KR101141225B1 - 피리다지닐아민 유도체 및 피코나 바이러스 억제제를제조하는데 사용되는 그 용도 - Google Patents

피리다지닐아민 유도체 및 피코나 바이러스 억제제를제조하는데 사용되는 그 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 치환된 피리다지닐아민 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물, 그 제조방법, 그 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 피코르나 바이러스에 의해 유도되는 바이러스 질환의 치료 및 예방에 있어서의 피코르나 바이러스 억제제로서의 그 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112008006865535-pct00026
상기 화학식에서, 치환기는 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

피리다지닐아민 유도체 및 피코나 바이러스 억제제를 제조하는데 사용되는 그 용도{Pyridazinyl amine derivatives, the use thereof in the preparation of picorna virus inhibitors}
본 발명은 치환된 피리다지닐아민 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 수화물, 그 제조 방법, 그것을 포함하는 약제학적 조성물, 피코나 바이러스에 의해 유발되는 질병을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 피코르나 바이러스 억제제로서의 그 용도에 관한 것이다.
피코르나 바이러스과는 가장 작은 동물 RNA 바이러스로 알려져 있으며, 이는 7개의 속, 즉 리노바이러스속, 엔테로바이러스속, 아프토바이러스속, 카르티오바이러스속, 헤파토바이러스속 및 이중 에코바이러스속이 있고, 이밖에 분류되지 않은 약간의 피코르나 바이러스가 있다. 피코르나 바이러스는 호흡기질병, 수족구질병, 뇌막염/뇌염, 급성척수회백질염, 심장혈관질병, 출혈성결막염, 간염 등 여러 가지 질병을 일으킨다.
80년대 후기, 바이러스학은 매우 큰 발전이 있었다. 바이러스의 생명주기 중 몇 가지 중요한 사건은 이미 매우 잘 개시되어 있으며, 수많은 분자타겟 역시 이미 증명되었다. 최근 몇몇 신규 항바이러스성 약물의 출현 역시 바이러스학의 신 속한 발전을 촉진시켰다. 피코르나 바이러스 억제제는 정확히 활발한 연구 단계에 놓여 있다. 이러한 억제제의 작용 타겟은 일종의 상대적으로 보수적인 캡시드 구조인 바이러스 단백질 1(VP1)로서, VP1은 바이러스의 부착/탈피 과정을 매개한다. 상이한 혈청형 바이러스 유래의 VP1 구조는 상당히 보존적이나, 바이러스의 복제에 대해서는 대단히 중요하다. 따라서 이러한 타겟에 작용하는 억제제는 피코르나 바이러스에 대항하는 약물이 될 가능성이 매우 높다.
본 발명의 목적은 바이러스의 부착 및 탈피를 억제할 수 있는, VP1에 작용하는 신규 소분자 화합물을 찾아내어, 피코르나 바이러스가 일으키는 질병의 예방 및/또는 치료의 목적을 달성하고자 하는 것이다.
본 발명인은 연구를 통하여 이미 하기 화학식 Ⅰ의 화합물이 VP1에 작용하여 바이러스의 부착 및 탈피를 저지함으로써 피코르나 바이러스가 일으키는 질병을 예방 및/또는 치료할 수 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 제 1 측면은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 그의 수화물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112008006865535-pct00001
상기 화학식 I에서,
X는 C 또는 N이고;
Y는 O 또는 S이며;
W는 C 또는 N이고;
R1, R2, R3는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;
R4, R5, R6는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1~C8 선형 또는 분지형 알킬기, C1~C8 선형 또는 분지형 알콕시, 니트로기, 시아노기, -COOR7, -CH2-O-R8, -CH2COOR7, 또는 -COR7 이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소 또는 C1~C8 선형 또는 분지형 알킬기이며;
R8은 수소 또는 시아노기이다.
본 발명의 제 2 측면은 상기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 그의 수화물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제 3 측면은 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 이는 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함한다.
본 발명의 제 4 측면은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 그의 수화물의 피코르나 바이러스 감염과 관련된 질병을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제 5 측면은 피코르나 바이러스 감염과 관련된 질병을 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 필요한 환자에게 예방 또는 치료학적으로 유효한 양의 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물을 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112008006865535-pct00002
상기 화학식에서,
X 는 C 또는 N이고;
Y는 O 또는 S이며;
W는 C 또는 N이고;
R1, R2, R3는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;
R4, R5, R6는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1~C8 선형 또는 분지형 알킬기, C1~C8 선형 또는 분지형 알콕시, 니트로기, 시아노기, -COOR7, -CH2-O-R8, -CH2COOR7, 또는 -COR7 이고;
R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1~C8 선형 또는 분지형 알킬기이며;
R8은 수소 또는 시아노기이다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물이다.
[화학식 Ⅱ]
Figure 112008006865535-pct00003
상기 화학식에서,
Y는 O 또는 S이고;
W는 C 또는 N이고;
R1, R2, R3는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;
R4, R5, R6는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1~C8 선형 또는 분지형 알킬기, C1~C8 선형 또는 분지형 알콕시, 니트로기, 시아노기, -COOR7, -CH2-O-R8, -CH2COOR7, -COR7이고;
R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1~C8 선형 또는 분지형 알킬기이며;
R8은 수소 또는 시아노기이다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물이다:
[화학식 Ⅲ]
Figure 112008006865535-pct00004
상기 화학식에서,
W는 C 또는 N이고;
R1, R2, R3는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;
R4, R5, R6는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1~C8 선형 또는 분지형 알킬기, C1~C8 선형 또는 분지형 알콕시, 니트로기, 시아노기, -COOR7, -CH2-O-R8, -CH2COOR7, -COR7이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소 또는 C1~C8 선형 또는 분지형 알킬기이며;
R8은 수소 또는 시아노기이다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ⅳ을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물이다:
[화학식 Ⅳ]
Figure 112008006865535-pct00005
상기 화학식에서,
R1, R2, R3는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;
R4, R5, R6는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1~C8 선형 또는 분지형 알킬, C1~C8 선형 또는 분지형 알콕시, 니트로기, 시아노기, -COOR7, -CH2-O-R8, -CH2COOR7, 또는 -COR7이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소 또는 C1~C8 선형 또는 분지형 알킬이며;
R8은 수소 또는 시아노기이다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기 화학식 Ⅴ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물이다:
[화학식 V]
Figure 112008006865535-pct00006
상기 화학식에서,
R4, R5, R6는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1~C8 선형 또는 분지형 알킬기, C1~C8 선형 또는 분지형 알콕시, 니트로기, 시아노기, -COOR7, -CH2-O-R8, -CH2COOR7, 또는 -COR7이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소 또는 C1~C8 선형 또는 분지형 알킬기이며;
R8은 수소 또는 시아노기이다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 하기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물이다:
4-{4-[2-(4-부틸-페녹시)-에틸]-피페라진-1-일}-3,6-디클로로피리다진;
4-{2-[4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)-피페라진-1-일]-에톡시}-에틸 페닐아세테이트;
3,6-디클로로-4-{4-[2-(2,6-디메틸-페녹시에틸)]-피페라진-1-일}피리다진;
4-{2-[4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)-피페라진-1-일]-에톡시}-메틸 페닐아세테이트;
1-(4-{2-[4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)-피페라진-1-일]-에톡시}-페닐)-부틸-1-케톤;
4-{2-[4-(3,6-디클로로피리다진-4-일-피페라진-1-일]-에톡시}-메틸 벤조에이트;
1-(4-{2-[4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)-피페라진-1-일)-에톡시}-페닐)-헵틸-1-케톤;
4-{2-[4-(3,6-디클로로피리다진-4-일-피페라진-1-일)-에톡시}-프로필 벤조에이트;
4-{2-[4-(3,6-디클로로피리다진-4-일-피페라진-1-일)-에톡시}-페닐아세토니트릴;
4-{4-[2-(4-브로모-페녹시)에틸]-피페라진-1-일}-3,6-디클로로피리다진;
3,6-디클로로-4-{4-[2-(4-니트로-페녹시)-에틸]-피페라진-1-일}피리다진;
3,6-디클로로-4-{4-[2-(4-메톡시-페녹시)-에틸-피페라진-1-일]}-피리다진;
4-{2-[4-(3,6-디클로로피리다진-4-일-피페라진-1-일)-에톡시}-이소프로필 벤조에이트;
4-{4-[2-(4-부톡시-페녹시)-에틸]-피페라진-1-일}-3,6-디클로로피리다진;
3,6-디클로로-4-{4-[2-(2-니트릴-페녹시)-에틸]-피페라진-1-일}피리다진;
3,6-디클로로-4-[4-(2-파라톨릴옥시-에틸)-피페라진-1-일]피리다진;
3,6-디클로로-4-[4-(2-톨릴옥시-에틸)-피페리딘-1-일]-피리다진;
1-(4-{2-[4-(3,6-디클로로-피리다진-4-일)-피페라진-1-일]-에톡시}-페닐)-에틸케톤;
3,6-디클로로-4-{4-[2-(2,4-디니트로-페닐)-에틸]-피페라진-1-일}-피리다진;
4-{2-[4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)-피페라진-1-일]-에톡시}- 벤조니트릴;
4-{2-[4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)-피페라진-1-일]-에톡시}-메틸 벤조에이트;
4-{4-[2-(4-t-부틸-페녹시)-에틸]-피페라진-1-일}-3,6-디클로로-피리다진;
3,6-디클로로-4-{4-[2-(4-에톡시-페녹시)-에틸]-피페라진-1-일}-피리다진;
4-{2-[4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)-피페라진-1-일]-에톡시}-벤즈알데히드;
4-{2-[1-(3,6-디클로로피리다진-4-일)-피페리딘-4-일]-에톡시}-벤조니트릴;
1-(4-{2-[1-(3,6-디클로로피리다진-4-일)-피페리딘-4-일]-에톡시}-페닐)-에틸케톤;
3,6-디클로로-4-{4-[2-(4-니트릴-페닐)-에틸]페페리딘-1-일}-피리다진;
4-{2-[1-(3,6-디클로로피리다진-4-일)-피페리딘-4-일]-에톡시}-메틸 벤조에이트;
4-{2-[1-(3,6-디클로로피리다진-4-일)-피페리딘-4-일]-에톡시}-에틸 벤조에이트;
3,6-디클로로-4-{4-[2-(4-메톡시-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-일}-피리다진;
6-{2-[4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)피페라진-1-일]-에톡시}-니코틴산 에틸에스테르; 및
6-{2-[4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)피페라진-1-일]-에톡시}-니코틴산 메틸 에스테르.
본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물은 이하 반응 경로를 통하여 제조된다:
Figure 112008006865535-pct00007
화학식 Ⅵ의 화합물과 염소 기체를 염화철의 촉매 작용 하에, 100~140℃에서 반응시켜 화학식 Ⅶ의 화합물을 생성시키고, 화학식 Ⅶ의 화합물과 화학식 Ⅷ의 화합물을 탄산나트륨의 존재 하에서, 실온~170℃에서, 클로로포름, 아세톤, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드(바람직하게는 N,N-디메틸아세트아미드)를 용매로 반응을 진행하여 화학식 Ⅸ의 화합물을 형성한 다음, 화학식 Ⅸ의 화합물과 화학식 Ⅹ의 화합물을 0℃~실온 상태에서 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 등의 유기용매(바람직하게는, 테트라하이드로퓨란) 중에서 축합 반응을 수행하여 화학식 I의 화합물을 얻는다.
따라서, 본 발명의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법은 하기 단계를 포함한다:
(ⅰ) 화학식 Ⅵ 화합물 및 염소 기체을 염화철의 촉매 작용 하에 반응시켜 화학식 Ⅶ의 화합물을 생성하는 단계,
[화학식 Ⅵ]
Figure 112008006865535-pct00008
상기 화학식에서, R1, R2, R3의 정의는 상기 화학식 I과 동일하다;
[화학식 Ⅶ]
Figure 112008006865535-pct00009
상기 화학식에서, R1, R2, R3의 정의는 상기 화학식 I과 동일하다;
(ⅱ) 화학식 Ⅶ의 화합물 및 화학식 Ⅷ의 화합물을 반응시켜 화학식 Ⅸ의 화합물을 얻는 단계,
[화학식 Ⅷ]
Figure 112008006865535-pct00010
상기 화학식에서, X의 정의는 상기 화학식 I과 동일하다;
[화학식 Ⅸ]
Figure 112008006865535-pct00011
상기 화학식에서, R1, R2, R3, 및 Ⅹ의 정의는 상기 화학식 I과 동일하다;
(ⅲ) 화학식 Ⅸ의 화합물을 디클로로 술폭사이드와 반응시킨 후 다시 화학식 Ⅹ의 치환된 페놀류 화합물과 축합반응을 수행하여 하기 화학식 I의 화합물을 얻는 단계;
[화학식 X]
Figure 112008006865535-pct00012
상기 화학식에서, R4, R5, R6, W, 및 Y의 정의는 상기 화학식 I과 동일하다,
[화학식 I]
Figure 112008006865535-pct00013
상기 화학식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, W, 및 Y의 정의는 상기 화학식 I과 동일하다,
(ⅳ) 선택적으로, 얻어진 화학식 I의 화합물을 적절한 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기로 처리함으로써 약제학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계.
본 발명에 따르면, 본 발명에서 사용하는 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 무기산 또는 유기산으로 형성된 산염 또는 약제학적으로 허용 가능한 염기로 형성되는 염기염을 포함한다. 그 중의 산염은 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염, 황산수소염, 인산염, 인산수소염, 아세트산염, 프로판산염, 부탄산염, 옥살산염(oxalate), 트리메틸아세트산염, 아디페이트염, 알긴산염, 젖산염(lactate), 시트르산염, 주석산염, 호박산염, 말레인산염, 푸마르산염, 피크르산염, 아스파르트산염, 글루콘산염, 벤조에이트염, 메실레이트염, 에틸술폰산염, 벤젠술폰산염, 파라톨루엔 술폰산염, 및 파모에이트염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 염기염은 암모늄염, 나트륨 및 칼륨염과 같은 알칼리금속염, 칼슘과 마그네슘염과 같은 알칼리토금속염, 디시클로헥실아민 및 N-메틸-D-글루타민산염과 같은 유기염기염, 및 아르기닌염과 라이신염과 같은 아미노산염을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 유효량의 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물 및 하나 이상의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물의 약제학적으로 허용 가능한 담체는 이온교환제, 산화알루미늄, 알루미늄스테아레이트, 레시틴, 인간혈청알부민과 같은 혈청단백질, 인산염과 같은 완충제, 글리세린, 솔비톨, 소르빈산칼륨, 포화식물지방산인 일부 글리세롤 에스테르 혼합물, 물, 소금 또는 전해질, 예를 들어 프로타민 설페이트, 디나트륨포스페이트, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드 이산화규소, 삼규산염마그네슘, 폴리비닐피롤리돈, 섬유소물질, 폴리에틸렌글리콜, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 파라핀왁스, 폴리에틸렌-폴리프로필렌옥사이드 블록 공중합체, 및 라놀린을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 일종의 효과가 강력한 피코르나 바이러스 억제제로서, 그 특징은 피코르나 바이러스가 유발하는 질병을 예방할 수 있을 뿐만 아니라 치료도 가능하다는 점이다. 상기 피코르나 바이러스는 리노바이러스, 엔테로바이러스이다. 본 발명의 상기 피코르나 바이러스가 유발하는 질병은 호흡기질병, 수족구질병, 뇌막염/뇌염, 급성척수회백질염, 심장혈관질병, 출혈성결막염, 간염 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 호흡기질병은 보통감기(여름철 감기), 인후염, 편도선염, 및 위막성 후두염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니며, 상기 병변은 일반적으로 피코르나 바이러스과(family) 중의 리노바이러스에 의해 유발된다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물의 약제학적 조성물은 경구, 분무흡입, 직장투약, 경비투약, 버칼투약, 질투약, 국부투약 및 피하, 정맥, 근육, 복막내, 척수강내, 뇌실내, 흉골내와 두개내 주사 또는 주입과 같은 비경구(paranteral) 투약, 또는 일종의 체외이식 저장장치의 도움을 받아 투약하는 방식 등으로 실시 가능하다. 그 중 바람직하게는 경구, 복막내 또는 정맥내 투약 방식을 선택한다. 이밖에, 본 발명의 화합물이 중추신경계 질환을 효과적으로 치료할 수 있도록 하기 위하여, 낮을 가능성이 있는 화합물의 뇌혈장벽 투과율을 극복하기 위해, 바람직하게는 뇌실내 경로로 투약하는 방식을 선택한다.
경구투약 시, 본 발명의 화합물은 정제, 캡슐, 수용액 또는 현탁액 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는 임의의 경구 투여 가능한 제제 형식으로 제조할 수 있다. 그 중, 정제에 일반적으로 사용되는 담체는 유당 및 옥수수 전분을 포함하며, 이밖에 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제를 첨가할 수 있다. 캡슐 제제에 일반적으로 사용되는 희석제는 유당과 건조 옥수수전분을 포함하며, 현탁액 제제는 통상적으로는 활성성분을 적절한 유화제 및 현탁제와 혼합하여 사용한다. 필요할 경우, 상기 경구 제형은 추가적으로 감미제, 방향제 또는 착색제를 포함할 수도 있다.
직장투약 시, 본 발명의 화합물은 일반적으로 좌제 형태로 제조 가능하며, 이는 약물을 일종의 적절한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조한다. 상기 부형제는 실온에서 고체 상태를 띠며, 직장의 온도에서 용융되어 약물이 방출된다. 이러한 부형제는 코코아 버터, 파라핀 왁스, 및 폴리에틸렌글리콜 등을 포함한다.
국소투약 시, 특히 국소를 도포하기 쉬운 환부 또는 기관, 예를 들어 눈, 피부를 치료하거나 또는 하부장관신경성 질병에 걸렸을 때, 본 발명의 화합물은 각기 다른 환부 또는 기관에 따라 각각 다른 국소 투여 제형으로 제제화할 수 있다. 구체적으로 설명하면 다음과 같다:
안부 국소 투여 시, 본 발명의 화합물은 일종의 미세분말화 현탁액 또는 용액의 형태로 제제화할 수 있으며, 사용되는 담체는 등장성의 일정한 pH를 지닌 멸균 식염수이며, 벤질 클로라이드 알칸올아민염과 같은 방부제를 첨가하거나 첨가하지 않아도 된다. 이밖에 안부 투여용으로, 화합물을 바세린 연고와 같은 연고제 형태로 제제화할 수도 있다.
피부 국소 투여시, 본 발명의 화합물은 적절한 연고, 로숀제 또는 크림제 제형으로 제조 가능하며, 그 중 활성 성분을 일종 또는 여러 종류의 담체에 현탁하거나 용해시킨다. 여기서 연고제제에 사용 가능한 담체로는 광유, 액상 파라핀, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌, 유화 왁스, 및 물 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며; 로숀제 또는 크림제에 사용되는 담체로는 광유, 솔비탄 모노스테아레이트, Tween 60, 세틸 에스테르 왁스, 헥사데센올, 2-옥틸 도데카놀, 벤질알코올, 및 물 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
하부장관 국소 투여 시, 본 발명의 화합물은 상기 직장 좌제 또는 적절한 관장제제 형식으로 제조 가능하며, 이밖에 국소 경피 패치를 사용할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 또한 무균주사수 또는 오일 현탁액, 또는 멸균주사용액을 포함하는 무균주사제제 제형으로 투약할 수 있다. 그 중 사용 가능한 담체와 용매는 물, 링거 용액과 등장성 염화나트륨 용액을 포함한다. 이밖에, 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드와 같은 멸균된 비휘발성 오일 역시 용매 또는 현탁 매질로 사용할 수 있다.
이밖에, 각기 다른 환자를 대상으로 하는 본 발명의 화합물의 특정 사용 약제량과 사용 방법은, 환자의 연령, 체중, 성별, 자연적인 건강상태, 영양상태, 화합물의 활성 강도, 복용 시간, 대사속도, 병증의 위중 정도 및 진료 의사의 주관적인 판단을 포함하는 여러 요소에 따라 달라진다는 것을 알아야 한다. 바람직한 투여량은 0.01~100 mg/kg 체중/일이다.
도 1 및 도 2는 각각 in vitro 모델에서 예방 투약 및 치료 투약 조건 하에서 본 발명의 화합물의 항피코르나바이러스 활성을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 실시예 31의 화합물의 생체 외(ex-vivo) 항리노바이러스의 결과를 나타낸 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 입증하기 위한 바람직한 구현예이며, 본 발명을 어떤식으로든 한정하는 것으로 해석되어져서는 안된다.
화합물의 용점은 RY-1형 용점 계측기로 측정하고, 온도계는 교정을 거치지 않았다. 1H NMR은 일본전자 JNM-ECA-400형 핵자기공명장치로 측정하였다. 질량 스펙트럼은 VG-ZabSpec MS기로 측정하였다. 모든 반응에 사용된 용매는 달리 언급하이 않았다면 표준 예비 처리를 거쳤다.
반응 중 사용되는 원료는 3,6-디클로로피리다진을 남경 天尊澤衆 화학제제공사에서 구매하는 것을 제외하고, 일반적인 화학 시약 공급업체로부터 구매하였다.
실시예 1: 4-{2-[4-(3,6- 디클로로피리다진 -4-일)-피페라진-1-일]- 에톡시 }- 메틸 페닐아세테이트
1.1. 3, 4, 6-트리클로로피리다진
건조한 삼구 플라스크에 환류냉각관, 통기관(안전 플라스크에 연결)을 설치하고, 3,6-디클로로피리다진(남경 天尊澤衆 화학제제공사에서 구매) 및 무수트리클로로알루미늄을 넣은 다음, 외부온도를 120℃로 가열하였다. 반응물이 용융하면, 상기 온도에서 Cl2 가스를 주입하여, 3 시간 후 반응을 중지시키고 실온으로 냉각한 다음, 트리클로로메탄을 첨가하여 제품을 용해시켰다. 트리클로로메탄 용액은 포화식염수로 2회 세척하고, 수상(aqueous phase)을 다시 트리클로로메탄으로 2 회 추출하고, 모든 트리클로로메탄 용액을 합하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 트리클로로메탄을 진공증발에 의해 제거하였다. 감압 증류 방식으로 110~114℃/8mmHg 또는 128~9℃/18mmHg의 유분(溜分)을 수집하여, 플라스크에 담아 백색 고체로 응고시켰다. 수율은 55%, m.p.57~58℃ 였다.
1.2. 2-[4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)-피페라진-1-일]- 에틸 알코올
50 mL의 둥근바닥 플라스크에 9.18g(0.05 mol)의 3,4,6-트리클로로피리다진, 5.30 g(0.05mol)의 무수탄산나트륨, 및 20mL의 N,N-디메틸아크릴아미드(DMA)를 담고, 실온에서 교반한 다음 천천히 6.54g(0.05 mol)의 2-(피페라진-1-일)-에탄올(10 mL의 DMA에 용해시킴)을 서서히 적가하고, 밤새 교반하고, 다음 날 여과하여, 여과케이크에 100 mL의 증류수를 첨가하여 교반한 다음, 다시 여과하여 백색의 고체 10.20 g을 얻었다. 수율은 73.6%, m.p. 139~141℃이다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δppm:2.57(br, 1H), 2.66~2.68(t, 2H, J=5.12Hz), 3.68~3.71(t, 2H, J=5.04Hz), 6.88(s, 1H)이다. 13C-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 155.14, 149.43, 148.70, 116.64, 60.00, 58.49, 52.44, 48.90 이다.
EI-MS m/e: 276.1[M+, 100], 280[M+4]+, 100}, 245.0, 207.1, 175.1, 100.1, 70.1
1.3. 4-{2-[4-(3,6-디클로로-피리다진-4-일)-피페라진-1-일]-에톡시}-메틸 페닐아세테이트
건조된 50 mL의 삼구플라스크에 1.1085g(0.004 mol)의 자체 제조한 2-[4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)-피페라진-1-일]-에탄올, 0.54g(0.003mol)의 p-히드록시 에틸페닐아세테이트, 1.224 g의 트리페닐포스핀을 담고, 아이스 배쓰와 동시에 질소기체 보호 조건 하에서 플라스크에 15 mL의 무수 테트라하이드로퓨란을 주입한 다음, 플라스크에 5 mL의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해된 디에틸 아조디포르메이트(DEAD) 0.7 mL를 적가하고, 적가가 완료된 후, 실온으로 높여 교반한 후 하루 지난 다음 날 용매를 원심 탈수시켰다. 잔여물질을 100mL의 물에 부어, 150 mL의 디클로로메탄을 사용하여 3 회로 나누어 추출하고, 추출액을 합하여 무수 NaSO4를 사용하여 건조시켰다. 농축 후, 컬럼 크로마토그래피(용리제, 석유에테르: 에틸 아세테이트: 메탄올 = 10 : 1: 0.5)를 이용함으로써 분리시켜 0.56 g의 4-{2-[4- (3,6-디클로로-피리다진-4-일)-피페라진-1-일]-에톡시}-메틸 페닐아세테이트를 얻었다. 이는 백색 고체이며, 수율은 32.9%, m.p. 84~86℃였다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δppm:2.64~2.67(m, 4H), 2.75~2.78(t, 2H, J=5.6Hz), 3.32~3.34(m, 4H), 3.60(s, 5H), 4.08~4.11(t, 2H, J=5.6Hz), 6.89~6.91(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.16~7.18(d, 2H, J=8.7Hz), 7.40(s, 1H).
BI-MS m/e: 424[M+], 259, 245, 202, 175, 70.0.
상기 1.3과 동일한 방법에 따라, 각기 다른 반응물, 즉 각종 치환된 페놀류 화합물로 1.3 에서의 p-히드록시 에틸페닐아세테이트를 대체하여 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 2: 4-{4-[2-(4-부틸- 페녹시 )-에틸]-피페라진-1-일}-3,6- 디클로로피리다진
1.3의 방법에 따라 상기 화합물을 제조할 경우, 사용되는 페놀을 4-부틸페놀로 치환하여 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다. 수율:35%, m.p. 83~84℃이다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δppm:0.90~0.94(t, 3H, J=7.3Hz), 1.33~1.37(m, 2H), 1.53~1.58(m, 2H), 2.53~2.57(t, 2H, J=7.8Hz), 2.78~2.80(t, 4H, J=4.5Hz), 4.11~4.14(t, 2H, J=5.3Hz), 6.85(s, 1H), 6.82~6.84(dd, 2H, J=8.4Hz), 7.09~7.11(dd, 2H, J=8.7Hz).
EI-MS m/e: 408.0 [M+], 259.0, 245.0, 201.9, 175.0, 70.0.
실시예 3: 4-{2-[4-(3,6 디클로로피리다진 -4-일)-피페라진-1-일]- 에톡시 }-에틸 페닐아세테이트
1.3의 방법에 따라 상기 화합물을 제조할 경우, 사용되는 페놀을 4-히드록시 에틸페닐아세테이트로 치환하여 백색 고체인 표제화합물을 얻었다. 수율:32%, m.p. 128~130℃이다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δppm:1.29~1.32(t, 3H, J=7Hz), 2.65~2.68(t, 4H, J=4.8Hz), 2.79~2.82(t, 2H, J=5.6Hz), 3.32~3.34(t, 4H, J=5Hz), 4.19~4.22(t, 2H, J=5.6Hz), 4.25~4.30(q,2H, J=7.3Hz), 7.06~7.08(dd, 2H, J=8.7Hz), 7.89~7.92(dd, 2H, J=8.7Hz).
EI-MS m/e: 424 [M+], 259.0, 245.0, 201.9, 175.0, 70.0.
실시예 4: 3,6- 디클로로 -4-{4-[2-(2,6-디메틸- 페녹시에틸 )]-피페라진-1-일}피리다진
1.3의 방법에 따라 상기 화합물을 제조할 경우, 사용되는 페놀을 2,6-디메틸페놀로 치환하여, 백색 고체인 표제화합물을 얻었다. 수율:38.5%, m.p. 94~96℃이다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δppm:2.29(2, 6H), 2.83(brs, 4H), 2.90(brs, 2H), 3.41(brs, 4H, J=4.5Hz), 2.88~2.91(t, 2H, J=5.3Hz), 3.35~3.37(t, 4H), 3.94(brs, 2H), 6.89(s, 1H), 6.91~6.95(m, 1H), 7.01~7.03(d, 2H, J=7.3Hz).
EI-MS m/e: 380[M+], 258.9, 247.0, 201.9, 175.0, 91,0, 70.0.
실시예 5: 화합물 mc1040720 1-(4-{2-[4-(3,6- 디클로로피리다진 -4-일)-피페라진-1-일]- 에톡시 }-벤질)-부틸-1-케톤
1.3의 방법에 따라 상기 화합물을 제조할 경우, 사용되는 페놀을 1-(4-히드록시-벤질)-부틸-1-케톤으로 치환하여, 백색 고체인 표제화합물을 얻었다. 수율: 41.5%, m.p. 140~141℃이다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δppm:0.98~1.02(t, 3H, J=7.4Hz), 1.71~1.79(m, 2H), 2.80~2.81(m, 4H), 2,88~2.94(m, 4H), 3.36~3.38(m, 4H), 4.20~4.22(t, 2H, J=5.3Hz), 6.86(s, 1H), 6.93~6.96(dd, 2H, J=8.7Hz), 7.93~7.96(dd, 2H, J=8.7Hz).
EI-MS m/e: 422.0 [M+], 258.9, 244.9, 201.9, 175.0, 121.0, 70.0.
실시예 6: 4-{2-[4-(3,6- 디클로로피리다진 -4-일- 피리다진 -1-일)- 에톡시 }- 메 틸 벤조에이트
1.3의 방법에 따라 상기 화합물을 제조할 경우, 사용되는 페놀을 4-히드록시 메틸벤조에이트로 치환하여, 백색 고체인 표제화합물을 얻었다.
수율: 45%, m.p. 138~140℃. 1
H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δppm: 1.29~1.32(t, 3H, J=7Hz), 2.65~2.68(t, 4H, J=4.8Hz), 2.79~2.82(t, 2H, J=5.6Hz), 3.32~3.34(t, 4H, J=5Hz), 4.19~4.22(t, 2H, J=5.6Hz), 4.25~4.30(q, 2H, J=7.3Hz), 7.06~7.08(dd, 2H, J=9Hz), 7.40(s, 1H), 7.90~7.92(dd, 2H, J=9Hz).
EI-MS m/e: 410[M+], 379, 259.0, 247.0, 175.1, 202.0, 92.0, 70.1.
실시예 7: 1-(4-{2-[4-(3,6- 디클로로피리다진 -4-일)-피페라진-1-일]- 에톡 시}-벤질)- 헵틸 -1-케톤
1.3의 방법에 따라 상기 화합물을 제조할 경우, 사용되는 페놀을 1-(4-히드록시-벤질)-헵틸-1-케톤으로 치환하여, 백색의 고체인 표제화합물을 얻었다.
수율: 43.5%, m.p. 113~115℃.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δppm:0.87~0.91(t, 3H, J=6.7Hz), 1.29~1.40(m, 6H), 1.68~1.76(m, 2H), 2.89~2.93(m, 8H), 3.36~3.38(m, 4H), 4.20~4.22(t, 2H, J=5.32Hz), 6.86(s, 1H), 6.94~6.96(dd, 2H, J=9Hz), 7.93~7.96(dd, 2H, J=9Hz).
EI-MS m/e: 464.0[M+], 258.9, 244.9, 201.8, 175.0, 70.0.
실시예 8: 4-{2-[4-(3,6- 디클로로피리다진 -4-일-피페라진-1-일)- 에톡시 }-프로필 벤조에이트
1.3의 방법에 따라 상기 화합물을 제조할 경우, 사용되는 페놀을 4-히드록시 프로필 벤조에이트로 치환하여, 백색의 고체인 표제화합물을 얻었다.
수율: 47%, m.p. 139~141℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δppm: 0.94~0.98(t, 3H, J=7.3Hz), 1.68~1.73(m, 2H), 2.65~2.68(t, 4H, J=4.8Hz), 2.79~2.82(t, 2H, J=5.6hz), 3.33~3.35(t, 4H, J=5hz), 4.17~4.22(m, 4H), 7.06~7.08(dd, 2H, J=9Hz), 7.40(s, 1H), 7.90~7.92(dd, 2H, J=9Hz).
EI-MS m/e: 438.1[M+], 379, 259.0, 245.0, 175.1, 202.0, 70.1
실시예 9: 4-{2-[4-(3,6- 디클로로피리다진 -4-일-피페라진-1-일)- 에톡시 }- 페 닐 아세토니트릴
1.3의 방법에 따라 상기 화합물을 제조할 경우, 사용되는 페놀을 4-히드록시 페닐 아세토니트릴로 치환하여, 백색의 고체인 표제화합물을 얻었다.
수율: 45.5% m.p. 137~139℃.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δppm:2.78~2.81(t, 4H, J=4.5Hz), 2.89~2.92(t, 2H, J=5.3hz), 3.36~3.38(t, 4H, J=4.8hz), 3.70(s, 2H), 4.13~4.16(t, 2H, J=5.3hz), 6.86(s, 1H), 6.91~6.93(m, 2H), 7.24~7.26(m, 2H).
EI-MS m/e: 391.0[M+], 259.0, 247.0, 201.9, 175,1, 77.0, 70.0.
실시예 10: 4-{4-[2-(4- 브로모 - 페녹시 )에틸]-피페라진-1-일}-3,6- 디클로로 피리다진
1.3의 방법에 따라 상기 화합물을 제조할 경우, 사용되는 페놀을 4-브로모페놀로 치환하여, 백색 고체인 표제화합물을 얻었다.
수율 43%, m.p. 124~126℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δppm:2.80(brs, 4H), 2.91(brs, 2H), 3.37(brs, 4H), 4.12(brs, 2H), 6.78~6.82(m, 2H), 6.86(s, 1H), 7.37~7.41(m, 2H).
EI-MS m/e: 431.9[M+], 259.0, 245.0, 201.9, 175.0, 91.0, 70.1.
실시예 11: 3,6- 디클로로 -4-{4-[2-(4-니트로- 페녹시 )-에틸]-피페라진-1-일}피리다진
1.3의 방법에 따라 상기 화합물을 제조할 경우, 사용되는 페놀을 4-니트로페놀로 치환하여, 백색 고체인 표제화합물을 얻었다.
수율: 41%, m.p. 128~129℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δppm:2.66~2.68(m, 4H), 2.81~2.83(t, 2H, J=5.6Hz), 3.33~3.35(m, 4H), 4.27~4.30(t, 2H, J=5.6Hz), 7.17~7.20(d, 2H, J=9Hz), 7.40(s, 1H), 8.20~8.22(d, 2H, J=9Hz).
EI-MS m/e: 397.0[M+], 259.0, 245.0, 201.9, 175.0, 70.0.
실시예 12: 3,6- 디클로로 -4-{4-[2-(4- 메톡시 - 페녹시 )-에틸-피페라진-1-일]}-피 리다 진
1.3의 방법에 따라 상기 화합물을 제조할 경우, 사용되는 페놀을 4-메톡시페놀로 치환하여, 백색 고체인 표제화합물을 얻었다.
수율: 42.5%, m.p. 138~140℃.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δppm: 2.79(brs, 4H), 2.87~2.90(t, 2H, J=5.3Hz), 3.36~3.38(m, 4H), 3.78(s, 3H), 4.09~4.11(t, 2H, J=5.3Hz), 6.83~6.89(m, 5H).
EI-MS m/e: 382.1[M+], 259.0, 245.0, 202.0, 175.1, 70.1
실시예 13: 4-{2-[4-(3,6- 디클로로피리다진 -4-일-피페라진-1-일)- 에톡시 }-이소프로필 벤조에이트
1.3의 방법에 따라 상기 화합물을 제조할 경우, 사용되는 페놀을 4-히드록시 이소프로필 벤조에이트로 치환하여, 백색 고체인 표제화합물을 얻었다.
수율: 52%, m.p. 135~137℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δppm:1.29~1.31(d, 6H, J=6.2Hz) 2.65`12.68(m, 4H), 2.79~2.81(t, 2H, J=5.6hz0, 3.33~3.34(m, 4H), 4.18~4.21(t, 2H, J=5.6Hz), 5.06~5.13(m, 1H), 7.15~7.07(dd, 2H, J=9hz), 7.40(s, 1H), 7.90~7.92(dd, 2H, J=9Hz).
EI-MS m/e: 381[M+], 346.0, 258.0, 229.9, 175.9, 124.0, 109.0.
실시예 14: 4-{4-[2-(4- 부톡시 - 페녹시 )-에틸]-피페라진-1-일}-3,6- 디클로로 피리다진
1.3의 방법에 따라 상기 화합물을 제조할 경우, 사용되는 페놀을 4-부톡시 페놀로 치환하여, 백색 고체인 표제화합물을 얻었다.
수율: 40.5%, m.p. 135~136℃.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δppm:0.94~0.99(t, 3H, J=7.7Hz), 1.47~1.51(m, 2H), 1.73~1.76(m, 2H), 2.83(brs, 4H), 2.90(brs, 2H), 3.39(brs, 4H), 3.90~3.93(t, 2H, J=6.4Hz), 4.11~4.12(t, 2H, J=5Hz), 6.84~6.85(m, 4H), 6.86(s, 1H).
EI-MS m/e: 424.1[M+], 259.0, 245.0, 201.9, 175.1, 110.0, 70.1
실시예 15: 3,6- 디클로로 -4-{4-[2-(2-니트로- 페녹시 )-에틸]-피페라진-1-일}피리다진
1.3의 방법에 따라 상기 화합물을 제조할 경우, 사용되는 페놀을 2-니트로 페놀로 치환하여, 백색 고체인 표제화합물을 얻었다.
수율: 46.5%, m.p. 125~126℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δppm:2.78~2.81(t, 4H, J=4.5Hz), 2.89~2.92(t, 2H, J=5.3Hz), 3.36~3.38(t, 4H, J=4.8Hz), 3.70(s, 2H), 4.13~4.16(t, 2H, J=5.3Hz), 6.86(s, 1H), 6.91~6.93(m, 2H), 7.24~7.26(m, 2H).
EI-MS m/e: 391.0[M+], 259.0, 247.0, 201.9, 175.1, 77.0, 70.0
실시예 16: 3,6- 디클로로 -4-[4-(2-p- 톨루이디노 -에틸)-피페라진-1-일] 피리다진
1.3의 방법에 따라 상기 화합물을 제조할 경우, 사용되는 페놀을 4-메틸페놀로 치환하여, 백색 고체인 표제화합물을 얻었다.
수율: 42%, m.p. 95~96℃.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δppm: 2.23(s, 3H), 2.64~2.66(m, 4H), 2.74~2.77(t, 2H, J=5.7Hz), 3.32~3.34(m, 4H), 4.05~4.08(t, 2H, J=5.7Hz), 6.83~6.85(dd, 2H, J=8.4Hz), 7.09~7.11(dd, 2H, J=8.4Hz), 7.40(s, 1H).
EI-MS m/e: 438.2[M+], 379.1, 259.1, 245.1, 175.1, 70.1
실시예 17: 3,6- 디클로로 -4-[4-(2-o- 톨릴옥시 -에틸)-피페리딘-1-일]- 피리다진
1.3의 방법에 따라 상기 화합물을 제조할 경우, 사용되는 페놀을 2-메틸페놀로 치환하여, 백색 고체인 표제화합물을 얻었다.
수율: 48.5%, m.p. 106~108℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δppm:2.13(s, 3H), 2.67~2.69(t, 4H, J=4.5Hz), 2.79~2.81(t, 2H, J=5.6Hz), 3.31~3.33(t, 4H, J=4.5Hz), 4.07~4.10(t, 2H, J=5.6Hz), 6.80~6.84(m, 1H), 6.89~6.91(d, 1H, J=8.1Hz), 7.10~7.14(m, 2H), 7.29(s, 1H).
EI-MS m/e: 366.1[M+], 259.0, 245.0, 202.0, 175.1, 91.0, 70.0.
실시예 18: 1-(4-{2-[4-(3,6- 디클로로 - 피리다진 -4-일)-피페라진-1-일]- 에톡 시}- 페닐 )-에틸 케톤
1.3의 방법에 따라 상기 화합물을 제조할 경우, 사용되는 페놀을 1-(4-히드록시-벤질)-에틸 케톤으로 치환하여, 백색 고체인 표제화합물을 얻었다.
수율: 47.5%, m.p. 115~117℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δppm:2.50~2.52(t, 3H, J=5.6hz), 2.65~2.68(m, 4H), 2.79~2.82(t, 2H, J=5.9Hz), 3.33~3.35(m, 4H), 4.20~4.23(t, 2H, J=5.9Hz), 7.06~7.08(dd, 2H, J=9Hz), 7.4(s, 1H), 7.92~7.94(dd, 2H, J=8.7Hz).
EI-MS m/e: 394.0[M+], 259.0, 247.0, 201.9, 175.0, 70.0.
실시예 19: 3,6- 디클로로 -4-{4-[2-(2,4- 디니트로 -벤질)-에틸]-피페라진-1-일}- 피리다진
1.3의 방법에 따라 상기 화합물을 제조할 경우, 사용되는 페놀을 2,4-디니트로페놀로 치환하여, 백색의 고체인 표제 화합물을 얻었다.
수율: 41.5%, m.p. 145~146℃.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δppm:2.84(brs, 4H), 3.01(brs, 4H), 4.40(brs, 4H), 6.87(s, 1H), 7.23~7.25(d, 1H, J=9.2Hz), 8.44~8.47(dd, 2H, J1=9.2Ha, J2=2.8Hz), 8.77~8.78(d, 1H, J=2.5Hz).
EI-MS m/e: 443.1[M+], 427.1, 338.3, 245.1, 177.1, 95.1, 83.1, 68.1.
실시예 20: 4-{2-[4-(3,6- 디클로로 - 피리다진 -4-일)-피페라진-1-일]- 에톡 시}- 벤조니트릴
1.3의 방법에 따라 상기 화합물을 제조할 경우, 사용되는 페놀을 4-히드록시 벤조니트릴로 치환하여, 백색 고체인 표제화합물을 얻었다.
수율: 43.5%, m.p. 175~177℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δppm:2.64~2.67(m, 4H), 2.78~2.81(t, 2H, J=5.6Hz), 3.32~3.35(m, 4H), 4.20~4.23(t, 2H, J=5.6Hz), 7.13~7.15(dd, 2H, J=9Hz), 7.40(s, 1H), 7.76~7.79(dd, 2H, J=9Hz).
EI-MS m/e: 377[M+], 245, 230, 201.9, 175.1, 119.0, 70.0.
실시예 21: 3-{2-[4-(3,6- 디클로로피리다진 -4-일)-피페라진-1-일]- 에톡시 }-메틸 벤조에이트
1.3의 방법에 따라 상기 화합물을 제조할 경우, 사용되는 페놀을 3-히드록시 메틸 벤조에이트로 치환하여, 백색 고체인 표제화합물을 얻었다.
수율: 52.5%, m.p. 105~107℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δppm:2.13(s, 3H), 2.80~2.82(t, 4H, J=4.5Hz), 2.91~2.94(t, 2H, J=5.3Hz), 3.36~3.38(t, 4H, J=4.5Hz), 3.92(s, 3H), 4.18~4.21(t, 2H, J=5.6Hz0, 6.86(s, 1H), 7.11~7.14(m, 1H), 7.34~7.38(t, 1H, J=7.9Hz), 7.58~7.59(m, 1H), 7.64~7.66(d, 1H, J=7.8Hz).
EI-MS m/e: 409.9[M+], 378.9, 244.9, 201.9, 175.0, 120.9, 77.0, 70.0.
실시예 22: 4-{4-[2-(4-t-부틸- 페녹시 )-에틸]-피페라진-1-일}-3,6- 디클로로 피리다진
1.3의 방법에 따라 상기 화합물을 제조할 경우, 사용되는 페놀을 4-t-부틸 페놀로 치환하여, 백색 고체인 표제화합물을 얻었다.
수율: 49%, m.p. 97~99℃.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δppm:1.30(s, 9H), 2.78~2.80(m, 4H), 2.99~2.91(t, 2H, J=5.6Hz), 3.35~3.37(m, 4H), 4.12~4.15(t, 2H, J=5.6Hz), 3.35~3.37(m, 4H), 4.12~4.15(t, 2H, J=5.6Hz), 6.84~6.87(dd, 2H, J=9Hz), 6.86(s, 1H), 7.30~7.32(dd, 2H, J=9Hz).
EI-MS m/e: 408.0[M+], 244.9, 259.0, 175.0, 91.0, 70.0.
실시예 23: 3,6- 디클로로 -4-{4-[2-(4- 에톡시 - 페녹시 )-에틸]-피페라진-1-일}- 피리다진
1.3의 방법에 따라 상기 화합물을 제조할 경우, 사용되는 페놀을 4-에톡시 페놀로 치환하여, 백색 고체인 표제화합물을 얻었다.
수율: 54.5%, m.p. 93~95℃.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δppm:1.38~1.42(t, 3H, J=7Hz), 3.07(brs, 6H), 3.53(brs, 4H0, 3.96~4.01(t, 2H, J=7Hz), 6.85~6.92(m, 5H).
EI-MS m/e: 396.1[M+], 259.0, 245.0, 202.0, 175.1, 109.0, 70.1.
실시예 24: 4-{2-[4-(3,6- 디클로로피리다진 -4-일)-피페라진-1-일]- 에톡시 }-벤즈알데히드
1.3의 방법으로 상기 화합물을 제조할 경우, 사용되는 페놀을 4-히드록시 벤즈알데히드로 치환하여, 백색 고체인 표제화합물을 얻었다.
수율: 52.5%, m.p. 110~112℃.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δppm:2.81*brs, 4H), 2.95(brs, 2H), 3.38(brs, 4H), 4.24(brs, 2H), 7.02~7.04(dd, 2H, J=8.7Hz), 7.85~7.87(dd, 2H, J=8.7Hz), 9.9(s, 1H).
EI-MS m/e: 380.0[M+], 245.0, 229.9, 201,9, 175,0, 70.0.
실시예 25: 4-{2-[1-(3,6- 디클로로피리다진 -4-일)-피페리딘-4-일]- 에톡시 }-벤즈니트릴의 합성
25.1: 2-[1-(3,6-디클로로-피리다진-4-일)-피페리딘-4-일]-에탄올
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 9.18 g(0.05 mol)의 3,4,6-트리클로로피리다진, 5.30 g(0.05 mol)의 무수탄산나트륨, 및 20mL의 N, N-디메틸아세트아미드(DMA) 를 넣고, 실온에서 교반한 다음, 천천히 6.54g(0.05 mol)의 2-(피페리딘-4-일)-에탄올(10 mL의 DMA에 녹인 것)을 서서히 적가하고, 적가가 완료된 후 교반하여 하루 지난 다음 날, 반응액을 100 mL의 증류수에 붓고, 200 mL의 디클로로메탄을 사용하여 각각 3회 추출한 후 추출액을 섞어, 무수 NaSO4로 건조시켰다. 농축하여, 컬럼 크로마토그래피 분리(용리제, 석유에테르:아세톤 = 10:3)로 분리하여 2-[1-(3,6-디클로로-피리다진-4-일)-피페리딘-4-일]-에탄올 6g을 얻었다.
수율: 43.6%,
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δppm:1.21~1.31(m, 2H), 1.39~1.43(m, 2H), 1.59~1.67(m, 1H), 1.76~1.79(dbrs, 2H), 2.82~2.88(dt, 2H, J=11Hz), 3.45~3.49(m, 2H), 3.70~3.83(dbrs, 2H), 4.40~4.42(t, 1H, J=5Hz), 7.35(s, 1H)
25.2: 4-{2-[1-(3,6-디클로로-피리다진-4-일)-피페리딘-4-일]-에톡시}-벤조니트릴
50 mL의 건조된 삼구 플라스크에 0.554g(0.002mol)의 자체 제조한 2-[1-(3,6-디클로로-피리다진-4-일)-피페리딘-4-일]-에탄올, 0.20g(0.002mol)의 p-히드록시 벤조니트릴, 0.612g의 트리페닐포스핀을 넣고, 아이스 배쓰와 동시에 질소 보호 조건 하에서 플라스크에 15 mL의 무수 테트라하이드로퓨란을 주입한 다음, 플라스크에 5mL의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해된 디에틸 아조디포르메이트(DEAD) 0.35mL를 적가하였다. 적가 완료 후, 실온으로 온도를 높여 교반한 후 하루 지난 다음날 용매를 회전증발기에 의해 증발 제거한 다음, 잔사를 100 mL의 물에 붓고, 150 mL의 디클로로메탄을 사용하여 3회로 나누어 추출한 후, 추출액을 함께 섞어 무수 Na2SO4를 사용하여 건조시켰다. 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(용리제, 석유에테르: 에틸 아세테이트: 메탄올 = 10: 3: 0.1)를 거쳐 분리시킨 후, 0.26 g의 4-{2-[1-(3,6-디클로로-피리다진-4-일)-피페리딘-4-일]-에톡시}-벤조니트릴을 백색 고체로서 얻었다.
수율: 34.0%, m.p. 138~139℃.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δppm:1.49~1.55(m, 2H), 1.83~1.86(m, 3H), 1.91~1.94(dbrs, 2H), 2.82~2.87(dt, 2H, J=11.4Hz), 3.76~3.79(dbrs, 2H), 4.08~4.11(dt, 2H, J=5.8Hz), 6.85(s, 1H), 6.94~6.96(d, 2H, J=8.8Hz), 7.58~7.61(d, 2H, J=8.8Hz), 7.40(s, 1H).
EI-MS m/e: 376[M+], 258, 244, 228, 176, 119, 112.
실시예 26: 1-(4-{2-[1-(3,6- 디클로로피리다진 -4-일)-피페리딘-4-일]- 에톡 시}-벤질)-에틸 케톤
25.2의 방법에 따라 상기 화합물을 제조할 경우, 사용되는 페놀을 1-(4-히드록시-벤질)-에틸 케톤으로 치환하여, 백색 고체인 표제화합물을 얻었다.
수율: 42.5%, m.p. 99~100℃.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δppm:1.49~1.52(m, 2H), 1.84~1.86(m, 3H), 1.92~1.95(m, 2H), 2.57(s, 3H), 2.81~2.88(m, 2H), 3.76~3.79(m, 2H), 4.11~4.14(t, 2H, J=5.9Hz), 6.85(s, 1H), 6.92~6.95(m, 2H), 7.93~7.96(m, 2H).
EI-MS m/e: 393.0[M+], 378.0, 358.0, 258.0, 227.9, 201.9, 175.9, 121.0, 77.0.
실시예 27: 3,6-디클로로-4-{4-[2-(4-니트로-벤질)-에틸]-피페리딘-1-일}-피리다진
25.2의 방법에 따라 상기 화합물을 제조할 경우, 사용되는 페놀을 4-니트로 페놀로 치환하여, 백색 고체인 표제화합물을 얻었다.
수율: 30.5, m.p. 162~164℃.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δppm:1.47~1.56(m, 2H), 1.82~1.94(m, 5H), 2.81~2.87(m, 2H), 3.76~3.79(m, 2H), 4.11~4.14(t, 2H, J=5.9Hz), 6.85(s, 1H), 6.933~6.97(m, 2H), 8.18~8.22(m, 2H).
EI-MS m/e: 396[M+], 258, 228, 244, 176, 109, 67.
실시예 28: 4-{2-[1-(3,6-디클로로피리다진-4-일)-피페리딘-4-일]-에톡시}-메틸 벤조에이트
25.2의 방법에 따라 상기 화합물을 제조할 경우, 사용되는 페놀을 4-히드록시 메틸 벤조에이트로 치환하여, 백색 고체인 표제화합물을 얻었다.
수율: 36.5%, m.p. 115~117℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δppm: 1.32~1.40(m, 2H), 1.75(brs, 3H), 1.83~1.86(d, 2H, J=12.3Hz), 2.85~2.91(m, 2H), 3.72~3.75(d, 2H, J=12.3Hz), 4.12~4.15(t, 2H, J=6.2Hz), 7.05~7.07(dd, 2H, J=8.7Hz), 7.36(s, 1H), 7.90~7.92(dd, 2H, J=8.7Hz).
EI-MS m/e: 409.0[M+], 374.1, 258.0, 228.0, 175.9, 121.0.
실시예 29: 4-{2-[1-(3,6-디클로로피리다진-4-일)-피페리딘-4-일]-에톡시}-에틸 벤조에이트
25.2의 방법에 따라 상기 화합물을 제조할 경우, 사용되는 페놀을 4-히드록시 에틸 벤조에이트로 치환하여, 백색 고체인 표제화합물을 얻었다.
수율: 26.5%, m.p. 153~155℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δppm:1.16~1.19(t, 3H, J=7Hz), 1.23~1.40(m, 3H), 1.75~1.76(brs, 2H), 1.83~1.86(d, 2H, J=12.3Hz), 2.85~2.91(dt, 2H, J=12.3Hz), 3.72~3.76(d, 2H, J=12.3Hz), 4.12~4.15(t, 2H, J=6.2Hz), 4.24~4.30(q, 2H, J=7Hz), 7.05~7.07(dd, 2H, J=9Hz), 7.36(s, 1H), 7.90~7.92(dd, 2H, J=9Hz).
EI-MS m/e: 423[M+], 379.0, 351.0, 257.9, 227.9, 175.9, 120.9.
실시예 30: 3,6-디클로로-4-{4-[2-(4-메톡시-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-일}-피리다진
25.2의 방법에 따라 상기 화합물을 제조할 경우, 사용되는 페놀을 4-메톡시 페놀로 치환하여, 백색 고체인 표제화합물을 얻었다.
수율: 37.5%, m.p.119~120℃.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δppm:1.44~1.53(m, 2H), 1.77~1.82(m, 3H), 1.91~1.94(d, 2H, J=12.3Hz), 2.81~2.87(m, 2H), 3.75~3.77(d, 2H, J=9.8Hz), 3.77(s, 3H), 3.98~4.01(t, 2H, J=5.6Hz), 6.83~6.85(m, 5H).
EI-MS m/e: 381[M+], 346, 258, 229.9, 201,9, 175.9, 124.0, 109.0.
실시예 31: 화합물 mc1040709 6-{2-[4-(3,6- 디클로로 - 피리다진 -4-일)피페라진-1-일]- 에톡시 }-니코틴산 에틸에스테르
31.1 6-히드록시 니코틴산 에틸에스테르
100 mL의 삼구 플라스크에 0.84g(0.006 mol)의 6-히드록시 니코틴산, 30mL의 무수 에탄올을 넣고, 교반하는 상태에서 3mL의 진한 황산을 적가한 다음 밤새 환류 시키고, 감압 증류에 의해 과다한 에탄올을 제거하고, 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한 후, 포화된 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축 후 0.8g의 6-히드록시 니코틴산에틸에스테르를 얻었다. 수율: 80%.
31.2 6-{2-[4-(3,6-디클로로-피리다진-4-일)피페라진-1-일]-에톡시}-니코틴산 에틸에스테르
건조된 50mL 삼구 플라스크에 0.554 g(0.002 mol)의 자체 제작한 2-[4-(3,6-디클로로-피리다진-4-일)-피페라진-1-일]-에탄올, 0.28 g(0.002 mol)의 6-히드록시 니코틴산 에틸에스테르와, 0.612g의 트리페닐포스핀을 넣고, 아이스 배쓰와 동시에 질소가스의 보호 조건 하에 플라스크에 15mL의 무수테트라하이드로퓨란을 주입한 다음, 플라스크에 5mL의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해되어 있는 디에틸 아조디포르메이트(DEAD) 0.35 mL을 적가하였다. 적가가 완료된 후, 온도를 실온으로 높이고, 교반하여 하루 지난 다음 날, 용매를 회전 증발기에 의해 증발시켜 제거한 후, 잔사를 100 mL의 물에 붇고, 150 mL의 디클로로메탄을 사용하여 3 회로 나누어 추출한 후, 추출액을 함께 섞어 무수 Na2SO4를 사용하여 건조시켰다. 농축 후, 컬럼 크로마토그래피(용리제, 석유에테르: 에틸 아세테이트: 메탄올 = 10: 5: 0.15)로 분리하여 0.32g의 4-{2-[4-(3,6-디클로로-피리다진-4-일-)-피페라진-1-일]-에톡시}-메틸 페닐아세테이트를 백색 고체로서 얻었다.
수율: 42.3%, m.p. 140~141℃.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δppm:1.37~1.41(t, 3H, J=7.3Hz), 2.79(brs, 4H), 2.91(brs, 2H), 3.36(brs, 4H), 4.35~4.40(q, 2H, J=7.3Hz), 4.57(brs, 2H), 6.78~6.80(d, 2H, J=8.7Hz), 6.86(s, 1H), 8.16~8.18(dd, 1H, J1=8.7Hz, J2=2.2Hz).
EI-MS m/e: 425[M+], 258, 244.9, 223, 194.0, 175.0, 82.0, 70.0.
실시예 32: 6-{2-[4-(3,6- 디클로로피리다진 -4-일)피페라진-1-일]- 에톡시 }-니코틴산 메틸에스테르
31.2의 방법에 따라 상기 화합물을 제조할 경우, 사용되는 페놀을 6-히드록시 니코틴산 메틸에스테르로 치환하여 백색 고체인 표제화합물을 얻었다.
수율: 36.5%, m.p. 145~146℃.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δppm:2.65~2.66(m, 4H), 2.77~2.80(t, 2H, J=5.6Hz), 3.33~3.34(m, 4H), 4.48~4.51(t, 2H, J=5.6Hz), 6.94~6.96(d, 1H, J=8.7Hz), 7.38(s, 1H), 8.15~8.18(m, 1H), 8.74~8.75(d, 1H, J=2.2Hz).
EI-MS m/e: 411.1[M+], 376.1, 258.1, 245.1, 223.1, 202.1, 180.1, 82.1, 70.1
실시예 33: 본 발명인 화합물의 체외모델에서의 항피코르나 바이러스 활성
실험 재료:
HeLa 세포(본 실험실 자체 보관)
리노바이러스 3(HRV-3)(ATCC: VR-1113)
큰귀흰토끼(군사의학과학원 실험동물센터 제공
예방투약:
원리: 약물과 바이러스를 먼저 혼합 배양하여(incubation), 바이러스가 탈피하여 세포로 침입하는 과정을 방지하였다.
방법: 약물을 100 ng/ml 농도로 12-웰 플레이트에 담은 후, TCID50 값이 약 100 인 바이러스 투여량을 가하고, 0.5 시간 이후, 각 웰에 50 만개의 세포를 가하고 33℃에서 배양하였다. 3 일 후 바이러스 대조군에 100% 세포 병변 효과(CPE)가 나타나면, 약물이 세포를 보호하여 잠식되는 것을 방지하는 효과를 관찰하고, 세포보호율(%)로서 표시하였다. 예방 투약 결과, 각기 다른 화합물이 세포 잠식을 방지하는데 각기 다른 정도의 보호 효과가 있는 것으로 나타났다. 그 중 실시예 4, 13, 31, 및 32의 화합물이 더 우수한 효과를 나타내었다(도 1 참조).
치료 투약:
목적: 예방 투약에서 더 우수한 효과를 나타내는 약물을 더 선별하기 위한 것이다.
방법: 각 구멍마다 50 만개의 세포를 담고, 33℃에서 밤새 부착배양한 후, TCID50 값이 약 100인 바이러스 투여량을 넣고, 0.5 시간 이후 배양액을 흡입에 의해 수득한 다음, 약물을 100 ng/ml의 농도로 12-웰 플레이트에 가하고. 반응체계의 총부피는 2 ml로 하였으며, 3 일 후 바이러스가 대조군에 대해 100% 세포 잠식작용(CPE)을 나타낼 때, 약물이 세포를 보호하여 잠식되는 것을 방지하는 효과를 관찰하였다. 실험 결과, 화합물이 세포 잠식을 방지하는데 각기 다른 정도의 보호 효과가 있는 것으로 나타났다. 그 중 실시예 31의 화합물이 더 우수한 효과를 나타내었다(도 2 참조).
생체외 항리노바이러스 약물 스크리닝의 예비적 결과
기관고리(tracheal ring)의 제조: 토끼에게 다량의 펜토바르비탈 나트륨을 정맥주사하여 사망시킨 후, 기관(氣管)을 꺼내어, 그것과 연결되는 조직 및 상피세포를 벗겨낸 다음, 기관을 6 내지 8mm 너비의 고리로 분리하였다.
약물처리방법: 기관 고리를 1640 + 2% FCS 영양 배지에 담고, 동시에 약물(최종 농도 100 ㎍/ml)과 리노바이러스(최종 농도 106)를 넣어, 33℃에서 90 분 동안 반응시킨 후, 다시 23℃에서 24 시간 동안 반응시켰다. 10 ㎍/ml는 뚜렷한 치료 효과가 없었다.
수축과 이완 강도 측정: 기관고리를 수직으로 삼각 브래킷에 걸고, 37℃의 Havard 20-ml 장기 배쓰(organ bath)에서 평형이 이루어지도록 한 후, ACh10-7~10-3M에 노출시켜, 각 농도마다의 최대 수축 또는 최대 이완력을 기록하였다. 결과를 표 1 및 도 3에 나타내었다.
표 1. 실시예 31의 화합물의 생체외 수준의 실험 데이터(1)
Figure 112008006865535-pct00014
도 3에 도시된 바와 같이, Ach는 투여량에 의존적인 평활근 장력의 증가를 유발할 수 있고, 리노바이러스는 Ach가 유도하는 기관 평활근 장력 증가의 폭을 증가시킬 수 있다. 실시예 31의 화합물은 리노바이러스에 의해 유발된 Ach 유도 기관 평활근 장력의 과도한 증가에 대한 뚜렷한 길항작용이 있다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물:
    [화학식 I]
    Figure 112011058103104-pct00015
    상기 화학식에서,
    X는 C 또는 N이고;
    Y는 O 또는 S이며;
    W는 C 또는 N이고;
    R1, R2, 및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;
    R4, R5, 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1~C8 선형 또는 분지형 알킬기, C1~C8 선형 또는 분지형 알콕시, 니트로기, 시아노기, -COOR7, -CH2-O-R8, -CH2COOR7, 또는 -COR7 이고;
    R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1~C8 선형 또는 분지형 알킬기이며;
    R8은 수소 또는 시아노기이다.
  2. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 Ⅱ를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    [화학식 Ⅱ]
    Figure 112011058103104-pct00016
    상기 화학식에서,
    Y는 O 또는 S이고;
    W는 C 또는 N이고;
    R1, R2, 및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;
    R4, R5, 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1~C8 선형 또는 분지형 알킬기, C1~C8 선형 또는 분지형 알콕시, 니트로기, 시아노기, -COOR7, -CH2-O-R8, -CH2COOR7, -COR7이고;
    R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1~C8 선형 또는 분지형 알킬기이며;
    R8은 수소 또는 시아노기이다.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 Ⅲ을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    [화학식 Ⅲ]
    Figure 112011058103104-pct00017
    상기 화학식에서,
    W는 C 또는 N이고;
    R1, R2, 및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;
    R4, R5, 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1~C8 선형 또는 분지형 알킬기, C1~C8 선형 또는 분지형 알콕시, 니트로기, 시아노기, -COOR7, -CH2-O-R8, -CH2COOR7, -COR7이고;
    R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1~C8 선형 또는 분지형 알킬기이며;
    R8은 수소 또는 시아노기이다.
  4. 제 3항에 있어서, 하기 화학식 Ⅳ를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    [화학식 Ⅳ]
    Figure 112011058103104-pct00018
    상기 화학식에서,
    R1, R2, 및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;
    R4, R5, 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1~C8 선형 또는 분지형 알킬기, C1~C8 선형 또는 분지형 알콕시, 니트로기, 시아노기, -COOR7, -CH2-O-R8, -CH2COOR7, 또는 -COR7 이고;
    R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1~C8 선형 또는 분지형 알킬기이며;
    R8은 수소 또는 시아노기이다.
  5. 제 4항에 있어서, 하기 화학식 V를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    [화학식 V]
    Figure 112011058103104-pct00019
    상기 화학식에서,
    R4, R5, 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1~C8 선형 또는 분지형 알킬기, C1~C8 선형 또는 분지형 알콕시, 니트로기, 시아노기, -COOR7, -CH2-O-R8, -CH2COOR7, 또는 -COR7이고;
    R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1~C8 선형 또는 분지형 알킬기이며;
    R8은 수소 또는 시아노기이다.
  6. 제 1 항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    4-{4-[2-(4-부틸-페녹시)-에틸]-피페라진-1-일}-3,6-디클로로피리다진,
    4-{2-[4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)-피페라진-1-일]-에톡시}-에틸 페닐아세테이트,
    3,6-디클로로-4-{4-[2-(2,6-디메틸-페녹시에틸)]-피페라진-1-일}피리다진,
    4-{2-[4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)-피페라진-1-일]-에톡시}-메틸 페닐아세테이트,
    1-(4-{2-[4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)-피페라진-1-일]-에톡시}-페닐)-부틸-1-케톤,
    4-{2-[4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)-피페라진-1-일]-에톡시}-메틸 벤조에이트,
    1-(4-{2-[4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)-피페라진-1-일]-에톡시}-페닐)-헵틸-1-케톤,
    4-{2-[4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)-피페라진-1-일]-에톡시}-프로필 벤조에이트,
    4-{2-[4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)-피페라진-1-일]-에톡시}-페닐아세토니트릴,
    4-{4-[2-(4-브로모-페녹시)에틸]-피페라진-1-일}-3,6-디클로로피리다진,
    3,6-디클로로-4-{4-[2-(4-니트로-페녹시)-에틸]-피페라진-1-일}피리다진,
    3,6-디클로로-4-{4-[2-(4-메톡시-페녹시)-에틸]-피페라진-1-일}-피리다진,
    4-{2-[4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)-피페라진-1-일]-에톡시}-이소프로필 벤조에이트,
    4-{4-[2-(4-부톡시-페녹시)-에틸]-피페라진-1-일}-3,6-디클로로피리다진,
    3,6-디클로로-4-{4-[2-(2-니트로-페녹시)-에틸]-피페라진-1-일}피리다진,
    3,6-디클로로-4-[4-(2-p-톨릴옥시-에틸)-피페라진-1-일]피리다진,
    3,6-디클로로-4-[4-(2-o-톨릴옥시-에틸)-피페리딘-1-일]-피리다진,
    1-(4-{2-[4-(3,6-디클로로-피리다진-4-일)-피페라진-1-일]-에톡시}-페닐)-에틸케톤,
    3,6-디클로로-4-{4-[2-(2,4-디니트로-페닐)-에틸]-피페라진-1-일}-피리다진,
    4-{2-[4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)-피페라진-1-일]-에톡시}- 벤조니트릴,
    3-{2-[4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)-피페라진-1-일]-에톡시}-메틸 벤조에이트,
    4-{4-[2-(4-t-부틸-페녹시)-에틸]-피페라진-1-일}-3,6-디클로로-피리다진,
    3,6-디클로로-4-{4-[2-(4-에톡시-페녹시)-에틸]-피페라진-1-일}-피리다진,
    4-{2-[4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)-피페라진-1-일]-에톡시}-벤즈알데히드,
    4-{2-[1-(3,6-디클로로피리다진-4-일)-피페리딘-4-일]-에톡시}-벤조니트릴,
    1-(4-{2-[1-(3,6-디클로로피리다진-4-일)-피페리딘-4-일]-에톡시}-페닐)-에틸케톤,
    3,6-디클로로-4-{4-[2-(4-니트로-페닐)-에틸]페페리딘-1-일}-피리다진,
    4-{2-[1-(3,6-디클로로피리다진-4-일)-피페리딘-4-일]-에톡시}-메틸 벤조에이트,
    4-{2-[1-(3,6-디클로로피리다진-4-일)-피페리딘-4-일]-에톡시}-에틸 벤조에이트,
    3,6-디클로로-4-{4-[2-(4-메톡시-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-일}-피리다진,
    6-{2-[4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)피페라진-1-일]-에톡시}-니코틴산 에틸에스테르, 및
    6-{2-[4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)피페라진-1-일]-에톡시}-니코틴산 메틸 에스테르.
  7. (ⅰ) 화학식 Ⅵ 화합물 및 염소 기체를 염화철의 촉매 작용 하에 반응시켜 화학식 Ⅶ의 화합물을 형성시키는 단계;
    [화학식 Ⅵ]
    Figure 112011058103104-pct00020
    상기 화학식에서, R1, R2, 및 R3는 각각 제 1 항에서 정의된 바와 같다;
    [화학식 Ⅶ]
    Figure 112011058103104-pct00021
    상기 화학식에서, R1, R2, 및 R3는 각각 제 1 항에서 정의된 바와 같다;
    (ⅱ) 상기 화학식 Ⅶ의 화합물을 화학식 Ⅷ의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅸ의 화합물을 획득하는 단계, 및
    [화학식 Ⅷ]
    Figure 112011058103104-pct00022
    상기 화학식에서, X는 제 1 항에서 정의된 바와 같다;
    [화학식 Ⅸ]
    Figure 112011058103104-pct00023
    상기 화학식에서, R1, R2, R3, 및 Ⅹ는 각각 제 1 항에서 정의된 바와 같다;
    (ⅲ) 상기 화학식 Ⅸ의 화합물을 디클로로술폭사이드와 반응시킨 다음, 화학식 Ⅹ의 치환된 페놀류 화합물과 축합반응을 수행하여 하기 화학식 I의 화합물을 얻는 단계를 포함하는,
    [화학식 X]
    Figure 112011058103104-pct00024
    상기 화학식에서, R4, R5, R6, W, 및 Y는 각각 제 1 항에서 정의된 바와 같다;
    [화학식 I]
    Figure 112011058103104-pct00025
    상기 화학식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, W, 및 Y는 각각 제 1 항에서 정의된 바와 같다;
    제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 피코르나 바이러스에 의해 유발되는 질병을 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 피코르나 바이러스는 리노바이러스 또는 엔테로바이러스인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 리노바이러스에 의해 유발되는 질병은 보통 감기, 인후염, 편도선염, 또는 위막성 인후염인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 제 7 항에 있어서, (ⅳ) 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기로 처리함으로써 약제학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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