KR0183968B1 - 항피코르나바이러스성 피리다진아민 - Google Patents

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잔센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 항피코르나바이러스 활성을 갖는 하기 일반식(I)의 피페리딘일, 피롤리딘일, 아제핀일 및 피페라진일 피리다진, 이의 부가염 및 입체 화학적 이성체 형태; 이들의 제조방법; 이들을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이며, 본 화합물은 바이러스성 질환을 치료하는데 유용하다.
상기식에서, X는 CH 또는 N 이고; R1은 수소, 알킬, 할로, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬옥시카르보닐, 알킬카르보닐 또는 아릴이고; R2및 R3는 각각 수소 또는 알킬이고; Alk 는 알칸디일이고; R4및 R5는 각각 수소, 알킬 또는 할로이고; Het 는
을 나타낸다.

Description

항피코르나바이러스성 피리다진아민
본 발명은 신규한 하기 일반식(I)의 피리다진아민, 이의 산부가염 및 입체 화학적 이성체 형태에 관한 것이다:
상기식에서,
기중의 CH2그룹의 탄소원자 1 또는 2개는 C1-4알킬 또는 C1-4알킬옥시로 치환될 수 있거나 언급된 기중의 CH2그룹의 탄소원자 2개는 C2-4알칸디일 라디칼과 가교될 수 있고; X 는 CH 또는 N 을 나타내고; m 및 n 은 각각 독립적으로 1,2,3 또는 4를 나타내고(여기서, m과 n 의 합은 3,4 또는 5이다);
R1은 수소1 C1-4알킬, 할로, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-4알킬옥시, C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐, C1-4알킬 술포닐, C1-4알킬옥시카르보닐, C1-4알킬카르보닐 또는 아릴이고;
R2및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Alk는 C1-4알칸디일이고;
R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 할로이며;
Het 는
을 나타내는데, 여기서,
R6는 수소; C1-6알킬; 하이드록시 C1-6알킬; C3-6시클로알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; C1-4알킬옥시 C1-4알킬; C3-6시클로 알킬 C1-4알킬; 트리플루오로메틸 또는 아미노이고;
R7은 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; C3-6시클로알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; C1-4알킬옥시 C1-4알킬; C3-6시클로알킬 C1-4알킬 또는 트리플루오로메틸이며;
각각의 아릴은 독립적으로 페닐이거나 할로, C1-4알킬, 트리플루오로메틸, C1-4알킬옥시 및 하이드록시중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐을 나타낸다.
EP-A-0,156,433 및 EP-A-0,320,032 에는 항바이러스적으로 활성인 피리다진아민이 기술되어 있다. US-4,451,476, EP-A-0,137,242 및 EP-A-0,207,453에는 다른 항바이러스제가 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은, 본 화합물이 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 1,3-옥사졸-4-일, 티아졸일 또는 이소옥사졸일 고리로 치환된 펜옥시 잔기를 포함한다는 사실 및 특히 유용한 항피코르나바이러스(antipi-cornaviral) 특성을 갖는다는 사실에 있어서 인용된 피리다진아민 화합물과 구별된다.
상기 정의에서, 할로는 일반적으로 플루오로, 염소, 브롬 및 요오드이고; C1-4알킬은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄의 포화 탄화수소 라디칼, 예를들면, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1,1-디메틸에틸 등이고; C1-6알킬은 상기에서 정의한 C1-4알킬라디칼 및 5 또는 6개의 탄소원자를 갖는 이의 고급 동족체이고; C3-6시클로 알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이며: C1-4알칸디일은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 2가의 직쇄 및 측쇄 탄화수소 라디칼, 예를들면 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일 및 이들의 측쇄화된 이성체이다. 라디칼(d),(e),(g) 및 (h)에서 각각의 R7은 동일하거나 상이할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
기의 대표적인 예는 다음과 같다.
상기에 언급한 바와같은 약학적으로 허용되는 산부가염은, 일반식(I)의 화합물이 형성할 수 있는, 치료학적으로 활성인 비-독성 산부가염 형태를 포함한다. 언급된 염 형태는, 일반식(I)의 화합물의 염기 형태를, 무기산 예를들면 할로겐화수소산(예. 염산, 브롬화수소산 등), 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예를들면 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로파노산, 2-하이드록시프로파노산, 2-옥소프로파노산, 에탄디오산, 프로판디오산, 부탄디오산, (Z)-2-부텐디오산, (E)-2-부텐디오산, 2-하이드록시부탄디오산, 2,3-디하이드록시부탄디오산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카르복실산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-메틸 벤젠술폰산, 시클로헥산술팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 등과 같은 적합한 산으로 처리하여 용이하게 수득할 수 있다. 반대로, 염형태는 알칼리로 처리하여 유리 염기 형태로 전환시킬 수 있다. 산부가염은 또한, 일반식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물과 용매 부가 형태를 포함한다. 이러한 형태의 예로는 수화물, 알코올레이트 등이 있다.
일반식(I)의 화합물은 구조내에 비대칭 탄소원자를 가질 수 있다. 이들 중심의 절대 배위는 입체 화학적 표식 R 및 S에 의해 표시될 수 있다. 두 비대칭 중심의 상대 배위는 입체 화학적 표식인 시스 및 트란스에 의해 나타내어질 수 있다. 특별한 언급이나 표시가 없다면, 화합물의 화학적 표시는 모든 가능한 입체 화학적 이성체 형태의 혼합물을 나타내며, 이 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 부분 입체 이성체와 거울상 이성체를 포함한다. 입체 화학적 이성체 형태와 이들의 혼합물은 본 발명의 범주내에 명백히 포함된다.
일반식(I)의 화합물은 이들의 구조내에 케토-에놀 상호변이성 시스템을 포함할 수 있으며, 결과적으로, 본 화합물들은 에놀 형태와 케토 형태로 존재할 수 있다. 일반식(I)의 화합물의 상호변이성 형태는 당연히 본 발명의 범주내에 포함된다.
일반식(I)의 특별한 화합물은, m 이 1, 2 또는 3이고, n 이 1 또는 2 (m 과 n 의 합계는 3, 4 또는 5이다)이고; 및/또는 R1이 수소, C1-4알킬 또는 할로이고; 및/또는 R2및 R3가 모두 수소이고; 및/또는 R4및 R5가 각각 독립적으로 수소 또는 할로인 화합물이다.
보다 특별한 화합물은, X 가 N 이고; 및/또는 라디칼(a),(b),(c) 및 (f)에서 R6또는 R7이 C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 페닐, C3-6시클로알킬 또는 아미노이거나 라디칼 (d),(e),(g) 및 (h)에서 하나의 R7이 C1-4알킬인 한편, 다른 R7은 수소 또는 C1-4알킬인 화합물이다.
다른 보다 특별한 화합물은 X 가 CH 이고; 및/또는 라디칼 (a),(b),(c) 및 (f)에서 R6또는 R7이 C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 페닐, C3-6시클로알킬 또는 아미노이거나 라디칼 (d),(e),(g) 및 (h)에서 하나의 R7이 C1-4알킬인 한편, 다른 R7은 수소 또는 C1-4알킬인 화합물이다.
관심있는 화합물은, X 가 N 이고; 및/또는 Alk 가 메탄디일, 에탄디일 또는 프로판디일이고; 및/또는 R1이 메틸, 염소 또는 브롬이고; 및/또는 m 과 n 이 모두 2이고; 및/또는 R4및 R5가 모두 수소이며, Het 가 일반식(b) 또는 (c)의 라디칼(여기서, R6또는 R7는 에틸이다)인 보다 더 특별한 화합물이다.
다른 관심있는 화합물은, X 가 CH 이고; 및/또는 Alk 가 메탄디일, 에탄디일 또는 프로판디일이고; 및/또는 R1이 메틸, 염소 또는 브롬이고; 및/또는 m 이 1 또는 2이고, n 이 2이고; 및/또는 R4및 R5가 수소 또는 염소이고, 라디칼 (a),(b),(c) 및 (f)에서 R6또는 R7이 에틸 또는 트리플루오로메틸이고, 라디칼 (d),(e),(g) 및 (h)에서 하나의 R7이 에틸인 한편, 다른 R7은 수소 또는 에틸인 보다 더 특별한 화합물이다.
보다 더 관심있는 화합물은, X 가 CH 이고; 및/또는 R1이 메틸 또는 염소이고; 및/또는 m 과 n 이 모두 2이고; 및/또는 R4및 R5가 수소이고, 라디칼 (a),(b),(c) 및 (f)에서 R6또는 R7이 에틸이고, 라디칼 (d),(e),(g) 및 (h)에서 하나의 R7이 에틸인 한편, 다른 R7은 수소인 화합물이다.
바람직한 화합물은 X 가 CH 이고; 및/또는기의 CH2그룹이 치환되지 않은 화합물이다.
더 바람직한 화합물은 Alk 가 에탄디일이고; 및/또는 Het 는 R7이 에틸인 일반식(a)의 라디칼; 또는 R6가 메틸, 에틸 또는 부틸인 일반식(b)의 라디칼; 또는 R7이 메틸, 에틸 또는 프로필인 일반식(e)의 라디칼을 나타내는 화합물이다.
보다 더 바람직한 다른 화합물은, Alk 가 에탄디일이고; 및/또는 Het 가, 하나의 R7은 에틸 또는 프로필인 한편 다른 R7은 수소인 일반식(d)의 라디칼; 또는 하나의 R7이 에틸인 한편 다른 R7은 수소인 일반식(e)의 라디칼(라디칼 (d)가 특히 바람직함)인 화합물이다.
그외 다른 보다 더 바람직한 화합물은, Alk 가 에탄디일이고; 및/또는 Het 가 일반식(f)의 라디칼 (여기서, R7은 에틸이다); 또는 일반식(g)의 라디칼 (여기서, 하나의 R7은 메틸 또는 에틸인 한편 다른 R7은 수소 또는 메틸이다); 또는 일반식(h)의 라디칼 (하나의 R7은 에틸인 한편 다른 R7은 수소이다)인 화합물이다.
본 발명중에서 가장 바람직한 화합물은,
3-[4-[2-[4-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)펜옥시]에틸]-1-피페 리딘일]-6-메틸피리다진,
3-[4-[2-[4-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)펜옥시]에틸]-1-피페 리딘일]-6-메틸피리다진,
3-메틸-6-[4-[2-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)펜옥시]에틸]-1-피페 리딘일]피리다진,
3-[4-[2-[4-(2-에틸-4-옥사졸릴)펜옥시]에틸]-1-피페리딘일]-6-메틸피리다진 및 이들의 약학적으로 허용되는 산부가염으로 이루어진 그룹에서 선택된다.
하기의 단락에는, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 여러 방법이 기술되어 있다.
일반식(I)의 화합물은, 일반적으로 본 분야에 공지된 N-알킬화 절차에 따라, 일반식(II)의 아민을 일반식(III)의 피리다진과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응 도식과 하기 반응 도식에서, W 는 할로(예를들면, 플루오로, 염소, 브롬, 요오드)와 같은 적합한 반응성 이탈그룹을 나타내거나, 어떤 경우에 W 는 술포닐옥시 그룹, 예를들면, 4-메틸벤젠 술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, 2-나프탈렌술포닐옥시, 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등과 같은 반응성 이탈 그룹일 수도 있다.
N-알킬화 반응은, 임의로 물; 방향족 용매(예를들면, 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠, 클로로벤젠, 메톡시벤젠 등); C1-6알칸올(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 1-부탄올 등); 케톤(예를들면, 2-프로판온, 4-메틸-2-펜탄온 등); 에스테르(예를들면, 에틸아세테이트, γ-부티롤락톤 등); 에테르(예를들면, 1,1'-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등); 쌍극성 비양자성 용매(예를들면, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술포옥시드, 피리딘, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미딘온, 1,3-디메틸-2-이미다졸리딘온, 1,1,3,3-테트라메틸우레아, 1-메틸-2-피롤리딘온, 니트로벤젠, 아세토-니트릴 등)와 같은 반응-불활성 용매; 또는 이들 용매의 혼합물중에서 반응물을 혼합함으로써 용이하게 수행할 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 탄산수소염, 하이드록시드, 옥시드, 카르복실레이트, 알콕시드, 하이드리드 또는 아미드(예를들면, 탄산나트륨, 탄산 수소 나트륨, 탄산 칼륨, 수산화 나트륨, 산화 칼슘, 아세트산 나트륨, 메톡시화 나트륨, 수소화 나트륨, 나트륨 아미드 등), 또는 유기 염기, 예를들면 3차 아민 (예. N,N-디에틸에탄아민, N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민, 4-에틸모르폴린, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 피리딘)등과 같은 적합한 염기를 첨가하여 반응 과정중에 형성된 산을 적출하는데 임의로 사용할 수 있다. 어떤 경우에서는, 요오드화물 염, 바람직하게는 알칼리 금속 요오드화물 또는 크라운 에테르(예를들면, 1,4,7,10,13,16-헥사옥사시클로옥타데칸 등)을 첨가하는 것이 적합할 수 있다. 교반 및 약간 상승된 온도는 반응 속도를 향상시킬 수 있으며; 보다 특별하게, 반응 혼합물의 환류 온도에서 반응을 수행할 수 있다. 또한, 무산소 아르곤기체 또는 질소기체와 같은 불활성 대기하에서 상기 N-알킬화 반응을 수행하는 것이 유리할 수 있다.
다른 방법으로, 본 분야에 공지된 상전이 촉매 반응의 조건을 사용하여 언급된 N-알킬화 반응을 수행할 수 있다. 언급된 조건은, 적합한 상전이 촉매(예를들면, 트리알킬페닐메틸암모늄, 테트라알킬암모늄, 테트라알킬포스포늄, 테트라아릴포스포늄 할라이드, 하이드록-시드, 황산 수소염 등과 같은 촉매)의 존재하에 적합한 염기와 함께, 그리고 임의로 상기에 정의한 불활성 대치하에서 반응물을 교반하는 것을 포함한다. 반응 속도를 증진시키기 위해서는 약간 상승된 온도가 적합할 수 있다.
상기 및 하기 제조방법에서, 반응 혼합물로부터 반응 생성물을 단리시키고, 필요할 경우, 예를들어 추출, 증류, 결정화, 연화 및 크로마토그래피와 같이 본 분야에 일반적으로 공지된 방법에 따라 더 정제할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 일반식(V)의 페놀을 일반식(IV)의 피리다진아민 유도체로 알킬화 반응시켜 제조할 수 있다.
언급된 O-알킬화 반응은, 임의로 물; 방향족 용매(예를들면, 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등); C1-6알칸올(예를들면, 메탄올, 에탄올 등); 케톤(예를들면, 2-프로판온, 4-메틸-2-펜탄온 등); 에스테르(예를들면, 에틸아세테이트, γ-부티롤락톤 등); 에테르(예를들면, 1,1'-옥시-비스에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등); 쌍극성 비양자성 용매(예를들면, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술포-옥시드 등)와 같은 반응-불활성 용매; 또는 이들 용매의 혼합물중에 반응물을 혼합하여 용이하게 수행할 수 있다. 알칼리금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 탄산수소염, 하이드록시드, 옥시드, 카르복실레이트, 알콕시드, 하이드리드 또는 아미드(예를들면, 탄산 나트륨, 탄산수소 나트륨, 탄산 칼륨, 수산화 나트륨, 산화 칼슘, 아세트산 나트륨, 메톡시화 나트륨, 수소화 나트륨, 나트륨 아미드 등), 또는 유기염기, 예를들면, 3차 아민(예. N,N-디에틸에탄아민, N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 등)과 같은 적합한 염기를 첨가하여 반응 과정중에 형성된 산을 적출하는데 임의로 사용할 수 있다. 또한, 상기에서 정의한 바와 같은 적합한 염기와 반응시켜 일반식(V)의 중간체를 우선 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염과 같은, 이의 적합한 염형태로 전환시킨 후 언급된 염 형태를 사용하여 일반식(IV)의 알킬화 시약으로 후속 반응시키는 것이 유리할 수 있다. 교반 및 약간 상승된 온도는 반응의 속도를 향상시킬 수 있으며; 보다 특별하게, 반응 혼합물의 환류 온도에서 반응을 실행할 수 있다. 또한, 예를들어 무산소 아르곤기체나 질소기체와 같은 불활성 대기하에서 상기 알킬화 반응을 실행하는 것이 유리할 수 있다.
다른 방법으로, 상기에서 기술한 바와같은 본 분야에 공지된 상전이 촉매 반응의 조건을 사용하여 O-알킬화 반응을 수행할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은, 디에틸 아조디카르복실레이트와 트리-페닐포스핀의 혼합물의 존재하에서 일반식(V)의 페놀을 일반식(VI)의 알코올과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
(V)와의 (VI)의 반응은, 바람직하게는 실온이나 그 이하의 온도의 온화한 중성 조건하에 무수 반응-불활성 용매중에서 용이하게 수행할 수 있다. 적합한 반응-불활성 용매는 지방족 탄화수소(예를들면, 헥산 등); 에테르(예를들면, 1,1'-옥시비스에탄, 2,2'-옥시비스프로판, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등); 쌍극성 용매(예를들면, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, N,N-디메틸포름아미드 등) 또는 이들 용매의 혼합물이다.
일반식(I)의 화합물은, (IV)와 (V)로부터 (I)을 제조하기 위한 상기에 기술된 O-알킬화 방법에 따라, 일반식(VI)의 알코올을 일반식(VII)의 적합한 시약과 반응시켜 제조할 수도 있다.
X 가 N 인 일반식(I)의 화합물(언급된 화합물은 (I-α)로 나타냄)은, (II)와 (III)으로부터 (I)을 제조하기 위한 상기에 기술된 것과 유사한 방법에 따라 일반식(VIII)의 피리다진아민을 일반식(IX)의 시약으로 N-알킬화시켜 제조할 수 있다.
일반식(I-α)의 화합물은, 또한 본 분야에 공지된 환원성 N-알킬화 반응 절차에 따라 일반식(VIII)의 중간체를, 일반식(X)의 케톤 또는 알데히드를 사용하여 환원적으로 N-알킬화시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식(X)에서, 0=Alk'- 는 두개의 수소 원자쌍이 산소로 대체된 일반식 H-Alk- 의 라디칼을 나타낸다.
언급된 환원성 N-알킬화 반응은, 적합한 반응-불활성 용매중에서 반응물의 혼합물을 환원시킴으로써, 용이하게 수행할 수 있다. 특히, 반응 속도를 증가시키기 위해 반응 혼합물을 교반 및/또는 가열할 수 있다. 적합한 용매로는 물; C1-6알칸올(예를들면, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등); 에스테르(예를들면, 에틸아세테이트, γ-부티롤락톤 등); 에테르(예를들면, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,1'-옥시비스에탄, 2-메톡시에탄올 등); 할로겐화된 탄화수소(예를들면, 디클로로메탄, 트리-클로로메탄 등); 쌍극성 비양자성 용매(예를들면 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술포옥시드 등); 카르복실산(예를들면, 아세트산, 프로파노산 등); 또는 이들 용매의 혼합물이 있다. 본 분야에 공지된 환원성 N-알킬화절차는, 나트륨 시아노보로하이드리드, 나트륨 보로하이드리드, 포름산 또는 이들의 염(예. 포름산 암모늄)등과 같은 환원제를 사용하거나, 다른 방법으로 수소 대기하에서 예를들어 목탄상의 팔라듐, 목탄상의 플라티늄등과 같은 적합한 촉매의 존재하에 임의로, 상승된 온도 및/또는 압력에서 반응을 수행하는 것을 의미한다. 반응물과 반응 생성물에서 특정 작용기의 바람직하지 않은 추가의 수소화 반응을 방지하기 위해, 반응 혼합물에 적합한 촉매-독(예를들면, 티오펜, 퀴놀린-황 등)을 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 몇몇 경우에는, 반응 혼합물에 알칼리 금속 염(예를들면, 플루오르화 칼륨, 아세트산 칼륨 등과 같은 염)을 첨가하는 것이 유리할 수도 있다.
또한, 일반식(I-α)의 화합물은, 하기 일반식(XI)의 중간체를 하기 일반식(XII)의 아민으로 고리화 반응시켜 제조할 수 있다.
바람직하게는 상승된 온도에서, 임의로 적합한 극성 용매를 부가 혼합한 적합한 유기 용매(예를들면, 2-프로판올, 시클로헥산올, 2-프로판온 등)중에서 반응물을 교반함으로써, 반응을 수행한다. 반응 혼합물에 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 탄산 수소염 또는 유기 염기, 예를들면 3차 아민 (예. N,N-디에틸에탄아민)과 같은 적합한 염기를 첨가하여 반응 과정중에 유리된 산을 적출할 수 있다. 반응 속도를 향상시키기 위해 소량의 적합한 요오드화물 염(예를들면, 요오드화 나트륨 또는 요오드화 칼륨)을 부가할 수 있다.
X 가 CH 인 일반식(I)의 화합물(언급된 화합물은 일반식(I-β)로 나타냄)은 또한, 본 분야에 공지된 비티히(Wittig) 반응 절차(R8과 R9이 아릴 또는 C1-6알킬임) 또는 호르너-엠몬스(Horner-Emmons) 반응 절차(R8이 알킬옥시이고, R9이 0-임)에 따라, 반응-불활성 용매중에서 케톤(XIII)을 일반식(XV)의 일라이드와 반응시키거나 알데히드(XIV)를 일반식(XVI)의 일라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 적합한 용매로는 탄화수소(예를들면, 헥산, 헵탄, 시클로헥산 등); 에테르(예를들면, 1,1'-옥시비스 에탄, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 등); 쌍극성 비양자성 용매(예를들면, 디메틸술포옥시드, 헥사메틸포스포 트리아미드 등)이 있다.
그다음, 불포화된 중간체(XVII) 및 (XVIII)는, 적합한 환원 절차에 따라, 예를들어 목탄상의 팔라듐 등과 같은 적합한 촉매와 수소의 존재하에 적합한 반응-불활성 용매중에서 불포화된 중간체를 교반하고, 필요하다면 가열함으로써 환원시킬 수 있다. 적합한 용매는 알칸올(예를들면, 메탄올, 에탄올 등)과 카르복실산(예를들면, 아세트산 등)이다.
불활성 대기하에 에테르(예. 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등)와 같은 반응-불활성 용매중에서 포스포늄염 또는 포스포네이트를 적합한 염기(예를들면, 칼륨 3차-부톡시드, 메틸리튬, 부틸리튬, 나트륨 아미드, 나트륨 하이드리드, 나트륨 알콕시드 등과 같은 염기)로 처리하여 일반식(XV)과 (XVI)의 일라이드 중간체를 수득할 수 있다. (XV)에서, (R8)2R9P= Alk'- 는 두개의 수소 원자쌍이(R8)2R9P= 로 대체된 일반식 H-Alk - 의 라디칼을 나타낸다. (XVI)에서, Alk 는 하나의 메틸렌이 부족한 상태의 Alk' 와 같은 의미를 갖는다.
다른 방법으로, 일반식(I-β)의 화합물은, 에테르(예를들면, 테트라하이드로푸란, 1,1'-옥시비스에탄, 1,2-디메톡시에탄 등)와 같은 반응-불활성 용매중에서, 케톤을 일반식(XIX)의 유기 금속성 시약(여기서, M 은 리튬, 할로 마그네슘, 구리 리튬 등과 같은 금속 그룹을 나타냄)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이렇게 제조된 일반식(XX)의 알칸올을 아세트산 에틸과 같은 적합한 용매중에서 염화 티온일을 사용하여 또는 적합한 산(예를들면, 염산 또는 황산)을 사용하여 후속 탈수시키고, 일반식(XVII)의 중간체를 화합물(I-β)로 환원시키기 위해 상기에 기술된 방법에 따라 일반식(I-β)의 화합물로 수소화시킬 수 있다.
유사한 방법으로, 일반식(XIV)의 알데히드를 유기 금속성 시약과 반응시키고, 탈수한 후 환원시켜 일반식(I-β)의 화합물을 수득할 수도 있다.
본 발명의 화합물은, 펜옥시 잔기상에 시아노, 카르보닐 또는 하이드라지드 그룹을 갖는 중간체로부터 Het 고리를 형성시킴으로써 제조할 수도 있다.
Het 가 일반식(a)의 1,3,4-옥사디아졸-2-일 (Y=0) 또는 일반식(f)의 1,3,4-티아디아졸-2-일 (Y=s)인 일반식(I)의 화합물은 일반식(XXI-a) 또는 (XXI-f)의 반응성 하이드라지드를 일반식(XXII)의 오르토 에스테르와 축합 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Het 가 일반식(b)의 1,2,4-옥사디아졸-5-일-고리인 일반식(I)의 화합물(언급된 화합물은 일반식(I-b)로 나타냄)은 R10이 수소 또는 C1-4알킬인 일반식(XXI-b)의 중간체를 일반식(XXIII)의 아미드옥심과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Het 가 일반식(c)의 1,2,4-옥사디아졸-3-일 고리인 일반식(I)의 화합물(언급된 화합물은 일반식(I-c)로 나타냄)은, 일반식(XXI-c)의 중간체를 하이드록실아민 또는 이의 산부가염과 반응시키고 이렇게 형성된 아미드옥심을 일반식(XXIV)의 카르복실산 또는 이의 작용성 유도체(예를들면, 이의 할로겐화물, 무수물 또는 오르토 에스테르 형태)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식(I-a), (I-f), (I-b) 및 (I-c)를 제조하기 위한 축합반응은, 임의로 3차 아민, 알콕시드, 하이드리드 또는 아미드와 같은 적합한 염기(예를들면, 피리딘, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 하이드리드 또는 나트륨 아미드)의 존재하에서, 적합한 반응-불활성 용매와 함께 또는 용매없이 중간체 출발물질을 교반하고, 경우에 따라 가열시켜 수행할 수 있다. 언급된 축합 반응에 적합한 용매는 에테르(예를들면, 1,1'-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등); 알칸올(예를들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등); 또는 이들 용매의 혼합물이다. 축합 반응동안 유리된 물 또는 할로겐화 수소산은 공비 증류, 복합체 형성, 염 형성 등과 같은 방법에 의해 반응 혼합물로부터 제거할 수 있다.
본 분야에 공지된 작용기 변환절차에 따라 일반식(I)의 화합물을 서로 전환시킬 수도 있다.
본 분야에 공지된 비누화 절차에 따라, 예를들면 출발 화합물을 알칼리성 수용액 또는 산성 수용액으로 처리함으로써, 에스테르 그룹을 포함하는 일반식(I)의 화합물을 상응하는 카르복실산으로 전환시킬 수 있다. 언급된 카르복실산은 적합한 할로겐화제(예를들면, 염화 티온일, 펜타클로로포스포란 및 염화 술푸릴)로 처리함으로써 상응하는 아실 할라이드로 더 전환시킬 수 있다. 아실 할라이드는 목탄상의 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에서 수소를 사용하여 환원시킴으로써 알데히드로 전환시킬 수 있다. 라니 니켈과 같은 촉매의 존재하에서 예를들어 수소를 사용하여 상기 알데히드를 알코올로 더 환원시킬 수 있다.
상기 제조 과정에서 다수의 중간체와 출발 물질은 본 분야에 공지된 방법에 따라 제조할 수있는 공지된 화합물이다. 몇몇 중간체, 예를들면, 일반식(II)의 중간체와 일반식(V)의 중간체중 일부는 신규하며, 특히, 일반식(I)의 화합물의 제조를 위해 개발된 것이다. 특히, 언급된 신규의 중간체에 대한 여러 제조방법이 하기에 보다 상세히 기술되어 있다.
다음의 반응 도식에는, 일반식(II)의 중간체를 제조하는 몇몇 다른 방법이 기술되어 있다. 몇몇 경우에서는, 하기에 기술된 바와같이 일반식(II)의 중간체를 제조하기 위해 사용되는 일반식(XXV), (XXVI),(XXVII), (XCVIII), (XXIX) 및 (XXX)의 출발 물질의 유리 질소 원자를 보호하는 것이 바람직할 수 있다. 특히 일반식(XXV), (XXVI), (XXIX) 및 (XXX)의 중간체의 경우에 보호기는 중요하다. 바람직한 보호기는 가수소 분해성 그룹(예를들면, 페닐메틸, 페닐메톡시 카르보닐 등) 또는 가수분해성 그룹(예를들면, C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬페닐술포닐 등)일 수 있다.
일반식(II)의 중간체는, (I)의 제조방법에 대하여 상기에 기술한 바와 동일한 방법에 따라, 일반식(V)의 페놀을 일반식(XXV)의 시약으로 O-알킬화 시키거나, 페놀 (V)을 일반식(XXVI)의 알코올과 반응시키거나 다른 방법으로, 일반식(XXVI)의 알코올을 일반식(VII)의 적합한 시약으로 O-알킬화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
X가 N인 일반식(II)의 중간체(언급된 중간체는 (II-α)로 나타냄)는, 상기에 기술된 바와같은 N-알킬화 절차에 따라 일반식(XXVII)의 아민을 일반식(IX)의 시약으로 N-알킬화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식(II-α)의 중간체는, (VIII)와 (X)로부터 출발하여 (I-α)를 합성하는 반응에 대해 상기에 기술된 바와같은 본 분야에 공지된 N-알킬화 방법에 따라, 일반식(XXVII)의 중간체를 일반식(X)의 케톤 또는 알데히드로 환원성 N-알킬화 반응시킴으로써, 다르게 제조할 수 있다.
또한, 일반식(II-α)의 중간체는, (XI)와 (XII)으로부터 (I-α)를 제조하는 방법에 대해 상기에 기술한 바와같이 일반식(XXVIII)의 중간체를 일반식(XII)의 아민으로 고리화 반응시켜 제조할 수 있다.
X가 CH인 일반식(II)의 중간체(언급된 증간체는 일반식(II-β)로 나타냄)는, 일반식(XXIX)의 케톤을 일반식(XV)의 일라이드와 반응시키거나 알데히드(XXX)를 일반식(XVI)의 일라이드와 반응시킴으로써 제조할 수도 있다. (I-β)의 제조에 대해 상기에 기술된 바와같이, 이렇게 수득된 중간체를 환원시켜 일반식(II-β)의 중간체를 수득한다.
다른 방법으로, 일반식(II-β)의 중간체는 일반식(XXIX)의 케톤을 일반식(XIX)의 유기 금속성 시약과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. (XIII)과 (XIX)로부터 (I-β)을 제조하는 방법에 대해 상기에 기술된 바와같이, 이렇게 제조된 일반식(XXXI)의 알칸올을 후속 탈수하고 수소화 반응시켜 (II-β)을 수득할 수 있다. 유사한 방법으로, 일반식(XXX)의 알데히드를 유기 금속성 시약과 반응시키고, 탈수한 다음, 환원시켜 일반식(II-β)의 중간체를 수득할 수도 있다.
자유 질소 원자가 보호된 일반식(II)의 중간체에서, 언급된 보호기는 가수소분해 반응, 예를들면 목탄상의 팔라듐, 목탄상의 플라티늄과 같은 수소화반응의 촉매 존재하에 반응-불활성 용매중에서 수소 대기하에 처리하거나; 알칸올 (예를들면, 메탄올, 에탄올 등)과 같은 공존 용매를 임의로 첨가 혼합한 산성 또는 염기성 수성 매질중에서 가수분해하여 제거할 수 있다.
일반식(IV)의 중간체는, 본 분야에 공지된 N-알킬화 반응 절차에 따라 일반식 (XXVI)의 아민을 일반식(III)의 피리다진으로 N-알킬화 반응시키고 이렇게 수득된 중간체(VI)의 알코올 작용기를 염화 티온일, 염화 술푸릴, 펜타클로로포스포란, 펜타-브로모포스포란 또는 적합한 할로겐화 술포닐(예를들면 염화 메탄술포닐 또는 염화 4-메틸벤젠술포닐)과 같은 적합한 할로겐화제를 사용하여 적합한 이탈그룹으로 후속 전환시켜 제조할 수 있다.
일반식(II)와 (V)의 중간체는, (I-a),(I-b),(I-c) 및 (I-f)의 합성을 위해 상기에 기술된 바와 유사한 고리화 반응 절차에 따라, 시아노, 카르복실 또는 하이드라지드 그룹을 갖는 상응하는 중간체로부터 Het 고리를 형성시켜 제조할 수도 있다. 몇몇 경우에서는, 적합한 보호 그룹을 사용하여 폐환 반응동안 출발 화합물의 하이드록실 그룹 또는 아미노 잔기를 보호하는 것이 바람직하다. 일반식(V)의 중간체에 있어서, 제조방법은 하기에 기술되어 있다.
Het 가 일반식(a)의 1,3,4-옥사디아졸-2-일 (Y=0) 또는 일반식(f)의 1,3,4-티아디아졸-2-일 (Y=s)인 일반식(V)의 중간체는, (I-a)와 (I-f)의 제조를 위해 하기에 기술한 바와같이 일반식(XXXII)의 반응성 하이드라지드를 일반식(XXII)의 오르토 에스테르로 축합 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Het 가 일반식(b)의 1,2,4-옥사디아졸-5-일 고리인 일반식(V)의 중간체(언급된 중간체는 일반식(V-b)로 표시됨)는, R10이 수소 또는 C1-4알킬인 일반식(XXXIII)의 중간체를 일반식(XXIII)의 아미드옥심과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 (I-b)를 제조하기 위해 상기에 기술한 바와같은 방법으로 수행할 수 있다.
Het가 일반식(c)의 1,2,4-옥사디아졸-3-일인 일반식(V)의 중간체(언급된 중간체는 일반식(V-c)로 표시됨)는, 일반식(XXXIV)의 중간체를 하이드록실아민 또는 이의 산부가염과 반응시키고 이렇게 형성된 아미드옥심을 일반식(XXIV)의 카르복실산 또는 이의 작용성 유도체(예를들면, 이의 할로겐화물, 무수물 또는 오르토 에스테르 형태)와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 (I-c)를 제조하기 위해 상기에 기술한 바와같은 방법으로 수행할 수 있다.
Het 가 일반식(d)의 1,3-옥사졸-4-일인 일반식(V)의 중간체(언급된 중간체는 일반식(V-d)로 표시됨)는, 아세트산과 같은 산의 존재하에서 일반식(XXXV)의 중간체를 일반식(XXXVI)의 암모늄염과 반응시켜 제조할 수 있다.
Het 가 일반식(d)의 1,3-옥사졸-4-일 또는 일반식(h)의 1,3-티아졸-4-일인 일반식(V)의 중간체는, 알코올(예를들면, 에탄올)과 같은 적합한 반응-불활성 용매중에서 일반식(XXXVII)의 중간체를 일반식(XXXVIII)의 (티오)아미드와 반응시켜 제조할 수 있다. 일반식(XXXVII)에서, W1은 할로(예를들면, 염소, 브롬 등)와 같은 반응성 이탈 그룹을 나타낸다.
마지막으로, Het 가 일반식(9)의 1,3-티아졸-2-일인 일반식(V)의 중간체는 일반식(XXXIX)의 티오아미드를 일반식(XXXX)의 케토 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 알코올(예를들면, 에탄올)과 같은 적합한 반응-불활성 용매중에서 수행한다.
일반식(VIII)의 중간체는, 상기에 기슬된 바와같은 본 분야에 공지된 N-알킬화 반응 절차에 따라, 일반식(XXVII)의 중간체를 일반식(III)의 피리다진과 반응시켜 수득할 수 있다.
일반식(I)의 화합물에 대해 상기에 기술된 바와같은 본 분야에 공지된 작용기 변환 절차에 따라 중간체를 서로 전환시킬 수도 있다.
본 발명의 화합물의 순수한 입체 화학적 이성체 형태는 본 분야에 공지된 절차를 이용하여 수득할 수 있다. 부분 입체 이성체는 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술(예를들면, 역류 분배, 액체 크로마토-그래피 등)과 같은 물리적 분리방법에 의해 분리할 수 있으며; 거울상 이성체는 본 분야에 공지된 분석 방법에 따라 예를들면 키랄산을 사용한 이들의 부분 입체 이성체의 선택적 결정화에 의해 서로 분리할 수 있다.
순수한 입체 화학적 이성체 형태는, 반응이 입체 화학적으로 일어나는 경우에, 적합한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체 화학적 이성체 형태로부터 유도할 수도 있다. 바람직하게는, 특정 입체 이성체를 원할 경우, 입체 선택적 제조방법에 의해 언급된 화합물을 합성한다.
이러한 방법에서는, 거울상 이성체적으로 순수한 출발 물질을 사용하는 것이 유리할 것이다.
일반식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 부가염과 입체 이성체 형태는 항바이러스 활성을 나타내며, 만족할만한 항바이러스 활성과 함께, 허용가능한 낮은 정도의 세포 독성으로 인한 바람직한 치료 계수에 기인하여 특히 관심을 끈다. 일반식(I)의 화합물의 항바이러스 특성은 예를들면 피코르나바이러스(Picornavirus) 최소 억제 농도(MIC) - 시험으로 입증할 수 있으며, 이 시험은 본 발명의 화합물의 유용한 항바이러스 활성을 설명해 준다.
따라서, 본 발명의 화합물은 바이러스의 복제를 억제하는데 유용한 제제이다. 일반식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체 형태는 엔테로바이러스(Enteroviruses)를 포함하는 광범위한 피코르나바이러스, 예를들면 폴리오바이러스(Polioviruses), 콕스사키바이러스(Coxsackieviruses) , 에코바이러스(Echoviruses), 엔테로바이러스(예. 엔테로바이러스 70) 및 특히 다수의 리노-바이러스(Rhinoviruses) 균주 (예. 사람의 리노바이러스 혈청형 HRV -2, -3, -4, -5, -6, -9, -14, -15, -29, -39, -51, -59, -63, -70, -72, -85, -85 등)에 대해 활성이 있다. 많은 화합물이 또한 리노바이러스의 특정 점착성 균주인 혈청형 HRV -45에 대해 활성적이다.
본 발명의 화합물의 두드러진 장점은, 본 화합물이 선행기술의 화합물보다 느리게 물질대사 된다는 것이다. 결과적으로, 항바이러스성 유효 농도의 언급된 화합물이 사용부위에서 실질적으로 더 오래 유지될 수 있다.
강력하고 전신적뿐 아니라 국부적인 항바이러스 활성의 견지에서, 본 발명의 화합물은 바이러스의 복제를 억제, 퇴치 또는 방지하는데 유용한 성분들로 구성된다. 특히, 본 발명은 언급된 바이러스성 질환, 특히 호흡계 질환(예를들면, 보통 감기, 폐렴, 세기관지염, 포진성구협염 등); CNS-질환(예를들면, 마비, 무균 수막염, 뇌염 등); 심장 질환(예를들면 심막염, 심근염 등); 간 질환(예를들면, 간염 등); 위장 질환(예를들면 설사 등); 안 질환(예를들면, 급성 출혈성 결막염 등), 피부 질환(예를들면, 발진, 피진); 손, 발 및 구강 질환 등과 같은 질환을 앓고 있는 온혈동물에 있어서 바이러스성 질환을 치료하는 방범을 제공한다. 언급된 방법은 항바이러스성 유효량의 일반식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 부가염 또는 입체 화학적 이성체 형태를 온혈동물에게 전신 또는 국부 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 몇몇 화합물은 협측 및 비측강내 이의 지속적인 생체내 활성에 기인하여 보통 감기와 같은 호흡계 질환을 치료하는데 특히 유용하다. 또한, 본 발명은 곤충(예를들면, 꿀벌, 누에 등)의 바이러스성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
전신 또는 국부 투여 목적으로, 본 화합물을 여러 약학적 형태로 제형화시킬 수 있다. 본 발명의 약학 조성물을 제조하기 위해서는, 활성 성분으로서 유효량의 특정 화합물(임의로 부가염 형태)은 약학적으로 허용되는 담체와 긴밀한 혼합물로 혼합되며, 언급한 담체는 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 광범위하게 다양한 형태를 취할 수 있다.
이들 약학 조성물은 특히, 경구투여, 직장투여, 경피투여, 비강투여, 비경구 주사용 또는 안구투여를 위해 적합한 단위 용량 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 예를들어, 조성물을 경구 용량 형태로 제조함에 있어서, 통상의 약학적 매체로서, 현탁제, 시럽제, 엘릭서 및 용액제와 같은 경구용 액형 제제의 경우에는 예를들어 물, 글리콜, 오일, 알코올 등을 사용하거나; 분말제, 환제, 캡슐제 및 정제의 경우에는 전분, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체를 사용할 수 있다.
투여의 용이함으로 인하여, 정제 및 캡슐제가 가장 바람직한 경구 투여 용량 단위 형태를 대표하며, 이 경우에는, 고형 약학적 담체를 명백히 사용한다. 비경구투여 조성물에 있어서, 담체는 일반적으로 적어도 대부분 멸균수를 함유하며, 다른 성분, 예를들면 용해성을 촉진시키는 성분을 함유할 수 있다. 담체가 염수 용액, 포도당 용액 또는 염수와 포도당 용액의 혼합물을 함유하는 주사용 용액을 제조할 수 있다. 적합한 액형 담체, 현탁화제 등을 사용할 수 있는 주사용 현탁액을 제조할 수도 있다.
또한, 사용 직전에 액형 제제로 전환시킬 수 있는 고형 제제가 있다.
경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는, 소량으로 어떤 특성을 갖는 적합한 첨가제와 임의 혼합된 침투 증강제 및/또는 적합한 습윤제를 임의로 함유할 수 있으며, 이때 첨가제는 피부에 대해 어떠한 유해 효과도 일으키지 않는다. 언급된 첨가제는 피부에 대한 투여를 용이하게 하고/하거나 목적하는 조성물을 제조하는데 도움을 줄 수 있다. 이들 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 유화액의 형태를 취할 수 있으며, 상기 목적을 위해 본 분야에 통상적인 것으로서 매트릭스 또는 저장기 형태의 경피용 패취(patch)에 저장될 수 있다.
국부 투여에 적합한 조성물에 있어서, 활성 성분은 솜으로 바를수 있는 농축 조성물, 예를들면 연고, 크림, 젤리 등과 같은 반고체로 존재하는 것이 바람직하다. 국부 투여에 적합한 약학 조성물은 점적제, 로션 또는 에어로졸 형태로 존재할 수 있다. 적합한 에어로졸 제제는 불활성 압축기체와 같은 약학적으로 허용되는 담체와 혼합될 수 있는 용액 및 분말 형태의 고체를 함유할 수 있다. 상응하는 염기 형태보다 증가된 수용성으로 인하여 (I)의 부가염은 수성 조성물의 제조에 분명히 더 적합하다.
본 발명의 다른 양상에서, 일반식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 부가염 또는 입체 화학적 이성체 형태 및 시클로덱스트린 또는 이의 유도체를 포함하는 특별한 약학 조성물이 제공된다. 감염부위에 사용했을 때, 이러한 시클로덱스트린을 기제로 하는 조성물은 오랜 시간 동안 충분히 높은 농도의 일반식(I)의 항바이러스성 화합물을 감염부위에 지속적이고 통제적으로 전달시킨다.
이러한 조성물은 국부적 바이러스의 감염 특히 점막 감염(예를들면, 비강 또는 안구 감염)을 치료하는데 특히 편리하다.
상기 언급한 조성물에 사용되는 시클로덱스트린으로는 본 분야에 공지된 약학적으로 허용되는 비치환 및 치환된 시클로덱스트린, 특히 α, β 또는 γ-시클로덱스트린 또는 이들의 약학적으로 허용되는 유도체가 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 치환된 시클로덱스트린은 제조방법과 정의를 위해 본 명세서에 참고 문헌으로 인용된 미합중국 특허 제 3,459,731호에 기술된 폴리에테르를 포함한다. 일반적으로, 비치환된 시클로덱스트린은 알칼리성 촉매의 존재하에, 바람직하게는 초대기압 및 상승된 온도하에서 산화 알킬렌과 반응시킨다. 시클로덱스트린의 하이-드록시 잔기는, 그 자체가 산화 알킬렌의 다른 잔기와 반응할 수 있는 산화 알킬렌으로 치환될 수 있으므로, 평균 몰 치환도(MS)는 글루코오스 단위체당 치환제의 평균 몰수 측정치로서 이용된다. MS는 3이상일 수 있으며 이론적으로 한계가 없다.
더 치환된 시클로덱스트린은, 하나이상의 시클로덱스트린 하이드록시 그룹의 수소가 C1-6알킬, 하이드록시 C1-6알킬, 카르복시 C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시카르보닐 C1-6알킬로 대체된 에테르 또는 이들의 혼합 에테르이다. 특히 이러한 치환된 시클로덱스트린은 하나이상의 시클로덱스트린 하이드록시 그룹의 수소가 C1-3알킬, 하이드록시 C2-4알킬 또는 카르복시 C1-2알킬로 대체되거나 보다 특히 메틸, 에틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 카르복시메틸 또는 카르복시에틸로 대체된 에테르이다.
상기 정의에서, C1-6알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄의 포화된 탄화수소 라디칼, 예를들면 메틸, 에틸, 1-메틸 에틸, 1,1-디메틸에틸, 프로필, 2-메틸프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하는 것을 의미한다.
이러한 에테르는, 출발 시클로덱스트린을, 목적하는 시클로덱스-트린 에테르가 수득되도록 선택된 농도의 적합한 0-알킬화제 또는 이들 제제의 혼합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 언급된 반응은 적합한 염기의 존재하에 적합한 용매중에서 바람직하게 수행된다. 치환도(DS)는 글루코오스 단위체당 치환된 하이드록시 작용기의 평균수로서, 이러한 에테르를 사용한 DS 는 3 이하이다. 본 발명에 따른 조성물에 사용하기 위한 시클로덱스트린 유도체에서 바람직한 DS 는 0.125 내지 3, 특히 0.3 내지 2 이고, 보다 특히 0.3 내지 1 의 범위내에 있으며, MS 는 0.125 내지 10, 특히 0.3내지 3이고, 보다 특히 0.3내지 1.5의 범위내에 있다.
본 발명에 따른 조성물에 사용하기 위한 시클로덱스트린에 대해 기술하고, 시클로덱스트린의 제조 및 특성, 시클로덱스트린 분자의 공동내에 선택된 제제를 축적시키는 방법 및 약학 조성물에서 시클로-덱스트린의 용도에 대한 안내 정보를 제공하는 다른 참고 문헌으로는 다음과 같은 문헌들이 있다: [Jozsef Szejtli 저 Cyclodextrin Tech-nology, Kluwer Academic Publishers (1988), Pharmaceuticals 내 cyclodextrins 장; M.L. Bender 등 저, Cyclodextrin Chemistry , Springer-Verlag, Berlin (1978) ; M.L. Wolfrom 저, Advances in Carbohydrate Chemistry, Vol. 12 Ed. Academic Press, New York (157), Dexter French 에 의한 Schardinger Dextrins 장 P.189-260; J.Szejtli 저 Cyclodextrins and their Inclusions Complexes, Akademiai Kiado, Budapest, Hungary (1982); I. Tabushi in Acc. Chem. Research, 1982, 15, P. 66-72; W.Sanger 저 Angewandte Chemie, 92, P.343-351 (1981); A.P.Croft and R.A. Bartsch 저 Tetrahedron, 39, P,1417-1474 (1983); 독일 공개공보 DE 3,118,218; 독일 공개공보 DE 3,317,064: EP-A-0,094,157; EP-A-0,149,197; US-4,659,696; 및 us-4,383,992.]
본 발명에서 특히 유용한 화합물은 참고문헌 [M. Nogradi 저 Drugs of the Future, Vol. 9, No. 8, P. 577-578 (1984)]에 기술된 바와같은 β-에테르(예를들면, 디메틸-β-시클로-덱스트린) 및 폴리에테르(예를들면, 하이드록시프로필 β-시클로-덱스트린과 하이드록시에틸 β-시클로덱스트린)이다. 이러한 알킬 에테르는 약 0.125 내지 3, 예를들면 약 0.3 내지 2의 치환도를 갖는 메틸 에테르일 수 있다. 이러한 하이드록시프로필 시클로덱스트린은 예를들면 β-시클로덱스트린과 산화 프로필렌과의 반응으로부터 형성될 수 있으며 약 0.125 내지 10, 예를들면 약 0.3 내지 3의 MS 값을 가질 수 있다.
특히, 언급된 시클로덱스트린을 기제로 하는 제제에서, 일반식(I)의 항바이러스성 화합물의 분자는 적어도 부분적으로는 시클로-덱스트린에 의해 둘러싸여져 있다 (즉, 제제가 시클로덱스트린 공동에 꼭 들어 맞음).
본 발명의 언급된 시클로덱스트린을 기제로 하는 특정 약학 조성물을 제조하기 위해서, 일반식(I)의 선택된 항바이러스성 화합물(또는 화합물들), 이들의 약학적으로 허용되는 부가염 또는 입체 화학적 이성체 형태는 시클로덱스트린 분자 자체내에 축적되며 이러한 방법은 다른 활성 제제에 대해 본 분야에 공지되어 있다. 최종 조성물에서, 시클로덱스트린; 항바이러스성 화합물의 몰비는 약 1:1 내지 5:1, 특히 약 1:1 내지 2:1 이다. 따라서, 일반적으로, 조성물은 바람직하게는 격렬한 교반하에 그리고 바람직하게는 10℃ 내지 50℃ 특히 15℃ 내지 30℃ 범위의 온도에서 및 바람직하게는 실온에서, 시클로덱스트린을 물에 용해시키고 이 용액에 항바이러스성 화합물을 첨가함으로써 제조한다.
최종 조성물에서, 시클로덱스트린의 양은 약 2.5 내지 40 중량%, 특히 약 2.5 내지 25중량%, 보다 특히 5 내지 25중량% 또는 5 내지 20중량%, 예를들면 약 10중량%를 포함하고, 활성 성분의 양은 약 0.001 내지 0.1 중량%, 특히 0.005 내지 0.075중량%, 보다 특히 0.01 내지 0.05중량%, 예를들면 약 0.025중량%의 범위를 가지며, 나머지는 물, 방부제 및 부형제이다.
특히, 약학 조성물은, 에탄올이나 계면 활성제와 같은 공존 용매가 필요하지 않을 경우, 물, 시클로덱스트린 및 항바이러스제만으로 이루어질 수 있다.
본 발명의 시클로덱스트린을 기제로 하는 조성물의 사용 형태는, 예를들면 질소, 이산화탄소, 프레온과 같은 분사체를 포함하거나 펌프 분무제와 같이 분사체를 포함하지 않는 에어로졸, 점적제 또는 솜으로 바를 수 있는 농축 조성물과 같은 반고형 제제일 수 있다. 특별한 사용에 있어서, 연고, 크림, 젤리 등과 같은 반고형 조성물은 편리하게 사용될 것이다.
언급된 시클로덱스트린을 기제로 하는 조성물의 액체 제제의 경우, 예를들면 글리콜, 오일, 알코올 등과 같은 통상의 약학적 매체를 자극 수준 이하의 농도로 첨가할 수 있다. 제제를 안정화시키기 위해, 적합한 산, 염기 또는 완충액 시스템(예를들면 시트르산염 완충액, 인산염 완충액)을 첨가함으로써, pH 를 증가 또는 감소시키거나 안정시킬 수 있다. 또다른 첨가제는 제제를 등장성으로 만들기 위한 물질, 예를들면 염화 나트륨, 만니톨, 글루코오스 등들 포함할 수 있다. 수은염 또는 착염, 예를들면 페닐 머큐리아세테이트, 니트레이트, 클로라이드 또는 보레이트, 페닐에틸 알코올, 에탄올, 프로필렌 글리콜 등과 같은 방부제를 제제에 첨가하는 것도 추천할 만하다. 상기-언급한 농축 조성물을 수득하기 위해 적합한 농조화제는 폴리비닐 알코올, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 아크릴산 중합체 등을 포함한다.
억제될 바이러스 종류에 따라서, 환자의 혈류에 유입하지 않는 바이러스, 예를들어 체내의 점막에 위치하고 있는 바이러스를 억제하기 위해, 언급된 시클로덱스트린을 기제로 하는 조성물을 질, 코, 입, 눈, 폐 또는 볼에 사용할 수 있다. 본 발명의 시클로덱스트린을 기제로 하는 조성물은, 자연 방어 메카니즘이, 감염부위로부터 활성 화합물을 효과적으로 제거함으로 인해 유지된 기간동안 항바이러스제의 전달을 막는 감염부위에 특히 유용하다. 이러한 제거는 섬모운동 또는 분비에 의하거나 흡수에 의한 제거에 기인할 수 있다.
활성의 다른 면, 예를들면 조성물이 활성을 나타내는 광범위한 시간 또는 시클로덱스트린의 방출 과정의 특정 시정에서 낮은 수준을 유지하도록 보충하기 위해, 다른 전달 담체에 약학 조성물의 부분으로서 동일하거나 상이한 활성 항바이러스 물질을 포함시킬 수도 있다.
투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해, 상기 언급한 약학 조성물을 용량 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서와 특허청구의 범위에서 사용된 용량 단위 형태는, 단일 용량으로서 적합한 물리적으로 분리되는 단위를 나타내며 각각의 단위체는 필요한 약학적 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 얻도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유한다. 이러한 용량 단위 형태의 예로는 정제(방안 정제 또는 피복 정제를 포함함), 캡슐제, 환제, 분말포, 웨이퍼, 주사용액 또는 현탁액, 티스푼 복용제, 테이블 스푼 복용제 등 및 이들의 분리된 다수가 있다.
온혈동물에 있어서 항바이러스성 질환을 치료하는 숙련된 자들은 하기에 제시된 실험 결과로부터 쉽게 유효량을 결정할 수 있다. 일반적으로, 유효량은 체중 1kg 당 0.001mg 내지 50mg, 바람직하게는 체중 1kg 당 0.0lmg 내지 l0mg 일 것으로 생각된다.
또한, 본원 발명에 따른 화합물을 환괴(bolus)형태로 쥐에 투여하였을 때, 40mg/kg 이상의 과량투여시에도 독성을 전혀 나타내지 않았다.
하기 실시예는 설명하기 위한 것이며, 모든 그 양태에 있어서 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다. 다른 설명이 없는 한, 본 명세서의 모든 부는 중량부이다.
[실험]
[A. 중간체의 제조]
[실시예 1]
a) 피페라진 224부, 에틸 4-(3-클로로프로폭시)벤조에이트 97부 및 메틸벤젠 1044부의 혼합물을 환류온도에서 밤새 교반한다. 냉각시킨 후, 반응혼합물을 물로 세척(3회)한 다음 건조시키고 여과한 후 증발시켜 에틸 4-[3-(1-피페라진일)프로폭시]벤조에이트(중간체 1) 115.2부(98.5%)를 수득한다. 유사한 방법으로 에틸 4-[2-(I-피페라진일)에톡시]벤조에이트(중간체 2)를 제조한다.
b) 광유중의 수소화 나트륨 분산액 (50%) 1.6부 및 테트라-하이드로푸란 71.2부의 혼합물에 테트라하이드로푸란 22.3부중의 N-하이드록시프로판이미다미드 2.64부의 용액을 적가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 테트라하이드로푸란 40.0부중의 중간체(1) 6.35부의 용액을 적가한다. 환류 온도에서 밤새 계속 교반한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓는다. 디클로로메탄으로 생성물을 추출하고 추출물을 건조시키고 여과한 다음 증발시켜 1-[3-l4-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)펜옥시]프로필]피페라진 (중간체 3) 5.0부(79.0%)를 수득한다. 유사한 방법으로 또한 다음 화합물을 제조한다:
2,6-디클로로-4-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페놀 (융점:173.3℃: 중간체 4) 및 2-클로로-4-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페놀 (융점 : 90.7℃: 중간체 5).
[실시예 2]
에틸 4-하이드록시벤조에이트 29.9부 및 에탄올 316부의 혼합물에 메톡시화나트륨 35.6부를 조금씩 첨가한다. 실온에서 1/2 시간동안 교반한 후, 에탄올 79부중의 N-하이드록시프로판이미다미드 31.7부의 용액을 적가한다. 실온에서 1/2 시간동안 교반하고 환류 온도에서 밤새 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 물에 용해시킨다. 아세트산으로 중화시킨 후, 침전물을 여과하고 건조시킨다. 이것을 컬럼 크로마토-그래피(HPLC: 실리카 겔; CH2Cl2/CH3OH 99:1)로 정제한다. 목적하는 분획의 용리액을 증발시키고 잔류물을 석유 에테르중에서 교반한다.
침전물을 여과하고 건조시켜 4-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페놀 (융점 : 137.7℃: 중간체 6) 7.56부 (22.1%)를 수득한다.
[실시예 3]
N-하이드록시프로판이미다미드 4.0부, 메톡시화나트륨 2.9, 에탄올 94.8부 및 분자체 25.3부의 혼합물을 실온에서 15분동안 교반한다. 에틸4-[2-(4-피페리딘일)에톡시]벤조에이트 모노하이드로클로라이드 7.5부를 첨가하고 환류 온도에서 12 시간동안 계속 교반한다. 냉각된 반응 혼합물을 여과한 다음 여과액을 증발시킨다. 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배한다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 다음 여과하고 증발시켜 4-[2-[4-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)펜옥시]에틸]피페리딘(중간체 7) 6.5부(89.9%)를 수득한다.
[실시예 4]
4-하이드록시벤조산 하이드라지드 19부와 1,1,1-트리에톡시프로판 89.8부의 혼합물을 밤새 환류시킨다. 냉각한 후 침전물을 여과시키고, 석유 에테르로 세척한 다음 건조시켜 4-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일) 페놀(중간체 8) 23부(96.7%)를 수득한다. 유사한 방법으로, 4-(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페놀(중간체 9)을 또한 제조한다.
[실시예 5]
N,4-디하이드록시벤젠카르복시이미다미드 6.2부와 트리에톡시메탄 44.6부의 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 트리클로로메탄으로 생성물을 추출한다. 추출물을 건조시키고 여과한 다음 증발시킨다. 컬럼 크로마토그래페 (실리카 겔; CHC3/CH3OH 99:1)하여 잔류물을 정제한다. 목적하는 분획의 용리액을 증발시켜 4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페놀 (중간체 10) 1.5부(23.1%)를 수득한다.
[실시예 6]
3,5-디클로로-N,4-디하이드록시벤젠카르복시이미다미드 14.1부, 프로판오일클로라이드 6.5부 및 피리딘 98부의 혼합물을 환류 온도에서 4시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 물과 디클로로-메탄 사이에 분배한다. 유기층을 분리시키고 물 (2회)과 NaCl(희석)로 연속 세척한다. 혼합된 수성층을 디클로로메탄으로 세척한 다음 규조토에 여과시킨다. 아세트산으로 산성화시킨 후, 침전물을 여과하고 디클로로메탄중에 용해시킨다. 이 용액을 건조시킨 다음 여과하고 증발시킨다. 에탄올과 물의 혼합물로 잔류물을 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 50℃에서 진공 건조시켜 2,6-디클로로-4-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페놀 (융점 : 125.7℃: 중간체 11) 4.25부(25.8%)를 수득한다.
[실시예 7]
2-(4-하이드록이페닐)-2-옥소에틸 프로파노에이트 6.2부, 암모늄아세테이트 2.7부 및 아세트산 52.5부의 혼합물을 환류 온도에서 6시간 동안 교반한다. 암모늄 아세테이트 2.7부를 추가로 첨가하고 환류 온도에서 5시간동안 교반한 다음 실온에서 밤새 계속교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 침전물을 여과시켜 제1생성물 분획을 수득한다. 수성층을 메틸벤젠으로 추출한다. 추출물을 건조시키고 여과한 다음 제1생성물 분획과 혼합한다. 전체 혼합물을 건조시키고 여과한 다음 증발시켜 4-(2-에틸-4-옥사졸릴)페놀 (중간체 12) 3.8부(66.9%)를 수득한다. 유사한 방법으로, 4-(2-프로필-4-옥사졸릴)페놀 (중간체 13)을 또한 제조한다.
[실시예 8]
4-하이드록시벤조티오아미드 4.6부, 1-브로모-2-부탄올 4.5부 및 에탄올 75부의 혼합물을 환류 온도에서 5시간동안 교반한다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고 50℃에서 진공 건조시켜 4-(4-에틸-2-티아졸릴)페놀 하이드로브로마이드 (중간체 14) 5.6부(65.2%)를 수득한다. 유사한 방법으로, 다음 화합물을 또한 제조한다;
4-(5-에틸-2-티아졸릴)페놀 (중간체 15) 및 4-(4,5-디메틸-2-티아졸릴)페놀 하이드로브로마이드 (융점:257.5℃; 중간체 16)
[실시예 9]
프로판티오아미드 3.6부, 2-브로모-1-(4-하이드록시페닐)에탄온 8.6부 및 에탄올 79부의 혼합물을 환류 온도에서 7시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 자체 부피의 1/4 로 농축시키고 이 잔류물에 2,2'-옥시비스-프로판을 첨가한다. 침전물을 여과한 다음 물에 용해시킨다. NH4OH 로 염기성화시킨 다음, 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고 여과한 다음 증발시켜 4-(2-에틸-4-티아졸릴)페놀 (중간체 17) 3.3부(40.2%)를 수득한다.
[실시예 10]
a) 에틸 4-피페리딘아세테이트 175.4부, 탄산 나트륨 116.6부 및 트리클로로메탄 2250부의 교반된 혼합물에 에틸 클로로포르메이트 119.4부를 적가한다. 실온에서 4시간동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물 400부로 희석한다. 유기층을 분리하고 건조시킨 다음, 여과하고 증발시켜 에틸 1-(에톡시카르보닐)-4-피페리딘아세테이트(중간체 18) 277부(100%)를 수득한다.
b) 수산화 칼륨 168부와 물 1000부의 혼합물을 10℃에서 교반한다. 실온으로 데운후, 중간체(18) 249.4 부 및 에탄올 400부를 첨가한다. 밤새 계속 교반한다. 용매를 증발시키고 냉각된 잔류물을 물로 희석시킨 다음 20℃ 이하의 온도를 유지하면서 염산으로 산성화시킨다. 생성물을 디클로로메탄 (2×520부)으로 추출하고, 혼합된 추출물을 물로 세척하고 건조시킨 다음 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 헥산(2X)에 현탁시킨 다음 2,2'-옥시비스프로판중에서 교반하면서 응고시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 1-(에톡시카르보닐)-4-피페리딘아세트산 (중간체 19) 170.7부를 수득한다.
c) 염화 티온일 960부에 중간체(19) 155.15부를 10℃에서 첨가한다. 실온에서 밤새 교반한 다음, 반응 혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 증류시켜 에틸 4- (2-클로로-2-옥소에틸)-1-피페리딘카르복실레이트(133 Pa에서의 비점 : 140 내지 145℃: 중간체 20) 157부(93,3%)를 수득한다.
d) 중간체(20) 157부, 2,6-디메틸피리딘 75부 및 테트라하이드로-푸란 1890부의 혼합물을 정상기압 및 실온에서 목탄상의 팔라듐 촉매 10% 15부로 수소화시킨다. 계산된 양의 수소를 취한 다음, 촉매를 여과하고 여과액을 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시킨다. 이 용액을 희석된 염산(2X)과 물로 세척하고 건조시킨 다음, 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 증류시켜 에틸 4-(2-옥소에틸)-1-피페리딘카르복실레이트(133 Pa 에서의 비점 : 125 내지 130℃ : 중간체 21)를 수득한다.
e) 중간체(21) 13.9부, 메탄올 39.5부 및 아세트산 칼륨 5부의 혼합물을 정상기압 및 실온에서 라니니켈 3부로 수소화시킨다. 계산된 양의 수소를 취한 다음, 촉매를 여과하고 여과액을 증발시킨다. 잔류물을 물에 용해시킨 다음 이 생성물을 메틸벤젠으로 추출한다. 추출물을 건조시키고 여과한 다음, 증발시켜 에틸 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페리딘-카르복실레이트 (중간체 22) 8.3부(58.5%)를 수득한다.
f) 중간체(22) 8.3부와 35% 염산 176부의 혼합물을 환류 온도에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시켜 4-피페리딘에탄올하이드로클로라이드 (중간체 23) 6.1부(89.8%)를 수득한다.
[실시예 11]
a) 3,6-디클로로피리다진 6.1부, 중간체(23) 6.8부, 탄산 나트륨 21부 및 N,N-디메틸포름아미드 188부의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한다.
반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 물과 트리클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기층을 건조시키고 여과한 다음 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: CHC13/CH3OH 97:3)로 정제한다. 목적하는 분획의 용리액을 증발시켜 1-(6-클로로-3-피리다진일)-4-피페리딘에탄올(중간체 24) 5.2부(52.5%)를 수득한다. 유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다;
1-(6-클로로-3-피리다진일)-4-피페리딘프로판올 (중간체 25);
1-(6-클로로-3-피리다진일)-4-피페리딘메탄올 (중간체 26);
에틸 4-[2-[1-(6-메틸-3-피리다진일)-4-피페리딘일]에톡시] 벤조에이트 (융점 : 130.1℃: 중간체 27);
시스-1-(6-클로로-3-피리다진일)-3-메틸-4-피페리딘에탄올(중간체 28);
트란스-1-(6-클로로-3-피리다진일)-3-메틸-4-피페리딘에탄올(중간체 29);
1- (6-클로로-3-피리다진일)-헥사하이드로-lH-아제핀-4-에탄올(중간체 30).
약간 변형된 제조방법을 사용하여 다음 화합물을 또한 제조한다;
1-(6-메틸-3-피리다진일)-4-피페리딘프로판올 (융점 : 84.8℃; 중간체 31) (혼합물을 150℃에서 5시간동안 교반함);
1-(6-메틸-3-피리다진일)-4-피페리딘에탄올(8 Pa 에서의 비점: 99 내지 100℃ ; 중간체 32)(혼합물을 150℃에서 5시간동안 교반함);
1-(6-메틸-3-피리다진일)-4-피페리딘메탄올(융점 : 120.1℃; 중간체 33)(혼합물을 150℃에서 5시간동안 N,N-디메틸아세트아미드중에 교반함);
에틸 4-[2-[4-(6-클로로-3-피리다진일)-1-피페라진일]에톡시] 벤조에이트(융점 : 132.9℃; 중간체 34)(혼합물을 140℃에서 7시간동안 교반함).
b) 염화 티온일 5.1부에 디클로로에탄 133부중의 중간체(24) 5.2부의 용액을 적가한다. 실온에서 밤새 교반한 다음, 반응 혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 물과 트리클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기층을 건조시키고 여과한 다음 증발시켜 3-클로로-6-[4-(2-클로로에틸)-1-피페리딘일]피리다진(중간체 35) 5.3부(94.8%)를 수득한다. 유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다:
3-클로로-6-[4-(3-클로로프로필)-1-피페리딘일]피리다진(중간체 36);
3-[4-(2-클로로에틸)-1-피페리딘일]-6-메틸피리다진(중간체 37);
4-(2-클로로에틸)-1- (6-클로로-3-피리다진일)헥사하이드로-1H-아제핀(중간체 38);
3-클로로-6-[4-(2-클로로에틸)-3-메틸-1-피페리딘일]피리다진(중간체 39).
[실시예 12]
a) 에틸 3-(2-하이드록시에틸)-8-아자비시클로[3.2.1] 옥탄-8-카르복실레이트 (EP-A-0,320,032 에서와 갈이 제조됨) 7.5부와 염산 127부의 혼합물을 1/2 시간동안 환류한 다음 증발시킨다. 잔류물을 물에 용해시키고 전체 용액을 NaOH 로 염기성화 시킨다. 생성물을 트리클로로-메탄으로 추출하고, 추출물을 세척하고 건조시킨 다음 여과하고 증발시켜, 8-아자비시클로[3.2.1] 옥탄-3-에탄올(중간체 40) 5.1부(99.6%)를 수득한다.
b) 3,6-디클로로피리다진 5부, 중간체(40) 5.1부, 탄산 나트륨 3.5부 및 N,N-디메틸포름아미드 188부의 혼합물을 60℃에서 이틀동안 교반한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓는다. 생성물을 메틸벤젠으로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고 건조시킨 다음 여과하고 증발시킨다.
잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: CHCl3/CH3OH 97:3)로 정제한다. 목적하는 분획의 용리액을 증발시켜 8-(6-클로로-3-피리다진일)-8-아자비시클로[3.2.1] 옥탄-3-에탄올 (중간체 41) 5.1부(57.7%)를 수득한다. 유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다:
8-(6-메틸-3-피리다진일)-8-아자비시클로[3.2.1] 옥탄-3-에탄올(중간체 42).
c) 염화 티온일 4.8부와 디클로로메탄 66부의 냉각된 (얼음-욕조)혼합물에 디클로로메탄 200부중의 중간체(41) 5.1부의 용액을 적가한다.
실온에서 밤새 교반한 다음, 반응 혼합물을 NH4OH (희석)로 세척하고 건조시킨 다음 여과하고 증발시켜 3-(2-클로로에틸)-8-(6-클로로-3-피리다진일)-8-아자비시클로[3.2.1] 옥탄 (중간체 43) 4.3부(79.1%)를 수득한다. 유사한 방법으로, 다음 화합물을 또한 제조한다:
3-(2-클로로에틸)-8-(6-메틸-3-피리다진일)-8-아자비시클로[3.2.1] 옥탄 (중간체 44).
[실시예 13]
a)시스-3-메톡시-1-(페닐메틸)-4-피페리딘에탄올(EP-A-0,320,032 에서와 같이 제조됨) 25.9부와 메탄을 198부의 혼합물을 정상 기압 및 50℃에서 목탄상의 팔라듐 촉매 10% 3부로 수소화시킨다.
계산된 양의 수소를 취한 다음, 촉매를 여과시키고 여과액을 증감시켜 시스-3-메톡시-4-피페리딘에탄올 (중간체 45) 16.5부(100%)를 수득한다.
b) 3-클로로-6-메틸피리다진 7,7부, 중간체(45) 8.5부 및 탄산 나트륨 6.4부의 혼합물을 140℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물과 트리클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하고 건조시킨 다음, 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래페 (실리카 겔 ; CHCl3/CH3OH 97:3)로 정제한다. 목적하는 분획의 용리액을 증발시켜 시스-3-메톡시-1-(6-메틸-3-피리다진일)-4-피페리딘에탄올 (중간체 46) 8.5부(63.8%)를 수득한다. 유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
1-(6-메틸-3-피리다진일)-3-피롤리딘에탄올 (중간체 47) 및
1-(6-메틸-3-피리다진일)-3-피페리딘에탄올 (중간체 48).
c) 염화 티온일 8부와 디클로로메탄 66부의 교반 및 냉각된 (얼음-욕조) 혼합물에 디클로로메탄 133부중의 중간체(46) 8.5부의 용액을 적가한다. 밤새 계속 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 NH4OH (희석)와 디클로로메탄 사이에 분배한다. 유기층을 분리하고 건조시킨 다음, 여과하고 증발시켜 3-[4-(2-클로로에틸)-3-메톡시-1-피페리딘일]-6-메틸피리다진 (중간체 49) 8.1부 (88.3%)를 수득한다.
[실시예 14]
a) 4-피페리딘메탄올 67부, N,N-디에틸에탄아민 61부 및 트리-클로로메탄 750부의 교반된 혼합물에 에틸 클로로포르메이트 64.5부를 적가한다. 환류 온도에서 2시간동안 계속 교반한다. 냉각시킨 후 반응 혼합물을 물로 세척하고 건조시킨 다음 여과하고 증발시켜, 에틸 4-(하이드록시메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (중간체 50) 75부(70%)를 수득한다.
b) 트리클로로메탄 450부중의 중간체(50) 46부의 교반 및 냉각된(얼음-욕조)용액에 염화 티온일 50부를 적가한다. 20℃에서 밤새 교반한 다음, 반응 혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 메틸벤젠과 함께 증발시켜 에틸 4-(클로로메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (중간체 51) 48부 (93.3%)를 수득한다.
c) 중간체(51) 10.3부와 염산 190.5부의 혼합물을 환류 온도에서 45분동안 교반한다. 냉각시킨 다음, 반응 혼합물을 증발시켜 3-(2-클로로에틸)피롤리딘 하이드로클로라이드와 4-(클로로메틸)피페리딘 하이드로-클로라이드(2:1)의 혼합물 (중간체 52) 8.6부(100%)를 수득한다.
d) 3,6-디클로로피리다진 8.9부, 중간체(52) 8.6부, 탄산 나트륨 21.2부 및 N,N-디메틸포름아미드 235부의 혼합물을 65℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다.
추출물을 건조시키고 여과한 다음 증발시켜, 3-클로로-6-[3-(2-클로로에틸)-1-피롤리딘일]-피리다진과 3-클로로-6-(4-클로로메틸-1-피페리딘일) 피리다진(2:1)의 혼합물 (중간체 53) 12.2부(99.1%)를 수득한다.
[실시예 15]
염화 티온일 7.1부와 디클로로메탄 66부의 교반 및 냉각된 (얼음-욕조) 혼합물에 디클로로메탄 200부중의 중간체(33) 6.2부의 용액을 적가한다. 실온에서 밤새 계속 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 NH4OH 와 디클로로메탄 사이에 분배한다. 유기층을 분리하고 건조시킨 다음, 여과하고 증발시켜, 3-[3-(2-클로로에틸)-1-피롤리딘일]-6-메틸피리다진과 3-(4-클로로메틸-1-피페리딘일)-6-메틸피리다진 (1:1)의 혼합물(중간체 54) 5.2부(76.8%)를 수득한다.
[실시예 16]
에탄티온 25.2부와 디클로로메탄 39.9부의 교반 및 냉각된 (0℃)혼합물에 알루미늄트리클로라이드 12부를 첨가한다. 이 용액을 실온으로 데운 다음, 4-에틸-5-(4-메톡시페닐)이소옥사졸 6.1부를 첨가한다. 실온에서 밤새 계속 교반한다. 반응혼합물을 빙수와 염산의 혼합물에 붓는다. 침전물*을 여과하고, 여과액의 유기층을 분리하고 건조시킨 다음, 여과하고 증발시켜, 제1생성물 분획을 수득한다. 침전물*을 KOH(희석)에 용해시킨다. 2,2'-옥시비스프로판으로 추출한 다음, 수성층을 산성화시키고 제2생성물 분획을 여과한다. 전체 수득량 : 4-(4-에틸-5-이소옥사졸)페놀 (중간체 55) 5.6부(98.5%)
[실시예 17]
물 30부중의 하이드록실아민 모노하이드로클로라이드 9.8부와 에탄올 119부의 냉각된 (얼음-욕조) 혼합물에 30% 메탄올중의 메톡시화 나트륨 25.4부를 적가하고 15분동안 교반한 다음, 에탄올 79부중의 3-하이드록시부탄니트릴 12부의 용액을 첨가한다. 전체를 1시간동안 교반하고 밤새 환류시킨다. 냉각시킨 다음, 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시킨다. 잔류물을 트리클로로메탄에 용해시키고, 이 용액을 건조시킨 다음 여과하고 증발시켜 N,3-디하이드록시부탄이미다미드 (중간체 56) 11부(66.5%)를 수득한다.
[B. 최종 화합물의 제조]
[실시예 18]
3-클로로-6-메틸피리다진 2.4부, 중간체(7) 5.7부 및 탄산 나트륨 2.1부의 혼합물을 140℃에서 3시간동안 교반한다. 냉각시킨 다음, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배한다. 유기층을 분리하고 건조시킨 다음 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; CHCl3/CH3OH 98:2)로 정제한다. 목적하는 분획의 용리액을 증발시키고, 잔류물을 2-프로판올(2X)로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 60℃에서 건조시켜, 3-[4-[2-[4-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)펜옥시]에틸]-1-피페리딘일]-6-메틸피리다진 (융점 : 122.0℃ : 화합물 5) 0.7부(9.4%)를 수득한다.
[실시예 19]
3-[4-(2-클로로에틸)-1-피페리딘일]-6-메틸피리다진 3.12부, 4-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페놀 2.47부, 탄산 나트륨 1.38부 및 N,N-디메틸아세트아미드 94부의 혼합물을 110℃에서 밤새 교반한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓는다. 침전물을 여과하고 물로 세척한 다음 트리클로로메탄에 용해시킨다. 이 용액을 건조시키고 여과한 다음, 증발시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: CHCl3/CH3OH 97:3)로 정제한다. 목적하는 분획의 용리액을 증발시키고 잔류물을 2-프로판온으로 결정화한다. 생성물을 여과하고 건조시켜 3-[4-[2-[4-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)펜옥시]에틸]-1-피페리딘일]-6-메틸피리다진(융점 : 125.3℃; 화합물 6) 1.7부 (33.2%)를 수득한다.
[실시예 20]
중간체(14) 5.6부, 중간체(37) 4.8부, 탄산 나트륨 5부 및 N,N-디메틸포름아미드 141부의 혼합물을 110℃에서 5시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓는다. 침전물을 여과하고 디클로로메탄에 용해시킨다.
이 용액을 건조시키고 여과한 다음 증발시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토-그래피 (실리카 겔: CH2Cl2/CH3OH 98:2)로 정제한다. 목적하는 분획의 용리액을 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 NaOH 10%로 세척하고 건조시킨 다음 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 50℃에서 진공 건조시켜, 3-[4-[2-[4-(4-에틸-2-티아졸릴)펜옥시]에틸]-1-피페리딘일]-6-메틸피리다진 (융점 : 112.6℃ ; 화합물 22)를 수득한다.
[실시예 21]
중간체(32) 4.4부, 중간체(12) 3.8부, 트리페닐포스핀 7.5부 및 테트라하이드로푸란 66.8부의 냉각된 (10℃) 혼합물에 테트라하이드로푸란 소량중의 디에틸 아조디카르복실레이트 5부의 용액을 적가한다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토-그래피(실리카 겔: CH2Cl2/CH3OH 99:1)로 정제한다. 목적하는 분획의 용리액을 증발시키고 잔류물을 2-프로판올로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 50℃에서 진공 건조시켜, 3-[4-[2-l4-(2-에틸-4-옥사졸릴)펜옥시]에틸]-1-피페리딘일]-6-메틸피리다진 (융점 : 123.6℃ ; 화합물 21) 1.4부를 수득한다.
[실시예 22]
수소화 나트륨 분산액 (50%) 0.85부와 테트라하이드로푸란 44.5부의 현탁액에 N-하이드록시헥산이미다미드 1.95부를 적가하고 실온에서 1시간동안 교반한 다음, 테트라하이드로푸란 44.5부중의 중간체(27) 5.1부의 용액을 적가한다. 환류 온도에서 밤새 계속 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 물에서 1/2시간 동안 교반한다. 침전물을 여과시키고 물로 세척한 다음 디클로로메탄에 용해시킨다. 이 용액을 건조시키고, 여과한 다음 증발시키고, 잔류물을 2,2'-옥시비스-프로판으로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 50℃에서 진공 건조시켜, 3-메틸-6-[4-[2-[4-(3-펜틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)펜옥시]에틸]-1-피페리딘일]피리다진 (융점 : 111.1℃ ; 화합물 12) 2.7부(41.3%)를 수득한다.
[실시예 23]
N-하이드록시-2-메틸프로판이미다미드 3.1부, 에톡시화 나트륨 2.0부 및 에탄올 79부의 혼합물을 15분동안 교반한다. 중간체(27) 5.1부를 첨가하고 환류 온도에서 밤새 계속 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배한다. 유기층을 분리하고 건조시킨 다음 여과하고 증발시키며 잔류물을 2-프로판올로 결정화한다. 생성물을 여과하고, 2-프로판올과 2,2'-옥시비스프로판으로 세척한 다음 60℃에서 건조시켜, 3-메틸-6-[4-[2-[4-(3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)펜옥시]에틸]-1-피페리딘일]피리다진 (융점 : 135.1℃ ; 화합물 10) 1.7부(27.8%)을 수득한다. 유사한 방법으로, 에톡시화 나트륨 대신에 메톡시화 나트륨을 사용하여 3-[4-[2-[4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)펜옥시]에틸]-1-피페리딘일]-6-메틸피리다진 (융점 : 143.8℃; 화합물 7)을 또한 제조한다.
하기 표 1,2,3 및 4에 기재된 화합물은 실시예 번호란에 나타낸 실시예와 유사한 방법으로 제조한다.
[C. 생물학적 실시예]
일반식(I)의 화합물의 강력한 항바이러스 활성은 하기 실험에서 수득된 데이타에 의해 확실히 증명되며 이 데이타는 일반식(I)의 모든 화합물의 유용한 항바이러스 특성을 입증하기 위해 제시된 것이며, 감염되기 쉬운 바이러스의 범위 또는 일반식(I)의 범위에 대해서 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니다.
[실시예 24]
[ 피코르나바이러스 최소 억제 농도 시험]
사람의 리노바이러스 균주(HRV) -2, -9, -14, -15, -29, -39, -41, -42, -45, -51, -59, -63, -70, -72, -85, -86 및 -89에 대한 본 발명의 화합물의 최소 억제 농도는 하기와 같이 표준 세포 변성 효과 감소 분석에 의해 측정된다. 미량역가(microtiter) 96 웰(well) 조직 배양판의 96개의 웰 각각에 오하이오 헬라(Ohio Hela)세포 보존 배지 [5% Foetal Calf Serum (FCS)이 보충된 Eagle's Basal Medium) 60㎕ 를 첨가한다.
두개의 웰에 일반식(I)의 화합물의 적합한 출발 희석액 60㎕ 를 첨가하고 광범위한 화합물 농도에 사용하기 위해 2배 희석액을 제조한다. 2% 헤페스(Hepes) 완충액, 2% FCS 및 30mN MgC1을 포함하는 이글스 기초 배지(Eagle's Basal Medium)중의 감염 바이러스 용액 120㎕를 세포 및 화합물 대조물을 제외한 모든 웰에 첨가한다. 언급된 감염 바이러스 용액은 약 100의 TCID-값 (Tissue Culture Infectious Dose)를 갖는다.
TCID-값은 접종된 세포의 50%에서 세포변성 효과를 개시하는 바이러스의 양이다. 이렇게 수득된 바이러스-화합물의 혼합물 150㎕ 를 100㎕ 의 보존 배지에서 성장한, 부합류하는 오하이오 헬라 세포를 갖는 미량역가판으로 이전시킨다. 적합한 바이러스 대조물, 세포 대조물 및 화합물 대조물이 각 시험에 포함되어 있다. 판들을 5% CO대기하에 33℃에서 3 내지 5일 동안 배양한다. 염색하지 않은 채 광학 현미경으로 이들을 매일 검사하고, 바이러스 대조물이 100% 세포변성 효과(CPE)를 나타내고 바이러스 역적정으로, 시험에 32 내지 256의 TCID-값이 사용되었음이 확인될때 판독한다. 각각의 바이러스-화합물 시리즈에 대한 IC-값은 처리되지 않은 대조물에 대해 세포변성 효과로부터 세포의 50%를 보호하는 농도(ng/ml)이다. 표준 시험 절차에서, 두 패널의 리노바이러스에 대해 화합물을 시험하는데, 첫번째 패널은 혈청형 HRV -2, -29, -39, -85, -9, -15, -51, -59, -63, -89, -41로 구성되고 다른 패널은 HRV -42, -45, -14, -70, -72 및 -86으로 이루어져 있다.
각각의 리노바이러스 혈청형에 대한 IC-값과 화압물의 효력은 Med-값과 Med-값으로 측정되는데, 이 값은 제1 및 제2패널 각각으로부터 유래된 모든 혈청형의 IC-값의 평균값이다.
하기표는 본 발명의 화합물로 실시한 시험 결과를 나타낸다.
[D. 조성물 실시예]
하기 제제는 본 발명에 따라 온혈동물에 전신 또는 국부 투여하기에 적합한 용랑 단위 형태의 대표적인 약학적 조성물을 예시한다.
본 실시예에 걸쳐 사용되는 활성 성분 (A.I.)은 일반식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 산부가염 또는 입체 화학적 이성체 형태를 말한다.
[실시예 25]
[경구용 점적제]
A.I. 500g을 60 내지 80℃에서 2-하이드록시프로파노산 0.5ℓ와 프로필렌글리콜 1.5ℓ 중에 용해시킨다. 30 내지 40℃로 냉각시킨 다음 프로필렌글리콜 35ℓ를 첨가하고 혼합물을 잘 교반한다. 그다음, 정제수 2.5ℓ중의 사카린 나트륨 1750g의 용액을 첨가하고, 교반하면서 코코아 향료 2.5ℓ를 첨가하고 50ℓ의 부피가 되도록 폴리에틸렌 글리콜 적당량을 첨가하여 10mg/mℓ의 A.I.를 함유하는 경구용 점적 용액을 제공한다.
생성된 용액을 적합한 용기에 채운다.
[실시예 26]
[경구용 용액제]
메틸 4-하이드록시벤조에이트 9g과 프로필 4-하이드록시벤조-에이트 1g 을 비등 정제수 4ℓ에 용해시킨다. 이 용액 3ℓ 에 2,3-디하이드록시부탄디오산 10g 를 우선 용해시킨 다음 20g의 A.I.를 용해시킨다. 후자 용액을 전자 용액의 나머지부와 혼합하고 이 혼합물에 1,2,3-프로판트리올 12ℓ와 솔비톨 70% 용액 3ℓ를 첨가한다. 사카린 나트륨 40g을 물 0.5ℓ에 용해시키고 라즈베리 원액 2mℓ와 구즈베리 원액 2mℓ를 첨가한다. 후자 용액을 전자 용액과 혼합하고, 20ℓ의 부피가 되도록 물을 적당량 첨가하여 티스푼(5mℓ)당 5mg의 A.I.를 함유하는 경구용 용액제를 제공한다. 생성된 용액을 적합한 용기에 채운다.
[실시예 27]
[캡슐제]
A.I. 20g, 라우릴 황산 나트륨 6g, 전분 56g, 락토오스 56g, 콜로이드성 이산화 규소 0.8g 및 스테아르산 마그네슘 1.2g을 함께 격렬히 교반한다. 이어서 생성된 혼합물을, 각각 20mg의 A.I.를 함유하는 1000개의 적절히 경화된 젤라틴 캡슐에 채운다.
[실시예 28]
[필름-피복 정제]
[정제핵의 제조]
A.I. l00g, 락토오스 570g 및 전분 200g의 혼합물을 잘 혼합한 다음, 물 약 200mℓ중의 도데실 황산 나트륨 5g 및 폴리비닐피롤리돈 (Kollidon-K 90) 10g 의 용액으로 습윤시킨다. 습윤 분말 혼합물을 체질하고 건조시킨 다음 다시 체질한다. 그다음, 셀룰로오스(Avicel) 100g 과 수소화된 식물성유(Sterotex) 15g을 첨가한다. 전체를 잘 혼합하고 정제로 압축시켜 각각 l0mg의 활성 성분을 함유하는 10,000개의 정제를 수득한다.
[피복]
변성 에탄올 75㎖중의 메틸 셀룰로오스(Methocel 60 HG) 10g의 용액에 디클로로메탄 150㎖중의 에틸 셀룰로오스(Ethocel 22 cps) 5g의 용액을 첨가한다. 그다음, 디클로로메탄 75mg와 1,2,3-프로판-트리올 2.5㎖를 첨가한다. 폴리에틸렌 글리콜 10g을 용융시키고 디클로로메탄 75㎖에 용해시킨다. 후자 용액을 전자 용액에 첨가한 다음, 마그네슘 옥타데카노에이트 2.5g, 폴리비닐피롤리돈 5g 및 농축 착색 현탁액(Opaspray K-1-2109) 30㎖를 첨가하고 전체를 균질화시킨다.
이렇게 수득된 혼합물로 피복 장치내에서 정제핵을 피복한다.
[실시예 29]
[주사액제]
메틸 4-하이드록시벤조에이트 1.8g과 프로필 4-하이드록시벤조에이트 0.2g을 주사용 비등수 악 0.5ℓ에 용해시킨다. 약 50℃로 냉각시킨 다음, 교반하면서 락트산 4g, 프로필렌 글리콜 0.05g 및 A.I. 4g을 첨가한다. 용액을 실온으로 냉각시키고 1ℓ의 부피가 되도록 주사용 물 적당량을 보충하여 ㎖당 A.I. 4mg을 포함하는 용액을 수득한다. 용액을 여과(U.S.P. XVII p.811)에 의해 멸균시키고 멸균된 용기에 채운다.
[실시예 30]
[좌약]
A.I. 3g을 폴리에틸렌 글리콜 400. 25㎖중의 2,3-디하이드록시부탄디오산 3g 의 용액에 용해시킨다. 계면 활성제(SPAN) 12g과 전체량이 300g 이 되도록 트리글리세라이드(Witepsol 555) 적당량을 함께 용융시킨다. 후자 혼합물을 전자 용액과 잘 혼합한다. 이렇게 수득된 혼합물을 37 내지 38℃의 온도에서 주형에 부어 각각 A.I. 30mg을 함유하는 100개의 좌약을 형성시킨다.
[실시예 31]
[에어로졸]
a) 증류수 0.7㎖중의 하이드록시프로필 β-시클로덱스트린(MS=0.43) 0.1g의 용액에 0.1N 염산 용액 730㎍과 A.I. 2.5mg을 첨가한다.
실온에서 10분동안 교반한 다음, 이렇게 수득된 용액에 0.1N 수산화 나트륨 용액을 첨가하여 pH를 5.5로 조절한다. 그다음, 염화 나트륨 4mg과 페닐머큐릭 아세테이트 0.15mg을 연속 첨가하고 전체를 교반하여 완전한 용액을 생성시킨다. 그다음 증류수를 1.0㎖의 부피까지 첨가한다.
기계 펌프를 사용하여 투켜시 퍼프(puff)당 0.1㎖ 을 제공하는 밀폐된 유리병에 용액을 채운다.
b) 증류수 0.7㎖중의 디메틸 β-시클로덱스트린 0.1g의 용액에 0.1N 염산 용액 600㎍과 A.I. 2mg을 첨가한다. 실온에서 10분동안 교반한 다음, 폴리비닐알코올 l0mg을 혼합물에 용해시키고 이렇게 수득된 용액에 0.1N 수산화 나트륨 용액을 첨가하여 pH를 5.5로 조절한다. 그다음, 염화 나트륨 4mg과 페닐에틸 알코올 2mg을 연속 첨가하고 전체를 교반하여 완전한 용액을 생성시킨다. 1.0㎖의 부피가 되도록 증류수를 첨가하고, 투여시 퍼프당 0.1㎖를 제공하는, 기계적 펌프 스프레이로 밀폐된 유리병에 이를 채운다.

Claims (20)

  1. 하기 일반식(I)을 갖는 화합물, 이의 산부가염 또는 입체 화학적 이성체:
    상기식에서,부위 중의 CH2그룹의 탄소 원자 1 또는 2개가 C1-4알킬, 또는 C1-4알킬옥시로 치환될 수 있거나 상기 부위 중의 CH2그룹의 탄소 원자 2개가 C2-4알칸디일 라디칼과 결합될 수 있고; X 는 CH 또는 N을 나타내며; m 및 n 은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고 (m 과 n 의 합은 3, 4 또는 5 이다); R1은 수소, C1-4알킬, 할로, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-4알킬옥시, C1-4알킬티오, C1-4알킬술포닐, C1-4알킬술포닐, C1-4알킬옥시카르보닐, C1-4알킬카르보닐 또는 아릴이며; R2및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고; Alk 는 C1-4알칸디일을 나타내며; R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 할로를 나타내고; Het 는
    을 나타내며, 여기에서, R6은 수소; C1-6알킬; 하이드록시 C1-6알킬; C3-6시클로알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; C1-4알킬옥시 C1-4알킬; C3-6시클로알킬 C1-4알킬; 트리플루오로메틸 또는 아미노이고; R7은 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; C3-6시클로알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; C1-4알킬옥시 C1-4알킬; C3-6시클로알킬 C1-4알킬 또는 트리플루오로메틸이고; 상기에서 아릴은 각각 독립적으로 페닐, 또는 할로, C1-4알킬, 트리플루오로메틸, C1-4알킬옥시 및 하이드록시 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 페닐이다.
  2. 제1항에 있어서, m 이 1, 2 또는 3 이며, n 이 1 또는 2 이고 (m 과 n 의 합은 3, 4 또는 5 이다); R1이 수소, C1-4알킬 또는 할로이고; R2및 R3가 모두 수소이며; R4및 R5가 각각 독립적으로 수소 또는 할로인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, X 가 N 이고; 라디칼 (a), (b), (C) 및 (f) 에서 R6또는 R7이 C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 페닐, C3-6시클로알킬 또는 아미노이거나, 라디칼 (d), (e), (g) 및 (h) 에서 하나의 R7이 C1-4알킬인 한편 다른 R7이 수소 또는 C1-4알킬인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, X 가 N 이고; Alk가 메탄디일, 에탄디일 또는 프로판디일이고; R1이 메틸, 클로로 또는 브로모이고; m 및 n 이 모두 2 이며; R4및 R5가 모두 수소이고, Het 가 일반식(b) 또는 (C) 의 라디칼(여기서, R6또는 R7은 에틸이다) 인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, X 가 CH 이고; 라디칼 (a), (b), (C) 및 (f) 에서 R6또는 R7이 C1-4알킬, 트리플로오로메틸, 페닐, C3-6시클로알킬 또는 아미노이거나, 라디칼 (d), (e), (g) 및 (h) 에서 하나의 R7이 C1-4알킬인 한편 다른 R7이 수소 또는 C1-4알킬인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, X 가 CH 이고; Alk 가 메탄디일, 에탄디일 또는 프로판디일이고; R1이 메틸, 클로로 또는 브로모이고; m 이 1 또는 2 이며 n 이 2 이고; R4및 R5가 수소 또는 클로로이고; 라디칼 (a), (b), (c) 및 (f) 에서 R6또는 R7이 에틸 또는 트리플루오로메틸이며, 라디칼 (d), (e), (g) 및 (h) 에서 하나의 R7이 에틸인 한편 다른 R7이 수소 또는 에틸인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, X 가 CH 이고; R1이 메틸 또는 클로로이고; m 및 n 이 모두 2 이고; R4및 R5가 수소이고; 라디칼 (a), (b), (c) 및 (f) 에서 R6또는 R7이 에틸이고, 라디칼 (d), (e), (g) 및 (h) 에서 하나의 R7이 에틸인 한편 다른 R7이 수소인 화합물.
  8. 제5항에 있어서, X 가 CH 이고;부위의 CH2그룹이 치환되지 않은 화합물.
  9. 제8항에 있어서, Alk 가 에탄디일이고; Het 가 일반식(a)의 라디칼(여기서, R7은 에틸이다), 일반식(b) 의 라디칼(여기서, R6는 메틸, 에틸 또는 부틸이다), 또는 일반식(c) 의 라디칼(여기서, R7은 메틸, 에틸 또는 프로필이다) 인 화합물.
  10. 제8항에 있어서, Alk 가 에탄디일이고; Het 가 일반식(d) 의 라디칼(하나의 R7은 에틸 또는 프로필인 한편 다른 R7은 수소이다), 또는 일반식(e)의 라디칼(하나의 R7은 에틸인 한편 다른 R7은 수소이다) 인 화합물.
  11. 제8항에 있어서, Alk 가 에탄디일이고; Het 가 일반식(f)의 라디칼(여기서, R7은 에틸이다), 일반식(9)의 라디칼(여기서, 하나의 R7은 메틸 또는 에틸인 한편 다른 R7은 수소 또는 메틸이다), 또는 일반식(h) 의 라디칼 (여기서, 하나의 R7은 에틸인 한편 다른 R7은 수소이다) 인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 3-[4-[2-[4-(2-에틸-4-옥사졸릴)펜옥시]에틸]-1-피페리딘일]-6-메틸피리다진, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 산부가염인 화합물.
  13. 인간을 제외한 온혈동물에게 항바이러스 유효량의 제1 내지 12항중 어느 한 항에 따른 일반식(I) 의 화합물을 전신 또는 국소 투여함을 특징으로 하여, 인간을 제외한 온혈동물에 있어서 바이러스의 복제를 억제, 퇴치 또는 방지하는 방법.
  14. 불활성 담체 및, 활성 성분으로서 항바이러스 유효량의 제1 내지 12항중 어느 한 항에 따른 일반식(I) 의 화합물을 함유하는 항바이러스성 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 시클로덱스트린 또는 이의 유도체를 추가로 함유하는 조성물.
  16. 하기 일반식(II)의 화합물, 이의 산부가염 또는 입체 화학적 이성체.
    상기식에서,부위 중의 CH2그룹의 탄소 원자 1 또는 2개가 C1-4알킬, 또는 C1-4알킬옥시로 치환될 수 있거나 상기 부위 중의 CH3그룹의 탄소 원자 2개가 C2-4알칸디일 라디칼과 결합될 수 있고; X 는 CH 또는 N 을 나타내며; m 및 n 은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4를 나타내고 (m 과 n 의 합은 3, 4 또는 5 이다); Alk 는 C1-4알칸디일을 나타내며; R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 할로를 나타내고; Het 는
    을 나타내며, 여기에서, R6은 수소; C1-6알킬, 하이드록시 C1-6알킬, C3-6시클로알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; C1-4알킬옥시 C1-4알킬; C3-6시클로알킬 C1-4알킬; 트리플루오로메틸 또는 아미노이고; R7은 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; C3-6시클로알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; C1-4알킬옥시 C1-4알킬; C3-6시클로알킬 C1-4알킬 또는 트리플루오로메틸이며; 상기에서 아릴은 각각 독립적으로 페닐, 또는 할로, C1-4알킬, 트리플루오로메틸, C1-4알킬옥시 및 하이드록시 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 페닐이다.
  17. 일반식(II)의 아민을, 임의로 반응-불활성 용매중에서 일반식(III)의 피리다진으로 N-알킬화시킴을 특징으로 하여 제1항에 따른 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서,부위 중의 CH2그룹의 탄소 원자 1또는 2개가 C1-4알킬, 또는 C1-4알킬옥시로 치환될 수 있거나 상기 부위 중의 CH2그룹의 탄소 원자 2개가 C2-4알칸디일 라디칼과 결합될 수 있고; X는 CH 또는 N을 나타내며; m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3 도는 4를 나타내고(m 과 n의 합은 3, 4 또는 5이다); R1은 수소, C1-4알킬, 할로, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-4알킬옥시, C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐, C1-4알킬술포닐, C1-4알킬옥시카르보닐, C1-4알킬카르보닐 또는 아릴이며; R2및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고; Alk는 C1-4알칸디일을 나타내며; R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 할로를 나타내고; Het는
    을 나타내며, 여기에서, R6수소; C1-6; 하이드록시 C1-6킬; C3-6시클로알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; C1-4알킬옥시 C1-4알킬; C3-6시클로알킬 C1-4알킬; 트리플루오로메틸 또는 아미노이고; R7은 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; C3-6시클로알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; C1-4알킬옥시 C1-4알킬; C3-6시클로알킬; C1-4알킬 또는 트리플루오로메틸이고; 상기에서 아릴은 각각 독립적으로 페닐, 또는 할로, C1-4알킬, 트리플루오로메틸, C1-4알킬옥시 및 하이드록시 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이며; W는 반응성 이탈 그룹을 나타낸다.
  18. 일반식(V) 의 페놀을 반응 불활성 용매중에서 일반식(IV)의 피리다진아민으로 O-알킬화시킴을 특징으로 하여 제1항에 따른 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서,부위 중의 CH2그룹의 탄소 원자 1 또는 2개가 C1-4알킬, 또는 C1-4알킬옥시로 치환될 수 있거나 상기 부위 중의 CH2그룹의 탄소 원자 2개가 C2-4알칸디일 라디칼과 결합될 수 있고; X 는 CH 또는 N을 나타내며; m 및 n 은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고 (m 과 n 의 합은 3, 4 또는 5 이다); R1은 수소, C1-4알킬, 할로, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-4알킬옥시, C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐, C1-4알킬술포닐, C1-4알킬옥시카르보닐, C1-4알킬카르보닐 또는 아릴이며; R2및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고; Alk 는 C1-4알칸디일을 나타내며; R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 할로를 나타내고; Het 는
    을 나타내며, 여기에서, R6은 수소; C1-6알킬; 하이드록시 C1-6알킬; C3-6시클로알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; C1-4알킬옥시 C1-4알킬; C3-6시클로알킬 C1-4알킬; 트리플루오로메틸 또는 아미노이고; R7은 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; C3-6시클로알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; C1-4알킬옥시 C1-4알킬; C3-6시클로알킬 C1-4알킬 또는 트리플루오로메틸이고; 상기에서 아릴은 각각 독립적으로 페닐, 또는 할로, C1-4알킬, 트리플루오로메틸, C1-4알킬옥시 및 하이드록시 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기도 치환된 페닐이며; W 는 반응성 이탈 그룹을 나타낸다.
  19. 일반식(V) 의 페놀을 디에틸 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀의 혼합물 존재하에 무수 반응-불활성 용매중에서 일반식(VI)의 알코올로 O-알킬화시킴을 특징으로 하여 제1항에 따른 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서,부위 중의 CH2그룹의 탄소 원자 1 또는 2 개가 C1-4알킬, 또는 C1-4알킬옥시로 치환될 수 있거나 상기 부위 중의 CH2그룹의 탄소 원자 2개가 C2-4알칸디일 라디칼과 결합될 수 있고; X 는 CH 또는 N을 나타내며; m 및 n 은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고 (m 과 n 의 합은 3, 4 또는 5 이다); R1은 수소, C1-4알킬, 할로, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-4알킬옥시, C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐, C1-4알킬술포닐, C1-4알킬옥시카르보닐, C1-4알킬카르보닐 또는 아릴이며; R2및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고; Alk 는 C1-4알칸디일을 나타내며; R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 할로를 나타내고; Het 는
    을 나타내며, 여기에서, R6은 수소; C1-6알킬; 하이드록시 C1-6알킬; C3-6시클로알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; C1-4알킬옥시 C1-4알킬; C3-6시클로알킬 C1-4알킬; 트리플루오로메틸 또는 아미노이고; R7은 각각 독립적으로 수소 ; C1-6알킬; C3-6시클로알킬, 아릴; 아릴 C1-4알킬; C1-4알킬옥시 C1-4알킬; C3-6시클로알킬 C1-4알킬 또는 트리플루오로메틸이고; 상기에서 아릴은 각각 독립적으로 페닐, 또는 할로, C1-4알킬, 트리플루오로 메틸, C1-4알킬옥시 및 하이드록시 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다.
  20. 일반식(XXI-b) 의 중간체를 반응-불활성 용매중에서 일반식(XXIII)의 아미드옥심과 반응시켜 일반식(I-b) 의 화합물을 수득함을 특징으로 하여 제1항에 따른 일반식(I) 의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서,부위 중의 CH2그룹의 탄소 원자 1 또는 2개가 C1-4알킬, 또는 C1-4알킬옥시로 치환될 수 있거나 상기 부위 중의 CH2그룹의 탄소 원자 2개가 C2-4알칸디일 라디칼과 결합될 수 있고; X 는 CH 또는 N을 나타내며; m 및 n 은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고 (m 과 n 의 합은 3, 4 또는 5 이다); R1은 수소, C1-4알킬, 할로, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-4알킬옥시, C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐, C1-4알킬술포닐, C1-4알킬옥시카르보닐, C1-4알킬카르보닐 또는 아릴이며; R2및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고; Alk 는 C1-4알칸디일을 나타내며; R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 할로를 나타내고; R6은 수소; C1-6알킬; 하이드록시 C1-6알킬; C3-6시클로알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; C1-4알킬옥시 C1-4알킬; C3-6시클로알킬 C1 - 4알킬; 트리플루오로메틸 또는 아미노이며; R10은 수소 또는 C1-4알킬이다.
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