JPH0687857A - 抗ウイルス薬としてのヘテロサイクリルフェノキシアルキルピペリジニルピリダジン類 - Google Patents
抗ウイルス薬としてのヘテロサイクリルフェノキシアルキルピペリジニルピリダジン類Info
- Publication number
- JPH0687857A JPH0687857A JP5161459A JP16145993A JPH0687857A JP H0687857 A JPH0687857 A JP H0687857A JP 5161459 A JP5161459 A JP 5161459A JP 16145993 A JP16145993 A JP 16145993A JP H0687857 A JPH0687857 A JP H0687857A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- reacted
- compd
- mmol
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 抗ウイルス活性を有する化合物の提供。
【構成】 式Ｉの化合物又はその酸付加塩、および当該
化合物又はその酸付加塩を活性成分として含む組成物。 Het は、 であり、Ｒ1 は、Ｃ1 −Ｃ3 低級アルキルであり、Ｒ2
及びＲ3 は、各々独立して水素もしくはフッ素であり、
Ｒ4 は、メチルもしくはトリフルオロメチルである。 【効果】 抗ウイルス薬、特にピコルナウイルスに対す
る抗ウイルス薬として有用である。
化合物又はその酸付加塩を活性成分として含む組成物。 Het は、 であり、Ｒ1 は、Ｃ1 −Ｃ3 低級アルキルであり、Ｒ2
及びＲ3 は、各々独立して水素もしくはフッ素であり、
Ｒ4 は、メチルもしくはトリフルオロメチルである。 【効果】 抗ウイルス薬、特にピコルナウイルスに対す
る抗ウイルス薬として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ある種の新規複素環置
換フェノキシアルキル−１−ピペリジニルピリダジン並
びに抗ウイルス薬としてのそれらの組成物及び使用方法
に関する。
換フェノキシアルキル−１−ピペリジニルピリダジン並
びに抗ウイルス薬としてのそれらの組成物及び使用方法
に関する。
【０００２】
【従来の技術】1986年11月17日に発行されたヨーロッパ
特許出願第 0320032号明細書は、次式で示される化合物
を開示する。
特許出願第 0320032号明細書は、次式で示される化合物
を開示する。
【０００３】
【化３】
【０００４】上式中、Ｒ1 は、水素、Ｃ1-6 アルキル、
ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、
アミノ、モノもしくはジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノ、シ
アノ、Ｃ1-6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリー
ルＣ1-6 アルキルオキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、アリー
ルチオ、Ｃ1-6 アルキルスルフィニル、Ｃ1-6 アルキル
スルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニ
ル、Ｃ1-6 アルコキシカルボニル、Ｃ1-6 アルキルカル
ボニル、又はアリールであり、Ｒ2 及びＲ3 は、各々独
立して水素もしくはＣ1-6 アルキルであるか、又はＲ 2
及びＲ3 は組合わさって式-CH=CH-CH=CH- の二価基を形
成してもよく、Alk は、炭素原子数０〜６のアルカン鎖
であり、Ｇは、次式
ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、
アミノ、モノもしくはジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノ、シ
アノ、Ｃ1-6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリー
ルＣ1-6 アルキルオキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、アリー
ルチオ、Ｃ1-6 アルキルスルフィニル、Ｃ1-6 アルキル
スルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニ
ル、Ｃ1-6 アルコキシカルボニル、Ｃ1-6 アルキルカル
ボニル、又はアリールであり、Ｒ2 及びＲ3 は、各々独
立して水素もしくはＣ1-6 アルキルであるか、又はＲ 2
及びＲ3 は組合わさって式-CH=CH-CH=CH- の二価基を形
成してもよく、Alk は、炭素原子数０〜６のアルカン鎖
であり、Ｇは、次式
【０００５】
【化４】
【０００６】（上式中、ｍは、炭素原子数２〜３であ
り、ｎは、炭素原子数２〜３である）の二価基であり、
Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は、独立してＨ、１−６低級アルキ
ル、シアノ、ニトロ、アミノもしくはハロであり、Ｘ
は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ8 もしくは直接結合であり、前記Ｒ8
は水素もしくはＣ1- 6 アルキルである。これらの化合物
は抗ウイルス活性を有すると述べられている。
り、ｎは、炭素原子数２〜３である）の二価基であり、
Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は、独立してＨ、１−６低級アルキ
ル、シアノ、ニトロ、アミノもしくはハロであり、Ｘ
は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ8 もしくは直接結合であり、前記Ｒ8
は水素もしくはＣ1- 6 アルキルである。これらの化合物
は抗ウイルス活性を有すると述べられている。
【０００７】1991年７月３日に発行されたヨーロッパ特
許出願第 435381 号明細書は、次式のピリダジンアミン
を開示する。
許出願第 435381 号明細書は、次式のピリダジンアミン
を開示する。
【０００８】
【化５】
【０００９】上式中、Ｘは、ＣＨもしくはＮであり、Ｒ
1 は、水素、Ｃ1-4 アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリ
フルオロメチル、シアノ、Ｃ1-4 アルコキシ、Ｃ1-4 ア
ルキルチオ、Ｃ1-4 アルキルスルフィニル、Ｃ1-4 アル
キルスルホニル、Ｃ1-4 アルキルオキシカルボニル、Ｃ
1-4 アルキルカルボニル、又はアリールであり、Ｒ2 及
びＲ3 は、水素もしくはＣ1-4 アルキルであり、Alk
は、Ｃ1-4 アルカンジイルであり、Ｒ4 及びＲ5 は、水
素、Ｃ1-4 アルキルもしくはハロであり、そしてHet
は、
1 は、水素、Ｃ1-4 アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリ
フルオロメチル、シアノ、Ｃ1-4 アルコキシ、Ｃ1-4 ア
ルキルチオ、Ｃ1-4 アルキルスルフィニル、Ｃ1-4 アル
キルスルホニル、Ｃ1-4 アルキルオキシカルボニル、Ｃ
1-4 アルキルカルボニル、又はアリールであり、Ｒ2 及
びＲ3 は、水素もしくはＣ1-4 アルキルであり、Alk
は、Ｃ1-4 アルカンジイルであり、Ｒ4 及びＲ5 は、水
素、Ｃ1-4 アルキルもしくはハロであり、そしてHet
は、
【００１０】
【化６】
【００１１】（上式中、Ｒ6 は、水素、Ｃ1-6 アルキ
ル、ヒドロキシＣ1-6 アルキル、Ｃ3-6 シクロアルキ
ル、アリール、アリールＣ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルキ
ルオキシＣ1-4 アルキル、Ｃ3-6 シクロアルキルＣ1-4
アルキル、トリフルオロメチルもしくはアミノであり、
各々Ｒ7 は、独立して水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ3-6 シ
クロアルキル、アリール、アリールＣ1-4 アルキル、Ｃ
1-4 アルキルオキシＣ1-4 アルキル、Ｃ3-6 シクロアル
キルＣ1-4 アルキルもしくはトリフルオロメチルであ
り、そして各々アリールは、独立してフェニル、又は各
々独立してハロ、Ｃ1-4 アルキル、トリフルオロメチ
ル、Ｃ1-4 アルキルオキシもしくはヒドロキシより選択
される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニルであ
る）である。これらの化合物は抗ピコルナウイルス活性
を有すると述べられている。
ル、ヒドロキシＣ1-6 アルキル、Ｃ3-6 シクロアルキ
ル、アリール、アリールＣ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルキ
ルオキシＣ1-4 アルキル、Ｃ3-6 シクロアルキルＣ1-4
アルキル、トリフルオロメチルもしくはアミノであり、
各々Ｒ7 は、独立して水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ3-6 シ
クロアルキル、アリール、アリールＣ1-4 アルキル、Ｃ
1-4 アルキルオキシＣ1-4 アルキル、Ｃ3-6 シクロアル
キルＣ1-4 アルキルもしくはトリフルオロメチルであ
り、そして各々アリールは、独立してフェニル、又は各
々独立してハロ、Ｃ1-4 アルキル、トリフルオロメチ
ル、Ｃ1-4 アルキルオキシもしくはヒドロキシより選択
される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニルであ
る）である。これらの化合物は抗ピコルナウイルス活性
を有すると述べられている。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】ピコルナウイルス感染
は、数多くの人口の健康を害するので、そのような感染
を予防又は抑制することは医学上有用である。
は、数多くの人口の健康を害するので、そのような感染
を予防又は抑制することは医学上有用である。
【００１３】
【課題を解決するための手段】フェノキシ基が特定の複
素環で置換されているフェノキシアルキルピペリジニル
ピリダジンが、有効な抗ウイルス薬であることが今では
見いだされている。従って、本発明は次式の化合物又は
それらの薬剤的に許容される酸付加塩に関する。
素環で置換されているフェノキシアルキルピペリジニル
ピリダジンが、有効な抗ウイルス薬であることが今では
見いだされている。従って、本発明は次式の化合物又は
それらの薬剤的に許容される酸付加塩に関する。
【００１４】
【化７】
【００１５】上式中、Het は、
【００１６】
【化８】
【００１７】であり、Ｒ1 は、Ｃ1 −Ｃ3 低級アルキル
であり、Ｒ2 及びＲ3 は、各々独立して水素もしくはフ
ッ素であり、Ｒ4 は、メチルもしくはトリフルオロメチ
ルである。
であり、Ｒ2 及びＲ3 は、各々独立して水素もしくはフ
ッ素であり、Ｒ4 は、メチルもしくはトリフルオロメチ
ルである。
【００１８】式Ｉの範囲内の好ましい化合物は、Ｒ1 が
メチルであり、Ｒ2 及びＲ3 が水素であり、そしてHet
が
メチルであり、Ｒ2 及びＲ3 が水素であり、そしてHet
が
【００１９】
【化９】
【００２０】（ここで、Ｒ4 はメチルである）であるも
の、並びにＲ1 がメチルであり、Ｒ2及びＲ3 が両方と
も水素であるか両方ともフッ素であり、そしてHet が
の、並びにＲ1 がメチルであり、Ｒ2及びＲ3 が両方と
も水素であるか両方ともフッ素であり、そしてHet が
【００２１】
【化１０】 （ここで、Ｒ4 はメチルもしくはトリフルオロメチルで
ある）である化合物である。
ある）である化合物である。
【００２２】また本発明は、適当なキャリヤーもしくは
賦形剤と共に抗ウイルス有効量の式Ｉの化合物を含んで
成るウイルスを抑制するための組成物、並びに哺乳類ホ
ストのウイルス感染症の全身性治療を包含する、それら
を用いたウイルスの抑制方法に関する。
賦形剤と共に抗ウイルス有効量の式Ｉの化合物を含んで
成るウイルスを抑制するための組成物、並びに哺乳類ホ
ストのウイルス感染症の全身性治療を包含する、それら
を用いたウイルスの抑制方法に関する。
【００２３】
【具体的な態様】式Ｉの化合物は以下に概説された方法
により製造される。４−（２−ヒドロキシエチル）ピペ
リジン及び３−ハロ−６−アルキルピリダジン（Ｖ）
により製造される。４−（２−ヒドロキシエチル）ピペ
リジン及び３−ハロ−６−アルキルピリダジン（Ｖ）
【００２４】
【化１１】
【００２５】を、塩基（例えば、ジイソプロピルエチル
アミン）の存在下、非相互作用性溶剤（例えば、Ｎ−メ
チルピロリジン）中、好ましくは還流条件下で反応せし
めると、３−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピ
ペリジニル）−６−Ｒ1 −ピリダジン（ＶＩ）
アミン）の存在下、非相互作用性溶剤（例えば、Ｎ−メ
チルピロリジン）中、好ましくは還流条件下で反応せし
めると、３−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピ
ペリジニル）−６−Ｒ1 −ピリダジン（ＶＩ）
【００２６】
【化１２】
【００２７】が得られ、それを順にトリフェニルホスフ
ィン（TPP)及び４−ヒドロキシ−Ｒ2−Ｒ3 −ベンゾニ
トリル、続いてジエチルアゾジカルボキシレート（DEA
D) と反応せしめた。反応を、不活性溶剤、例えば、塩
化メチレンもしくはTHF 中、約０℃から周囲温度で実施
すると、次式VII のものが得られる。
ィン（TPP)及び４−ヒドロキシ−Ｒ2−Ｒ3 −ベンゾニ
トリル、続いてジエチルアゾジカルボキシレート（DEA
D) と反応せしめた。反応を、不活性溶剤、例えば、塩
化メチレンもしくはTHF 中、約０℃から周囲温度で実施
すると、次式VII のものが得られる。
【００２８】
【化１３】
【００２９】前記中間体（VII)を、塩酸ヒドロキシルア
ミン及び酢酸ナトリウムと、エタノールもしくは水性エ
タノール中、好ましくは還流条件下で反応せしめ、そし
て得られた生成物を過剰の無水酢酸と約 100〜140 ℃で
反応せしめると、式Ｉの化合物（式中、Het が５−メチ
ル−1,2,4 −オキサジアゾール−３−イル、すなわち、
ミン及び酢酸ナトリウムと、エタノールもしくは水性エ
タノール中、好ましくは還流条件下で反応せしめ、そし
て得られた生成物を過剰の無水酢酸と約 100〜140 ℃で
反応せしめると、式Ｉの化合物（式中、Het が５−メチ
ル−1,2,4 −オキサジアゾール−３−イル、すなわち、
【００３０】
【化１４】
【００３１】（ここで、Ｒ4 はメチルである）である）
が得られる。対応するトリフルオロメチル置換化合物
（Ｒ4 ＝CF3 ）は、酢酸ナトリウムの代わりにトリフル
オロ酢酸ナトリウムをそして無水酢酸の代わりにトリフ
ルオロ酢酸無水物を用いることにより製造できる。
が得られる。対応するトリフルオロメチル置換化合物
（Ｒ4 ＝CF3 ）は、酢酸ナトリウムの代わりにトリフル
オロ酢酸ナトリウムをそして無水酢酸の代わりにトリフ
ルオロ酢酸無水物を用いることにより製造できる。
【００３２】あるいは、４−メトキシ−Ｒ2 −Ｒ3 −ベ
ンゾニトリルを前述のようにヒドロキシルアミン続いて
トリフルオロ酢酸無水物と反応せしめると３−（４−ヒ
ドロキシ−Ｒ2 −Ｒ3 −フェニル）−５−トリフルオロ
メチル−1,2,4 −オキサジアゾールが得られる。次いで
このオキサジアゾールを、前述のようにTPP 及びDEADの
存在下で中間体VIと反応せしめる。
ンゾニトリルを前述のようにヒドロキシルアミン続いて
トリフルオロ酢酸無水物と反応せしめると３−（４−ヒ
ドロキシ−Ｒ2 −Ｒ3 −フェニル）−５−トリフルオロ
メチル−1,2,4 −オキサジアゾールが得られる。次いで
このオキサジアゾールを、前述のようにTPP 及びDEADの
存在下で中間体VIと反応せしめる。
【００３３】別の方法では、４−メトキシ−Ｒ2 −Ｒ3
−アセトフェノンを三酢酸鉛と反応せしめると対応する
α−アセトキシアセトフェノンが得られ、次いでそれを
酢酸アンモニウム及び酢酸と好ましくは還流条件下で反
応せしめる。不活性溶剤、例えば、還流用塩化メチレン
中三臭化ホウ素を用いてメトキシ基を開裂すると、３−
（４−ヒドロキシ−Ｒ2 −Ｒ3 −フェニル）−５−Ｒ4
オキサゾール VIII （ここで、Ｒ4 ＝CH3 ）が得られ
る。Ｒ4 ＝CF3 である対応する化合物は、酢酸アンモニ
ウム及び酢酸の代わりにトリフルオロ酢酸アンモニウム
及びトリフルオロ酢酸を用いることにより得られる。
−アセトフェノンを三酢酸鉛と反応せしめると対応する
α−アセトキシアセトフェノンが得られ、次いでそれを
酢酸アンモニウム及び酢酸と好ましくは還流条件下で反
応せしめる。不活性溶剤、例えば、還流用塩化メチレン
中三臭化ホウ素を用いてメトキシ基を開裂すると、３−
（４−ヒドロキシ−Ｒ2 −Ｒ3 −フェニル）−５−Ｒ4
オキサゾール VIII （ここで、Ｒ4 ＝CH3 ）が得られ
る。Ｒ4 ＝CF3 である対応する化合物は、酢酸アンモニ
ウム及び酢酸の代わりにトリフルオロ酢酸アンモニウム
及びトリフルオロ酢酸を用いることにより得られる。
【００３４】
【化１５】
【００３５】中間体VIIIを、VII の製造について先に記
載されたようにTPP 及びDEADの存在下で中間体VIと縮合
せしめると、式Ｉの化合物（式中、Het が５−Ｒ4 −３
−オキサゾリル、すなわち、次式である）が得られる。
載されたようにTPP 及びDEADの存在下で中間体VIと縮合
せしめると、式Ｉの化合物（式中、Het が５−Ｒ4 −３
−オキサゾリル、すなわち、次式である）が得られる。
【００３６】
【化１６】
【００３７】式Ｉの化合物（式中、Het が５−Ｒ4 −３
−イソオキサゾリル、すなわち、
−イソオキサゾリル、すなわち、
【化１７】
【００３８】である）を製造するためには、中間体VIを
非プロトン性溶剤中で強塩基と、例えば、DMF 中で水素
化ナトリウムと反応せしめ、そして得られたナトリウム
塩を適当な３−（４−フルオロフェニル）−５−Ｒ4 −
イソオキサゾールと反応せしめる。
非プロトン性溶剤中で強塩基と、例えば、DMF 中で水素
化ナトリウムと反応せしめ、そして得られたナトリウム
塩を適当な３−（４−フルオロフェニル）−５−Ｒ4 −
イソオキサゾールと反応せしめる。
【００３９】出発物質、４−（２−ヒドロキシメチル）
ピペリジン、３−ハロ−６−Ｒ1 −ピリダジン、４−メ
トキシ−Ｒ2 −Ｒ3 −ベンゾニトリル、及び４−ヒドロ
キシ−Ｒ2 −Ｒ3 −ベンゾニトリルは既知クラスの化合
物に属しており、そして市販されているか又は当該技術
分野で周知の方法により製造できる。
ピペリジン、３−ハロ−６−Ｒ1 −ピリダジン、４−メ
トキシ−Ｒ2 −Ｒ3 −ベンゾニトリル、及び４−ヒドロ
キシ−Ｒ2 −Ｒ3 −ベンゾニトリルは既知クラスの化合
物に属しており、そして市販されているか又は当該技術
分野で周知の方法により製造できる。
【００４０】本発明の化合物は、酸付加塩を形成するの
に十分塩基性であり、そして遊離塩基型及び酸付加塩型
の両方の形状とも有用であり、そして両形状とも本発明
の範囲内である。酸付加塩は、多くの場合で使用の際に
より都合の良い形状であり、実際上塩の使用は本質的に
塩基型の使用に対する量で与えられる。酸付加塩を製造
するのに使用できる酸としては、好ましくは遊離塩基と
組み合わせた場合に医薬的に許容される塩、すなわち、
遊離塩基に固有の有益な性質がアニオンに起因する副作
用により損なわれることのないような、塩の薬用量にお
いてそのアニオンが動物の器官に対して比較的無害であ
る塩を生成するものが挙げられる。適当な酸付加塩の具
体例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酸性硫酸
塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ドデシル硫酸
塩、及びシクロヘキサンスルファミド酸塩などが挙げら
れる。しかしながら、本発明の範囲内の別の適当な医薬
的に許容される塩は、別の鉱酸及び有機酸より誘導され
るものである。塩基性化合物の酸付加塩は、適当な酸を
含有する水性アルコール溶液に遊離塩基を溶解せしめ、
そして溶液を蒸発せしめて塩を単離することによって
か、又は遊離塩基及び酸を有機溶剤中で反応せしめ、塩
を直接分離する場合には、第二有機溶剤で沈殿せしめる
か、あるいは溶液の濃縮によって得ることができるかの
どちらかで製造される。塩基性化合物の医薬的に許容さ
れる塩が好ましいとはいえ、すべての酸付加塩が本発明
の範囲内である。特定の塩それ自体が、例えば、塩が精
製又は確認の目的のみで形成される場合、又はそれがイ
オン交換方法により医薬的に許容される塩を製造する際
の中間体として使用される場合と同様に、中間体生成物
としてのみ所望される場合であっても、すべての酸付加
塩が遊離塩基型の供給源として有用である。
に十分塩基性であり、そして遊離塩基型及び酸付加塩型
の両方の形状とも有用であり、そして両形状とも本発明
の範囲内である。酸付加塩は、多くの場合で使用の際に
より都合の良い形状であり、実際上塩の使用は本質的に
塩基型の使用に対する量で与えられる。酸付加塩を製造
するのに使用できる酸としては、好ましくは遊離塩基と
組み合わせた場合に医薬的に許容される塩、すなわち、
遊離塩基に固有の有益な性質がアニオンに起因する副作
用により損なわれることのないような、塩の薬用量にお
いてそのアニオンが動物の器官に対して比較的無害であ
る塩を生成するものが挙げられる。適当な酸付加塩の具
体例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酸性硫酸
塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ドデシル硫酸
塩、及びシクロヘキサンスルファミド酸塩などが挙げら
れる。しかしながら、本発明の範囲内の別の適当な医薬
的に許容される塩は、別の鉱酸及び有機酸より誘導され
るものである。塩基性化合物の酸付加塩は、適当な酸を
含有する水性アルコール溶液に遊離塩基を溶解せしめ、
そして溶液を蒸発せしめて塩を単離することによって
か、又は遊離塩基及び酸を有機溶剤中で反応せしめ、塩
を直接分離する場合には、第二有機溶剤で沈殿せしめる
か、あるいは溶液の濃縮によって得ることができるかの
どちらかで製造される。塩基性化合物の医薬的に許容さ
れる塩が好ましいとはいえ、すべての酸付加塩が本発明
の範囲内である。特定の塩それ自体が、例えば、塩が精
製又は確認の目的のみで形成される場合、又はそれがイ
オン交換方法により医薬的に許容される塩を製造する際
の中間体として使用される場合と同様に、中間体生成物
としてのみ所望される場合であっても、すべての酸付加
塩が遊離塩基型の供給源として有用である。
【００４１】本発明の化合物の構造は、合成様式、元素
分析並びに赤外、紫外、核磁気共鳴及び質量分光分析法
により決定された。反応経路並びに生成物の同定及び均
一性を薄層クロマトグラフィー（TLC)又は気液クロマト
グラフィー（GLC)により評価した。
分析並びに赤外、紫外、核磁気共鳴及び質量分光分析法
により決定された。反応経路並びに生成物の同定及び均
一性を薄層クロマトグラフィー（TLC)又は気液クロマト
グラフィー（GLC)により評価した。
【００４２】以下の実施例は、本発明を更に具体的に説
明するものであるが、しかしながらそれをそれらに限定
するものではない。
明するものであるが、しかしながらそれをそれらに限定
するものではない。
【００４３】本明細書に記載されるように、非相互作用
性溶剤はＮ−メチルピロリジン（NMP)、塩化メチレン
（CH2Cl2) 、テトラヒドロフラン（THF)、ベンゼンもし
くは反応に関与しないであろういずれか別の非プロトン
性溶剤であり得る。特に断らない限り、すべての反応を
乾燥した溶剤中、窒素雰囲気下で行った。所定の試薬を
略語で指定する：トリフェニルホスフィン（TPP)、トリ
エチルアミン (TEA)、ジイソプロピルエチルアミン (DI
PEA)、及びジエチルアゾジカルボキシレート (DEAD) 。
エーテルは、特に断らない限りジエチルエーテルであ
る。
性溶剤はＮ−メチルピロリジン（NMP)、塩化メチレン
（CH2Cl2) 、テトラヒドロフラン（THF)、ベンゼンもし
くは反応に関与しないであろういずれか別の非プロトン
性溶剤であり得る。特に断らない限り、すべての反応を
乾燥した溶剤中、窒素雰囲気下で行った。所定の試薬を
略語で指定する：トリフェニルホスフィン（TPP)、トリ
エチルアミン (TEA)、ジイソプロピルエチルアミン (DI
PEA)、及びジエチルアゾジカルボキシレート (DEAD) 。
エーテルは、特に断らない限りジエチルエーテルであ
る。
【００４４】
【実施例】実施例１ ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン81ミリモル、
３−ブロモ−６−メチルピリダジン81ミリモル、ジイソ
プロピルエチルアミン16ｇ及びＮ−メチルピロリジン
（NMP)５mlを含有する混合物を 140℃で４時間還流し
た。冷却して水 100mlを混合物に添加し、そして内容物
を塩化メチレンで抽出し、次いで水で２回そして塩で１
回洗浄し、真空中で蒸発せしめた。得られた油状物を短
いシリカゲルプラグを介して80％酢酸エチル及び20％ヘ
キサンで溶離し、そして溶剤を真空中で蒸発せしめる
と、収率73％でVI（Ｒ1 ＝CH3 ）が得られた。
３−ブロモ−６−メチルピリダジン81ミリモル、ジイソ
プロピルエチルアミン16ｇ及びＮ−メチルピロリジン
（NMP)５mlを含有する混合物を 140℃で４時間還流し
た。冷却して水 100mlを混合物に添加し、そして内容物
を塩化メチレンで抽出し、次いで水で２回そして塩で１
回洗浄し、真空中で蒸発せしめた。得られた油状物を短
いシリカゲルプラグを介して80％酢酸エチル及び20％ヘ
キサンで溶離し、そして溶剤を真空中で蒸発せしめる
と、収率73％でVI（Ｒ1 ＝CH3 ）が得られた。
【００４５】この化合物10ｇ（ 4.5モル) を取ってトリ
フェニルホスフィン（TPP)（11.8％) 4.5ミリモル及び
４−シアノフェノール（4.77％）４ミリモルを含むTHF
50mlに入れた。攪拌した溶液を冷却しながら、THF 36ml
に溶解したジエチルアゾジカルボキシレート (DEAD) ７
mlを滴下した。添加の終了時に、溶液を室温になるよう
にし、そして一晩攪拌した。反応混合物を塩化メチレン
で希釈しそして水、10％水酸化ナトリウム及び飽和塩
（NaCl）で順に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた生成物をメ
タノールから再結晶すると、中間体VII （Ｒ1 ＝CH3 ，
Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝水素）3.85ｇが得られた。
フェニルホスフィン（TPP)（11.8％) 4.5ミリモル及び
４−シアノフェノール（4.77％）４ミリモルを含むTHF
50mlに入れた。攪拌した溶液を冷却しながら、THF 36ml
に溶解したジエチルアゾジカルボキシレート (DEAD) ７
mlを滴下した。添加の終了時に、溶液を室温になるよう
にし、そして一晩攪拌した。反応混合物を塩化メチレン
で希釈しそして水、10％水酸化ナトリウム及び飽和塩
（NaCl）で順に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた生成物をメ
タノールから再結晶すると、中間体VII （Ｒ1 ＝CH3 ，
Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝水素）3.85ｇが得られた。
【００４６】前記中間体0.97ｇ ( 3.0ミリモル) を塩酸
ヒドロキシルアミン0.42ｇ（６ミリモル）、酢酸ナトリ
ウム三水和物0.82ｇ（６ミリモル）、エタノール25ml及
び水５mlと合わせ、そして６時間加熱還流した。真空中
で生成物を濃縮した後、無水酢酸25mlを残渣に添加しそ
して３時間還流した。生成物を氷浴中の10％水酸化ナト
リウム 400ml中に注ぎ入れて反応混合物を急冷した。残
渣を塩化メチレンで抽出し、溶剤を蒸発し、そして得ら
れた生成物をメタノール中で再結晶すると、収率57％
（0.65ｇ）で式Ｉの化合物（式中、Ｒ1 ＝CH3 ，Ｒ2 ＝
Ｒ3 ＝水素，Het＝
ヒドロキシルアミン0.42ｇ（６ミリモル）、酢酸ナトリ
ウム三水和物0.82ｇ（６ミリモル）、エタノール25ml及
び水５mlと合わせ、そして６時間加熱還流した。真空中
で生成物を濃縮した後、無水酢酸25mlを残渣に添加しそ
して３時間還流した。生成物を氷浴中の10％水酸化ナト
リウム 400ml中に注ぎ入れて反応混合物を急冷した。残
渣を塩化メチレンで抽出し、溶剤を蒸発し、そして得ら
れた生成物をメタノール中で再結晶すると、収率57％
（0.65ｇ）で式Ｉの化合物（式中、Ｒ1 ＝CH3 ，Ｒ2 ＝
Ｒ3 ＝水素，Het＝
【００４７】
【化１８】 そしてＲ4 ＝CH3 ），m.p. 164〜165 ℃が得られた。
【００４８】実施例２ ３−フルオロ−４−メトキシアセトフェノン1.68ｇ (10
ミリモル）及び三酢酸鉛4.88ｇ (11ミリモル) をベンゼ
ン10ml中に溶解しそして還流した。エチレングリコール
を用いて反応混合物を急冷した。放置して得られた黄色
油状物3.19ｇを結晶化した。結晶1.44ｇ(6.37 ミリモ
ル) 及び酢酸アンモニウム2.31ｇ (30ミリモル) を氷酢
酸15ml中で合わせ、そして４時間還流した。生成物を水
に注ぎ入れ、次いで塩基性化した。水性層を塩化メチレ
ンで２回抽出し、次いで乾燥状態になるまで濃縮しそし
て塩化メチレンから再結晶すると生成物 0.8ｇが得ら
れ、その0.59ｇ（2.85ミリモル）を取って塩化メチレン
25mlに入れ、そして塩化メチレン中三臭化ホウ素の１Ｍ
溶液２mlと合わせて30分間還流した。生成物を水に注ぎ
入れ、そして塩基性化した。水性層を塩化メチレンで２
回抽出した。有機層を合わせ、そして水、１Ｎ HCl及び
ブラインで洗浄し、そして乾燥状態になるまで蒸発し
た。生成物をメタノールから再結晶すると、４−（２−
フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルオキ
サゾール（式VIII：Ｒ2 ＝水素，Ｒ3 ＝２−フルオロ，
Ｒ4 ＝メチル）0.09ｇが得られた。
ミリモル）及び三酢酸鉛4.88ｇ (11ミリモル) をベンゼ
ン10ml中に溶解しそして還流した。エチレングリコール
を用いて反応混合物を急冷した。放置して得られた黄色
油状物3.19ｇを結晶化した。結晶1.44ｇ(6.37 ミリモ
ル) 及び酢酸アンモニウム2.31ｇ (30ミリモル) を氷酢
酸15ml中で合わせ、そして４時間還流した。生成物を水
に注ぎ入れ、次いで塩基性化した。水性層を塩化メチレ
ンで２回抽出し、次いで乾燥状態になるまで濃縮しそし
て塩化メチレンから再結晶すると生成物 0.8ｇが得ら
れ、その0.59ｇ（2.85ミリモル）を取って塩化メチレン
25mlに入れ、そして塩化メチレン中三臭化ホウ素の１Ｍ
溶液２mlと合わせて30分間還流した。生成物を水に注ぎ
入れ、そして塩基性化した。水性層を塩化メチレンで２
回抽出した。有機層を合わせ、そして水、１Ｎ HCl及び
ブラインで洗浄し、そして乾燥状態になるまで蒸発し
た。生成物をメタノールから再結晶すると、４−（２−
フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルオキ
サゾール（式VIII：Ｒ2 ＝水素，Ｒ3 ＝２−フルオロ，
Ｒ4 ＝メチル）0.09ｇが得られた。
【００４９】この中間体0.46ｇ (２ミリモル）を、塩化
メチレン15ml、TPP 1.05ｇ及び３−（４−（２−ヒドロ
キシエチル）−１−ピペリジニル−６−メチルピリダジ
ン（式VI：Ｒ1 ＝CH3 ）1.63ｇ (３ミリモル）に、０℃
まで冷却しながら添加した。ジエチルアゾジカルボキシ
レート0.63ml（４ミリモル）を10分間に亘って滴下し
た。溶液を室温になるようにし、そして有機相を水で洗
浄して蒸発させた。酢酸エチルから再結晶すると式Ｉの
化合物（式中、Ｒ1 ＝CH3 ，Ｒ2 ＝２−フルオロ，Ｒ3
＝水素，Het ＝
メチレン15ml、TPP 1.05ｇ及び３−（４−（２−ヒドロ
キシエチル）−１−ピペリジニル−６−メチルピリダジ
ン（式VI：Ｒ1 ＝CH3 ）1.63ｇ (３ミリモル）に、０℃
まで冷却しながら添加した。ジエチルアゾジカルボキシ
レート0.63ml（４ミリモル）を10分間に亘って滴下し
た。溶液を室温になるようにし、そして有機相を水で洗
浄して蒸発させた。酢酸エチルから再結晶すると式Ｉの
化合物（式中、Ｒ1 ＝CH3 ，Ｒ2 ＝２−フルオロ，Ｒ3
＝水素，Het ＝
【００５０】
【化１９】 そしてＲ4 ＝CH3 ），m.p. 161〜162 ℃，0.75ｇが得ら
れた。
れた。
【００５１】実施例３ 3,5−ジフルオロ−４−メトキシベンゾニトリル 0.1モ
ル、塩酸ヒドロキシルアミン 0.3ml及び炭酸カリウム
0.3モルをエタノール 400mlに添加し、そして一晩還流
した。生成物を濾過しそしてメタノールから再結晶する
と、 3,5−ジフルオロ−４−メトキシベンズアミドオキ
シム3.04ｇが得られた。生成物をピリジン５mlに溶解し
そしてトリフルオロ酢酸無水物 5.6mlを室温で滴下し
た。冷却して生成物を固体化しそして水で処理すると、
３−（ 3,5−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−
５−トリフルオロメチル−1,2,4 −オキサジアゾール
（IX） 4.1ｇが得られた。
ル、塩酸ヒドロキシルアミン 0.3ml及び炭酸カリウム
0.3モルをエタノール 400mlに添加し、そして一晩還流
した。生成物を濾過しそしてメタノールから再結晶する
と、 3,5−ジフルオロ−４−メトキシベンズアミドオキ
シム3.04ｇが得られた。生成物をピリジン５mlに溶解し
そしてトリフルオロ酢酸無水物 5.6mlを室温で滴下し
た。冷却して生成物を固体化しそして水で処理すると、
３−（ 3,5−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−
５−トリフルオロメチル−1,2,4 −オキサジアゾール
（IX） 4.1ｇが得られた。
【００５２】
【化２０】
【００５３】IX 0.1ｇ (0.38ミリモル）、３−（４−
（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジニル）−６−
メチルピリダジン（式VI：Ｒ1 ＝CH3 ） 0.083ｇ (0.38
ミリモル) 、TPP 0.199ｇ及びTHF 10mlを合わせ、そし
て氷浴中で冷却した。DEAD 120μｌ（0.75ミリモル）を
攪拌しながら添加した。混合物を生成し、そして前述の
ように抽出し、次いで酢酸エチルから再結晶すると式Ｉ
の化合物（式中、Ｒ1 ＝CH3 ，Ｒ2 及びＲ3 ＝ 3,5−ジ
フルオロ，Het ＝
（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジニル）−６−
メチルピリダジン（式VI：Ｒ1 ＝CH3 ） 0.083ｇ (0.38
ミリモル) 、TPP 0.199ｇ及びTHF 10mlを合わせ、そし
て氷浴中で冷却した。DEAD 120μｌ（0.75ミリモル）を
攪拌しながら添加した。混合物を生成し、そして前述の
ように抽出し、次いで酢酸エチルから再結晶すると式Ｉ
の化合物（式中、Ｒ1 ＝CH3 ，Ｒ2 及びＲ3 ＝ 3,5−ジ
フルオロ，Het ＝
【００５４】
【化２１】 そしてＲ4 ＝CF3 ），m.p.94〜95.5℃, 64mgが得られ
た。
た。
【００５５】実施例４ ４−メトキシベンゾニトリル 13.32ｇ ( 0.1モル) 、塩
酸ヒドロキシルアミン20.85ｇ ( 0.3モル) 及び炭酸カ
リウム 41.40ｇ ( 0.3モル) を無水エタノール400mlに
添加し、そして21時間還流した。生成物を濾過しそして
メタノールから再結晶すると、４−メトキシベンズアミ
ドオキシム3.12ｇ (0.02モル）が得られた。この生成物
をピリジン５mlに溶解しそしてトリフルオロ酢酸無水物
5.7ml (0.04モル) を室温で滴下した。冷却して混合物
を固体化しそして水で処理すると３−（４−ヒドロキシ
フェニル）−５−トリフルオロメチル−1,2,4 −オキサ
ジアゾール（Ｘ） 4.3ｇが得られた。
酸ヒドロキシルアミン20.85ｇ ( 0.3モル) 及び炭酸カ
リウム 41.40ｇ ( 0.3モル) を無水エタノール400mlに
添加し、そして21時間還流した。生成物を濾過しそして
メタノールから再結晶すると、４−メトキシベンズアミ
ドオキシム3.12ｇ (0.02モル）が得られた。この生成物
をピリジン５mlに溶解しそしてトリフルオロ酢酸無水物
5.7ml (0.04モル) を室温で滴下した。冷却して混合物
を固体化しそして水で処理すると３−（４−ヒドロキシ
フェニル）−５−トリフルオロメチル−1,2,4 −オキサ
ジアゾール（Ｘ） 4.3ｇが得られた。
【００５６】
【化２２】
【００５７】３−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１
−ピペリジニル−６−メチルピリダジン（式VI：Ｒ1 ＝
CH3 ）0.32ｇ (1.43ミリモル) をTHF 25ml中の中間体Ｘ
0.23ｇ (1.19ミリモル）及びTPP 0.39ｇと合わせた。DE
AD 0.24 ml（ 1.5ミリモル）を15分間に亘って滴下しそ
して一晩攪拌した。生成物を取り出して酢酸エチルに入
れそして１Ｎ HClで洗浄した。水性層を塩基性化しそし
て濾過した。濾取した固体をメタノールから再結晶する
と式Ｉの化合物（式中、Ｒ1 ＝CH3 ，Ｒ2 ＝Ｒ 3 ＝水
素，Het ＝
−ピペリジニル−６−メチルピリダジン（式VI：Ｒ1 ＝
CH3 ）0.32ｇ (1.43ミリモル) をTHF 25ml中の中間体Ｘ
0.23ｇ (1.19ミリモル）及びTPP 0.39ｇと合わせた。DE
AD 0.24 ml（ 1.5ミリモル）を15分間に亘って滴下しそ
して一晩攪拌した。生成物を取り出して酢酸エチルに入
れそして１Ｎ HClで洗浄した。水性層を塩基性化しそし
て濾過した。濾取した固体をメタノールから再結晶する
と式Ｉの化合物（式中、Ｒ1 ＝CH3 ，Ｒ2 ＝Ｒ 3 ＝水
素，Het ＝
【００５８】
【化２３】 そしてＲ4 ＝CF3 ），m.p. 134〜136 ℃, 0.67ｇ（13
％) が得られた。
％) が得られた。
【００５９】実施例５ 80％硫酸 100ｇに 5,N−ジメチル−３−（４−フルオロ
フェニル）−４−イソキサゾールカルボキシアミド10.0
ｇ（42.7ミリモル) を添加し、そして混合物をちょうど
還流温度の下まで３時間加熱した。溶液を氷に添加しそ
して得られた白色固体を濾取しそして水で洗浄した。炭
で処理した後、固体をヘキサンから再結晶すると３−
（４−フルオロフェニル）−５−メチルイソキサゾール
91％が得られた。
フェニル）−４−イソキサゾールカルボキシアミド10.0
ｇ（42.7ミリモル) を添加し、そして混合物をちょうど
還流温度の下まで３時間加熱した。溶液を氷に添加しそ
して得られた白色固体を濾取しそして水で洗浄した。炭
で処理した後、固体をヘキサンから再結晶すると３−
（４−フルオロフェニル）−５−メチルイソキサゾール
91％が得られた。
【００６０】水素化ナトリウム 0.127ｇ (５ミリモル）
をジメチルホルムアミド８mlに溶解した。３−（４−
（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジニル−６−メ
チルピリダジン（式VI：Ｒ1 ＝CH3 ）1.11ｇ (５ミリモ
ル) を室温で10分間攪拌した。この混合物に３−（４−
フルオロフェニル）−５−メチルイソキサゾール0.89ｇ
を添加した。混合物を17時間還流した。冷却して水を添
加し次いで飽和塩を添加した。生成物を塩化メチレンで
抽出した。抽出物を水で２回洗浄し、そしてMgSO 4 で乾
燥した。抽出物を真空中で濃縮し、得られた油状物を炭
で処理し、そしてアセトニトリルから再結晶すると式Ｉ
の化合物（式中、Ｒ1 ＝CH3 ，Ｒ2 ＝Ｒ3＝水素，Het
＝
をジメチルホルムアミド８mlに溶解した。３−（４−
（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジニル−６−メ
チルピリダジン（式VI：Ｒ1 ＝CH3 ）1.11ｇ (５ミリモ
ル) を室温で10分間攪拌した。この混合物に３−（４−
フルオロフェニル）−５−メチルイソキサゾール0.89ｇ
を添加した。混合物を17時間還流した。冷却して水を添
加し次いで飽和塩を添加した。生成物を塩化メチレンで
抽出した。抽出物を水で２回洗浄し、そしてMgSO 4 で乾
燥した。抽出物を真空中で濃縮し、得られた油状物を炭
で処理し、そしてアセトニトリルから再結晶すると式Ｉ
の化合物（式中、Ｒ1 ＝CH3 ，Ｒ2 ＝Ｒ3＝水素，Het
＝
【００６１】
【化２４】 そしてＲ4 ＝CH3 ），m.p. 141〜146 ℃が得られた。
【００６２】式Ｉの化合物の生物学的評価は、それらが
抗ウイルス活性を有することを示す。それらは試験管内
においてウイルスの複製を抑制するのに有用であり、そ
して主にピコルナウイルスに対して活性であり、特に多
種ライノウイルスに対して活性である。ピコルナウイル
スに対する本発明の化合物の試験管内試験は、ウイルス
の複製が１ml当たり約0.01〜約５マイクログラムの範囲
内の最小発育阻止濃度（MIC)で抑制されることを示し
た。
抗ウイルス活性を有することを示す。それらは試験管内
においてウイルスの複製を抑制するのに有用であり、そ
して主にピコルナウイルスに対して活性であり、特に多
種ライノウイルスに対して活性である。ピコルナウイル
スに対する本発明の化合物の試験管内試験は、ウイルス
の複製が１ml当たり約0.01〜約５マイクログラムの範囲
内の最小発育阻止濃度（MIC)で抑制されることを示し
た。
【００６３】以下のような標準プラーク減少アッセイに
より MIC値を測定した。単一層のHera (Ohio) 細胞を、
ウイルス対照（薬剤存在せず）として単一層当たりおよ
そ80プラークを与えるようなウイルスの濃度で感染させ
た。試験しようとする化合物を連続的に希釈し、そして
寒天培地オーバーレイ中に含め、そして幾つかの場合に
は十分に吸着期間をおいた。未処理ウイルス対照に関し
て50％までプラークの数を低減する化合物の濃度となる
ように MIC値を測定した。
より MIC値を測定した。単一層のHera (Ohio) 細胞を、
ウイルス対照（薬剤存在せず）として単一層当たりおよ
そ80プラークを与えるようなウイルスの濃度で感染させ
た。試験しようとする化合物を連続的に希釈し、そして
寒天培地オーバーレイ中に含め、そして幾つかの場合に
は十分に吸着期間をおいた。未処理ウイルス対照に関し
て50％までプラークの数を低減する化合物の濃度となる
ように MIC値を測定した。
【００６４】標準試験方法では、化合物を一団の15種の
ヒトライノウイルス（HRV)血清型、すなわち、 HRV−
２，−１Ａ，−１Ｂ，−６，−14，−21，−22，−15，
−25，−30，−50，−67，−89，−86，及び−41，に対
して試験した。各ライノウイルス血清型についての MIC
値を測定し、そして各化合物の有効性、wt平均MIC 対血
清型を、それぞれ試験した血清型の50％及び80％を抑制
するのに必要とする化合物の濃度である MIC50及び MIC
80値として測定した。 MIC値は試験した血清型の数の加
重平均である。下記表は本発明の化合物についての試験
結果である。血清型の数（Ｎ）は MIC 80の数値の後に示
す。
ヒトライノウイルス（HRV)血清型、すなわち、 HRV−
２，−１Ａ，−１Ｂ，−６，−14，−21，−22，−15，
−25，−30，−50，−67，−89，−86，及び−41，に対
して試験した。各ライノウイルス血清型についての MIC
値を測定し、そして各化合物の有効性、wt平均MIC 対血
清型を、それぞれ試験した血清型の50％及び80％を抑制
するのに必要とする化合物の濃度である MIC50及び MIC
80値として測定した。 MIC値は試験した血清型の数の加
重平均である。下記表は本発明の化合物についての試験
結果である。血清型の数（Ｎ）は MIC 80の数値の後に示
す。
【００６５】
【表１】
【００６６】抗ウイルス組成物は、静脈内注射もしくは
筋肉内注射による局所又は非経口投与用の又は鼻腔内投
与もしくは眼科適用のための薬剤的に許容される水性、
有機性もしくは水性有機性媒体への希釈溶液もしくは懸
濁液を調整することにより用途に合わせて製剤される
か、又は経口投与用の常用の賦形剤を用いて錠剤、カプ
セル剤もしくは水性懸濁剤の剤形に製剤される。
筋肉内注射による局所又は非経口投与用の又は鼻腔内投
与もしくは眼科適用のための薬剤的に許容される水性、
有機性もしくは水性有機性媒体への希釈溶液もしくは懸
濁液を調整することにより用途に合わせて製剤される
か、又は経口投与用の常用の賦形剤を用いて錠剤、カプ
セル剤もしくは水性懸濁剤の剤形に製剤される。
【００６７】
【発明の効果】本発明の化合物は、抗ウイルス薬、特に
ピコルナウイルスに対する抗ウイルス薬として有用であ
る。
ピコルナウイルスに対する抗ウイルス薬として有用であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 263:00）
Claims (8)
- 【請求項１】 次式 【化１】 （上式中、 Het は、 【化２】 であり、 Ｒ1 は、Ｃ1 −Ｃ3 低級アルキルであり、 Ｒ2 及びＲ3 は、各々独立して水素もしくはフッ素であ
り、 Ｒ4 は、メチルもしくはトリフルオロメチルである）の
化合物又はそれらの薬剤的に許容される酸付加塩。 - 【請求項２】 Ｒ1 及びＲ4 がメチルであり且つＲ2 及
びＲ3 が水素である請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ2 がフッ素であり、Ｒ3 が水素であり
且つＲ1 及びＲ4 がメチルである請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項４】 Ｒ2 及びＲ3 がフッ素であり且つＲ4 が
トリフルオロメチルである請求項１に記載の化合物。 - 【請求項５】 薬用キャリヤー及び活性成分として請求
項１に記載の化合物を含んで成る組成物。 - 【請求項６】 薬用キャリヤー及び活性成分として請求
項２に記載の化合物を含んで成る組成物。 - 【請求項７】 薬用キャリヤー及び活性成分として請求
項３に記載の化合物を含んで成る組成物。 - 【請求項８】 薬用キャリヤー及び活性成分として請求
項４に記載の化合物を含んで成る組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US90940292A | 1992-07-02 | 1992-07-02 | |
| US909402 | 1992-07-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0687857A true JPH0687857A (ja) | 1994-03-29 |
Family
ID=25427182
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5161459A Withdrawn JPH0687857A (ja) | 1992-07-02 | 1993-06-30 | 抗ウイルス薬としてのヘテロサイクリルフェノキシアルキルピペリジニルピリダジン類 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0577218A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0687857A (ja) |
| AU (1) | AU4167293A (ja) |
| CA (1) | CA2099630A1 (ja) |
| HU (1) | HUT65885A (ja) |
| MX (1) | MX9303989A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100360523C (zh) * | 2005-04-28 | 2008-01-09 | 江苏吴中苏药医药开发有限责任公司 | 1,2,4-噁二唑-苯氧烷基取代的异噁唑衍生物、其制备方法和应用 |
| CN110650956A (zh) * | 2017-04-06 | 2020-01-03 | Fmc公司 | 杀真菌噁二唑 |
| US11047179B2 (en) | 2019-09-18 | 2021-06-29 | Saudi Arabian Oil Company | In-pipe passive centering mechanism with radial probe or tool deployment mechanism |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5514781A (en) * | 1994-04-11 | 1996-05-07 | Bayer Corporation | Use of azoles as virucidal agents in solutions of biologically active proteins |
| EP1102755B1 (en) | 1998-08-07 | 2006-01-04 | Chiron Corporation | Substituted isoxazole derivatives as estrogen receptor modulators |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY104343A (en) * | 1987-11-23 | 1994-03-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel pyridizinamine deravatives |
| JO1645B1 (en) * | 1989-12-26 | 1991-11-27 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Pyridazine compounds are antibacterial viruses |
-
1993
- 1993-06-24 CA CA002099630A patent/CA2099630A1/en not_active Abandoned
- 1993-06-30 JP JP5161459A patent/JPH0687857A/ja not_active Withdrawn
- 1993-06-30 EP EP93201899A patent/EP0577218A1/en not_active Withdrawn
- 1993-07-01 MX MX9303989A patent/MX9303989A/es unknown
- 1993-07-01 AU AU41672/93A patent/AU4167293A/en not_active Abandoned
- 1993-07-02 HU HU9301934A patent/HUT65885A/hu unknown
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100360523C (zh) * | 2005-04-28 | 2008-01-09 | 江苏吴中苏药医药开发有限责任公司 | 1,2,4-噁二唑-苯氧烷基取代的异噁唑衍生物、其制备方法和应用 |
| CN110650956A (zh) * | 2017-04-06 | 2020-01-03 | Fmc公司 | 杀真菌噁二唑 |
| JP2020516598A (ja) * | 2017-04-06 | 2020-06-11 | エフ エム シー コーポレーションＦｍｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | 殺真菌性オキサジアゾール |
| JP2023062154A (ja) * | 2017-04-06 | 2023-05-02 | エフ エム シー コーポレーション | 殺真菌性オキサジアゾール |
| US11047179B2 (en) | 2019-09-18 | 2021-06-29 | Saudi Arabian Oil Company | In-pipe passive centering mechanism with radial probe or tool deployment mechanism |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX9303989A (es) | 1994-02-28 |
| HU9301934D0 (en) | 1993-09-28 |
| AU4167293A (en) | 1994-01-06 |
| HUT65885A (en) | 1994-07-28 |
| EP0577218A1 (en) | 1994-01-05 |
| CA2099630A1 (en) | 1994-01-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI766882B (zh) | 新穎化合物類 | |
| RU2125565C1 (ru) | Производные фенокси- или феноксиалкилпиперидина и антивирусная композиция на их основе | |
| JP6896113B2 (ja) | ジアザ二環式置換イミダゾピリミジンおよび呼吸障害を治療するためのその使用 | |
| EP3634958B1 (en) | Cyclopropyl urea formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists | |
| JP2003520785A (ja) | アンジオテンシン・エンドセリン受容体二重拮抗薬としてのビフェニルスルホンアミド類 | |
| TW201010997A (en) | Nicotinamide derivatives | |
| EP3480199A1 (en) | Imidazopyridinamine phenyl derivative and use thereof | |
| JP2021513982A (ja) | Ｐ３００／ｃｂｐ ｈａｔ阻害剤及びそれらの使用の方法 | |
| EP3049403A1 (de) | Substituierte phenylalanin-derivate | |
| WO2015044163A1 (de) | Substituierte phenylalanin-derivate | |
| JPH07145057A (ja) | 縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体およびそれらを有効成分として含有する薬剤 | |
| CN111793044A (zh) | 哌嗪脲截短侧耳素衍生物及其用途 | |
| US4942241A (en) | 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents | |
| AU655365B2 (en) | Tetrazolyl-(phenoxy and phenoxyalkyl)-piperidinylpyridazines as antiviral agents | |
| WO2018145653A1 (zh) | 联芳基类化合物及其制备方法和用途 | |
| KR20150042801A (ko) | 신규한 항균성 화합물 | |
| JPH0687857A (ja) | 抗ウイルス薬としてのヘテロサイクリルフェノキシアルキルピペリジニルピリダジン類 | |
| CN117143039A (zh) | 一种苯并五元氮环类化合物、其制备方法及医药用途 | |
| JP2005089298A (ja) | ナフタレン化合物及びその医薬用途 | |
| EP0413289B1 (en) | Oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents | |
| JPH07503002A (ja) | Ｎｍｄａアンタゴニストとしてのニトロキノロン誘導体 | |
| JP2000109465A (ja) | フェニルピラゾ―ル化合物、製法及び抗高脂血症薬 | |
| US20240317764A1 (en) | Salts and solid forms of a compound having apj receptor activity | |
| JP2825643B2 (ja) | 新規アリールオキシーアルキルアミン、その製法及びこれを含有する心臓循環系疾患治療用の医薬品 | |
| JPH02288864A (ja) | ４（１ｈ）キノロン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20000905 |