, de exemplu 1,4,7,10,13,16-hexaoxaclooctadecanul și alții poate fi corespunzătoare. Agitarea și uneori anumite temperaturi ridicate pot îmbunătăți viteza de reacție. Mai mult, în particular, reacția poate fi condusă de temperatura de reflux a amestecului de reacție. Suplimentar, poate fi avantajos să se conducă numita reacție de N-alchilare în condiții inerte, cum ar fi de exemplu, gaz lipsit de oxigen sau azot.

Alternativ, numita reacție de Nalchilare poate fi efectuată prin aplicarea condițiilor cunoscute din literatura de specialitate ale reacțiilor catalitice cu transfer de bază. Numitele condiții cuprind agitarea reactanților, cu o bază corespunzătoare și după dorință în condiții de atmosferă inertă, așa cum s-a definit anterior, în prezența unui catalizator de transfer de bază corespunzător, cum ar fi, de exemplu un trialchilfenilmetilamoniu, tetraalchilamoniu, tetraalchilfosfoniu tetraalchilfosfoniu halogenură, hidroxid, sulfahidrogen, și alți catalizatori, temperaturi ridicate în oarecare măsură pot fi corespunzătoare pentru mărirea vitezei reacției.

In aceasta și în preparările care urmează, produsele de reacție pot fi izolate din amestecul de reacție și, dacă este necesar, în continuare purificate, conform metodologiilor generale cunoscute în tehnologia de specialitate, cum ar fi, de exemplu extracția, dietilarea, cristalizarea, triturarea și cromatograf ierea.

Compușii de formula (I) pot fi de asemenea preparați prin alchilarea unui fenol de formula (V) cu un derivat piridazinominic de formula (IV):

R⁴

N—N λ/α Q-alchilare

Rl_# Ά-Ν X—AJk-W * H—O-u )—Het ------► ® <(CH^ '-Z

R² R^{3 rS}

CV) (V)

Numita reacție de alchilare Q poate fi efectuată în mod convenabil prin amestecarea reactanților, facultativ în solvent de reacție inert prin efectuarea ei în apă, solvent aromatic, de exemplu benzen, metilbenzen, dimetilbenzin și alții; alcanol cu 1 la 6 atomi de carbon de exemplu metanol, etanol și alții; o cetonă, de exemplu 2-propanona, 4-metil-2-petanona și altele; un ester, de exemplu, etilacetat, gama burinolacetonă și altele; un eter de exemplu 1 ,T-oxi-bisetan, tetrabutirolactonă și altele; un eter de exemplu 1 ,Ί'-oxi-bisetan, tetrahidrofuran, 1,4-dioxan și alții; un solvent aprotic dipolar, de exemplu N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, dimetilsulfoxidul și alții; sau un amestec de astfel de solvenți. Adăugarea unei baze corespunzătoare, cum ar fi, de exemplu, un carbonat de metal alcalin sau metal alcalino teros, hidrogenocarbonat, hidroxid de sodiu, amidă de sodiu și altele, sau o bază organică, cum ar fi, de exemplu, amină terțiară, de exemplu Ν,Ν-dietil etamină, N-etilN-(1-metil-etil)-2-propanamină și altele, pot fi facultativ utilizate pentru a prelua acidul care se formează pe parcursul reacției. Mai mult, poate fi avantajos să se convertească intermediarul de formula (V), mai întâi în forma unei sări convenabile aceasta fiind de exemplu, sursa unui metal alcalin sau alcalino teros, prin reacționarea [V] cu o bază corespunzătoare, așa cum s-a definit anterior și apoi utilizând numita formă de sare în reacție cu un reactiv de alchilare de formula (IV). Agitarea și o oarecare temperatură ridicată poate schimba, în sensul îmbunătățirii, viteza dereacție, mai mult, în mod particular reacția poate fi condusă la temperatura de reflux a amestecului de reacție. Suplimentar, poate fi avantajos să se conducă numita reacție de alchilare, în condiții de atmosferă inertă, cum ar fi, de exemplu, atmosferă lipsită de oxigen, argon sau azot.

RO 108867 Bl

Alternativ, numita reacție Q de alch ilare poate fi efectuată prin efectuarea aplicării condițiilor bine cunoscute din tehnologia de specialitate ale reacțiilor catalitice cu transfer de fază, așa cum se descrie în 5 continuare.

Compușii cu formula (I) pot fi alternativ preparați prin reacționarea unui fenol de formula (V) ca un alcool de formula (VI) în prezența unui amestec de dietil azocar- io boxilat și trifenilfosfină.

N—N _/<(CH2V\ Q-alchilare

R>—f X— N X—ΑΛΌΗ + (V) --------- (I)

R² R¹ ₁₅ (VI)

Reacționarea lui (IV) cu (V) poate fi convenabil condusă de solvent de reacție inert, anhidru, preferabil în condiții blânde, neutre, la temperatura camerei sau chiar 20 mai jos. Un solvent de reacție inert, corespunzător, este, de exemplu, o hidrocarbură alifatică, de exemplu, hexanul și altele; un ester, de exemplu, Ι,Γ-dioxan și alții, un solvent dipolar, de exemplu hexametilfos- 25 foric triamida, Ν,Ν'-dimetilformamida și alții sau amestec de astfel de solvenți.

Compușii de formula (I) pot fi de asemenea preparați prin reacționarea unui alcool de formula (VI) ca un reactiv cores- 30 punzător de formula (VII) conform descrierii de mai înainte de la procedeele de alchilare pentru prepararea din (IV) și (V) a lui (I).

Compușii de formula (I), în care X 40 este reprezentat de N, acești compuși fiind reprezentați de (l-a/fa), pot fi de asemenea preparați prin N-alchilarea unei piridazinamide de formula (VIII) cu un reactiv de formula (IX) urmând un procedeu similar celui 4 5 descris anterior pentru prepararea lui (I) pornind de la (II) și (III).

+

N-N

R*—( X— N NH

(I-o)

N-N

R¹—I X~ N ț

R¹ R³

Compușii de formula (l-a/fa) pot fi preparați de asemenea prin N-alchilare reductivă a unui intermediar de formula (X) urmând cunoscuta reducere din tehnologia procedeelor de N-alchilare.

Reductivă --------------- (l-a)

N-alchilare

In formula (X) O=Alk' reprezintă un radical de formula N-Alk în care doi atomi gemeni de hidrogen sunt înlocuiți cu oxigen. Această reacție de N-alchilare reductivă poate fi efectuată convenabil prin reducerea unui amestec de reactanți în solvent inert de reacție, convenabil prin reducerea unui amestec de reactanți în solvent inert de reacție convenabil,în particular, amestecul de reacție poate fi agitat și/sau încălzit în scopul de a măriviteza de reacție. Solvenții corespunzători sunt, de exemplu, apa, alcanolii cu 1 la 6 atomi de carbon, cum ar fi metanolul, etanolul, 2-propanolul și alții; esterii, cum ar fi de exemplu 1,4-dioxanul, tetrahidrofuranul, 1,1'-oxilbisetanul, 2-metoxietanol și alții; hidrocarburi halogenate, de exemplu, diclormetan, triclormetan, și alții; solvenți aprotici dipolari, de exemplu, N,Ndimetilformamidă, dimetilsulfoxid și alții; acizi carboxilici, de exemplu, acid acetic,acid propionic și alții sau amestecuri ale unor astfel de solvenți. Termenul procedee de N-alchilare reductivă” este cunoscut în tehnologia de specialitate, se referă la reacția ce este efectuată, fie cu cianoborohidrură de sodiu, borohidrură de sodiu, acid formic sau o sare a lui, de exemplu formiat de amoniu și alți astfel de agenți de reducere,

RO 108867 Bl sau alternativ în condiții de atmosferă de hidrogen, facultativ la temperatură crescută și/sau presiune, în prezența unui catalizator corespunzător, cum ar fi, de exemplu, paladiu pe cărbune, platină pe cărbune și al- 5 tele. In scopul prevenirii hidrogenării, în continuare, nedorită la anumite grupe funcționale de reactanți și în produsele de reacție poate fi avantajos să se adauge un otrăvitor de catalizator în amestecul de reacție, de 10 exemplu tiofen, sulf-chinolină și alții. In anumite cazuri, poate fi de asemenea avantajos să se adauge o sare de metal alcalin la amestecul de reacție, cum ar fi, de exemplu, fluorura de potasiu, acetatul de potasiu 15 și alte asemenea săruri.

Suplimentar, compușii de formula (Ialfa] pot fi preparați prin ciclizarea unui intermediar de formula (XI) cu o amină de

formula (XII).	20
W '(CHA-W R· ¥	R4 + HjN-Alk-O-^ ---► (141) R5
(XI)	(ΧΠ)	25

Reacția este efectuată prin agitarea reactanților în solvent organic, corespunzător, cum ar fi, de exemplu, 2-propanolul, ciclohexanolul, 2-propanona și alții, facultativ în amestec cu un solvent polar corespun- 30 zător, preferabil la o temperatură ridicată.

Adăugarea la amestecul de reacție a unei baze corespunzătoare, cum ar fi, de exemplu, a unui carbonat de metal alcalin sau alcalinoteros. bicarbonat sau a unei 35 baze organice, cum ar fi, de exemplu o amină terțiară, de exemplu N,N-dietiletanamina poate fi preluătoare de acid ce se formează în timpul reacției. In scopul îmbunătățirii vitezei de reacție a reacției, o can- 4 0 titate mică de sare de iod, de exemplu iodură de potasiu poate fi adăugată.

Compușii de formula (I) în care X este reprezentat de CH, anumiți compuși, fiind reprezentări de formula (l-beta), pot fi 45 de asemenea preparați prin reacționarea unei catene (XIII) cu ilidă de formula (XV) sau prin reacționarea unei aldehide (XIV) cu o ilidă de formula (XVI) într-un solvent inert de reacție, urmată de procedeele reacției 50 Witting cunoscute în tehnologia de specialitate (R₀ și R_g sunt arii și alchil cu 1 la 6 atomi de carbon) sau procedeele reacției Horner-Emmons (R₈ este alchiloxi și R_g este O). Solvenții corespunzători sunt de exemplu, hidrocarburile, ca hexanul, heptanul, cicloheptanul și alții; esterii, de exemplu, 1 ,Γ-oxibisetanul, tetrahidroxifuranul, 1,2dimetoxietanul și alții; solvenți aprotici dipolari, de exemplu dimetilsulfoxidul, herametilfosfor triamida și alții. Apoi intermediarii nesaturați (XVII) și (XVIII) pot fi reduși, urmând un procedeu de reducere corespunzător, de exemplu, prin agitare și, dacă se dorește, încălzirea intermediarilor nesaturați în solvent de reacție, inert, corespunzător, în prezența hidrogenului și a unui catalizator corespunzător, cum ar fi, de exemplu, paladiu pe cărbune și alți catalizatori. Solvenții corespunzători sunt considerați alcanolii, de exemplu, metanol, etenolul și alții, și acizii carboxilici, de exemplu, acidul acetic și alții.

5^H“ /HCHjVx I C = Alk· ^(CH^ ocvn»

N-N

Rl—(/ N CH-CH=Alk· \=Z

R R* v···-/

(XVI)

R¹

z-ÎCTAti O

CH—CH (XIV) llidele intermediare de formulele (XV) și (XVI) pot fi obținute prin tratarea unei sări de fosfoniu sau a unui fosfat cu o bază corespunzătoare, cum ar fi, de exemplu, terț de potasiu butoxid, metillitiu, butilliriu, amidă de sodiu, hidrură de sodiu, alcoxid de sodiu și alte baze, în condiții de atmosferă inertă și în solvent de reacție inert, cum ar fi de exemplu, un eter, de exemplu, tetrahidrofuranul, 1,4-dioxanul și alții.

In (XV) (R₈)₂RgP=AÎk' - reprezintă un radical de formula H-Alk în care doi atomi de halogeni gemeni au fost înlocuiri cu I

RO 108867 Bl

(Rs^-^gP^-·

In (XVI)alk are aceleași semnificații ca și Alk' cu condiția ca unul din metili să lipsească.

Alternativ, compușii de formula (I- 5 beta) pot fi preparați prin reacționarea unei cetone (XIII] cu un reactiv organometalic de formula (XIX], în care N reprezintă un grup metalic, cum ar fi, de exemplu, litiu, halogen magneziu, cupru-litiu și alții, în solvent 10 de reacție inert, cum ar fi, de exemplu, un eter, de exemplu tetrahidrofuran, 1,T-oxibisetan, 1,2-dimetoxietan și alții. Astfel preparat, alcoolul de formula (XX) poate fi apoi deshidratat cu, de exemplu, clorură de 15 tionil, în solvent corespunzător, cum ar fi, acetatul de etil sau cu un acid corespunzător, cum ar fi, de exemplu, acidul clorhidric sau acidul sulfuric, și hidrogenat la un compus de formula (l-beta] urmat de proce- 20 deul descris anterior pentru reducerea intermediarului de formula (XVII) la un comarată în schema de (XM-îY-O) (XXIÎY.S)

-NH-NHj + R’-CiO-Ct^O)

N-N xioy.-x _R._// W XSchjV-,

R² R³

a-tY«s)

Compușii de formula (I) în care Het este un 1,2,4-oxadiazol-5-il-ciclu de formula (b), anumiți compuși fiind reprezentați de formula (l-b) pot fi preparați prin reacționarea unui intermediar de formula (XXI-b), în care R₁₀ este hidrogen sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, cu un compus amidoximă de formula (XXIII).

pus (l-beta], cum reacție:

N-N z-coy.'x

R¹—Ά—N ,^c—⁰

R^îZ\’ (MD se

R^s (XDQ

1. dehidrogenare

----------------- α-β)

2. hidrogenare (X»4>>

N-N v-l yT * )={ HchtV⁷

R² R>

R² r’

In manieră similară, o aldehidă de formula (XIV) poate fi de asemenea reacționată cu un reactiv organometalic, deshi- 35 dratată și redusă pentru a da compusul de formula l-beta.

Compușii conform prezentei invenții pot fi de asemenea preparați prin construirea inelului Het din intermediari având 4 0 gruparea ciano, carbonil sau hidrazidă pe partea fenoxi.

Compușii de formula (I) în care Het este 1,3,4-oxadiazol-2-il (Y=O) din formula (a) sau 1,3,4-tiadizol-2-il (Y=S) de formula (f) pot fi preparați prin condensarea hidrazidei reactive de formula (XXI-a] sau (XXI-f) cu un orto ester de formula (XXII].

Compușii de formula (I) în care Het este un 1,2,4-oxadiazol-3-il de formula (c), numiții compuși fiind reprezentați de formula (l-c) pot fi preparați prin reacționarea unui intermediar de formula (XXI-c] cu o hidroxilamină sau cu o sare prin adiție de acid a acesteia și reacționarea amidoximei astfel formate ca un acid carboxilic de formula (XXIV), sau un derivat funcțional al acestuia, cum ar fi, de exemplu, o halogenură, o anhidridă sau o orto ester al său.

R*

N-N

R*

N X-Alk-0 (XXI-c)

CN

NHjOH. HC1

O HO-C-R⁷ (XXIV)

R⁴

R² R> (U) R^J

Reacțiile de condensare pentru prepararea compușilor (l-a), (l-f), (l-b) și (l-c) pot fi efectuate prin agitare și dacă se dorește

RO 108867 Bl prin încălzirea materialelor de pornire intermediare, cu sau fără solvent inert de reacție, opțional, în prezența unei baze corespunzătoare, cum ar fi, de exemplu, o amină terțiară, un alcoxid, o hidrură sau amidă, de 5 exemplu piridină, metoxid de sodiu, etoxid de sodiu, hidrură de sodiu, sau amidă de sodiu. Solvenți corespunzători pentru reacțiile de condensare amintite sunt de exemplu, eterii, de exemplu 1 ,Τ-oxibisetan, tetra- 10 hidrofuran, 1,4-dioxan, 1,2-dimetoxietan și altele: alcanoli, de exemplu metanol, etanol, propanol, butanol și alții; sau amestecuri ale acestor solvenți. Apa sau acidul hidrohalogenic care este eliberat pe parcursul con- 15 densării poate fi îndepărtat din amestecul de reacție prin distilare azeotropă, complexare, formare de sare și alte metode.

Compușii de formula (I) pot fi de asemenea convertiți în oricare din celelalte 20 forme prin grupările funcționale cunoscute și prin procedeele cunoscute în tehnologia de specialitate.

Compușii de formula (I) conțin o grupare esterică și pot fi transformați în 25 acizii carboxilici corespunzători, urmând procedeele de s/aponificare cunoscute în literatura de specialitate, de exemplu prin tratarea compusului de pornire cu o soluție alcalină apoasă sau o soluție apoasă acidă. 30 Numiții acizi carboxilici pot fi transformați în halogenuri de acil corespunzătoare prin tratamentul cu un agent de halogenare corespunzător, cum ar fi, de exemplu, clorură de tionil, pentaclorfosfonanil și clorură de sul- 35 furii. Halogenurile acil pot fi transformate în aldehide prin reducerea cu hidrogen în prezența unui catalizator, cum ar fi, de exemplu, paladiu pe cărbune. Numitele aldehide pot fi apoi reduse în continuare la al- 40 cool cu, de exemplu, hidrogen în prezența unui catalizator, cum ar fi nichelul Raney.

Un număr de materiale de pornire cât și de intermediari în prezentările ce urmează sunt compuși cunoscuți, care pot 4 5 fi preparați prin metode cunoscute în tehnologia de specialitate. Unii intermediari sunt noi și sunt în speciali dezvoltați pentru prepararea compușilor de formula (I) cum ar fi, de exemplu, intermediarii de formula (II) și 50 unii intermediari de formula (V). Un număr de metode de preparare în particular pentru noii intermediari amintiți, sunt descrise mai detaliat în ceea ce urmează. In următoarea schemă de reacție, sunt descrise unele căi diferite pentru prepararea intermediarilor de formula (II). In unele cazuri, poate fi avantajos să se protejeze atomul de azot liber din materialele de pornire corespunzătoare formulelor (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII), (XXIX) și (XXX), utilizate în prepararea intermediarilor de formula (II), conform descrieriilor ce urmează. In special, pentru intermediarii de formula (XXV), (XXVI), (XXIX) și (XXX) este importantă gruparea de protejare.

Grupări de protejare corespunzătoare pot fi, de exemplu grupările hidrogenolizabile, de exemplu fenilmetil, fenilmetroxicarbonil și altele, sau grupările hidrolizabile, de exemplu alchilcarbonil cu 1 la 4 atomi de carbon, Al₄-alchilfenilsulfonil și altele.

Un alt obiect al invenției îl constituie intermediarii de formula generală (II):

H-N N-Alk-O-Z ,)—Het (Π-α) ^RÎ sau sarea rezultată prin adiție de acid sau formaizomeră stereochimică a ei, în care 1 sau 2 atomi de carbon prin grupurile CH₂ ale părții poate fi substituit cu ''-(CHA-⁷ alchiloxi cu 1 la 4 atomi de carbon sau doi atomi de carbon din grupările de CH₂ pot fi legate cu un radical alcandiil cu 2 la 4 atomi de carbon, X reprezintă CH sau N, m, n, fiecare independent reprezintă 1,3,2 sau suma lui m și n fiind 3, 4 sau 5; Alk reprezintă alcadiil cu 1 la 4 atomi de carbon; R₄ și R₅ fiecare reprezintă independent un hidrogen, alchil cu 1 la 4 atomi de carbon sau halogen și Het reprezintă:

în care R₆ reprezintă hidrogen-alchil cu 1 la atomi de carbon cicloalchil cu 3 la 6 atomi de carbon, arii, arilalchil cu 1 la 4 atomi de carbon, alchiloxialchil cu 1 la 4 atomi de carbon, cicloalchilalchil cu 3 la 6

RO 108867 Bl atomi de carbon în radicalul ciclic și 1 la 4 atomi de carbon în radicalul alchil, trifluormetil sau amino, R₇ reprezintă hidrogen, alchil cu 1 la 6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 la 6 atomi de carbon arii, arilalchil cu 5 1 la 4 atomi de carbon, cicloalchilalchil cu 3 la 6 atomi de carbon în radicalul ciclic și cu 1 la 4 atomi de carbon în radicalul alchilic sau trifluormetil și fiecare arii reprezintă fenil, eventual substituit cu 1 sau 2 sub- 10 stituienți, aleși dintre alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, trifluormetil, alcoxi cu 1 la 4 atomi de carbon sau hidroxi.

Intermediarii de formula (II) pot fi preparați prin Q-alchilarea unui fenol de 15 formula (V) cu un reactiv de formula XVI prin reacționarea fenolului (V) cu un alcool de formula XXVI cu un reactiv apropiat de formula (VII), urmând aceleași metode ca și continuare pentru prepa- 20 cele descrise în rarea lui (I).

H-N X-Alk-W + (XXV) <(ΟΗ)._λ

H-N X-Att-OH + ''-(CM-'' (XXVI) /riCHîkY

H-N X-Ak-OH + Sau/

(XXVI)

Intermediarii de formula (II) în care X este N, numiții intermediari, fiind reprezentări de (ll-a/fa), pot fi preparați prin N- 35 alchilare unei amine de formula (XXVII) cu un reactiv de formula (IX), urmată de Nalchilări, conform descrierii de invenție ce urmează.

R*

(XXVII) M R’ urmează pentru sinteza lui (l-a/fa), pornind de la (VIII) și (X).

Suplimentar intermediarii de formula (ll-a/fa) pot fi preparați prin ciclizarea unui intermediar de formula (XXVIII) cu o amină de formula (XII) după cum se descrie mai jos prin prepararea lui (l-a/fa) din (XI) și (XII).

H-N + HjN-Alk-O-4 S— Ha -----'(Oh).—W

R⁵ (XXVIII) (XH)

H-N N-Alk-O-G //—Ha <(CH^ V\/ r5 (xv)

H-N CH_z Sciyr''

Intermediarii de formula II, în care X este CH, numiții intermediari fiind reprezentări de formula (ll-beta), pot de asemenea fi preparați prin reacționarea unei cetone de formula (XXIX) cu o ilidă de formula (XV) sau cu o aldehidă de formula (XXX) cu o ilidă de formula XV sau cu o aldehidă de formula (XXX) cu o ilidă de formula (XVI). Reducerea intermediarilor astfel obținuți dă intermediari de formula (llbeta) conform descrierii ce urmează pentru prepararea lui (l-beta).

H-N C=O ♦

ScHjv' (XXIX) «

H-N CH—CH f (XVI) ^z ^•(CHîJr⁷ (XXX)

Alternativ, intermediarii de formula (ll-beta) pot fi preparați prin reacționarea unei cetone de formula (XXIX) cu un reactiv organo-metalic de formula (XIX). Alkanolul astfel preparat de formula (XXXI) poate fi apoi deshidratat și hidrogenat pentru obținerea (ll-beta) conform descrierii care urmează pentru prepararea formulei (l-beta) din (XIII) și (XIX). In manieră similară, o aldehidă de formula (XXX) poate fi de asemenea supusă reacționării cu un reactiv organometalic deshidratat și redus pentru a da intermediarul de formula (ll-beta).

Intermediarii de formula (ll-a/fe) pot fi preparați alternativ prin reducere prin Nalchilare a unui intermediar de formula (XXVII) cu o cetonă sau o aldehidă de formula (X), urmată de procedeele bine 50 cunoscute în tehnologia de specialitate de

N-alchilare, așa cum se descrie în cele ce

RO 108867 Bl

H-N C=0 (XXDO condensarea unei hidrazive reactive de formula (XXXII) cu un orto ester de formula (XXII), conform descrierii care urmează pentru prepararea lui (l-a) și (l-f).

H-N C-

(H-P)

In acești intermediari de formula (II) în care atomul de azot liber este protejat, 10 numita grupă proiectivă poate fi îndepărtată prin hidrogenoliză, de exemplu prin tratamentul în atmosferă de hidrogen într-un solvent de reacție inert în prezența unui catalizator de hidrogenare, cum ar fi pala- 15 diul pe cărbune, platina pe cărbune și alții; sau prin hidroliza în mediu acid sau bazic apos facultativ în amestec cu co-solvent, cum ar fi alcanolul, metanol, etanol și alții.

Intermediarii de formula (IV) pot fi 20 preparați prin N-alchilarea unei amine de formula (χχνί) ^cu o piridazină de formula (III), urmând procedeele de N-alchilare cunoscute în tehnica 25 de specialitate și subsecvent convertirea funcției alcoolice a intermediarului astfel obținut(VI) în gruparea ce părăsește molecula cu un agent de halogenan corespunzător cum ar fi, de exemplu clorură de 30 tionil, clorură de sulfuril, gentaclorofosforan, pentabromfosforan, sau o halogenură sulfonil corespunzător cum ar fi, de exemplu, metasulfonil clorură sau 4-metilbenzensulfonil clorură. 35

Intermediarii de formula (II) și (V) pot fi de asemenea preparați prin construirea inelului Het din intermediarii corespunzători având o grupare ciano, carboxil sau hidrazidică conform procedeelor de cristalizare 4 0 similare așa cum se descrie în continuare pentru sinteza compușilor (l-a), (l-b), (l-c) și (l-f). In unele cazuri, poate fi de dorit să se protejeze gruparea hidroxilică sau amino a compușilor de plecare pe parcursul închi- 4 5 derii inelului cu un grup protector adecvat. Pentru intermediarii de formula (V), prepararea este descrisă în cele ce urmează.

Intermediarii de formula (V) în care

Het este reprezentat de 1,3,4-oxadiazol-2-il 50 (Y=O)în formula (a) sau un 1,3,4-tiadiazol-2il (Y=S) de formula (f) poate fi preparat prin

(ΧΧΧΠ-·; YXJ) (XXXH-f. Y-S)

R⁷-C(OC|4*m6----(ΧΧΠ)

R⁴ *Y N-N R^s (V-a;Y«O) <v.f:Y=S)

Intermediarii de formula (V) în care Het este reprezentat de 1,2,4-oxadiazol-il cu heterociclu de formula (b), numiții intermediari fiind reprezentați de formula (V-a), pot fi prin reacționarea unui intermediar de formula (XXXIII), în care R₁₀ este reprezentat de hidrogen sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, cu o amidoxină de formula (XXIII). Reacția poate fi efectuată în modul descris în continuare pentru prepararea compusului (l-b).

Intermediarii de formula (V), în care Het este reprezentat de 1,3-oxazol-4-il de formula (d), numiții intermediari fiind reprezentați de formula (V-d), pot fi preparați prin reacționarea unui intermediar de formula (XXXV) cu un derivat sare de amoniu de formula (XXXVI) în prezența unui acid, cum ar fi, de exemplu, acidul acetic.

Intermediarii de formula (V) în care Het este reprezentată de 1,3-oxazol-4-il de formula (d) sau de un 1,3-tiazol-4-il de formula (h), poate fi preparat prin reacționarea unui intermediar de formula (XXXVII) cu o tioamidă de formula (XXXVIII) într-un solvent inert de reacție, cum ar fi un alcool, de exemplu, etanolul. în formula (XXXVIQWt reprezintă o grupare ce părăsește grupul, cum ar fi de exemplu, clor, brom și altele.

RO 108867 Bl

(XXXVm-d;Y-O) (V-d;YO) (XXXVH) (XXXVni-k;Y*S) <V-h;Y-S)

Intermediarii de formula (V) în care Het este reprezentat de 1,3-tiazol-2-il de formula (g) pot fi preparați prin reacționarea unei tioamide de formula (XXXIX) cu un derivat de cetonă de formula (XXXX). Reacția este efectuată într-un solvent de reacție corespunzător, cum ar fi un alcool, de exemplu, etanolul.

R⁴ r⁴

(XXXIX) (XXXX) (V-j)

Intermediarii de formula (VIII) pot fi obținuți pri reacționarea intermediarilor de formula (XXVII) cu o piridazină la formula (III) urmată de procedeele de N-alchinare cunoscute în literatura de specialitate, conform descrierii ce urmează.

N-N ^(CHjV^ N-n

R¹—/ V-W + H-N NH ---► R¹—Vn NH >=< ScHi),-'' \=/ SCH^-⁷

R² R¹ R² R^J

0® (XXVII) (V®)

Intermediarii pot fi de asemenea convertiți în oricare formă prin procedeele cunoscute în tehnologia de specialitate pentru transformarea grupelor funcționale, conform descrierii care urmează pentru compușii de formula (I).

Formele pure stereoizomere ale compușilor, conform invenției, pot fi obținute prin aplicarea procedeelor bine cunoscute în tehnologia de specialitate. Diastereoizomerii pot fi separați prin metode fizice de separare, cum ar fi cristalizarea selectivă și tehnicile cromatografice, de exemplu distribuția în contracurent, cromatografia lichidă și altele; și enantiomerii pot fi separați unul de altul prin metale de rezoluție bine cunoscute în tehnologia de specialitate, de exemplu, prin cristalizarea selectivă a sărurilor lor diastereoizomerice ca acizi asimetrici (Chiral acids).

Formele pure izomere stoechiometrice pot fi de asemenea derivate de la formele pure izomerice stereochimice al materiilor prime de plecare, cu condiția ca reacția să se desfășoare stereospecific. Preferabil, dacă se dorește un stereoizomer specific, numitul compus va fi sintetizat prin metode stereoselective de preparare. Aceste metode vor fi utilizate avantajos cu materii prime de plecare pure enantiometric.

Compușii de formula (I) și sărurile lor rezultate prin adiție de acizi și formulele stereoizomere arată activitate antivirală și în mod particular astractiv, datorită indexului lor terapeutic favorabil, rezultând dintr-un grad scăzut acceptabil al toxicității celulei, combinat ca activitate antivirală satisfăcătoare. Proprietățile antivirale ale acestor compuși de formula (I) pot fi demonstrate, de exemplu prin testul Concentrații inhibitoare minime picornovirale (MIC) (Picornavirus Minimal Inhibitary Concentration), ilustând activitatea antivirală utilă a compușilor conform prezentei invenții.

Invenția prezintă avantaje prin aceea că realizează compuși cu puternice activități antivirale.

Compușii conform prezentei invenții sunt deci agenți utili pentru inhibarea replicării virușilor. Compușii de formula (I), sărurile rezultate prin adiții de acizi, acceptate din punct de vedere farmaceutic și formele izomere stoechiometrici al lor sunt active față de spectrul larg de picornaviruși, inclusiv enteriviruși, de exemplu, Poligviruși, Coxackiviruși, Echoviruși, Enteroviruși, de exemplu Enteroviruși 70 și în special față de numeroase tulpini de rhinoviruși, de exemplu Liman Rhizovirus serotipurile HNV-2, 3, 4, 5, 6, 9, 14, 15, 29, 39, 51, 59, 68, 70, 72, 85, 86 și altele. Un număr de compuși sunt de asemenea utili față de serotipurile HNV-45, în mod particular față de tulpina tenace a rhinovirusurilor.

Un avantaj remarcabil al compușilor conform prezentei invenții este acela că ei sunt mai puțin rapid metabolizați decât compușii anteriori din tehnologia de specialitate. In consecință, o construcție afectivă antivirală a numiților compuși poate fi susținută substanțial pe o perioadă mai lungă de timp la locul aplicării.

In scopul potenței lor, locale cât și

RO 108867 Bl sistemice, compușii cu activitate antivirală, conform prezentei invenții, constituie unelte utile pentru inhibarea, combaterea și prevenirea replicării virusurilor. In mod mai particular, se asigură o metodă de tratare a bolilor, virale la animale cu sânge cald, suferind de anumite boli virale, în special boli respiratorii, de exemplu, răceli comune, pneumonii, bronșite, hepangină și altele, boli CMS, de exemplu, paralizii, meningite aseptice, encefalite și altele, boli cardiace, de exemplu, pericardite, miocardite și altele, boli hepatice, de exemplu hepatită și altele, boli oftalmice, de exemplu conjunctivite hemoragice acute și altele, boli dermatologice, de exemplu xantham, erupții (spuzeală) boli ale mâinii și piciorului, și alte boli. Numita metodă cuprinde administrarea sistemică sau topică la animalele cu sânge cald a cantității afective antivirale de compus de formula (I), sării de adiție, acceptate din punct de vedere farmaceutic sau a formelor și stereoizomere. Unii compuși ai invenției sunt în mod special utili pentru tratarea bolilor respiratorii, cum ar fi răcelile comune, datorită activității lor prelungite in vivo în cavitatea bucală sau nazală.

In continuare, este prevăzută o metodă de tratare a bolilor virale la insecte, cum ar fi, de exemplu, albine, virmi de mătase și altele.

Compușii subiect pot fi formulați în diferite forme farmaceutice pentru scopuri de administrare sistemică sau topice. Pentru a prepara compozițiile farmaceutice ale prezentei invenții, o cantitate efectivă de compus particular, mai aptă sub formă de sare, ca ingredient activ este combinată cu un suport acceptabil din punct de vedere farmaceutic, care suport poate îmbrăca o varietate largă de forme, funcție de forma de preparare destinată administrării. Aceste compoziții farmaceutice sunt dorite în doze unice, particular, pentru administrarea orală, rectală, percutantă, intranazală, prin injecție parenterală sau prin administrarea oftalmică. De exemplu, la prepararea compozițiilor pentru formele de dozaj oral, orice mediu farmaceutic uzual poate fi utilizat, cum ar fi, de exemplu apa, glicolii, uleiurile, alcoolii și alții, în cazul preparărilor orale lichide, cum ar fi suspensiile, siropurile, alcoolii și altele, în cazul preparărilor lichide, cum ar fi suspensiile, siropurile, elixirurile și soluțiile; sau suporturile solide, cum ar fi amidonul, zahărul, caolina, lubrefianți liganzii, agenții de integrare și alții, în cazul pulberilor, pilulelor, capsulelor și tabletelor. Datorită administrării lor ușoare, tabletele și capsulele reprezintă cea mai avantajoasă formă în unitate doză, în care caz, suporturile farmaceutice solide sunt utilizate frecvent. Prntru compoziții paranterale, suportul va fi de obicei compus din apă distilată solidă, cel puțin majoritatea părții, împreună cu alți ingredienți, de exemplu, ingredienți ce ajută la solubilizare, sau alte forme de ingredienți. Soluțiile injectabile de exemplu, pot fi preparate în forma în care cuprind drept suport soluții saline, soluții de glucoză sau un amestec de soluție salină și soluție de glucoză. Suspensiile injectabile pot fi de asemenea preparate, în cazuri apropiate, cu purtători lichizi, agenți de suspendare și alte forme de ingredienți. De asemenea, sunt incluse preparate sub formă solidă care au în intenție transformarea, scurt timp după utilizare, în forma preparate lichide. In compozițiile corespunzătoare, pentru administrarea percutantă, suportul facultativ cuprinde un agent de îmbunătățire a penetrării și/sau un agent de îmbunătățire a penetrării și/sau un agent de umectare corespunzător, facultativ combinat cu aditivi corespunzători pentru orice natură în proporții minore, care aditivi nu introduc un efect favorabil, semnificativ, asupra pielii. Asemenea aditivi pot facilita administrarea pe piele și/sau pot fi utili pentru prepararea compozițiilor dorite. Aceste compoziții pot lua forma de creme, loțiuni, aerosoli și/sau emulsii și pot fi incluse în comprese transdermale ale matricei sau rezervorului, așa cum se utilizează în tehnologia de specialitate, destinată acestui scop de administrare.

In compozițiile corespunzătoare pentru administrarea topică în ingredientul activ, va fi preferabil semisolid, cum ar fi poziția îngroșată, cum ar fi paste, creme, geluri, unguente și altele ce se pot aplica prin spălare. Compoziția farmaceutic corespunzătoare pentru administrarea topică poate

RO 108867 Bl fi de asemenea în formă de picături, loțiuni sau aerosoli. Preparate de aerosoli corespunzătoare pot include soluția și solide în formă de pulbere, care pot fi combinate ca suportul acceptat din punct de vedere farmaceutic, cum ar fi un agent de comprimare gazos. Sărurile de adiție al (I) datorită solubilităților crescute în apă pentru formele bază, sunt mult mai potrivite în prepararea compozițiilor apoase.

Intr-un alt aspect al prezentei invenții, se asigură compozițiile farmaceutice particulare care cuprind un compus de formula (I), sare de adiție a acidului, acceptată din punct de vedere farmaceutic sau formă de sare izomerică stereochimică a ei și ciclodextrina sau derivat al ei. Când sunt aplicate la locul infecției, compozițiile bazate pe ciclodextrina au avantajul că eliberează continuu și controlat concentrații destul de ridicate de compus antiviral de formula (I), la locul infecției, pentru perioade scurte de timp. Astfel de compuși sunt convenabili în mod particular pentru tratarea infecțiilor virale, în particular ale infecțiilor mucoasei nazale, de exemplu infecții nazale sau ale ochilor.

Ciclodextrina de utilizat în condițiile de mai sus include formele acceptate din punct de vedere farmaceutic nesubstituite și substituite ale ciclodextrinelor cunoscute în tehnologia de specialitate, în mod particular alfa, beta și gama - ciclodextrinale, sau derivații lor acceptați din punct de vedere farmaceutic.

Ciclodextrinele care pot fi utilizate în prezenta invenție includ poliesterii descriși în brevetul de invenție US 3459731, care este încorporat prin referirea ce se face la el în prezenta invenție cu referire și la procesul de preparare. In general, ciclodextrinele nesubstituite sunt reacționate cu oxid de alchilenă, preferabil în condiții de presiune superatmosferică și la temperatura ridicată, în prezența catalizatorului alcalin. Deci, o parte hidroxi a ciclodextrinei poate fi substituită cu un oxid alcalin care la rândul lui poate reacționa ca încă o moleculă de oxid alchilenic, substituția moleculară media (MS) este utilizată ca număr mediu de molecule de agent, substituit pe unitatea de glucoză, (MS) poate fi mai mare de 3 și teoretic nu are limită.

Ciclodextrinele substituite în continuare sunt eteri în care hidrogenul uneia sau mai multor grupări hidroxilice din ciclodextrină este înlocuit cu un alchil cu 1 la 6 atomi de carbon, hidroxialchil cu 1 la 6 atomi de carbon, carboxi-alchil cu 1 la 6 atomi de carbon sau alchil ca 1 la 6 atomi de carbon-oxicarbonil-alchil cu 1 la 6 atomi de carbon sau amestecuri de astefel de eteri. In particular, de asemenea, ciclodextrinele substituite sunt eteri, care hidrogenul uneia sau mai multor grupări hidroxilice ale ciclodextrinei este înlocuit cu un alchil cu 1 la 3 atomi de carbon sau în mod particular, cu metil, etil, hidroxietil, hidroxipropil, hidroxibutil, carboximetil, sau carboxietil.

In condițiile în care urmează, termenul Alchil cu 1 la 6 atomi de carbon este dat în intenția să includă radicalii de hidrocarburi liniare și ramificate saturate care au de la 1 la 6 atomi de carbon, cum ar fi, de exemplu, etilul, matilul, 1-metiletil, 1,1-metiletil, propil, 2-metilpropil, butii, pentil, hexil și alții.

Astfel de eteri pot fi preparați prin reducerea ciclodextrinei de plecare ca un agent de Q-alchilare sau amestec de astfel de agenți într-o concentrație ce este selectată astfel, încât să se obțină eterul dorit al ciclodextrinei. Numita reacție este preferabul condusă în solvent corespunzător în prezența unei baze corespunzătoare. Cu astfel de esteri, gradul de substituție (DS) este definit ca numărul mediu de funcțiuni hidroxilice, substituite per unitatea de glucoză, DS fiind astfel 3 sau mai mic. In derivații ciclodextrinei pentru utilizarea în compozițiile conform prezentei invenții, DS preferabil este în domeniul de la 0,125 la 3, în particular de la 0,3 la 2, mai particular de la 0,3 la 1 și MS în domeniul de la 0,125 la 10, în particular de la 0,3 la 3 și mai particular de la 0,3 la 1,5.

Alte referințe înscriu ciclodextrinele pentru utilizarea în compozițiile conform prezentei invenții, și care asigură cu ghid pentru prepararea și caracteristicile ciclodextrinelor, pentru procesul depunerii agentului selectat în cantitatea moleculei ciclodextrinei și pentru utilizarea ciclodextrinelor

RO 108867 Bl în compozițiile farmaceutice.

De utilitate, pentru prezenta invenție, eterii beta-ciclodextrinei, de exemplu, dimetil-beta-ciclodextrina conform descrierii din Drugs al Future (Medicamentele viitorului], volumul 9, nr. 8, pp. 577...578 prin M. Nogradi (1984) și polieterii, de exemplu hidroxipropil-beta-ciclodextrină și hidroximetil-beta-ciclodextrină, fiind exemple utile. Astfel, un eter alchilic poate fi metil eterul cu un grad de substituție de aproximativ 0,125...3, de exemplu aproximativ 0,3...2.

Asemenea hidroxipropil ciclodextrină poate, de exemplu, fi formată din reacția dintre beta-ciclodextrină și propilen oxid și poate avea o valoare a lui MS de aproximativ 0,125. ..10, de exemplu aproximativ 0,3...3. In numitele formulări bazate pe ciclodextrină, moleculele compușilor antivirali de formula (I) sunt înconjurate, cel puțin parțial, de ciclodextrină, de exemplu, agentul se fixează în capacitatea ciclodextrinei.

Pentru a prepara numita ciclodextrină particulară, bazată pe compozițiile farmaceutice ale prezentei invenții, compusul antiviral selectat (sau compușii) de formula (I), sarea de adiție acceptată din punct de vedere farmaceutic ale formei izomerice stereochimice a ei este depozitată în însăși interiorul moleculei de diclordextrină, un astfel de proces fiind cunoscut în tehnologia de specialitate și pentru alți agenți activi. In compozițiile finale, raportul molecular al compusului ciclodextrin: antiviral este de la aproximativ 1:1 la aproximativ 5:1, în particular de la aproximativ 1:1 la aproximativ 2:1. Astfel, în general, compoziția va fi preparată prin dizolvarea ciclodextrinei în apă și adăugarea compusului antiviral la această soluție, preferabil în condiții de agitare viguroasă și preferabil la o temperatură în domeniul de la 10 la 5d°C, în particular în domeniul de la 15 la 30°C și preferabil la temperatura camerei. In compozițiile finale, cantitatea de ciclodextrină va fi cuprinsă între aproximativ 2,5 la 40% în greutate, în particular aproximativ 2,5 la 25%, mai în particular 5 la 25%, sau 5 la 20%, de exemplu aproximativ 10%, cantitatea de ingredient activ fiind de la aproximativ 0,001 la aproximativ 0,1% în greutate, în particular de la 0,005 la aproximativ 0,075%, mai în particular de la aproximativ 0,01 la aproximativ 0,05%, de exemplu aproximativ 0,025%, cu mențiunea că ceea ce a rămas reprezintă apa remanentă, păstrată în anumiți excipienți. In particular, compozițiile farmaceutice pot consta din apă ciclodextrină și agenți antivirali numai, fără nevoie pentru co-solvenți, cum ar fi etalonul sau agenții activi de suprafață.

Aplicarea compozițiilor bazate pe ciclodextrină, conform prezentei invenții, pot fi sub formă de aerosoli, de exemplu cu un propelant, cum ar fi azotul, bioxidul de carbon, freonul, sau un propelant cum ar fi pompă pentru pulverizare, bile, sau compoziții îngroșate sau semisolide care pot fi aplicate prin spălare. In aplicațiile particulare, compozițiile semisolide, cum ar fi balsamuri, creme, geluri unguente și altele pot fi convenabil utilizate.

Pentru preparările lichide ale compozițiilor amintite, denumite ciclodextrină, oricare din mediile farmaceutice uzuale pot fi adăugate, cum ar fi, de exemplu, glicolii, uleiurile, alcoolii și alții, totuși în concentrații sub nivelul de iritare. In scopul stabilizării formulărilor, pH-ul poate fi crescut sau scăzut sau stabilizat prin scopul respectiv prin adăugarea de acizi, baze sau sisteme tampon, de exemplu, citrați, fosfați. Alți aditivi pot cuprinde substanțe care fac formulările izotonice, de exemplu, clorură de sodiu, manitul, glucoză și altele. Este recomandabil în continuare a se adăuga conservanți pentru aceste formulări, cum ar fi, de exemplu, săruri de mercur sau săruri complexe de exemplu fenil, mercur acetat, nitrat, clorură de borat, feniletilalcool, etanol, propilen glicol și altele. Substanțe de îngroșare corespunzătoare pentru sus-menționatele condiții de îngroșare sunt polivinil alcoolii, hidroxipropil metil celulozele, hidroxietilcelulozele, metilcelulozele, polivinilpirolidona, polimerii acidului acrilic și altele.

Depinzând de tipul de virus, care urmează să fie controlat, unele compoziții bazate pe ciclodextrină pot fi aplicate în vagin, nas, gură, ochi, sau plămâni sau între obraji astfel, încât să se controleze virusurile care nu au intrat în curentul de sânge al pacientului, de exemplu, virusurile

RO 108867 Bl care sunt localizate în membranele mucoase ale corpului. Compozițiile bazate pe ciclodextrină conform prezentei invenții sunt utile în particular asupra infecțiilor locale unde mecanismele de apărare naturală previn eliberarea agenților antivirali pe parcursul perioadelor susținute unei eliminări efective a compusului activ din locul infecției. Astfel de eliminare poate fi datorită clearanusului prin mișcarea ciliară a secreției sau prin absorbție.

Ca parte a compoziției farmaceutice, se pot include, în anumite cazuri, aceiași sau diferiți agenți activi, antivirali, în raport de eliberarea diferită astfel, încât să se prevadă un profil diferit al activității, de exemplu, un timp îndelungat pe parcursul căruia compoziția prezintă activitate sau un supliment de compresă la un nivel scăzut la un punct particular pentru a elibera forma de ciclodextrină.

Este avantajos, în mod special, să se formuleze compozițiile mai sus menționate în unități de doză pentru administrarea ușoară și uniformitatea dozajului. Forma și unitatea de dozaj așa cum se utilizează în descrierea și revendicările prezentei descrieri de invenție se referă la unitățile fizice discrete, corespunzătoare dozărilor unitare, fiecare unitate conținând cantitatea de ingredient, corespunzător dozărilor unitare, fiecare unitate conținând cantitatea predeterminată de ingredient activ, calculată pentru a produce efectul terapeutic dorit, în asociație cu suportul farmaceutic cerut. Exemple de astfel de forme de dozaj unic constituie tabletele (inclusiv tabletele comprimate sau acoperite), capsulele, pilulele, pachetele cu pulberi, vafele, soluțiile injectabile sau suspensiile, pomezile, preparatele administrabile cu lingurița și altele și diferite alte formulări derivate din acestea.

Celor obișnuiți să trateze bolile antivirale la animalele cu sânge cald le este ușor să determine cantitatea, efectiv din rezultatele de test prezentate în continuare. In general, aceasta este cuprinsă între cantitatea efectivă de O,OD1 ...5Omg/kg corp greutate, preferabil de la 0,01 la 10mg/kg corp greutate.

Următoarele exemple sunt direcționate pentru ilustrarea și nicidecum limitarea scopului prezentei invenții sub toate aspectele. Fără ca să se stabilească altfel toate aspectele, părțile sunt date în procente în greutate.

Se dau, în continuare, exemple de realizare a invenției.

Exemplul *1. Un exemplu de 2,4 părți de 3-cloro-6-metilpirazină, 5,7 părți de intermediar 7 și 2,1 părți de carbonat de sodiu se agită timp de 3 h la 140°C. După răcire, amestecul de reacționare porționează între diclormetan și apă. Stratul organic se separă, se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul se purifică pe coloană cromatografică (silicagel CHCI₃/CH₃0H 98:2). Eluentul fracțiunii dorite se evaporă și reziduul se cristalizează din 2-propanol (2x). Produsul se filtrează și se usucă la 60°C, obținându-se 0,7 părți (9,4%) de 3/4-/2-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-il)-fenoxi/-etil/-

1-piperidinil/-6-metilpiridazină; cu punctul de topire de 122,0°C (compusul 5).

Exemplul 2. Un amestec de 3,12 părți de 3-[4-(2-cloretil)-1 -piperidinil]-6-metilpiridazină, 2,47 părți de 4-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenol-1,38 părți de carbonat de sodiu și 94 părți Ν,Ν-dimetilacetamidă se agită peste noapte la 110°C. După răcire, amestecul de reacție se toarnă în apă. Precipitatul se filtrează, se spală cu apă și se dizolvă în diclormetan. Această soluție se usucă, se filtrează, se spală cu apă și se dizolvă în triclormetan. Soluția se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul se purifică pe coloană cromatografică (silicagel; CHCI₃/CH₃0H 97:3). Eluentul fracțiunii dorite se evaporă și reziduul se cristalizează din 2-propanona. Produsul se filtrează și se usucă, obținându-se 1,7 părți (33,2%) de

3-/4-/2-/4-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi-/etil/-1-piperidinil/-6-metilpiridazină; cu punctul de topire de 125,3°C (compusul 6).

Exemplul 3. Un amestec de 5,6 părți de intermediar 14; 4,8 părți de intermediar 37; 5 părți de carbonat de sodiu și 141 părți de Ν,Ν-dimetilformamidă se agită timp de 5h la 110°C. Amestecul de reacție se toarnă în apă. Precipitantul se filtrează și se dizolvă în diclormetan. Soluția se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul se purifică și pe coloană cromatografică (silicagel;

RO 108867 Bl

CH₂CI₂/CH₃0H 98:2). Eluentul fracțiunii dorite se evaporă și reziduul se dizolvă în ciclormetan. Soluția se spală ca hidroxid de sodiu 10%, se usucă, se filtrează, și se evaporă. Reziduul se recristalizează din 2- 5 propanol. Produsul se filtrează și se usucă în vacuum la 5O°C, obținându-se 1,0 părți (12,5%) de 3-[4{2-[4-{4-etil-2-tiazolilHenoxijetil]-1 -piperidinil]-6-metilpiridazină; cu punctul de topire de 112,6°C (compusul 22). 10

Exemplul 4. La un amestec răcit (nO°C), compus din 4,4 părți de intermediar 32; 3,8 părți de intermediar 12; 7,5 părți de trifenilfosfină și 66,8 părți de tetrahidrofuran se adaugă în special, în 15 picături o soluție de 5 părți de dietilazodicarboxilat în mici cantități de tetrahidrofuran. După agitarea peste noapte la temperatura camerei, amestecul de reacție se evaporă. Reziduul se purifică pe coloană 20 cromatografică (silicagel; CH₂CI₂/CH₃0H 99:1). Eluentul fracțiunii dorite se evaporă și reziduul cristalizează din 2-propanol. Produsul se filtrează și se usucă în vacuum la 50PC, obținându-se 1,4 părți (17,8%) de 25 3-/ 4-/ 2-/4-( 2-eti l-4-oxazoli I )-f e noxi eti I /-1 piperidinil/-6-etilpiridazina; cu punctul de topire de 123,6°C (compusul 21).

Exemplul 5. La o suspensie de 0,85 părți de hidrură de sodiu dispersie 50% și 30

44,4 părți de tetrahidrofuran se adaugă în picături 1,95 părți de N-hidroxihexanimidamidă și, după agitarea timp de 1 h la temperatura camerei, o soluție de 5,1 părți de intermediar 27 se adaugă în 44,5 părți de 35 tetrahidrofuran. Agitarea se continuă peste noapte la temperatura de reflux. Amestecul de reacție se evaporă și reziduul se agită în apă timp de ¹/2h. Precipitantul se filtrează, se spală cu apă, și se dizolvă în diclorme- 40 tan. Această soluție se usucă, se filtrează și se evaporă și reziduul se cristalizează din 2,2'-oxibispropan. Produsul se filtrează și se usucă în vacuum la 5O°C, dând 2,7 părți (41,3%) de 3-metil-6-/4-/2-/4-(3-pentiî- 4 5

1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenoxi/-etil/-1-piperidinil/-piridazin cu punctul de topire de 111,1°C (compusul 12).

Exemplul 6. Un amestec de 3,1 părți de N-hidroxi-2-metilpropamidă, 2,0 50 părți de sodiu etoxid și 79 părți de etanol se agită timp de 15 min. Se adaugă 5,1 părți de intermediar 27 și se agită în continuare peste noapte la temperatura de reflux. Amestecul de reacție se evaporă și reziduul se porționează între apă și diclormetan. Stratul organic se separă, se usucă, se filtrează și se evaporă, pentru ca să se recristalizeze reziduul din 2-propanol. Produsul se filtrează, se spală cu 2-propanol și 2,2'-oxibispropan și se usucă la 6O°C, obținându-se 1,7 părți (27,8%) de 3metil-6-/4-2/-4-(3-1 -metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenoxi/-etil/-1-piperidinil/-piridazină; cu punctul de topire de 135,1°C (compusul 10).

In manieră similară, se prepară de asemenea 3-/4-/2-/4-(3-ciclopropil-1,2,4oxadiazol-5-il)-fenoxi-/etil-/1-piperidinil/-6metilpiridazin, utilizând sodiummetoxid în locul sodiumetoxidului; punct de topire la 143,O°C (compusul 7).

Compușii prezentați în tabelele 1,2, 3 și 4, de mai jos, au fost preparați în manieră similară cu cea din exemplele la care se face referire în coloana de referire Ex;

nr.

Prepararea intermediarilor.

A.a) Un amestec de 224 părți de piperazină, 97 părți de etil 4-(3-cloropropoxi)-benzoat și 1044 părți de metilbenzen se agită peste noapte la temperatura de reflux. După răcire, amestecul de reacție se spală cu apă (3x), se usucă, se filtrează și se evaporă, dând 115,2 părți (98,5%) de etil

4-/3-( 1-piperazinil) propoxi/benzoat (intermediarul 1:1). In manieră similară, a fost preparat de asemenea 4-/2-(1-piperazinil)etoxi/benzoatul (intermediarul 2).

b) La un amestec de 1,6 părți în hidrură de sodiu în dispersie de ulei mineral (50%) și 71,2 părți de tetrahidrofuran se adaugă în picături o soluție din 2,64 părți de N-hidroxipropanimidazidă în 22,3 părți de tetrahidrofuran. După agitarea timp de 1h la temperatura camerei, se adaugă în picături o soluție de 6,85 părți de intermediar în 40,0 părți de tetrahidrofuran. Agitarea se continuă peste noapte la temperatura de reflux. După răcire, amestecul de reacție se toarnă în amestec de gheațăapă. Produsul se extrage cu diclormetan și extractul se usucă, se filtrează și se evaporă, rezultând, 5,0 părți (79,0%) de 1-/3RO 108867 Bl /4-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenoxi/propil/ piperazina (intermediar 3). In manieră similară, au fost preparate 2,6-diclor-4-(3-etil-

1.2.4- oxadiazol-5-il)fenolul; cu punctul de topire la 173,3°C (intermediarul 4) și 2-clor(4-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenol; cu punctul de topire de 9O,7°C (intermediarul 5).

B. La un amestec de 29,9 părți de etil 4-hidroxibenzoat și 316 părți de etanol ce adaugă în porțiuni 35,6 părți de sodiu metoxid. După agitare timp de ¹/zh la temperatura camerei, se adaugă în picături o soluție de 31,7 părți de N-hidroxipropanimidamină în 79 părți de etanol. Agitarea se continuă timp de ¹/2h la temperatura camerei și peste noapte la temperatura de reflux. Amestecul de reacție se evaporă și reziduul se reia cu apă. După neutralizarea cu acid acetic, precipitantul se filtrează și se usucă. Se purifică prin cromatografierea pe coloană (HPC; silicagel; CHg-CIg/CH-OH 99:1). Eluentul fracțiunii dorite se evaporă și reziduul se agită cu eter de petrol. Precipitatul se filtrează și se usucă, obținânduse 7,56 părți (22,1%) de 4-(3-etil-1,2,4oxadiazol-5-il) fenol; cu punctul de topire la 137,7°C (intermediarul 6).

C. Un amestec de 4,0 părți de N-hidroxipropanimidă, 2,9 părți de sodiumetoxi,

94,8 părți de etanol și 25,8 părți de site moleculare se agită timp de 15 min la temperatura camerei. Se adaugă 7,5 părți de etil 4-[2-(4-piperidinil)-etoxi]benzoat monclorură și agitarea se continuă timp de 12h la temperatura de reflux. Amestecul de reacție se răcește și se filtrează și filtratul se evaporă. Reziduul se proporținează între apă și diclormetan. Stratul organic se separă, se usucă, se filtrează și se evaporă, dând 6,5 părți (89,9%) de 4-/2-/4-(3-etil-

1.2.4- oxaliaol-5-il)-fenoxi-/etil-/piperidină (intermediarul 7).

D. Un amestec de 19 părți de 4-hidroxibenzoic acid hidrazidă și 89,8 părți de

1,1,1 -trietoxipropan se refluxează peste noapte. După răcire, precipitatul se filtrează, se spală cu eter de petrol și se usucă, rezultând 28 părți (96,7%) de 4-(5etil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-fenol (intermediar 8). In manieră similară, s-a preparat de asemenea de 4-(5-etil-1,3,4-tiadiazolul-2-il)fenolul (intermediarul 9).

E. Un amestec de 6,2 părți de N-4dihidroxibenzen-carboximidamid și 44,6 părți de trietoximetan se agită peste noapte la temperatura de reflux. Amestecul de reacție se toarnă în apă și produsul se extrage cu triclormetan. Extractul se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografiere pe coloană (silicagel; CHCI₃/CH₃DH 99:1). Eluentul fracțiunii dorite se evaporă, dând 1,5 părți (23,1%) de 4-(1,2-oxadiazol-3-il)-fenol (intermediarul 10). Amestecul de reacție se concentrează și reziduul se repartizează între apă și diclormetan. Stratul organic se separă și se spală succesiv cu apă (2x) și clorură de sodiu (diluat). Stratul organic de la fiecare spălare se adună la un loc și se spală cu ciclormetan și apoi se filtrează pe pământ diatomitic. După acidularea cu acid acetic, precipitatul se filtrează și se evaporă. Reziduul se cristalizează din amestec de etanol și apă. Produsul se filtrează și se usucă la vacuum la 50°C, dând 4,25 părți (25,66%) de 2,6-dicloro-4-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenol; cu punctul de topire la 125,7°C (intermediarul 11).

G. Un amestec de 6,2 părți de 2-(4hidroxifenil)-2-oxoetil propanoat, 2,7 părți de acetat de amoniu și 52,5 părți de acid acetic se agită, timp de 6h la temperatura de reflux. Se adaugă o parte suplimentară de 2,7 părți de acetat de amoniu și se continuă agitarea încă 5h la temperatura de reflux și peste noapte la temperatura camerei. Amestecul de reacție se toarnă la apă și precipitatul se filtrează, dând o primă porțiune de produs. Stratul ușor se extrage cu metilbenzen. Extractul se usucă, se filtrează și apoi se combină cu prima porțiune de produs, întreaga masă se usucă, se filtrează și se evaporă, dând 3,8 părți (66,9%) de 4-{2-etil-4-oxazolil)-fenol (intermediarul 12). In manieră similară, se prepară de asemenea 4-(2-propil-4-oxazolil)fenol (intermediarul 13).

H. Un amestec de 4,6 părți de 4hidroxibenzotioamidă, 4,5 părți de 1-bromo-

2-butanonă și 79 părți de etanol se agită timp de 5h la temperatura de reflux. După răcire, precipitatul se filtrează și se usucă în vacuum la 50°C, dând 5,6 părți în greutate (65,2%) de 4-(4-etil-2-tiazo-il)-fenol

RO 108867 Bl hidrobromură (intermediarul 14). In manieră simulară, se prepară de asemenea: 4(5-etil-2-tiazolil)-fenolul (intermediarul 15] și

4-(4,5-dimetil-2-tiazolil)-fenolul hidrobromură; cu punctul de topire de 257,5°C (intermediarul 16).

I. Un amestec de 3,6 părți de propantioamidă, 8,6 părți de 2-bromo-1-(4-hidroxifenil)-etanonă și 79 părți de etanol se agită timp de 7h la temperatura de reflux. Amestecul de reacție se concentrează la % din volumul său și se adaugă 2,2'-oxicispropan la reziduu. Precipitatul se filtrează și se reia cu apă. După aducerea la pH bazic cu hidroxid de amoniu, produsul se extrage cu diclormetan. Extractul se usucă, se filtrează și se evaporă, dând 3,3 părți (40,2%) de 4-(2-etil-4-tiazolil)-fenol (intermediar 17).

J. La un amestec de 175,4 părți de etil-4-piperidinacetat, 116,6 părți de carbonat de sodiu și 2250 părți de triclormetan se adaugă la picături 119,4 părți de etil cloroformiat. După agitarea timp de 4h la temperatura camerei, amestecul de reacție se diluează cu 400 părți de apă. Stratul organic se separă, se usucă, se filtrează și se evaporă, dând 277 părți de (100%) etil 4-(etoxicarbonil)-4-piperidinacetat (intermediarul 18).

b) Un amestec de 168 părți de hidroxid de potasiu și 1000 părți de apă se agită la 10°C. După încălzirea la temperatura camerei, se adaugă 249,4 părți de intermediar 18 și 400 părți de etanol. Agitarea se continuă peste noapte. Solventul se evaporă și reziduul se răcește, apoi se diluează cu apă și se acidulează cu acid clorhidric în timp ce se menține temperatura sub 20°C. Produsul se extrage din diclormetan (2 x 520 părți) și extractele combinate se spală cu apă, se usucă, se filtrează și se evaporă. Rezuduul se suspendă în hexan (2x) și apoi se solidifică sub agitare, rezultând produsul în 2,2'-oxibispropan. Produsul se filtrează și se usucă, dând

170,7 părți de 1-(etoxicarbonil)-4-piperidinacetic acid (intermediarul 19).

c) La 960 părți de clorură de tionil se adaugă 155,15 părți de intermediar 19 la 10°C. După agitare, peste noapte la temperatura camerei, se evaporă amestecul de reacție. Acidul se diluează, rezultând 157 părți (93,3%) etil-4-(2-clor-2-oxoetil)-1-piperidincarboxilatul; punctul de fierbere 140... 145°C la 133Pa (intermediarul 20).

d) Un amestec de 157 părți de intermediar 75 părți de 2,6-dimetilpiridină și 1890 părți de tetrahidrofuran se hidrogenează, la presiune normală, la temperatura camerei cu 15 părți în greutate de paladiu pe cărbune drept catalizator (paladiu în porție de 10%). După ce cantitatea de hidrogen caloculată a fost preluată, catalizatorul s-a filtrat și filtratul s-a evaporat. Reziduul a fost dizolvat în diclormetan. Această soluție s-a spălat cu acid clorhidric diluat (2x) și apă, s-a uscat, s-a filtrat și evaporat. Reziduul s-a distilat, obținându-se

122,7 părți (91,6%) de etil 4-(2-oxoetil)-1 piperidincarboxilat; punctul de fierbere de

125...130°C la 133 Pa (intermediarul 21).

e) Un amestec de 13,9 părți de intermediar 21; 39,5 părți de metanol și 5 părți de acetat de potasiu se hidrogenează la presiune normală la temperatura camerei cu trei părți de Nichel Raney. După ce cantitatea de hidrogen a fost preluată, catalizatorul se filtrează și filtratul se evaporă. Reziduul se reia în apă și produsul se extrage cu metilbenzen. Extractul se usucă, se filtrează și se evaporă, dând 8,3 părți (58,9%) de etil 4-(2-hidroxietil)-1 -piperidincarboxilat (intermediarul 22).

f) Un amestec de 8,3 părți de intermediar 22 și 176 părți de acid clorhidric 35% se agită timp de 1 h la temperatura de reflux. Amestecul de reacție se evaporă, dând 6,1 părți (89,8%) de 4-piperidinetanol hidroclorură (intermediarul 23).

K. Un amestec de 6,1 părți de 3,6diclorpiridazină, 6,8 părți de intermediar 23; 2,1 părți de carbonat de sodiu și 188 părți de Ν,Ν-dimetilformamidă se agită peste noapte la temperatura de 60°C. Amestecul de reacție se evaporă și reziduul se proporționează între apă și triclormetan. Stratul organic se usucă, se filtrează și se evaporă și reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană (silicagel CHCI₃;CH₃0H 97:3). Eluentul fracțiunii dorite se evaporă, dând 5,2 părți (52,5%) de 1-(6-cloro-3piridazinil)-4-piperidinetanol [intermediarul 24).

RO 108867 Bl

In manieră similară, au fost preparate 1 -(6-clor-3-piridazinilM-piperidinilpropanolul (intermediarul 25); 1-(6-clor-3-piridazinil)-4-piperidinmetanolul (intermediarul 26); etil 4-/2-/-1 -(6-metil-3-piridazinil)-4-piperidinil/-etoxi/-benzoat punctul de topire la 13O,1°C (intermediarul 27); cis 1-(6-cloro-

3-piridazinil)-3-metil-4-piperidinetanol (intermediarul 28); trans-1-(6-cloro-3-piridazinil)-

3- metil-4-piperidinetanol (intermediarul 29); 1 -(6-cloro-3-piridazinil)-hexahidro-1 H-azepin-

4- etanol (intermediarul 30).

Utilizând o metodă de preparare ușor schimbată se obțin: 1 -(6-metil-3-piridazinil)-4-piperidinilpropanol; cu punctul de topire la 84,8°C (intermediarul 31) (amestecul se agită timp de 5h la temperatura de 15O°C); 1 -(6-metil-3-piridazinil)-4-piperidinetanol; cu punctul de topire la 99 ...1OO°C la 8 Pa (intermediarul 32) (amestecul se agită la temperatura de 15O°C timp de 5h); 1 -(6-metil-3-piridazinil)-4-piperidinemetanol; cu punctul de topire la 12O,1°C (intermediarul 33) (amestecul se agită timp de 5h la temperatura de 15O°C; N,N-dimetilacetamidă); etil 4-/2-/4-{6-cloro-3-piperidazinil)1-piperazinil/-etoxi/-benzonat; cu punctul de topire la 132,9°C (intermediarul 34) (amestecul se agită timp de 7h la 140°C).

b) La 5,1 părți de clorură de tionil se adaugă în picături o soluție de 5,2 părți de intermediar 24 în 133 părți de diclormetan. După agitarea peste noapte la temperatura camerei, amestecul de reacție se evaporă. Reziduul se porționează între apă și triclormetan. Stratul se evaporă. Reziduul se porționează între apă și triclormetan. Stratul organic se porționează și se usucă, se filtrează și evaporă, obținându-se

5,3 părți (94,8%) de 3-cloro-6/-4-(2-cloretil)-1 -piperidinil/piridazină (intermediarul

35) .

In manieră similară, se prepară de asemenea și compușii: 3-clor-6-/4-3-cloropropil)-1 -piperidinil/piridazină (intermediarul

36) 3-/4-(2-cloroetil)-1 -piperidinil/-6-metilpiridazină (intermediarul 37) 4-(2-cloroetil)1 -(6-cloro-3-piridazinil)-hexahidro-1 H-azepinin (intermediarul 38); 3-cloro-6-/4-(2-cloroetil]3-metil-1 -piperidinil/-piridazină (intermediarul 39).

L. a) Un amestec de 7,5 părți de etil

3-(2-hidroxietil)-8-azabiciclo/3,2,1 /octan-8carboxilat (preparat ca și în EP-A-0320 032) și 127 părți de acid clorhidric se refluxează timp de 1/2h și se evaporă apoi. Reziduul se reia în apă și întreaga masă se reduce la pH bazic cu hidroxid de sodiu. Produsul se extrage cu triclormetan și extractul se spală, se usucă, se filtrează și se evaporă, dând 5,1 părți (99,6%) de 8azabiciclo[3,21 ]octan-3-etanol (intermediarul 40).

b) Un amestec de 5 părți de 3,6diclorpiridazină, 5,1 părți de intermediar 40; 3,5 părți de carbonat de sociu și 188 părți de Ν,Ν-dimetilformamidă se agită peste o perioadă corespunzătoare weekendului la 60°C. După răcire, amestecul de reacție se varsă în apă. Produsul se extrage cu metilbenzen și extractul se spală cu apă, se usucă și după filtrare se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografiere pe coloană (silicagel; CI₃CH/CH₃0H 97:3). Eluentul fracțiunii dorite se evaporă, obținându-se 5,1 părți (57,7%) de 8-(6-cloro-3piridazinil)-8-azabiciclo[3,2,1 ] octan-3-etanol (intermediarul 41).

In manieră similară, s-au preparat de asemenea: 8-(6-metil-3-piridazinil)-8-azabiciclo[3,2,1) octan-3-etanol (intermediarul 42).

c) La un amestec (baie de gheață) răcit de 4,8 părți clorură de tionil și 66 părți de diclormetan, se adaugă în picături o soluție de 5,1 părți de intermediar 41, în 200 părți de diclormetan. După agitare, pe timp de noapte, la temperatura camerei, amestecul de reacție se spală cu hidroxid de amoniu, se usucă, se filtrează și se evaporă, obținându-se 4,3 părți (79,1%) de 3(2-cloretil)-8-(6-cloro-3-piridazinil)-8-azabiciclo[3,2,1] octan (intermediarul 43).

In manieră similară, se prepară de asemenea 3-(2-cloroetil)-8-(6-metil-3-piridazinil)-8-aza-ciclo[3,2,1 Joctan (intermediarul 44).

M. a) Un amestec de 25,9 părți de c/s-3-metoxi-1-(fenilmetil)-4-piperidinetanol (preparat ca în aP-A-o, 330, 032) 198 părți de metanol se hidrogenează la presiune normală și 50°C cu 3 părți de catalizator paladiu pe cărbune 10%. După ce cantitatea de hidrogen calculată a fost preRO 108867 Bl luată, catalizatorul se filtrează și filtratul se evaporă, dând 16,5 părți (100%) de c/s-3metoxi-4-piperidinetanol (intremediarul 45).

b) Un amestec de 7,7 părți de 3clor-6-metilpiridazină, 8,5 părți de intermediar 45 și 6,4 părți carbonat de sodiu se agită peste noapte la 140°C. Amestecul se reacție se porționează între părți diclormetan. Reziduul se purifică prin cromatografiere pe coloană (silicagel; CHCI₃/CH₃0H 97:3). Eluentul fracțiunii dorite se evaporă, dând 0,5 părți (63,8 și de c/s-3-metoxi-1-(8metil-3-piridazinil-4-piperidinetanol (intremediarul 46).

In manieră similară, se prepară de asemenea: 1 -(6-metil-3-piperidinil)-3-pirolidinetanol (intermediarul 47) și 1 -{6-metil-3piridazinil)-3-piperidinetanol (intermediarul 48).

c) La un amestec sub agitare și răcire (baie de gheață) se adaugă în picături

8.5 părți intermediar 46, în 133 părți de diclormetan, amestecul răcit fiind compus din 6 părți clorură de tionil și 66 părți diclormetan. Agitarea se continuă peste noapte. Amestecul de reacție se evaporă și reziduul se porționează între hidroxi de amoniu (diluat] și diclormetan. Stratul organic se separă, se usucă, se filtrează și se evaporă, rezultând 8,1 părți (88,3%) de 3-[(2-coretil)-3-metoxi-1-piperidinil]-6-metilpiridazină (intermediarul 49).

W. a) La un amestec sub agitare, compus din 67 părți de 4-piperidin metanol, 61 părți de Ν,Ν-dietiletanamină și 750 părți de triclormetan se adaugă în picături

64.5 părți de etil cloroformiat. Agitarea se continuă timp de încă 2h la temperatura de reflux. După răcire, amestecul de reacție se spală cu apă, se usucă, se filtrează și se evaporă, dând 75 părți (70%) de etil-4-(hidroximetil)-1 -piperidincarboxilat (intermediarul 50).

b) La o soluție răcită și sub agitare, compusă din 46 părți de intermediar 50 în 450 părți triclormetan se adaugă în picături 60 părți de clorură de tionil. După agitarea peste noapte la 20°C, amestecul de reacție se evaporă. Reziduul se coevaporă cu metilbenzen, dând 48 părți (93,3%) de etil 4(clornetiI]-1 -piperidincarboxiliat (intermediarul 51).

c) Un amestec de 10,3 părți de intermediar 51 și 190,5 părți de acid clorhidric se agită timp de 45 min la temperatura de reflux. După răcire, amestecul de reacție se evaporă, dând 8,6 părți (100%) de amestec de 3-(2-cloroetil)-pirolidină hidroclorură și 4-{clorometil)-piperidin hidroclorură (2:1) (intermediarul 52).

d) Un amestec de 8,9 părți de 3,6diclorpiridazină, 8,6 părți de intermediar 52; 21,2 părți de carbonat de sodiu și 235 părți de Ν,Ν-dimetilformamidă se agită peste noapte la 65°C. Amestecul de reacție se toarnă în apă-gheață și produsul se extrage cu diclormetan. Extractul se usucă, se filtrează și se evaporă, obținându-se 12,2 părți (99,1%) de amestec de 3-clor-6[3-(2-cloroetil)-1-pirodinil]-piridazină și 3cloro-6-(4-clormrtil-1-piperidinil)-piridazină (2:1) (intermediarul 53).

O. La un amestec sub agitare și răcit, compus din 7,1 părți clorură de tionil și 66 părți de diclormetan se adaugă în picături o slouție de 6,2 părți de intermediar 33 în diclormetan (200 părți). Agitarea se continuă peste noapte la temperatura camerei. Amestecul de reacție se evaporă și reziduul se porționează între hidroxid de amoniu și diclormetan. Stratul organic se separă, se usucă, se filtrează și se evaporă, dând 5,2 părți (76,8%) de amestec de 3-[3-(2-cloretil)-1-pirodinil]-6-metilpiridazină și 3-(4-clormetil-1-piperidinil)-6metilpiridazină (1:1) (intermediarul 54).

P. La un amestec răcit și sub agitare (0°C) compus din 25,2 părți de etanol și

39,9 părți de diclormetan se adaugă 12 părți de aluminiu triclorură. Soluția se lasă să se încălzească la temperatura camerei și apoi se adaugă 6,1 părți de 4-etil-5-(4metoxifenil)-izoxazol. Se continuă agitarea la temperatura camerei peste noapte. Amestecul se toarnă într-un amestec de gheațăapă și acid clorhidric. Precipitatul se filtrează și stratul organic al filtratului se separă, se usucă, se filtrează și se evaporă, dând o primă fracțiune de produs. Precipitatul se dizolvă în KOH (diluat). După extragerea cu 2,2'-oxibispropan, stratul apos se acidulează și o a doua fracțiune de produs se filtrează. Randamentul total: 5,6 părți (98,6%) de 4-{4-etil-5-izoxazolil)-fenil (interRO 108867 Bl mediarul 55).

R. La un amestec răcit (baie de gheață) de 9,8 părți de hidroxilanină monohidroclorură în 30 părți de apă și 119 părți de etanol se adaugă în picături 25,4 părți 5 de metoxid de sodiu în metanol 30% și, după agitare timp de 15 min, o soluție de 12 părți de 3-hidroxibutironitril în 79 părți de etanol. întreaga masă se agită timp de o oră și se refluxează peste noapte. Re- 10 ziduul se obține după răcirea și filtrarea amestecului de reacție și după evaporarea filtratului. Reziduul se dizolvă în triclormetan și soluția se usucă, se filtrează și se evaporă, dând 11 părți de (66,5%) Ν-3-dihidroxibutatanimidamidă (intermediarul 56).

Exemple biologice. Activitatea puternică antivirală a compușilor de formula (I) este clar evidențiată prin datele obținute în următorul experiment, care sunt date numai pentru a ilustra utilitatea proprietăților antivirale utile ale tuturor compușilor de formula (I) și nu pentru a limita invenția, fie și ca scop al suscceptibilității virusurilor și nici față de scopul formulei (I).

Tabelul 1

Comp. No.	Ex. No.	R1	P	R*	R5	Het	Date fizice
1	19	ch3	2	H	H	—(ίθ/Τ-C2Hs N-N	135.O°C
2	19	α	2	H	H	—c2h5 N-N	153.3°C
3	19	a	3	H	H	--(ț0/)-C2H5 N-N	154.1°C
4	19	ch3	3	H	H	—C2H5 N-N	151.1°C
5	18	ch3	2	H	H	c2h3 N=\ c2h5	122.0°C
6	19	ch3	2	H	H	125.3°C
7	23	ch3	2	H	H		143.8OC
8	22	ch3	2	H	H	C(CH3)j	138.1°C
9	22	ch3	2	H	H	-A* Ah,	132.9°C
10	23	ch3	2	H	H	N-< CH(CH3)2	135.1°C
11 12	22 22	ch3 ch3	2 2	H H	H H	ΝΛ<η, -Λ1 N CjHn	106.6°C lll.l’C

RO 108867 Bl

Tabelul 1

44

Comp. No.	Ex. No.	R1	P	R4	R5	Het	Date fizice
13	22	ch3	2	H	H		118.1°C
						C3H7
14	20	ch3	2	H	H	—CîH,	138.7°C
						N-N
15	20	a	2	H	H	Vj* nA	142.9°C
						C2Hj
16	21	ch3	1	H	H	-Λ nA	147.7°C
						C2Hs
17	21	a	1	H	H		168.2°C
						c2hs
18	19	a	3	H	H	-Λ c2H5 -<o;n n4 ?h	150.4°C
19	23	ch3	2	H	H	126.6°C
						ch2-ch-ch3
						n
20	23	ch3	2	H	H	-Q1 “A	209.6°C
						nh2
21	21	ch3	2	H	H		123.6°C
22	20	ch3	2	H	H		112.6’C
						C2Hs
23	21	ch3	2	H	H	-0 H5c/	99.3°C
24	21	ch3	2	H	H	-<^C2Hj	155.9°C
25	20	ch3	2	H	H	—<^Ό N=< ch3 —^-C2Hî	170.4°C
26	21	ch3	2	H	H	113.9°C

RO 108867 Bl

Tabelul 1

45

Comp. No.	Ex. No.	Rl	P	R4	R5	Het	Date fizice
27	19	ch3	2	H	H	—^\y-c3H7 N-O	122.7°C
28	21	ch3	2	H	H	_N N-O	160.6°C
29	20	ch3	2	a	a	c2h5	136.8°C
30	21	ch3	3	H	H	N CjH,	142.9°C
31	20	ch3	2	a	H	c2h5 N-^c2h5 V'O N=< cf3	U6.1°C
32	20	ch3	2	ci	a	123.6’C
33	21	ch3	2	H	H	138.9°C
34	21	ch3	2	H	H	— N=J	171.4°C
35	21	ch3	2	H	H	%^cK· ch3 —^_C3h7	175.9°C
36	21	ch3	2	H	H	99.8°C

R^l v~\\ ^z /=\ (__y—N X—(CH₂)_p-O-Z λ-Het

RO 108867 Bl

Tabelul 2

48

Comp. No.	Ex. No.	Rl	R	X	P	Het	Date fizice
37	20	a	H	N	3	c2hs	157.1°C
38	22	a	H	N	2	xo N C2H5	150.6°C
39	21	a	ch3	CH	2	-<> ΝΛ2Η3	122.5°C cis
40	21	a	ch3	CH	2	-<> N C2Hj	146.7°C trans
41	20	ci	ch3	CH	2	-A N%«, N-^c2h3	135.7°C cis
42	20	ch3	och3	CH	2	120.1°C cis
43	20	ch3	och3	CH	2		132.1°C cis

R¹

N-N _/-₌.

—N CH—(CH₂)₂—O—ό —Het ^W ^-(CH₂)>

Tabelul 3

Comp. No.	Ex. No.	R1	n	m	Het	Date fizice
44	20	a	2	1	c2hs	152.5°C
45	21	ch3	2	1	N~^C2Hj	128.8°C

RO 108867 Bl

50

Tabelul 3 (continuare)

Comp. No.	Ex. No.	R1	n	m	Het	Date fizice
46	20	ch3	2	1	—	146.0°C
47	20	a	2	3	-<> N c2hs	135.0°C
48	21	ch3	1	3	—^no N=< c2h5	194.5°C/HC1
49	21	ch3	1	3	N c2H3 —Ό n=< C2Hî	123.5°C/HQ 1Z2H2O
50	20	a	2	3	131.2°C

_TBbelul4

Comp. No.	Ex. No.	R1	Het	Date fizice
51	19	ch3	N c2H5	155.0°C
52	19	a	-A N-^c2H5	165.5°C
53	19	a	-A ΝΛ2η3	164.4°C
54	19	ch3	N^C2Hj	147.4°C

RO 108867 Bl

Testul concentrației minime inhibitoare a picornavirusului.

Concentrația inhibitoare minimă a compușilor conform prezentei invenții față de tulpinile de Human Rhinovirue (HRV) -2, 5

-9, -14, -15, -29, -39, -41, -42, -45, -51, -59, -63, -70, -72, -85, -86, -89. a fost deteminată prin reducerea efectului citopatic standard ca studiu, după cum urmează. La fiecare din 96 de surse de sursă 10 de microtitru 96 și de o placă de cultură de țesut s-a adăugat 60μΙ de mediu de menținere a celulei Ohio Hela [Mediu bazai Eagle suplimentat cu 5% ser foctal de vițel (FCS)J. La două surse s-au adăugat 60/J de 15 diluție de plecare corespunzătoare de compus de formula (I) și două diluții duble au fost făcute pentru a acoperi un domeniu larg de concentrații de produs. Subsecvent s-au adăugat 120/J de soluție infectate de 20 viral în mediu de bază Eagle cu 2% tampon Hepes, 2% FCS și 30mM MgCI₂, la toate sursele, cu excepția celulei și compușilor de control. Numita soluție cu virus infecțios a fost TCID_5o cu valoare (Doză de infectare a 25 țesutului culturii) de aproximativ 100.

Valoarea TCID₅₀ este doza de viruși care inițiază efectul citopathic în 50% din celulele inoculate. 150μΙ din amestecul virus-compus astfel obținut au fost trans- 30 ferați pe plăci de microtitru cu Celule OHIO HELA subconfluente, crescute în 1ΟΟμΙ de mediu de întreținere. Controalele de virus corespunzătoare, controalele de celule, și controalele de compuși au fost incluse în fiecare test. Plăcile au fost incubate timp de 3 la 5 zile la 33°C în atmosferă de 5% dioxid de carbon. Au fost controlate zilnic cu microscopie luminoasă fără pătare și citire când controalele cu virusuri au prezentat 100% efect citopatic (CPE) și retitrarea virusului a confirmat valoarea TCD între 32 și 256, s-a utilizat în text.

Valoarea IC₅₀ pentru fiecare serie de compuși virali a fost luată ca și concentrație în ng/ml care protejează 50% din celulele față de efectele citopatice în raport cu seriile necontrol netratate. în procedeele standard, compușii au fost testați față de două panouri de richviruși, primul panou a constat din serotipurile HRV -2, -29-, -39, 85, -9-, -15, -51, -59, -63, -89, -41 și al doilea panou constă din HRV -42, -45, -14, -70, -72 și -86.

Valoarea IC₅₀ pentru fiecare sarotip de renovirus a fost determinată și eficiența fiecărui compus, a fost determinată în tereni de valoare Med_n și valoare Med₂, care este valoarea medie a valorilor IC₅₀ ale tuturor serotipurilor din primul respectiv al doilea panou.

Următorul tabel dă rezultatele testării cu compușii conform prezentei invenții.

Activitatea antirinovirală a compușilor

Compus nr.	Med4 (ng/ml)	Med2 (ng/ml)
1	6	44
5	2,9	98
6	1,3	47
9	4	18
11	6	175
13	6,8	154
16	2	83
38	2,4	72
21	sub 0,5	20

RO 108867 Bl continuare tabel

22	1	203
25	8	105
44	14	166
26	5	sub 125
27	6	122
45	6	65
46	7	40
36	7	sub 125

Exemple de compoziții. Următoa- 15 rele formulări exemplifică în mod caracteristic compozițiile farmaceutice în doze unitare, corespunzătoare administrării sistemice sau topice la animalele cu sânge cald, în concordanță cu prezenta invenție. 20

Ingredient activ (A.I.). Așa cum se utilizează pe parcursul acestei descrieri a invenției se referă la un compus de formula (I), la sarea sa, acceptată din punct de vedere farmaceutic, rezultă prin adiție de 25 acid, stereochimic izomer sau derivată de la el.

Dropsuri orele. 5OOmg de ingredient activ se dizolvă în 0,51 de 2-hidroxipropanoic acid și 1,51 polietilenglicol de 6O-8O°C. 30 După răcire la 80-40°C se adaugă 351 de polietilenglicol și amestecul se agită până la buna omogenizare. Apoi se adaugă o soluție de 1750g de sodiu zaharină în 2,5I de apă, purificată în timp, ce se agită și se adaugă 35 2,51 de pulbere de cacao și polietilenglicol q.s. la un volum de 5OI, asigurând o soluție pentru dropsuri orale, cuprinzând 10mg/ml de ingredient activ (A.I.). Soluția rezultată este trecută în conteinere corespunzătoare. 4 0

Soluții orale. 9g de metil 4-hîdroxibenzonat și 1 g depropil 4-hidroxi-benzoat se dizolvă în 4I de apă la fierbere purificată. în 3I din această soluție se dizolvă mai întâi 10g de 2,3-dihidroxibutandioic acid și apoi 4 5 20g de ingredient activ (A.I.). Ultima soluție este combinată cu partea rămasă de la prima soluție și la aceasta se adaugă 121 de 1,2,S-propantriol și 3I de soluție 70% sorbite 40g sodiu zaharină și se dizolvă în 50

O,5I de apă și se adaugă 2ml de esență de zmeură și 2ml de esență de agrișe. Ultima soluție se combină cu prima, se adaugă apă q.s. la un volum de 2OI, pentru a furniza o soluție orală cuprinzând 5mg de ingredient activ per linguriță (5ml). Soluția rezultată este introdusă în recipiente convenabile.

Capsule. 20g de ingredient activ, 6g de laurii sulfat de sodiu, 56g de amidon, 56g de lactoză, O,8g de dioxid de siliciu coloidal, și 1,2g de stearat de magneziu se agită viguros. Amestecul rezultat este apoi introdus în capsule gelatinoase (1000 bucăți), fiecare cuprinzând 20mg de ingredient activ.

Tablete acoperite cu film. Prepararea miezului tabletei. Un amestec de 10Og de ingredient activ. 570g de lactoză și 2OOg de amidon se amestecă bine și după aceea se unifică cu un volum de soluție de 5g de dodecil sulfat și 10g de polivinilpirolidonă (Kollidon-K-90) și aproximativ 2OOml de apă. Amestecul de pulbere umectată este cernut, uscat și cernut din nou. Apoi se adaugă 1OOg de celuloză microcristalină (Avicel) și 15g de ulei vegetal hidrogenat (Sterptex). întregul amestec omogen este comprimat în tablete, obținându-se 10.000 tablete, fiecare 10mg de ingredient activ.

Acoperirea. Acoperirea se face cu

10g soluție de metil celuloză (Methocel

60HG) în 75ml de etanol denaturat, la care se adaugă 5g soluție de etilceluloză (Ethocel cps) în 150ml de diclormetan. Apoi se adaugă 75ml de diclormetan și 2,5ml de

RO 108867 Bl

1,2,3-propantriol. 10g de polietilenglicol se topesc și se dizolvă în 75ml de diclormetan. Ultima soluție se adaugă la prima și apoi se adaugă 2,5g de octadecanoat de magneziu, 5g de polivinilpirolidonă și 3Oml de sus- 5 pensie concentrată pentru colorare (Opaspray K-1-21O9) și întreaga masă se omogenizează. Miezul tabletelor este acoperit cu amestecul astfel obținut în aparatul pentru acoperire. 10

Soluții injectabile. 1,8g de metil 4hidroxibenzoat și O,2g de propil 4-hidroxibenzoat se dizolvă în aproximativ O,5I de apă la fierbere pentru injecție. După răcire, la aproximativ 50¾. se adaugă sub agitare 15 4g de acid lactic, 0,05 de propilenglicol și 4g de ingredient activ. Soluția este apoi răcită la temperatura camerei și suplimentată cu o nouă cantitate de apă sterilă pentru injecții q.a. până la 11, obținându-se 20 o soluție de 4mg ingredient activ per ml. Soluția este sterilizată prin filtrare (U-S.P. XVII p. 811) și introdusă în fiole sterile.

Supozitoare. 3g de ingredient activ se dizolvă în o soluție de 3g de 2,3-dihidroxi- 25 butanoic acid în 25ml de polietilenglicol 400, 12g de agent activ de suprafață (SPNN) și trigliceride (Witepsol 555) q.s. până la 3OOg sunt topite împreună. Ultimul amestec este amestecat bine cu primul 30 (soluția). Amestecul astfel obținut este turnat în forme la temperatura de 37-38°C pentru a se forma 10O supozitoare fiecare conținând 30mg de ingredient activ.

Aerosoli, a) La o soluție de 0,15g de 35 hidroxipropil beta-ciclodextrină (MS = 0,43) în O,7ml de apă distilată se adaugă 730/zg de 0,1 N acid clorhidric și 2,5mg de ingredient activ. După agitarea timp de 10 min la temperatura camerei, pH-ul soluției astfel 40 obținută se ajustează la 5,5 prin adăugarea de soluție 0,1 N de hidroxid de sodiu. Apoi se adaugă succesiv 4mg de clorură de sodiu și 0,15mg de acetat de fenilmercur și întreaga masă se agită și amestecă pentru 45 a se obține o soluție completă. Se adaugă apoi apă distilată până la un volum de 1 «Omlsoluția este introdusă în sticle închise, prevăzute ca pompă mecanică, delivrând 0,1 mii per apăsare de administrare. 50

b) La o soluție de 0,1g de dimetilbeta-ciclodextrină în O,7ml apă distilată ce adaugă 6OO^g în acid clorhidric 0,1 N și 2mg de ingredient activ. După agitarea timp de 10 min la temperatura camerei, 10 mg de polivinil alcool se dizolvă în amestec și pH-ul soluției astfel obținute se ajustează la valoarea 5,5, adăugând soluție hidroxid de sodiu 0,1 n. Apoi se adaugă succesiv 4mg de clorură de sodiu și 2mg de alcool feniletil și întreaga masă se agită pentru a se obține o soluție completă.

Se adaugă apă distilată pentru a se obține un volum de 1 ,Oml care este apoi introdus în sticlă închisă, cu pompă mecanică pentru pulverizare, eliberând 0,1 ml per apăsare la administrare.

Claims (21)

1. Revendicări

   1. Derivați de piridazinamine, caracterizați prin aceea că au formula generală:

   R¹

   N-N

   N X-Alk-0

   Ha în care unul sau doi atomi de carbon din gruparea CH₂ a inelului pot fj substituiți cu alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, alchiloxi cu 1 la 4 atomi de carbon sau 2 atomi de carbon ai grupării CH₂, din numita parte, pot fi legați cu un radical alcandiil cu 2 la 4 atomi de carbon; X reprezintă CH sau N; m și n, fiecare în parte, independent, reprezintă 1, 2, 3 sau 4, în timp de suma lui m și n este 3, 4 sau 5; R, reprezintă hidrogen, alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, halogen, hidroxi, trifluormetil, ciano, alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, alchiloxi cu 1 la 4 atomi de carbon, alchiltio cu 1 la 4 atomi de carbon, alchilsulfinil cu 1 la 4 atomi de carbon, alchilsulfonil cu 1 la 4 atomi de carbon, alchiloxo-carbonil cu 1 la 4 atomi de carbon, alchilcarbonil cu 1 la 4 atomi de carbon, sau arii; R₂ și R₃, fiecare, independent, reprezintă hidrogen sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon; Alk reprezintă alcandiil cu 1 la 4 atomi de carbon; R₄ și R₅ reprezintă independent hidrogen, alchil cu 1 la 4 atomi de carbon sau halogen și Het reprezintă:

   RO 108867 Bl în care R₆ reprezintă hidrogen; alchil cu 1 la 6 atomi de carbon; hidroxi-alchil cu 1 la 6 atomi de carbon; cicloalchil cu 3 la 6 membri; arii; arilalchil cu 1 la 4 atomi de 10 carbon; alchil oxialchil cu 1 la 4 atomi de carbon; ciclo (3-6C]alchil cu 1 la 4 atomi de carbon; trifluormetil sau amino; R₇ independent reprezintă hidrogen; alchil cu 1 la 6 atomi de carbon; cicloalchil cu 3 la 6 atomi 15 de carbon; arii; arilalchil cu 1 la 4 atomi de carbon; alchil oxalchil cu 1 la 4 atomi de carbon; cicloalchil cu 3 la 6 atomi de carbon; alchil sau trifluormetil și fiecare arii independent reprezintă fenil sau fenil 20 substituit cu 1 la 2 substituenți, fiecare selectat independent din cadrul grupului constând din halogen alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, trifluormetil, alchiloxi cu 1 la 4 atomi de carbon sau hidroxi, săruri de adiție 25 cu acizi sau forme stereochimice izomere ale acestora.
2. 2. Derivați de piridazinamine, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, în formula generală I, m este re- 30 prezentat de 1, 2 sau 3 și n este 1 sau 2, iar suma lui m plus n este egală cu 3 sau 4 sau 5; R₄ este hidrogen, alchil cu 1 la 4 atomi de carbon sau halogen; R_a și R₃ sunt ambii reprezentări de hidrogen; R₄ și R₅ sunt 35 independenți reprezentări de hidrogen sau halogen.
3. 3. Derivați de piridazinamine, conform revendicării 2, caracterizați prin aceea că, în formula generală I, X este N; în 4 0 radicalii (a), (b), (c) și (f) R₆ sau R₇ este reprezentat de alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, trifluormetil, fenil, cicloalchil cu 3 la

   6 atomi de carbon sau amino sau în radicalii (d), (f), (g) și (h) unul din R₇ este alchil cu 1 4 5 la 4 atomi de carbon, pe când al doilea R₇ este hidrogen sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon.
4. 4. Derivați de piridazinamine, conform revendicării 3, caracterizați prin 50 aceea că, în formula generală I, X este reprezentat de N; Alk este reprezentat de metandiil, etandiil sau propandiil; R₃ este reprezentat de metil, clor sau brom; m și n sunt ambii 2; R₄ este ca și R₆ reprezentat de hidrogen și Het este un radical de formula (b) sau (c) în care R₆ sau R₇ sunt reprezentări de etil.
5. 5. Derivați de piridazinamine, conform revendicării 2, caracterizați prin aceea că, în formula generală I, X este reprezentat de CH, în radicalii (a), (b), (c) și (f), R₆ sau R₇ este alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, trifluormetil, fenil, cicloalchil cu 3 la 6 atomi de carbon sau amino sau în radicalii (d), (e), (g) și (h) unul din R₇ este alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, în timp ce al doilea este reprezentat de hidrogen sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon.
6. 6. Derivați de piridazinamine, conform revendicării 5, caracterizați prin aceea că, în formula generală I, X este reprezentat de CH; Alk este reprezentat de metandiil, etandiil sau propandiil; R₄ este reprezentat de metil, clor sau brom; m este 1 sau 2 și n este 2; R₄ și R₅ sunt hidrogen sau clor și radicalii (a), (b), (c) și (f), R_e sau R₇ sunt reprezentări de etil sau trifluormetil și în radicalii (d), (e), (g) și (h) unul din R₇ este etil, în timp ce al doilea este hidrogen sau etil.
7. 7. Derivați de piridazinamină, conform revendicării 6, caracterizați prin aceea că, în formula generală I, X este reprezentat de CH; R₇ este metil sau clor; m este ca și n = 2; R₄ și R₅ sunt hidrogen și în radicalii (a), (b), (c) și (f), R₆ sau R₇ sunt etil și în radicalii (d), (e), (g) și (h) unul din R₇ este etil, în timp ce al doilea R₇ este hidrogen.
8. 8. Derivați de piridazinamină, con- form revendicării 5, caracterizați prin aceea că, în formula generală I, X este CH; și grupările CH₂ ale grupării __N ^{/HCH2) r}\_ sunt nesubstituite. '-(ch^
9. 9. Derivați de piridazinamină, conform revendicării 8, caracterizați prin aceea că, în formula generală I, Alk este etandiil; și Het este un radical de formula (a) în care R₇ este reprezentat de etil; sau un radical de formula (b) în care R₆ este metil, etil sau butii; sau un radical de formula [c] în care R₇ este metil, etil sau

   RO 108867 Bl propil.
10. 10. Derivați de piridazinamină, conform revendicării 8, caracterizați prin aceea că, în formula generală I, Alk este etandiil; și Het este un radical de formula 5 (d), în care unul din R₇ este etil sau propil, în timp ce celălalt R₇ este hidrogen; sau un radical de formula (e), în care unul din R₇ este etil, în timp ce al doilea R₇ este hidrogen. 10
11. 11. Derivați de piridazinamină, conform revendicării 8, caracterizați prin aceea că, în formula generală I, Alk este etandiil; și Het este un radical de formula (f), în care R₇ este etil, sau un radical de 15 formula (g), în care unul din R₇ este metil sau etil, în timp ce al doilea R₇ este hidrogen sau metil; sau un radical de formula (h), în care unul din R₇ este etil, în timp ce al doilea R₇ este hidrogen. 20
12. 12. Derivați de piridazinamină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați de 3-//-4/-2/4-( 3-eti 1-1,2,4-oxidiazol-5-il]-fenoxi/-etil/-1 piperidinil//-6-metilpiridazină; 3-//-4/-2/- 25 4-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenoxi/-etil/-1 piperidinil//-6-metilpiridazină; 3-metil-6-//4/-2/-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il]fenoxi/-etil/-1 -piperidinil//-piridazină; 3-//-

    4 /-2/-4-(2-etil-4-oxoazolil)-fenoxi/-etil/-1-pi- 30 peridinil//-6-metil-piridazină sau sărurile lor rezultate prin adiție de acizi, acceptate din punct de vedere farmaceutic.
13. 13. Derivați de piridazinamină, conform revendicării 1, caracterizați prin a- 35 ceea că se utilizează pentru inhibarea, combaterea sau prevenirea replicării virusurilor la animalele cu sânge cald, prin administrarea sistemică sau topică, sub formă de compoziție antivirală, cuprinzând un su- 40 port inert și un ingredient activ.
14. 14. Procedeu pentru prepararea de- rivaților de piridazinamină cu formula generală I, caracterizat prin aceea că se N-alchilează o amină de formula generală II:4 5

    R*

    Hli X-Alk-OHx />— H«(Π) ^-(CHjXrYVy/ în care R₄, R₅, Alk, m, n și Het au semnificațiile prezentate anterior, cu o piridazină cu formula generală III;

    N-N în care R_v R₂, și R₃ au semnificațiile de mai sus, W reprezintă o grupare reactivă ce părăsește facultativ locul, reacția având loc în solvent inert de reacție.
15. 15. Procedeu pentru prepararea derivațiilor de piridazinamină, cu formula generală I, caracterizat prin aceea că se alchilează un fenol cu formula generală V:

    R⁴

    R⁵ în care R₄, R₅ și Het au aceleași semnificații ca și cei de la formula (I), cu o piridazinamină de formula IV:

    R¹

    N-N

    N X—Alk-W

    SCH^-/ (IV) în care R_v R₂, R₃, X, Alk, m și n au semnificațiile de mai sus, în prezența unui amestec de dietil azodicarboxilat și trifenilfosfină în mediu de solvent de reacție, inert, anhidru.
16. 16. Procedeu pentru prepararea derivațiilor de piridazinamide, cu formula generală I, caracterizat prin aceea că se Q-alchilează un alcool de formula generală (VI) de mai sus, în care R_v R₂, R₃, Alk, m și n au semnificațiile de mai sus, cu un reactiv de formula generală VII:

    în care R₄, R₅ și Het sunt la fel cu cei definiți la formula (I) și W reprezintă o grupare reactivă ce părăsește locul, în mediu de solvent de reacție, inert.
17. 17. Procedeu pentru prepararea derivațiilor de piridazinamine, cu formula

    RO 108867 Bl generală I, caracterizat prin aceea că se

    N-alchilează o piridazinamină cu formula generală VIII:

    (vm) în care R₂, R₃, m și n au semnificațiile de mai sus, cu un reactiv de formula generală IX: _R< 10 în care Alk, R₄, R₅ și Het au semnificațiile de mai sus, în reacție cu un solvent inert, astfel preparându-se compuși de formula Ialfa.

    19. Procedeu pentru prepararea derivațiilor de piridazinamine, cu formula generală I, caracterizat prin aceea că tratează o cetonă cu formula generală XIII:

    în care R₄, R₅, Alk și Het sunt definiți ca și formula (I) și W reprezintă o grupare reactivă, care părăsește sistemul, în mediu de solvent de reacție, inert, astfel preparându-se compusul cu formula generală I15 în care R_v R₂, R₃, m și n au semnificațiile de mai sus, cu o ilidă cu formula generală XV:

    alfa:

    N-N

    R¹-/ V-N N— )=( SCHilr⁷

    R² R³ (i-a);

    R⁵ sau se N-alchileazăredutic o piridazinamină de formula generală (VIII) de mai sus, în care R_q, R₂, R₃, m și n au semnificațiile de mai sus cu un reactiv cu formula generală

    X:

    (X) în care R₄, R₅ și Het sunt definiți ca în formula (I), R₈ și R_g sunt arii sau alchil cu 1 la 6 atomi de carbon, sau R₈ este alchiloxi și R_g este 0, și (R₈)₂R_gP=Alk- reprezintă un radical de formula Η-Alk, în care doi atomi gemeni de hidrogen sunt înlocuiți de (ReJsRgP = într-un solvent de reacție inert, și apoi reducerea intermediarului astfel obținut:

    în care R₄, R₅, Alk și Het sunt definiți ca și 35 în formula (I) și O=Alk’ reprezintă un radical de formula Η-Alk în care 2 atomi de hidrogen gemeni sunt înlocuiți cu un oxigen, reacția având loc în solvent inert, preparându-se compusul de formula l-a/fa. 4 0
18. 18. Procedeu pentru prepararea derivațiilor de piridazinamine, cu formula generală I, caracterizat prin aceea că se ciclează un intermediar cu formula XI:

    N-N ^{4 5}

    R¹—F \—N (XD y=Z ''“(CHjJr-W R² R³ în care R_v R₂, R₃, m și n au semnificațiile de mai sus și W reprezintă o grupare 50 reactivă ce părăsește sistemul, cu o amină de formula XII:

    în prezența de hidrogen și un catalizator în mediu solvent de reacție inert, pentru a se obține un compus de formula l-beta.

    H—Alk—O sau se tratează cu cetona cu formula XIII cu un reactiv organometalic de formula generală XIX:

    RO 108867 Bl în care Alk, R₄, R₅ și Het sunt asemenea celor definiți la formula (I) și M reprezintă o grupare metalică, în solvent de reacție inert și apoi deshidratarea și hidrogenarea intermediarului astfel obținut: 5 (XM-»;Y«0) (XXI-(;Y«S)

    R¹

    ΛΠ n-n /HQhkrx/ // \\__n ^A C-Alk-0 >=/ '(CHiV''

    R²' \³ (XX) în care R_v R₂, R₃, R₄, R₅, m, η, X și Alk au semnificațiile de mai sus, cu un orto-ester de formula R₇-C(0-C₁^AIk)₃, în care R₇ este definit ca și în cadrul formulei (I), în solvent de reacție inert, astfel obținându-se un com20. Procedeu pentru prepararea derivațiilor de piridazinamine, cu formula generală I, caracterizat prin aceea că se tratează aldehida cu formula generală XIV:

    pus cu formula:

    R⁴

    R¹

    N-N /-(CHA.N X-Alk-0

    SCH^

    R’ (I-a;Y»O) α-f; Y-S)

    N-N /-(OhV^

    R>—/ V-N CH—CH >==<

    R² V (MV)

    22. Procedeu pentru prepararea derivațiilor de piridazinamine, cu formula generală I, caracterizat prin aceea că se tratează un intermediar de formula XXI-b:

    în care R^ R₂, R₃, m și n au semnificațiile de mai sus, cu o ilidă cu formula generală (XVI)

    R¹

    N-N

    N X-Alk-0 io (XXW>) în care R_4> R₅ și Het au semnificațiile de mai sus, R₈ și R_g sunt reprezentări de arili sau alchil cu 1 la 6 atomi de carbon, sau R₈ este alchiloxi și R_g este O', și (R₈)₂R_gP=Alk' reprezintă un radical de forma H-Alk-în care 30 doi atomi gemeni de hidrogen sunt înlocuiri de (ReJgRgP^, iar un metilen lipsește, în mediu de solvent inert, și apoi reducerea intermediarului astfel obținut cu formula XVIII:

    în care R_n R₂, R₃, R₄, R₅, m, η, X și Alk reprezintă semnificațiile de mai sus și R₁₀ este hidrogen sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon cu un compus cu formula XXIII:

    H0-N=C(NH₂)-R₆ (XXIII) în care R_e are semnificațiile de mai sus, în mediu de solvent de reacție inert, astfel obținându-se compusul cu formula:

    N X-Alk-0 ’HCHdr''

    R⁴

    R‘ <M>):

    în prezența hidrogenului și a unui catalizator, în solvent de reacție inert, pentru a se ob- 4 0 ține compusul cu formula generală (l-beta) sau se tratează aldehida cu formula XIV de mai sus, cu un reactiv organometalic de formula XIX de mai sus, deshidrogenarea și reducerea intermediarului astfel obținut în 4 5 mediu de solvent inert, corespunzător pentru a se obține compusul cu formula (l-beta).
19. 21. Procedeu pentru prepararea derivațiilor de piridazinamine, cu formula generală I, caracterizat prin aceea că se con- 50 densează o hidrazină cu formula:
20. 23. Procedeu pentru prepararea derivațiilor de piridazinamine, cu formula generală I, caracterizat prin aceea că se tratează un intermediar de formula:

    R*

    N-N

    N X-Alk-0 ^-(CHAr^

    R⁴

    CN (XXI-c) în care R_v R₂, R₃, R₄, R₅, m, η, X și Alk au semnificațiile de mai sus cu hidroxilamina sau o sare rezultată prin adiție de acid a acesteia, astfel formându-se amidoxima și apoi cu un acid carboxilic de formula HOOCRO 108867 Bl

    R₇ (XXIV), în care R₇ este definit ca la formula (I), în solvent de reacție inert, astfel obținându-se compusul cu formula:

    N-N

    N X-Alk-0

    Scihv''

    R⁴

    R⁷ a-c);

    și dacă se dorește, transformarea compușilor cu formula (I) în formă de sare de io adiție cu acid, netoxică, admisă din punct de vedere farmaceutic, prin tratare cu un acid corespunzător sau, invers, convertirea sării prin adiție de acid în formă de bază liberă cu alchilii; și/sau prepararea formelor izomere 15 stereochimice ale acestora.
21. 24. Intermediari pentru prepararea derivaților de piridazinamine, cu formula generală I, caracterizați prin aceea că sunt compuși cu formula generală II: 20 (Π)

    R⁴ z=/=\

    R⁵ sau sarea rezultată prin adiție de acid sau forma izomeră stereochimică a ei, în care unul sau doi atomi de carbon din grupările CH_a ale părții__N ^<(CH2)’'\_ poate fi substituit ^ν(α«τ> 30 cu alchiloxi cu 1 la 4 atomi de carbon sau 2 atomi de carbon din grupările de CH₂ pot fi legate cu un radical alcandiil cu 2 la 4 atomi de carbon, X reprezintă CH sau N, m, n, fiecare independent reprezintă 1, 3, 2 sau 4, suma lui m și n fiind 3,4 sau 5; Alk reprezintă alcandiil cu 1 la 4 atomi de carbon; R₄ și R₅ fiecare reprezintă independent un hidrogen, alchil cu 1 la 4 atomi de carbon sau halogen; și Het reprezintă:

    în care R₆ reprezintă hidroxi-alchil cu 1 la 6 atomi de carbon cicloalchil cu 3 la 6 atomi de carbon, arii, arilalchil cu 1 la 4 atomi de carbon, alchiloxialchil cu 1 la 4 atomi de carbon, cicloalchilalchil cu 3 la 6 atomi de carbon în radicalul ciclic și 1 la 4 atomi de carbon în radicalul alchil, trifluormetil sau amino, R₇ reprezintă hidrogen, alchil cu 1 la 6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 la 6 atomi de carbon arii, arilalchil cu 1 la 4 atomi de carbon, cicloalchilalchil cu 3 la 6 atomi de carbon în radicalul ciclic și 1 la 4 atomi de carbon în radicalul alchilic sau trifluormetil și fiecare arii reprezintă fenil eventual substituit cu 1 sau 2 substituenți, aleși dintre alchil cu 1 la 4 atomi de carbon sau hidroxi.