JP2003520785A - アンジオテンシン・エンドセリン受容体二重拮抗薬としてのビフェニルスルホンアミド類 - Google Patents

アンジオテンシン・エンドセリン受容体二重拮抗薬としてのビフェニルスルホンアミド類

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JP2003520785A JP2001544729A JP2001544729A JP2003520785A JP 2003520785 A JP2003520785 A JP 2003520785A JP 2001544729 A JP2001544729 A JP 2001544729A JP 2001544729 A JP2001544729 A JP 2001544729A JP 2003520785 A JP2003520785 A JP 2003520785A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、アンジオテンシンおよびエンドセリン受容体複合拮抗薬である新規ビフェニルスルホンアミド化合物、高血圧などの状態および他の疾患の処置にそれら化合物を使用する方法、ならびにそれらの化合物を含有する医薬組成物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、アンジオテンシンおよびエンドセリン受容体複合拮抗薬であるビフ
ェニルスルホンアミド化合物、それら化合物を高血圧などの状態および他の疾患
の処置に使用する方法、ならびにそれらの化合物を含有する医薬組成物に関する
。
【０００２】 本発明は、下記式Iのビフェニルスルホンアミド化合物、そのエナンチオマー
（アトロプ異性体を含む）、ジアステレオマー、塩および代謝産物を提供する：
【化１５】 ［式中、 R1は
【化１６】
【化１７】 であり、 R2は水素、ハロゲン、-CHO、アルキル、ハロアルキル、(シクロアルキル)アル
キル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル
、アルコキシ、アリールオキシアルコキシアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ヒ
ドロキシアルキル、ニトロ、-CH(OR13)(OR14)、-(CH2)wYであり（ただしR1がBで
ある場合、R2は水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロ
キシアルキル、ニトロ、-(CH2)wNR19R20または-NHSO2R22ではないものとする）
、 R3はヘテロアリールであり、 R4およびR5はそれぞれ独立してアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキ
ル、ヒドロキシ置換シクロアルキル、アルコキシアルキルもしくはヒドロキシ置
換アルコキシアルキルであるか、またはR4およびR5は全体として、所望により1
または複数のヒドロキシ基で置換されていてもよいシクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニルもしくはテトラヒドロピラニル環を
形成し、 R6はアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ置換ハロアル
キル、シクロアルキル、ヒドロキシ置換シクロアルキル、(シクロアルキル)アル
キル、ヒドロキシ置換(シクロアルキル)(アルキル)、アラルキル、アルコキシ、
ヒドロキシ置換アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ置換アルコキシア
ルキル、または-NR16R17であり、 R7は-(CH2)w-CO2R15、-(CH2)w-(C=O)NR16R17、-(CH2)w-NR15(C=O)NR16R17、-(
CH2)w-CH2OH, -(CH2)w-(C=O)R15、テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはトリ
アゾリル（ここに、前記テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリルは
所望により水素、アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンで置換されていてもよい
）であり、 R8、R9、R9a、R10およびR12はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、
ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、
ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルチオアルキル、アルコキシもしく
はアルコキシアルキルであるか、またはR9およびR9aはそれらが結合している炭
素原子と共に全体としてシクロアルキル環を形成し、 R11およびR11aはそれぞれ独立して水素もしくはアルコキシであるか、または
全体としてカルボニルを形成し、 R13およびR14はアルキルであるか、または全体として5〜6員環を形成し、 R15、R16およびR17は独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロ
アルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、アラルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくは(CH2)wQであるか、また
はR16およびR17は全体として4〜6員複素環を形成してもよく、 nは1または2であり、 wは0、1または2であり、 Yはヘテロアリール、-COOH、-COOR18、-CONR19R20、-NR19R20、-NR19-OR20、-
NR21(C=O)R22、-NR21(C=O)NR19R20、-N(R19)-(alk)-NR21(C=O)R22、-NR21(C=O)O
R18、-NR21SO2R22、-SO2R22、Q、RまたはSであり、 Qは
【化１８】 であり、 Rは
【化１９】 であり、 Sは
【化２０】 であり、 R18、R19、R20、R21およびR22はそれぞれ独立して水素、アルキル、ハロアル
キル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アラルキルもしくはヘテロアリールであるか、またはR19およびR20は全体と
して4〜7員複素環を形成してもよく、 R23およびR24はそれぞれ独立して水素、アルキルまたはシクロアルキルである
か、または全体として3〜7員シクロアルキル環を形成してもよく、 Zは酸素、
【化２１】 であり、 xは2、3または4であり、 R25、R26およびR27はそれぞれ独立して水素、アルキルまたはシクロアルキル
であるか、R26およびR27が全体として3〜7員シクロアルキル環を形成してもよく
、 R101、R102、R103およびR104はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、-CHO、アル
キル、ハロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
ルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキ
シ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-CH(OR13)(OR14)また
は-(CH2)wYであり、 ここに上記の環、単独のアリールもしくは別の基の一部としてのアリール、ま
たは単独のヘテロアリールもしくは別の基の一部としてのヘテロアリールは、そ
れぞれ所望により、1または複数の水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ヒドロ
キシアルキル、アルコキシ、ニトロまたはトリフルオロメチル基で置換されてい
てもよい］。
【０００３】 式Iの化合物およびその塩は、エンドセリンおよびアンジオテンシン受容体複
合拮抗薬として使用することができる。
【０００４】 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R11a、R12、R15、R16、R17 、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R101、R102、R103、R1 04 、n、w、Y、Q、Zおよびxの1または複数（特に全て）が以下の定義から選択さ
れる式Iの化合物およびその塩は、好ましい本発明化合物である： R1は
【化２２】 であり、 R2はアルキル、ハロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキ
ル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシ
アルキルもしくは-(CH2)wYであるか、またはR1がDである場合は、R2は水素、ア
ルキル、ハロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、ハロ
アルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル
もしくは-(CH2)wYであり、 R3は、それぞれ所望により水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキシ、
トリフルオロメチルまたはニトロから選択される1〜3個の置換基で置換されてい
てもよいイソオキサゾリル、ピリジジニル（pyridizinyl）、ピラジニルまたは
ピリミジニルであり、 R4およびR5はそれぞれ独立してアルキルもしくはシクロアルキルであるか、ま
たはR4およびR5は全体としてシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシ
ル環を形成し、 R6はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシであり、 R7は-CO2R15、-(C=O)NR16R17または-CH2OHであり、 R8、R9、R10およびR12はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、シクロ
アルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルであり、 R11およびR11aはそれぞれ独立して水素もしくはアルコキシであるか、または
全体としてカルボニルを形成し、 R15、R16およびR17は独立して水素、アルキルもしくはシクロアルキルである
か、またはR16およびR17は全体として4〜6員複素環を形成してもよく、 nは1または2であり、 wは0、1または2であり、 Yは-COOR18、-NR21(C=O)R22、-NR21(C=O)NR19R20、-NR21(C=O)OR18、-NR21SO2 R22、-SO2R22またはQであり、 Qは
【化２３】 であり、 R18、R19、R20、R21およびR22はそれぞれ独立して水素、アルキルもしくはシ
クロアルキルであるか、またはR19およびR20は全体として4〜7員複素環を形成し
てもよく、 R23およびR24はそれぞれ独立して水素、アルキルもしくはシクロアルキルであ
るか、または全体として3〜7員シクロアルキル環を形成してもよく、 Zは酸素、
【化２４】 であり、 xは2、3または4であり、 R25、R26およびR27はそれぞれ独立して水素、アルキルもしくはシクロアルキ
ルであるか、またはR26およびR27は全体として3〜7員シクロアルキル環を形成し
てもよく、 R101、R102、R103およびR104はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルコキシ
またはアルキルである。
【０００５】 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R11a、R15、R16、R17、R18 、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R101、R102、R103、R104、n
、w、Y、Q、Zおよびxの1または複数（特に全て）が以下の定義から選択される式
Iの化合物およびその塩は、より好ましい本発明化合物である： R1は
【化２５】 であり、 R2はアルキル、ハロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキ
ル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキルもしくは-(CH2) w Yであるか、またはR1がDである場合は、R2は水素、アルキル、ハロアルキル、(
シクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ア
ルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキルもしくは-(CH2)wYであり
、 R3は、所望により水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキシ、トリフル
オロメチルまたはニトロから選択される1または2個の置換基で置換されていても
よいイソオキサゾリルであり、 R4およびR5はそれぞれ独立してアルキルもしくはシクロアルキルであるか、ま
たはR4およびR5は全体としてシクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキ
シル環を形成し、 R6はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシであり、 R7は-CO2R15または-(C=O)NR16R17であり、 R8、R9およびR10はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、シクロアル
キルアルコキシまたはアルコキシアルキルであり、 R11およびR11aはカルボニルを形成し、 R15、R16およびR17は独立して水素、アルキルもしくはシクロアルキルである
か、またはR16およびR17は全体として4〜6員複素環を形成してもよく、 nは2であり、 wは0、1または2であり、 Yは-NR21(C=O)R22、-NR21(C=O)NR19R20、-NR21(C=O)OR18、-NR21SO2R22、-SO2 R22またはQであり、 Qは
【化２６】 であり、 R18、R19、R20、R21およびR22はそれぞれ独立して水素、アルキルもしくはシ
クロアルキルであるか、またはR19およびR20は全体として4〜7員複素環を形成し
てもよく、 R23およびR24はそれぞれ独立して水素、アルキルもしくはシクロアルキルであ
るか、または全体として3〜7員シクロアルキル環を形成してもよく、 Zは酸素、
【化２７】 であり、 xは2、3または4であり、 R25、R26およびR27はそれぞれ独立して水素、アルキルもしくはシクロアルキ
ルであるか、またはR26およびR27は全体として3〜7員シクロアルキル環を形成し
てもよく、 R101、R102、R103およびR104はそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたはアルキ
ルである。
【０００６】 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R10、R11、R11a、R18、R19、R20、R21、R22、R 23 、R24、R25、R26、R27、R101、R102、R103、R104、w、Y、Q、Zおよびxの1また
は複数（特に全て）が以下の定義から選択される式Iの化合物およびその塩は、
最も好ましい本発明化合物である： R1は
【化２８】 であり、 R2はアルキル、ハロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキ
ル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシ
アルキルもしくは-(CH2)wYであるか、またはR1がDである場合は、R2は水素、ア
ルキル、ハロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、ハロ
アルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル
または-(CH2)wYであり、 R3は、アルキルまたはハロゲンから選択される2個の置換基で独立して置換さ
れているイソオキサゾール-5-イルまたはイソオキサゾール-3-イルであり、 R4およびR5はそれぞれ独立してアルキルもしくはシクロアルキルであるか、ま
たはR4およびR5は全体としてシクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキ
シル環を形成し、 R6はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシであり、 R7は-CO2R15または-(C=O)NR16R17であり、 R8、R9およびR10は独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルコキシまたは
アルコキシアルキルであり、 nは2であり、 wは0、1または2であり、 Yは-NR21(C=O)R22、-NR21(C=O)NR19R20、-NR21(C=O)OR18、-NR21SO2R22または Q であり、 Qは
【化２９】 であり、 R18、R19、R20、R21およびR22はそれぞれ独立して水素、アルキルもしくはシ
クロアルキルであるか、またはR19およびR20は全体として4〜7員複素環を形成し
てもよく、 R23およびR24はそれぞれ独立して水素、アルキルもしくはシクロアルキルであ
るか、または3〜7員シクロアルキル環を形成してもよく、 Zは
【化３０】 であり、 xは2であり、 R25、R26およびR27はそれぞれ独立して水素、アルキルもしくはシクロアルキ
ルであるか、またはR26およびR27は全体として3〜7員シクロアルキル環を形成し
てもよく、 R101、R102、R103およびR104はそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたはアルキ
ルである。
【０００７】 R1がA、DまたはEから選択され、 R2がアルキル、アルコキシアルキルおよびハロアルコキシアルキルから、また
さらにR1がDである場合には水素から選択され、 R3が、アルキルまたはハロゲンから選択される2個の置換基で独立して置換さ
れたイソオキサゾール-3-イルであり、 R4およびR5が全体としてシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル
環を形成し、 R6がアルキルであり、 R7が-(C=O)NR16R17であり、 R8、R9およびR10が独立してアルキルまたはアルコキシであり、 R101、R102、R103およびR104はそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたはアルキ
ルである化合物はとりわけ好ましい。
【０００８】 本明細書で使用する用語を以下に定義する。本明細書に記載の基名または用語
に与えられる一次的定義は、別段の表示がない限り、本明細書の全体にわたって
、個々の当該基名または用語または別の基の一部としての当該基名または用語に
適用される。
【０００９】 「alk」または「アルキル」という用語は、炭素原子数1〜12（好ましくは炭素
原子数1〜8）の直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。低級アルキル基、すなわち
炭素原子数1〜4のアルキル基は最も好ましい。
【００１０】 「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を持つ炭素
原子数2〜12（好ましくは炭素原子数2〜4）の直鎖または分枝鎖炭化水素基（例
えばエテニル）を指す。
【００１１】 「アルキニル」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を持つ炭素
原子数2〜12（好ましくは炭素原子数2〜4）の直鎖または分枝鎖炭化水素基（例
えばエチニル）を指す。
【００１２】 「アルコキシ」という用語は、酸素（-O-）を介して結合するアルキル基を指
す。
【００１３】 「アリールオキシ」という用語は、酸素（-O-）を介して結合するアリール基
を指す。
【００１４】 「チオアルキル」という用語は、硫黄（-S-）を介して結合するアルキル基を
指す。
【００１５】 「カルボニル」という用語は、-(C=O)-基を指す。
【００１６】 「ar」または「アリール」という用語はフェニル、ナフチルおよびビフェニル
を指す。フェニルは好ましいアリール基である。アリール基は、所望により、水
素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキシ、ニトロまたはトリフルオロメチ
ル基から選択される1または複数（例えば1〜3個）の置換基で置換されていても
よい。
【００１７】 「シクロアルキル」という用語は、環炭素原子数3〜8の完全に飽和した環式炭
化水素基を指す。
【００１８】 「ハロゲン」および「ハロ」という用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を
指す。ハロアルキルは1〜3個のハロゲンで置換されたアルキル鎖を指す。
【００１９】 「ヘテロアリール」という用語は、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、
ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオ
キサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル
、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルを指し、これらの基はそれぞ
れ所望により、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アル
コキシ、ニトロまたはトリフルオロメチルから選択される1または複数（例えば1
〜3個）の基で、適宜、置換されていてもよい。
【００２０】 「複素環」または「ヘテロシクロ」という用語は、少なくとも1つの炭素原子
含有環中に少なくとも1つのヘテロ原子を持つ、所望により置換されていてもよ
い、非芳香族環式基、例えば4〜7員単環式、7〜11員二環式または10〜15員三環
式の環系を指す。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原
子および/または硫黄原子から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を持つ
ことができ、窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてもよく、窒
素ヘテロ原子は所望により四級化されていてもよい。複素環式基は、その環また
は環系の任意のヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。
【００２１】 典型的な単環式複素環式基には、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル
、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、
イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-
オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロロジニル、2-オキソ
アゼピニル、アゼピニル、4-ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニ
ル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスル
ホン、1,3-ジオキソランおよびテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニルなどがある
。
【００２２】 「環」という用語は、同素環（すなわち、本明細書においては、全ての環原子
が炭素であるもの）または「複素環」（すなわち、本明細書においては、環原子
が炭素と、N、Oおよび/またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むもの
で、ヘテロシクロともいう）を包含し、本明細書においては、各環（同素環式ま
たは複素環式）は飽和でも部分または完全不飽和（例えばヘテロアリール）でも
よく、各環（同素環式または複素環式）は、所望により、1または複数（例えば1
〜3個）の水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキシ、ニトロまたはトリ
フルオロメチル基で置換されていてもよい。
【００２３】 本明細書の全体を通して、基およびその置換基は、安定な部分および化合物を
与えるように選択することができる。
【００２４】 式Iの化合物は塩を形成し、それらの塩も本発明の範囲に包含される。本明細
書で式Iの化合物という場合、それは、別段の表示がない限り、その塩を含むも
のとする。本明細書で使用する「塩」という用語は、無機および/または有機酸
および無機および/または有機塩基によって形成される酸性および/または塩基性
塩を意味する。また、式Iの化合物が塩基性部分と酸性部分の両方を含有する場
合は両性イオン（「分子内塩」）を形成させることができ、それら両性イオンも
本明細書にいう「塩」に包含される。医薬的に許容できる（すなわち無毒性で生
理学的に許容できる）塩は好ましいが、他の塩も、例えば製造に際して使用され
るであろう単離または精製工程などに役立つ。式Iの化合物の塩は、例えば化合
物Iをある量（例えば等量）の酸または塩基と、その塩が沈殿するような媒質中
で反応させるか、水性媒質中で反応させた後、凍結乾燥することなどによって形
成させることができる。
【００２５】 塩基性部分を含有する式Iの化合物は、様々な有機酸および無機酸との塩を形
成することができる。典型的な酸付加塩には、酢酸塩（酢酸またはトリハロ酢酸
（例えばトリフルオロ酢酸）で形成されるものなど）、アジピン酸塩、アルギン
酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウ
スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸
塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩（glucoheptanoate
）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩（塩
酸によって形成されるもの）、臭化水素塩酸（臭化水素によって形成されるもの
）、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩
（マレイン酸によって形成されるもの）、メタンスルホン酸塩（メタンスルホン
酸によって形成されるもの）、2-ナフタレンスルホ酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩
、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩
、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫
酸塩（硫酸によって形成されるもの）、スルホン酸塩（例えば本明細書に挙げる
もの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートなど）
、ウンデカン酸塩などがある。
【００２６】 酸性部分を含有する式Iの化合物は、様々な有機塩基および無機塩基との塩を
形成することができる。典型的な塩基付加塩には、アンモニウム塩、アルカリ金
属塩（ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カ
ルシウム塩、マグネシウム塩など）、有機塩基（例えば有機アミン）との塩、例
えばベンザチン類、ジシクロヘキシルアミン類、ヒドラバミン類（N,N-ビス(デ
ヒドロアビエチル)エチレンジアミンによって形成されるもの）、N-メチル-D-グ
ルカミン類、N-メチル-D-グルカミド類、t-ブチルアミン類、およびアミノ酸（
アルギニン、リジンなど）との塩などがある。塩基性窒素含有基は、低級ハロゲ
ン化アルキル（例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル）、硫酸ジアルキル（例えば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミ
ル）、長鎖ハロゲン化物（例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミ
リスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば臭化ベンジルおよ
び臭化フェネチル）などの薬剤を使って四級化することができる。
【００２７】 本発明化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本発明に包含される。本明細書
で使用する「プロドラッグ」という用語は、対象に投与したときに、代謝過程ま
たは化学過程による化学変換を受けて、式Iの化合物またはその塩および/または
溶媒和物を与える化合物を意味する。式Iの化合物の溶媒和物は好ましくは水和
物である。存在しうる互変異性体も、全て、本発明の一部として考えられる。
【００２８】 本化合物の立体異性体（例えばR置換基上に不斉炭素があるために存在しうる
ものなど）は、エナンチオマー型（これは不斉炭素がなくても存在しうる；例：
アトロプ異性体）およびジアステレオマー型を含めて、全て、本発明の範囲に包
含される。本発明化合物の個々の立体異性体は例えば他の異性体を実質的に含ま
なくてもよいし、例えばラセミ体として混合されているか、または他の立体異性
体の全てもしくは選ばれた他の立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキ
ラル中心は、IUPAC1974年勧告によって定義されるSまたはR立体配置を持つこと
ができる。
【００２９】 本発明をアンジオテンシン拮抗薬分野の広範な先行技術に応用することにより
、エンドセリン受容体とアンジオテンシン受容体の両方に強力な拮抗薬活性を持
つ新規化合物を、新たに得ることができる。特に、式IのR1位は、本発明の範囲
から逸脱することなく、多数の基（アンジオテンシン受容体拮抗薬の分野で有用
であることがわかっているもの）で置換することができる。次の表に好適なR1基
の例を略記する。
【００３０】
【表１】
【００３１】 製造方法 本発明の化合物は下記反応式I〜XIIIに図解するような方法によって製造する
ことができる。溶媒、温度、圧力および他の反応条件は当業者が選択してよい。
出発物質は市販されているか、当業者が容易に製造できるものである。
【００３２】 反応式I〜XIIIで使用する記号を以下に定義する。 AA：水素、ハロゲン（クロロ、ブロモ、ヨード）または-OSO2CF3。 BB：適切な窒素保護基、例えばメトキシメチル［MOM］基、ベンジルオキシメ
チル［BOM］基、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル［SEM］基、メトキシエト
キシメチル［MEM］基、またはt-ブチル基など。 DD：Sn2またはSn1脱離基、例えばハロゲン（Cl、Br、I）およびスルホナート
（-OSO2-アリール（例えば-OS02Phまたは-OSO2PhCH3）または-OSO2-アルキル（
例えば-OSO2CH3または-OSO2CF3））など。 EE：ハロゲン（クロロ、ブロモ、ヨード）または-OSO2CF3。 GG：ボロン酸エステルもしくはボロン酸またはトリアルキルスタンナン。 HH：遷移金属が媒介するアリール-アリールカップリング反応に中間体として
使用される有機金属化合物の一部としてのスズ、亜鉛、マグネシウムまたはリチ
ウムなどの金属原子。 JJ：-CN、-CHOまたは-CO2R20［式中、R20は水素またはC1〜C3アルキルである
］。
【００３３】 適切な窒素保護基を形成し除去するための典型的条件はT.W.GreeneおよびP.G.
M.Wuts「Protecting Groups in Organic Synthesis」（John Wiley & Sons社、
ニューヨーク、1991年）の309〜405頁に見いだすことができる。また、本発明化
合物中のヘテロアリールスルホンアミド-NHにはカルボン酸性もあり、それゆえ
本発明では、式Iの化合物への中間体を含めて、スルホンアミドのNH窒素の保護
に、カルボン酸を保護するために使用される方法を適用できる場合があることも
、当業者には理解できるだろう。適切なカルボン酸保護基を形成し除去するため
の典型的条件はT.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts「Protecting Groups in Organic S
ynthesis」（John Wiley & Sons社、ニューヨーク、1991年）の175〜276頁に見
いだすことができる。
【００３４】 反応式I
【化３１】 式Iの化合物は式IIの化合物の脱保護によって製造することができる。式中、B
Bは適切な窒素保護基である。典型的な脱保護条件と窒素保護基はT.W.Greeneお
よびP.G.M.Wuts「Protecting Groups in Organic Synthesis」（John Wiley & S
ons社、ニューヨーク、1991年）の309〜405頁に見いだすことができる。好まし
い窒素保護基はメトキシメチル（MOM）基、メトキシエトキシメチル（MEM）基お
よび2-(トリメチルシリル)エトキシメチル（SEM）基である。
【００３５】 式IIの化合物は、式IIIの化合物を式VIIIの化合物と、適切な塩基の存在下に
不活性溶媒中で、パラジウム触媒カップリングすることによって製造することが
できる。典型的なパラジウム触媒には、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム(0)、塩化パラジウム(II)または酢酸パラジウム(II)がある。好ましい
パラジウム触媒はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)である。
典型的な塩基には3級アミン類（例えばトリエチルアミンなど）、炭酸カリウム
、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウム水溶液がある。好ましい塩基は炭酸ナトリ
ウム水溶液である。典型的な溶媒には、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、
アセトニトリル、トルエン、ベンゼンもしくは直鎖アルコール、またはそれらの
組合わせがある。好ましい溶媒はトルエンとエタノールの混液である。典型的反
応温度は約25℃〜125℃、好ましくは約65℃〜110℃である。
【００３６】 式IIIの化合物は、式IVの化合物から、不活性溶媒中、塩基を用いて、脱離基
（DD）を化合物R1-H（式中、R1は先の定義に従う）の共役塩基で置換することに
よって製造することができる。典型的な塩基には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムまたはアルキルリチウム
がある。好ましい塩基は水素化ナトリウムである。典型的な不活性溶媒には、エ
ーテル類（テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテル）またはN,
N-ジメチルホルムアミドがある。好ましい溶媒はN,N-ジメチルホルムアミドであ
る。典型的な反応温度は約0℃〜154℃、好ましくは約65℃〜110℃である。
【００３７】 式IIIの化合物は、好ましくはホスフィン化合物および酸化剤を用いて、式VI
の化合物と共役酸R1-Hとの光延反応を不活性溶媒中で行うことによって製造する
こともできる。典型的なホスフィン類には、トリアルキルホスフィン、トリアリ
ールホスフィンおよびポリマー担持型トリアリールホスフィンがある。好ましい
ホスフィンはトリフェニルホスフィンである。典型的な酸化剤にはアゾジカルボ
ン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルまたは四臭化炭素がある。好ま
しい酸化剤はアゾジカルボン酸ジエチルである。典型的な不活性溶媒にはエーテ
ル類（テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテル）、アセトニト
リルまたはN,N-ジメチルホルムアミドがある。好ましい溶媒はN,N-ジメチルホル
ムアミドである。典型的な反応温度は約0℃〜154℃、好ましくは約20℃〜65℃で
ある。
【００３８】 式IVの化合物（特にDDが-SO2Ph、-OSO2PhCH3、-OSO2CH3、-OSO2CF3である場合
）は、不活性溶媒中、塩基の存在下で、式VIの化合物をClSO2Ph、ClSO2PhCH3、C
lS02CH3または(CF3SO2)2Oと反応させることによって製造することができる。
【００３９】 式VIの化合物は、不活性溶媒中、適切な還元剤を使って、式VIIの化合物を還
元することによって製造することができる。
【００４０】 式VIIの化合物は市販されているか、当業者に知られた手段によって入手する
ことができる。
【００４１】 式VIIIの化合物は、式IX（式中、AAは水素またはハロゲン（クロロ、ブロモ、
ヨードである）の化合物をリチオ化し、得られたアリールリチウムを適切なホウ
酸誘導体と反応させることによって製造することができる。
【００４２】 式IXの化合物は式XIの化合物の窒素を保護することによって製造することがで
きる。典型的な窒素保護基と窒素保護法は、例えばT.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts
「Protecting Groups in Organic Synthesis」（John Wiley & Sons社、ニュー
ヨーク、1991年）に記載されているものなど、アミンを保護する場合と同様であ
る。
【００４３】 式XIの化合物は式XIIの化合物と化合物R3-NH2との反応によって製造すること
ができる。
【００４４】 式XIIの化合物は市販されているか、当業者に知られた手段によって入手する
ことができる。
【００４５】 反応式II
【化３２】 式Iの化合物は、反応式Iで述べたように、式IIの化合物の脱保護によって製造
することができる。
【００４６】 式IIの化合物は、式XIVの化合物から、不活性溶媒中、塩基を用いて、脱離基
（DD）を化合物R1-H（式中、R1は先の定義に従う）の共役塩基で置換することに
よって製造することができる。典型的な塩基には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムまたはアルキルリチウム
がある。好ましい塩基は水素化ナトリウムである。典型的な不活性溶媒にはエー
テル類（テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテル）またはN,N-
ジメチルホルムアミドがある。好ましい溶媒はN,N-ジメチルホルムアミドである
。典型的な反応温度は約0℃〜154℃、好ましくは約25℃〜110℃である。
【００４７】 式IIの化合物は、ホスフィン化合物および酸化剤を用いて、式XVの化合物と共
役酸R1-Hとの光延反応を不活性溶媒中で行うことによって製造することもできる
。典型的なホスフィン類には、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィ
ンおよびポリマー担持型トリアリールホスフィンがある。好ましいホスフィンは
トリフェニルホスフィンである。典型的な酸化剤にはアゾジカルボン酸ジエチル
、アゾジカルボン酸ジイソプロピルまたは四臭化炭素がある。好ましい酸化剤は
アゾジカルボン酸ジエチルである。典型的な不活性溶媒にはエーテル類（テトラ
ヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテル）、アセトニトリルまたはN,
N-ジメチルホルムアミドがある。好ましい溶媒はN,N-ジメチルホルムアミドであ
る。典型的な反応温度は約0℃〜154℃、好ましくは約20℃〜65℃である。
【００４８】 式XIVの化合物は、当技術分野で周知の方法を用いて、式XVの化合物から製造
することができる。例えば式IV（DD＝Br）の化合物は、トルエンまたはテトラヒ
ドロフランなどの適切な溶媒中で、式XVを四臭化炭素およびトリフェニルホスフ
ィンで処理することによって製造することができる。
【００４９】 式XVの化合物は、不活性溶媒中、適切な還元剤を使って、式XVIの化合物を還
元することによって製造することができる。この操作中、R2はアミド、エステル
、カルボン酸またはアルデヒドではないことが好ましい。
【００５０】 式XVIの化合物は、反応式Iで述べたように、適切な塩基と不活性溶媒の存在下
で、式VIIの化合物と式IXの化合物とのパラジウム触媒カップリングを行うこと
によって、製造することができる。
【００５１】 式VIIの化合物は当業者に知られた手段によって入手することができる。
【００５２】 反応式III
【化３３】 式XVIIの化合物（R2がR2aであり、かつR2aが-CH2N(R21)(C=O)N(R19)R20、-CH2 N(R21)(C=O)OR18または-CH2N(R21)(C=O)R22である式Iの化合物）は、式XVIIIの
化合物（これもR2が-CH2NHR21である式Iの化合物）から、トリエチルアミンなど
の適切な塩基および4-ジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下に、不活性溶
媒中で、式XVIIIの化合物を、活性エステル（すなわちジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（DCC）などの適切なカップリング剤の存在下でR22COOHなどのカルボン
酸から生成するもの）または酸塩化物（すなわちR22(C=O)Cl）またはイソシアナ
ート（すなわちR19N=C=O）またはクロロギ酸エステル（すなわちR18O(C=O)Cl）
と反応させることによって、製造することができる。この工程を例えばコンビナ
トリアルに行って、このような化合物のライブラリーを作成してもよい。
【００５３】 式XVIIIの化合物は、不活性溶媒中で適切な還元剤（トリアセトキシ水素化ホ
ウ素ナトリウムなど）の存在下で、R21NH2などの1級アミンを使って、式XIXの化
合物（R2が-CHOである式Iの化合物）の還元的アミノ化を行うことによって製造
することができる。
【００５４】 式XIXの化合物は、反応式Iで述べたように、式XX（式中、BBは適切な窒素保護
基である）の化合物の脱保護によって製造することができる。
【００５５】 式XXの化合物は、反応式Iで述べたように、適切な塩基および不活性溶媒の存
在下で、式XXIの化合物と式VIIIの化合物とのパラジウム触媒カップリングを行
うことによって、製造することができる。
【００５６】 式XXIの化合物は式XXIIIの化合物から2段階で製造することができる。まず、
反応式Iで述べたように不活性溶媒中、適切な塩基を使って、脱離基（DD）を化
合物R1-H（式中、R1は先の定義に従う）の共役塩基で置換して、式XXIIの化合物
を得る。次に、当技術分野で知られた方法で式XXIIの化合物中のアセタールを脱
保護することにより、式XXIの化合物を得る。
【００５７】 式XXIIの化合物は、ホスフィン化合物および酸化剤を用いて、式XXIVの化合物
と共役酸R1-Hとの光延反応を不活性溶媒中で行うことによって製造することもで
きる。典型的なホスフィン類には、トリアルキルホスフィン、トリアリールホス
フィンおよびポリマー担持型トリアリールホスフィンがある。典型的な酸化剤に
はアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルまたは四臭化炭
素がある。典型的な不活性溶媒にはエーテル類（テトラヒドロフラン、1,4-ジオ
キサン、ジエチルエーテル）、アセトニトリルまたはN,N-ジメチルホルムアミド
がある。
【００５８】 式XXIIIの化合物は、当技術分野で周知の方法を用いて、式XXIVの化合物から
製造することができる。例えば、式XXIII（DD＝Br）の化合物は、トルエンまた
はテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、式XXIVを四臭化炭素およびトリフェ
ニルホスフィンで処理することによって製造することができる。
【００５９】 式XXIVの化合物は、化合物XXVから、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの
適切な還元剤を使ってニトリル基をアルデヒドに部分還元した後、水素化ホウ素
ナトリウムなどの試薬を使ってアルデヒドをヒドロキシメチルに還元することに
より、2段階で製造することができる。
【００６０】 化合物XXVおよびXXVIの製造方法は当技術分野で知られている［H.-Y.Zhangら
，Tetrahedron，50，11339-11362（1994）］。
【００６１】 反応式IV
【化３４】 式XXIXの化合物（R2が-CH2Yである式Iの化合物）は、反応式Iで述べたように
、式XXXの化合物の脱保護を行うことによって製造することができる。
【００６２】 式XXXの化合物は、式XXXIの化合物から、不活性溶媒中、塩基を用いて、脱離
基（DD）を化合物Y-Hの共役塩基（Yは先の定義に従う）で置換することによって
製造することができる。典型的な塩基には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムまたはアルキルリチウムがある
。好ましい塩基は水素化ナトリウムである。
【００６３】 式XXXIの化合物は、当技術分野で周知の方法を使って、式XXの化合物から製造
することができる。例えば式XXXI（DD＝Br）の化合物は化合物XXから2段階で製
造することができる。すなわちまず、水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元
剤を使ってアルデヒドをヒドロキシメチル基に還元し、次にトルエンまたはテト
ラヒドロフランなどの適切な溶媒中、四臭化炭素とトリフェニルホスフィンを用
いて、ヒドロキシメチル基をブロモメチル官能基に変換する。
【００６４】 反応式V
【化３５】 式XXXIIの化合物（この化合物は例えば上記反応式の方法で使用することがで
きる）は、オルトエステルXXXIVの存在下で、触媒量の弱酸（酢酸など）を用い
て式XXXIIIの化合物を環化することによって製造することができる。典型的な反
応温度は約25℃〜154℃、好ましくは約60℃〜110℃である。
【００６５】 式XXXIIIの化合物（例えばR13およびR14はそれらが結合している原子と共に全
体として5員環：
【化３６】 を形成している化合物）は、（1）N,N-ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒
中、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）またはヘキサフルオロリン酸(ベン
ゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム（PyBOP）などの適
切なカップリング剤の存在下に、化合物XXXVIをN保護アミノ酸でアシル化し、（
2）保護基を除去することにより、式XXXVIの化合物から2段階で製造することが
できる。適切な条件および適切な窒素保護基ならびに対応する脱保護条件は、T.
W.GreeneおよびP.G.M.Wuts「Protecting Groups in Organic Synthesis」（John
Wiley & Sons社、ニューヨーク、1991年）の309〜405頁に見いだすことができ
る。
【００６６】 式XXXVIの化合物は、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、ジボランまた
は水素化アルミニウムリチウムなどの適切な還元剤を使って、式XXXVIIの化合物
を還元することによって製造することができる。
【００６７】 式XXXVIIの化合物は、反応式IIIで述べたように、式XXXVIIIの化合物から製造
することができる。
【００６８】 式XXXVIIIの化合物は当技術分野で知られた方法によって製造することができ
る。
【００６９】 反応式VI
【化３７】 式Iの化合物は、式Iで述べたように、式IIの化合物の脱保護によって製造する
ことができる。
【００７０】 式IIの化合物は、反応式Iで述べたように、塩基および不活性溶媒の存在下で
、式IXの化合物（反応式Iに記載）（この場合、AAは-OSO2CF3またはハロゲン（
塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは臭素またはヨウ素）である）と式XXXIXa（
式中、GGはボロン酸またはボロン酸エステル）の化合物とのパラジウム触媒カッ
プリングを行うことによって製造することができる。
【００７１】 式IIの化合物は、式IXの化合物（反応式Iに記載）（この場合、AAはハロゲン
（塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは臭素またはヨウ素）である）と式XXXIXb
（式中、HHは適当なリガンドを持つ適切な金属原子である）の化合物とのパラジ
ウムまたはニッケル触媒カップリングによって製造することもできる。典型的な
金属原子にはスズ、亜鉛、マグネシウムおよびリチウムがある。典型的な触媒に
はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)およびジクロロビス(トリ
フェニルホスフィン)ニッケル(II)がある。
【００７２】 式XXXIXaまたはXXXIXbの化合物は、式III（式中、EEはハロゲン（塩素、臭素
またはヨウ素、好ましくは臭素またはヨウ素）をリチオ化した後、得られたアリ
ールリチウムを適当なホウ酸誘導体または適当な亜鉛、スズもしくはマグネシウ
ム試薬と反応させることによって製造することができる。
【００７３】 式IIIの化合物は反応式Iで述べた方法によって製造することができる。
【００７４】 反応式VII
【化３８】 式Iの化合物は、塩基および不活性溶媒の存在下で、式XLの化合物と式：R3-X
（式中、Xはハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）である）の複素環式
化合物との熱反応を行うことによって製造することができる。典型的な塩基には
水素化ナトリウム、炭酸カリウム、水素化カリウムおよびビス(トリメチルシリ
ル)アミドカリウムがあり、水素化ナトリウムが好ましい。典型的な溶媒にはN,N
-ジメチルホルムアミドおよびN,N-ジメチルアセトアミドがある。典型的な反応
温度は約80℃〜150℃、好ましくは110℃〜130℃である。
【００７５】 式Iの化合物は、パラジウム触媒、ホスフィンリガンド、塩基および不活性溶
媒の存在下で、式XLの化合物と式R3-X（式中、Xはハロゲン（塩素、臭素または
ヨウ素）である）の複素環式化合物との反応を行うことによって製造することも
できる。典型的なパラジウム触媒には、酢酸パラジウムおよびトリス(ジベンジ
リデンアセトン)パラジウム(0)があり、好ましいパラジウム触媒は酢酸パラジウ
ムである。好ましいホスフィンリガンドは2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,
1'-ビナフチルである。典型的な塩基には水素化ナトリウムおよびナトリウムt-
ブトキシドがある。好ましい塩基は水素化ナトリウムである。典型的な反応温度
は約20℃〜110℃、好ましくは約85℃〜110℃である。
【００７６】 式XLの化合物は式XLI（式中、BBは適切な窒素保護基である）の化合物の脱保
護によって製造することができる。窒素官能基の典型的な保護および脱保護条件
はT.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts「Protecting Groups in Organic Synthesis」（
John Wiley & Sons社、ニューヨーク、1991）の309〜405頁に見いだすことがで
きる。反応式VIIの場合、好ましい保護基BBはtert-ブチルである。典型的な脱保
護条件としてトリフルオロ酢酸などの酸の使用が挙げられる。
【００７７】 式XLIの化合物は、反応式Iで述べたように、塩基および不活性溶媒の存在下で
、式IIIの化合物（反応式Iに記載）（式中、EEはハロゲン（塩素、臭素またはヨ
ウ素、好ましくは臭素またはヨウ素）である）と、式XLIIの化合物（式中、GGは
ボロン酸またはボロン酸エステルである）とのパラジウム触媒カップリングを行
うことによって製造することができる。
【００７８】 式XLIIの化合物は、式XLIIIの化合物を不活性溶媒中でリチオ化した後、得ら
れたアリールリチウムを適当なホウ酸誘導体と反応させることによって製造する
ことができる。典型的なリチオ化反応用試薬にはn-ブチルリチウムおよびt-ブチ
ルリチウムがある。典型的な溶媒には、テトラヒドロフランなどのエーテル類、
エーテルのみ、またはヘキサンなどの炭化水素系溶媒と組み合わせたエーテルが
ある。好ましい溶媒はテトラヒドロフランとヘキサンとの混液である。
【００７９】 式XLIIIの化合物は市販されているか、当業者に知られた手段によって入手す
ることができる。
【００８０】 反応式VIII
【化３９】 式XXIXの化合物（これは反応式IVで述べたようにR2が-CH2Yである式Iの特定化
合物である）は、式XIX（これは反応式IIIで述べたようにR2が-CHOである式Iの
化合物である）から2段階で製造することができる。すなわち、1）1級アミンR30 NH2（式中、R30はカルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロ
キシアルキルまたはアミノアルキルである）の存在下に、トリアセトキシ水素化
ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤を使って、XIXの還元的アミノ化を行うこ
とにより、中間体アミンを得る。2）次に、適当な環化試薬を使って環化を行う
ことにより、式XXIXの化合物を得る。R30がカルボキシアルキルである場合は、
適当な環化試薬として、ジイソプロピルカルボジイミドなどのカルボジイミドが
挙げられる。R30がヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルである場合は、適
当な環化試薬として、ホスゲンおよび1,1'-カルボニルジイミダゾールが挙げら
れる。R30がアルコキシカルボニルアルキルである場合は、適当な環化試薬とし
て、トリエチルアミンおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの3級アミン
塩基が挙げられる。
【００８１】 式XIXの化合物は、反応式IIIで述べたように、式XXの化合物の脱保護によって
製造することができる。
【００８２】 式XXIXの化合物も、反応式Iで述べたように、式XXXの化合物の脱保護によって
製造することができる。
【００８３】 式XXXの化合物は、式XIXの化合物からの式XXIXの化合物の生成に関して上に説
明した2段階法により、式XXの化合物から製造することができる。
【００８４】 反応式IX
【化４０】 式XLIV（R1が式Iに関して定義したDである式Iの化合物）は、反応式Iで述べた
ように、式XLVの化合物の脱保護によって製造することができる。
【００８５】 式XLVの化合物は、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの適切なカップリン
グ剤の存在下でR6COOHなどのカルボン酸を使用するか、またはトリエチルアミン
などの適切な塩基の存在下で、対応する酸塩化物または酸無水物を使用して、式
XLVIの化合物をアシル化することによって製造することができる。
【００８６】 式XLVIの化合物は、H2NCHR7R9などの1級アミンの存在下に、トリアセトキシ水
素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤の存在下で、式XLVIIの化合物を還元
することによって製造することができる。
【００８７】 式XLVIIの化合物は、当業者に知られた手段を用いて、反応式IIで述べた式XVI
の化合物（式中、JJは-CNまたは-CO2R20であり、R20は水素またはC1〜C3アルキ
ルである）を還元することによって製造することができる。
【００８８】 式XLVIIの化合物は、当業者に知られた手段を用いて、反応式IIで述べた式XV
の化合物を酸化することによって製造することもできる。
【００８９】 反応式X
【化４１】 式XLIV（R1が式Iに関して定義したDである式Iの化合物）は、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドなどの適切なカップリング剤の存在下でR6COOHなどのカルボン
酸を使用するか、またはトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で対応する
酸塩化物または酸無水物を使用して、式LXIの化合物をアシル化することによっ
て製造することができる。
【００９０】 式LXIの化合物は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元
剤の存在下に、H2NCHR7R9などの1級アミンの存在下で、式LXIIの化合物を還元す
ることによって製造することができる。
【００９１】 式LXIIの化合物は、反応式Iで述べたように、式LXIIIの化合物（JJがCHOであ
る式XVIの化合物）の脱保護によって製造することができる。
【００９２】 反応式XI
【化４２】 式LXIVの化合物（R2が-N(R19)R20である式Iの化合物）は、脂肪族、芳香族ま
たはヘテロ芳香族アルデヒドの存在下に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウ
ムなどの適切な還元剤を用いて、式LXVの化合物を還元することによって製造す
ることができる。
【００９３】 式LXVの化合物（R2が-NHR19である式Iの化合物）は、脂肪族、芳香族またはヘ
テロ芳香族アルデヒドの存在下に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなど
の適切な還元剤を用いて、式LXVIの化合物を還元することにより、同様に製造す
ることができる。
【００９４】 式LXVIの化合物（R2が-NH2である式Iの化合物）は、酢酸エチルなどの適切な
溶媒中、塩化スズ(II)二水和物などの適切な還元剤を使って、式LXVIIの化合物
を還元することによって製造することができる。
【００９５】 式LXVIIの化合物（R2が-NO2である式Iの化合物）は、反応式Iで述べたように
、式LXVIIIの化合物の脱保護によって製造することができる。式XLVIIIの化合物
（R2が-NO2である式IIの化合物）は、反応式IおよびIIで式IIの化合物の製造に
関して説明した方法によって製造することができる。
【００９６】 反応式XII
【化４３】 式LXIXの化合物（R2が-N(R21)(C=O)R22である式Iの化合物）は、ジシクロヘキ
シルカルボジイミドなどの適切なカップリング剤の存在下で、R22COOHなどのカ
ルボン酸を使用するか、またはトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、
対応する酸塩化物または酸無水物を使用して、式LXVaの化合物（式LXVの化合物
に関して反応式XIで述べたように製造）をアシル化することによって製造するこ
とができる。
【００９７】 式LXXの化合物（R2が-N(R21)SO2R22である式Iの化合物）は、トリエチルアミ
ンなどの適切な塩基の存在下でR22SO2Clなどの塩化スルホニル化合物または対応
するスルホン酸無水物を使用して、式LXVaの化合物をスルホニル化することによ
って製造することができる。
【００９８】 反応式XIII
【化４４】 式LXXI（R2が-CH2N(R21)(SO2R22)である式Iの化合物）は、トリエチルアミン
などの適切な塩基の存在下でR22SO2Clなどの塩化スルホニル化合物または対応す
るスルホン酸無水物を使用して、式XVIIIの化合物（反応式IIIで述べたように製
造）をスルホニル化することによって製造することができる。
【００９９】 本発明はさらに、式Iの化合物およびその塩を製造する際の中間体として使用
することができる、以下の新規化合物も提供する。
【化４５】 ［式中、R2、R3、R101、R102、R103およびR104は式Iの化合物に関して定義した
通りであり、R50はヒドロキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、-OSO2-アルキルまた
は-OSO2-アリールであり、R51は水素、-CH2OCH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH2Si(CH3)3-
、-CH2OCH3、-CH2OCH2-アリール、または他の適切な窒素保護基である］。
【化４６】 ［式中、R1、R2、R3、R101、R102、R103およびR104は式Iの化合物に関して定義
した通りであり、BBは-CH2OCH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH2Si(CH3)3-、-CH2OCH3、-CH 2 OCH2-アリール、または他の適切な窒素保護基である］。
【化４７】 ［式中、R1、R2、R101およびR102は式Iの化合物に関して定義した通りであり、R 52 はクロロ、ブロモ、ヨードまたは-OSO2CF3である］。
【０１００】 本発明は、式Iの化合物またはその塩の新規製造方法であって、以下の工程の
少なくとも1つを含む方法も提供する： a）光延反応またはSn1もしくはSn2置換反応を用いて、式：
【化４８】 ［式中、R1、R2、R3、R101、R102、R103およびR104は式Iの化合物に関して定義
した通りであり、R50はヒドロキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、-OSO2-アルキル
または-OSO2-アリールであり、R51は水素または適切な窒素保護基である］ の化合物の脱離基R50を化合物R1-Hの陰イオンで置換し、適宜、前記窒素保護基
を除去する工程、 b）式：
【化４９】 ［式中、R1、R2、R3、R101、R102、R103およびR104は式Iの化合物に関して定義
した通りであり、R51は適切な窒素保護基である］ の化合物から窒素保護基R51を除去する工程、 c）式：
【化５０】 の化合物と、式：
【化５１】 の化合物との有機金属カップリング ［式中、R1、R2、R3、R101、R102、R103およびR104は式Iの化合物に関して定義
した通りであり、R51は適切な窒素保護基である。R52はクロロ、ブロモ、ヨード
もしくは-OSO2CF3であり、かつR54はボロン酸、ボロン酸エステルもしくはスタ
ンナン誘導体であるか、またはR52がボロン酸、ボロン酸エステルもしくはスタ
ンナン誘導体であり、かつR54がクロロ、ブロモ、ヨードもしくは-OSO2CF3であ
る］、 d）式：
【化５２】 ［式中、R1、R2、R3、R101、R102、R103およびR104は式Iの化合物に関して定義
した通りであり、R51は水素または適切な窒素保護基である］ の化合物を、式：R55-(C=O)R22、R19N=C=O、R55C02R18、R55SO2R22（式中、R18
、R19およびR22は式Iの化合物に関して定義した通りであり、R55は酸の活性化基
であるか、酸活性化剤を用いて生成される）のアシル化剤でアシル化し、適宜、
前記窒素保護基を除去する工程、または、 e）式：
【化５３】 ［式中、R1、R3、R101、R102、R103およびR104は式Iの化合物に関して定義した
通りであり、R51は水素または適切な窒素保護基である］ の化合物を、式：
【化５４】 ［式中、R23、R24およびxは式Iの化合物に関して定義した通りである］ のアミンによる還元的アミノ化反応に付し、適宜、前記窒素保護基を除去する工
程。
【０１０１】 有用性 式Iの化合物およびその塩は、エンドセリン（特にET-1）およびアンジオテン
シンII（特にAT1サブタイプ）両受容体の拮抗薬（「アンジオテンシン・エンド
セリン受容体二重拮抗薬」）であり、ETレベルの増加および/またはアンジオテ
ンシンIIレベルの増加に関係する状態ならびに全てのエンドセリン依存性または
アンジオテンシンII依存性障害の処置に有用である。したがって、式Iの化合物
およびその塩は、抗高血圧薬として有用である。本発明化合物の1つ（または組
合わせ）を含む組成物を投与することにより、高血圧の哺乳動物（例えばヒト）
ホストの血圧が低下する。また、本発明の化合物は、門脈圧亢進症、エリスロポ
エチンによる処置に付随して起こる高血圧および低レニン高血圧にも有用である
。
【０１０２】 本発明の化合物は、腎臓、糸球体およびメサンギウム細胞機能に関係する障害
、例えば急性（虚血性、腎毒性または糸球体腎炎性）および慢性（糖尿病性、高
血圧性または免疫性）腎不全、糖尿病性腎症、糸球体傷害、加齢に付随して起こ
る腎損傷または透析に関係する腎損傷、腎硬化症（特に高血圧性腎硬化症）、腎
毒性（撮像剤および造影剤ならびにシクロスポリンに関係する腎毒性を含む）、
腎虚血、原発性膀胱尿管逆流、糸球体硬化などの処置にも有用である。本発明の
化合物は、パラクリンおよびエンドクリン機能に関係する傷害の処置にも有用で
ある。本発明の化合物は、糖尿病性腎症、高血圧誘発性腎症およびIGA誘発性腎
症の処置にも有用である。
【０１０３】 本発明の化合物は内毒素血症または内毒素ショックならびに出血性ショックの
処置にも有用である。本発明の化合物は、癌性疼痛（例えば前立腺癌に伴う痛み
および骨癌に伴う骨痛など）の緩和にも有用である。本発明の化合物はさらに、
エンドセリンの細胞増殖作用に関係する終末器損傷の予防および/または軽減に
も役立つ。
【０１０４】 本発明の化合物は、低酸素性および虚血性疾患にも有用であり、また例えば心
臓、腎臓および脳の虚血および再灌流（例えば心肺バイパス手術後に起こるもの
など）、冠状および脳血管攣縮などを処置するための抗虚血薬としても有用であ
る。
【０１０５】 さらに、本発明の化合物は、抗不整脈薬、抗狭心症薬、抗細動薬、抗喘息薬、
抗アテローム硬化および抗動脈硬化薬（抗移植動脈硬化薬を含む）、心肺バイパ
ス用心臓麻痺液への添加剤、血栓溶解療法の補助剤、および止瀉薬としても有用
である。本発明の化合物は、心筋梗塞の治療、末梢血管疾患（例えばレイノー病
、間欠性跛行および高安病）の治療、心肥大（例えば肥大型心筋症など）の処置
、成人および新生児の原発性肺高血圧症（例えば叢化性、塞栓性）ならびに心不
全、放射線照射および化学療法傷害または他の外傷に付随して起こる肺高血圧症
の処置、中枢神経血管障害（卒中、偏頭痛およびくも膜下出血など）の処置、中
枢神経系行動傷害の処置、胃腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病、胃粘膜損傷、
潰瘍、炎症性腸疾患および虚血性腸疾患など）の処置、胆嚢または胆管系疾患（
例えば胆管炎）の処置、膵炎の処置、細胞成長の調節、良性前立腺肥大の処置、
血管形成術後または移植およびステント設置を含む何らかの処置後に起こる再狭
窄、線維症の抑制を含むうっ血性心不全の治療、左心室の拡張、リモデリングお
よび機能不全の抑制、ならびに肝毒性および突然死の処置にも有用だろう。本発
明の化合物は、鎌状赤血球症（この疾患の疼痛クリーゼの開始および/または発
達を含む）の処置、ET産生性腫瘍の有害な結果（例えば血管外皮腫に起因する高
血圧）の処置、付随する合併症を含む初期のまたは進行した肝疾患および肝傷害
（例えば肝毒性、線維症および肝硬変など）の処置、尿道および/または膀胱の
痙攣性疾患の処置、肝腎症候群の処置、血管炎を伴う免疫疾患（例えば狼蒼、全
身性硬化症、混合型クリオグロブリン血症）の処置、ならびに腎機能障害および
肝毒性に関係する線維症の処置に有用である。本発明の化合物は、代謝障害およ
び神経障害、癌、インスリン依存性および非インスリン依存性糖尿病、神経症、
網膜症、癲癇、出血性および虚血性脳卒中、骨リモデリング、乾癬、ならびに慢
性炎症性疾患（例えば関節炎、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、サルコイドー
シスおよび湿疹性皮膚炎（あらゆるタイプの皮膚炎）など）の治療に有用である
。
【０１０６】 本発明の化合物は、気管支収縮を伴う障害および慢性または急性肺炎症の障害
（慢性閉塞性肺疾患（COPD）および成人呼吸窮迫症候群（ARDS）など）の処置に
も有用である。
【０１０７】 本発明の化合物は、生殖器（特に海綿体）への血流を改善することによる男性
（例えば糖尿病、脊髄傷害、前立腺全摘出術、心因性または他の任意の原因によ
る勃起機能不全）および女性の性的機能不全の処置にも有用である。
【０１０８】 本発明の化合物は、アルツハイマー痴呆、老年痴呆および血管性痴呆を含む痴
呆の処置にも有用である。
【０１０９】 また本発明の化合物は、上述した有用性の結果として、総罹病率および/また
は死亡率の低下にも有用である。
【０１１０】 したがって本発明は、あらゆるエンドセリン依存性またはアンジオテンシンII
依存性障害の処置方法であって、その処置を必要とする対象に、少なくとも1つ
の式Iの化合物を、その処置に有効な量で投与する工程を含む方法を提供する。
本発明の方法では、後述するような他の治療薬を、本発明の化合物と共に使用し
てもよい。本発明の方法では、それら他の治療薬を、本発明化合物を投与する前
に、または本発明化合物の投与と同時に、または本発明化合物の投与後に投与す
ることができる。
【０１１１】 本発明化合物の有効量は当業者が決定してよい。ヒトの場合、典型的な投与量
としては、1日あたり約0.1〜約100mg/kg-体重、好ましくは約0.2〜約50mg/kg-体
重、より好ましくは約0.5〜約25mg/kg-体重（または約1〜約2500mg、好ましくは
約5〜約500mg）の活性化合物量が挙げられ、この投与量は1回量として、または
個々の分割量（例えば1日に1〜4回）の形で投与することができる。特定の処置
対象に対する具体的な投与レベルおよび投与頻度は様々であり、使用する化合物
の活性、その化合物の代謝安定性と作用の長さ、処置対象の種、年齢、体重、全
身的健康状態、性別および食餌、投与方式および投与時間、排泄速度、併用薬、
および当該状態の重症度を含む種々の因子に依存することは理解されるだろう。
好ましい処置対象には、エンドセリン依存性またはアンジオテンシンII依存性障
害にかかりやすい動物、最も好ましくは哺乳動物種、例えばヒト、ならびにイヌ
、ネコなどの家畜が含まれる。
【０１１２】 本発明は、エンドセリン依存性またはアンジオテンシンII依存性障害を処置す
る能力を持つ式Iの化合物の少なくとも1つを、その処置に有効な量で含み、かつ
医薬的に許容できるビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物も提供する。本発明
の組成物は後述するような他の治療薬を含んでもよく、医薬製剤分野で周知の技
術または一般に認められている薬務に必要とされる技術に従って、例えば通常の
固体または液体ビヒクルまたは希釈剤ならびに所望する投与形式に適したタイプ
の医薬添加物（例えば賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香料など）を使って製
剤化することができる。
【０１１３】 式Iの化合物は任意の適切な手段により、無毒性の医薬的に許容できるビヒク
ルまたは希釈剤を含む投与単位製剤として、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤ま
たは散剤などの形態での経口投与、舌下投与、口腔粘膜投与、非経口投与（例え
ば滅菌水性または非水性注射用溶液または懸濁液などとして、皮下、静脈内、筋
肉内または胸骨内注射もしくは注入法などによる投与）、吸入スプレーなどによ
る鼻腔内投与、クリーム剤または軟膏などの形態での局所外用、または坐剤など
の形態での直腸投与によって投与することができる。本発明の化合物は、例えば
即時放出または持続放出に適した形態で投与することができる。即時放出または
持続放出は、本発明の化合物を含む適切な医薬組成物を使用するか、または持続
放出の場合は特に、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどの装置を使用する
ことによって達成することができる。本発明の化合物はリポソームによって投与
することもできる。活性物質は、例えば一回量あたり約5〜約500mgの式Iの化合
物または式Iの化合物の混合物を含む錠剤、カプセル剤、溶液または懸濁液など
の組成物として、または創傷治癒用局所外用剤（0.01〜5重量％の式Iの化合物、
1日あたり1〜5回の処置）として使用することができる。これらは、生理学的に
許容できるビヒクルまたは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香料などと
、または局所外用担体と、従来の方法で混合することができる。式Iの化合物は
、非経口投与用滅菌溶液または懸濁液などの組成物に製剤化することもできる。
約0.1〜500mgの式Iの化合物を、一般に認められた薬務の要求に応じて単位投与
剤形として、生理学的に許容できるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、
安定剤などと混合することができる。これらの組成物または製剤中の活性物質の
量は、表示した範囲の適切な投与量が得られるような量であることが好ましい。
【０１１４】 典型的な経口投与用組成物としては、例えば増量用の微結晶セルロース、懸濁
化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセ
ルロース、および当業者に知られているような甘味剤または着香剤などを含む懸
濁液、および例えば微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステア
リン酸マグネシウムおよび/または乳糖および/または当業者に知られているよう
な他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含む即時放出錠
剤が挙げられる。湿製錠剤、圧縮錠剤または凍結乾燥錠剤は、使用することがで
きる典型的な剤形である。典型的な組成物として、マンニトール、乳糖、ショ糖
および/またはシクロデキストリン類などの速溶性希釈剤を使って本発明化合物
を製剤化するものが挙げられる。また、これらの製剤にはセルロース（アビセル
）またはポリエチレングリコール（PEG）などの高分子量賦形剤を含めることも
できる。また、これらの製剤は、例えばヒドロキシプロピルセルロース（HPC）
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム（SCMC）、無水マレイン酸コポリマー（例えばGantrez）などの粘膜
付着を促進する賦形剤、およびポリアクリルコポリマー（例えばCarbopol 934）
などの放出制御剤を含んでもよい。また、製造および使用が容易なように、潤滑
剤、流動促進剤、香料、着香剤および安定剤を加えてもよい。
【０１１５】 典型的な鼻エアロゾルまたは吸入投与用組成物としては、例えばベンジルアル
コールまたは当業者に知られているような他の適切な保存剤、生物学的利用能を
増進するための吸収促進剤および/または他の可溶化もしくは分散剤を含む食塩
水溶液が挙げられる。
【０１１６】 典型的な非経口投与用組成物としては、例えばマンニトール、1,3-ブタンジオ
ール、水、リンゲル液、等張食塩溶液などの適切な無毒性で非経口的に許容でき
る希釈剤または溶剤、または合成モノ-またはジ-グリセリドなどの他の適切な分
散または湿潤および懸濁化剤、およびオレイン酸などの脂肪酸を含む注射用溶液
または懸濁液が挙げられる。
【０１１７】 典型的な直腸投与用組成物としては、例えば常温では固体であるが直腸内では
液化および/または溶解して薬物を放出するカカオ脂、合成グリセリドエステル
またはポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤を含む坐剤が挙げら
れる。
【０１１８】 典型的な局所外用組成物はPlastibase（ポリエチレンでゲル化した鉱油）など
の局所外用担体を含む。例えば本発明の化合物は、末梢血管疾患の処置を目的と
して局所外用することができ、したがってクリーム剤または軟膏として製剤化す
ることができる。
【０１１９】 本発明の化合物は単独で使用してもよいし、本発明の化合物同士を組合わせて
、かつ/またはエンドセリン依存性またはアンジオテンシンII依存性障害の処置
に有用な他の適切な治療薬と組み合わせて使用してもよい。例えば本発明の化合
物は、以下の薬剤と組み合わせて製剤化することができる：エンドセリン変換酵
素（ECE）阻害薬、例えばホスホラミドン；トロンボキサン受容体拮抗薬、例え
ばイフェトロバン（ifetroban）；カリウムチャネル開口薬；トロンビン阻害薬
（例えばヒルジンなど）；増殖因子阻害薬、例えばPDGF活性調節薬など；血小板
活性化因子（PAF）拮抗薬；抗血小板薬、例えばGPIIb/IIIa遮断薬（例：アブシ
キシマブ、エプチフィバタイド（eptifibatide）およびチロフィバン）、P2Y（A
C）拮抗薬（例：クロピドグレル、チクロピジンおよびCS-747）およびアスピリ
ンなど；抗凝固薬、例えばワルファリン、低分子量ヘパリン（エノキサパリンな
ど）、VIIa因子阻害薬およびXa因子阻害薬（例えば2000年2月2日に出願された米
国特許出願第09/496,571号（代理人整理番号HA723）に記載されているもの）な
ど；レニン阻害薬；アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、例えばカプトプ
リル、ゾフェノプリル（zofenopril）、フォシノプリル、セラナプリル（cerana
pril）、アラセプリル、エナラプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル
、ラミプリル、リシノプリルおよびそれら化合物の塩；中性エンドペプチダーゼ
（NEP）阻害薬；バソペプチダーゼ阻害薬（二重NEP-ACE阻害薬）、例えばオマパ
トリラートおよびゲモパトリラート（gemopatrilat）など；HMG CoAレダクター
ゼ阻害薬、例えばプラバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、シムバス
タチン、NK-104（別名イタバスタチンまたはニスバスタチン）およびZD-4522（
別名ロスバスタチンまたはアタバスタチン（atavastatin）またはビサスタチン
（visastatin））など；スクアレンシンテターゼ阻害薬；フィブラート類；胆汁
酸遮蔽薬、例えばクエストランなど；ナイアシン；抗アテローム硬化薬、例えば
ACAT阻害薬など；MTP阻害薬、例えば1998年1月16日に出願された米国特許出願第
09/007,938号（代理人整理番号HX91）に記載されているもの；カルシウムチャネ
ル遮断薬、例えばベシル酸アムロジピンなど；カリウムチャネル活性化薬；α-
アドレナリン作用薬、β-アドレナリン作用薬、例えばカルベジロールおよびメ
トプロロールなど；抗不整脈薬；利尿薬、例えばクロロチアジド、ヒドロクロロ
チアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、
メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジドまたはベンゾチア
ジドならびにエタクリン酸、トリクリナフェン（tricrynafen）、クロルタリド
ン、フロセミド、ムソリミン（musolimine）、ブメタニド、トリアムテレン、ア
ミロライドおよびスピロノラクトンならびに前記化合物の塩；血栓溶解剤、例え
ば組織プラスミノーゲン活性化因子（tPA）、組換えtPA、ストレプトキナーゼ、
ウロキナーゼ、プロウロキナーゼおよびアニソイル化プラスミノーゲンストレプ
トキナーゼ活性化因子複合体（APSAC）など；抗糖尿病薬、例えばビグアニド類
（例：メトホルミン）、グルコシダーゼ阻害薬（例：アカルボース）、インスリ
ン類、メグリチニド（meglitinide）類（例：レパグリニド）、スルホニル尿素
類（例：グリメピリド、グリブリドおよびグリピジド）、ビグアニド/グリブリ
ド複合薬（例：1999年11月3日出願の米国特許出願第09/432,465号（代理人整理
番号LA46）および1999年12月14日出願の米国特許出願第09/460,920号（代理人整
理番号LA46a）に記載されているもの）など；チオゾリジンジオン類（例：トロ
グリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）およびPPAR-γ作用薬；鉱
質コルチコイド受容体拮抗薬、例えばスピロノラクトンおよびエプレレノンなど
；成長ホルモン分泌促進薬、例えば1999年10月12日出願の米国特許出願第09/417
,180号（代理人整理番号LA25）および2000年2月18日出願の米国特許出願第09/50
6,749号（代理人整理番号LA26）に記載されているもの；aP2阻害薬、例えば1999
年9月7日出願の米国特許出願第09/391,053号（代理人整理番号LA24a）および199
9年9月7日出願の米国特許出願第09/390,275号（代理人整理番号LA24b）に記載さ
れているもの；ジギタリス；ウアバイン（ouabian）；非ステロイド系抗炎症薬
（NSAIDS）、例えばアスピリンおよびイブプロフェンなど；ホスホジエステラー
ゼ阻害薬、例えばPDE III阻害薬（例：シロスタゾール）およびPDE V阻害薬（例
：シルデナフィル）；タンパク質チロシンキナーゼ阻害薬；抗炎症薬；抗増殖薬
、例えばメトトレキセート、FK506（タクロリムス、プログラフ）、ミコフェノ
ール酸およびモフェチルなど；化学療法薬；免疫抑制薬；抗癌薬および細胞毒性
薬（例：アルキル化薬、例えばナイトロジェンマスタード類、スルホン酸アルキ
ル類、ニトロソ尿素類、エチレンイミン類、およびトリアゼン類）；代謝拮抗薬
、例えば葉酸拮抗薬、プリン類似体およびピリミジン類似体；抗生物質、例えば
アントラサイクリン類、ブレオマイシン類、マイトマイシン、ダクチノマイシン
およびプリカマイシンなど；酵素、例えばL-アスパラギナーゼなど；ファルネシ
ル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬；ホルモン薬、例えばグルココルチコ
イド類（例：コルチゾン）、エストロゲン/抗エストロゲン、アンドロゲン/抗ア
ンドロゲン、プロゲスチン、および黄体ホルモン放出ホルモン拮抗薬、酢酸オク
トレオチドなど；微小管破壊薬、例えばエクチナサイジン類またはその類似体お
よび誘導体；微小管安定化剤、例えばパクリタキセル（Taxol（登録商標））、
ドセタキセル（Taxotere（登録商標））およびエポチロンA〜Fまたはその類似体
もしくは誘導体など；植物由来物質、例えばビンカアルカロイド類、エピポドフ
ィロトキシン類、タキサン類など；トポイソメラーゼ阻害薬；プレニル-タンパ
ク質トランスフェラーゼ阻害薬；およびその他種々の薬剤、例えばヒドロキシ尿
素、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、白金配位錯体（例：シ
スプラチンおよびカルボプラチン）；シクロスポリン類；ステロイド類、例えば
プレドニゾンまたはデキサメタゾン；金化合物；細胞毒性薬、例えばアザチオプ
リン（azathiprine）およびシクロホスファミドなど；TNF-α阻害薬、例えばテ
ニダップ；抗TNF抗体または可溶性TNF受容体、例えばエタナーセプト（Enbrel）
、ラパマイシン（シロリムスまたはRapamune）、レフルノミド（Arava）など；
ならびにシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）阻害薬、例えばセレコキシブ（Celeb
rex）およびロフェコキシブ（Vioxx）。
【０１２０】 固定用量として製剤化する場合、上記複合製品には、後述する投与量範囲内の
本発明化合物と、それぞれ認可された投与量範囲内の他の医薬活性物質とを使用
する。また、本発明の化合物を、アンホテリシンB、シクロスポリンなどの抗真
菌および免疫抑制剤と共に製剤化するか、またはそれらと併用することにより、
それらの化合物に付随する糸球体収縮および腎毒性を中和することもできる。本
発明の化合物は血液透析に関連して使用することもできる。
【０１２１】 上述した他の治療薬を本発明の化合物と併用する場合、それら他の治療薬は、
例えば医師用医薬品便覧（PDR）に表示されている量で、または当業者が他の方
法で決定した量で使用することができる。
【０１２２】 ある化合物（「薬物」）のエンドセリンおよびアンジオテンシンII受容体拮抗
薬としての活性の程度を確かめるには、以下の測定法を使用することができる。
下記の実施例に記載する化合物は、これらの測定法で試験したところ、活性を示
した。
【０１２３】 ETA/B付着細胞結合測定 ヒトエンドセリンAまたはエンドセリンB受容体を発現させるCHO-K1細胞は、30
0μg/mLジェネティシン（G-418 Gibco BRL Products（ニューヨーク州グランド
アイランド））を補足した10％ウシ胎仔血清（Hyclone）を含むハムF12培地（Gi
bco/BRL（ニューヨーク州グランドアイランド））で培養し、湿潤培養器中、5％
CO2下に37℃で維持した。測定の24時間前に、細胞を0.25％トリプシン-EDTAで処
理し、ファルコン96穴組織培養プレートに、1.8×104細胞/ウェルの密度で接種
した（単層は測定当日には80〜90％コンフルエントに達しているべきである）。
【０１２４】 この付着細胞測定法では、培養培地を各ウェルから吸引し、単層を50μlのPBS
（Mg＋＋、Ca＋＋フリー）で洗浄した。結合測定は、測定緩衝液（1％のBSAと2
μMのホスホラミドンを含む50mMトリス、pH7.4）と25μlの500nM ET-1（非特異
的結合決定用）または競合薬とで構成される125μlの総液量で行った。反応は25
μlの0.25nM［125I]-ET-1（New England Nuclear）の添加によって開始した。イ
ンキュベーションはオービタルシェーカーで穏やかに振とうしながら4℃で行い
、4時間で平衡に達した。反応緩衝液を吸引した後、冷PBS（Mg＋＋、Ca＋＋フリ
ー）で2回洗浄することによって、反応を停止した。100μlの0.5N NaOHを添加し
て40分間インキュベートすることにより、細胞を解離させた。次に試料を96穴フ
ォーマットから試験管に移して、Cobraガンマカウンター（Packard）でカウント
した。データは、SigmaPlotにより、カーブフィッティングソフトウェアで解析
した。
【０１２５】 RASMC結合測定 測定は、96穴マイクロタイタープレートで、総液量を250μLとして行った。イ
ンキュベーション混合物は、[125]I-Sar-Ile-アンジオテンシンII（0.2nM）50μ
L、DMSOに溶解した薬物または非特異的結合決定用のアンジオテンシンII（1μM
）25μLを含んだ。ラット大動脈平滑筋細胞（RASMC）への結合は、0.1％のBSAを
含むRPMI培地（Gibco BRL Products（ニューヨーク州グランドアイランド））中
、振とうを続けながら室温で2時間行った。未結合の放射性リガンドをウェルか
ら洗い流した。放射性リガンドが結合しているRASMCを、蒸留水中の1％トリトン
Xおよび0.1％BSAにより、振とうを続けながら室温で15分間溶解した。各ウェル
中の溶液を試験管に移し、ガンマカウンターに入れた。
【０１２６】 本発明の範囲に含まれる化合物は、[125]I-Sar-Ile-アンジオテンシンIIと[12 5 I]-ET-1のどちらか一方または両方（理想的には両リガンド）に対して、100μM
未満のIC50濃度を持つ化合物を包含する。本発明の範囲に含まれる好ましい化合
物は、[125]I-Sar-Ile-アンジオテンシンIIと[125I]-ET-1のどちらか一方または
両方（理想的には両リガンド）に対して、5μM未満のIC50濃度を持つ化合物であ
る。本発明の範囲に含まれるより好ましい化合物は、[125]I-Sar-Ile-アンジオ
テンシンIIと[125I]-ET-1のどちらか一方または両方（理想的には両リガンド）
に対して、1μM未満のIC50濃度を持つ化合物である。
【０１２７】 本明細書で引用した文献は全て、参考文献としてそのまま完全な形で、本明細
書の一部を構成する。
【０１２８】 下記の実施例に本発明の態様を例示するが、これらの実施例は特許請求の範囲
の限定を意図するものではない。本明細書で使用する略号を以下に定義する。実
施例の化合物は、それらが製造される実施例および工程によって特定する（例え
ば「1A」は実施例1の工程Aの標題化合物を意味する）か、またはその化合物が実
施例の化合物である場合は実施例のみによって特定する（例えば「4」は実施例4
の標題化合物を意味する）。合成中間体として使用するために製造した化合物は
、それらを記載した製造例番号と工程により、文字「P」を前置して特定する。
例えば「P1A」は製造例1の工程Aで生成した化合物を意味し、「P1」は製造例1の
標題化合物を意味する。
【０１２９】 略号 Ac＝アセチル (S)-BINAP＝(S)-(-)2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル BOC＝t-ブトキシカルボニル n-Bu＝n-ブチル BSA＝ウシ血清アルブミン CDI＝1,1'-カルボニルジイミダゾール d＝日 DBU＝1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン DIBAL-H＝水素化ジイソブチルアルミニウム DMF＝N,N-ジメチルホルムアミド DMSO＝ジメチルスルホキシド EDCI＝1-エチル-3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩 EDTA＝エチレンジアミン四酢酸 eq＝等量 Et＝エチル ET＝エンドセリン ET-1＝エンドセリン-1 EtOAc＝酢酸エチル EtOH＝エタノール h＝時間 Me＝メチル MEM＝メトキシエトキシメチル MeOH＝メタノール min＝分 mp＝融点 Ms＝メタンスルホニル NBS＝N-ブロモスクシンイミド PBS＝リン酸緩衝食塩水 Ph＝フェニル n-Pr＝n-プロピル SEM＝2-(トリメチルシロキシ)エトキシメチル ロッシェル塩＝酒石酸ナトリウムカリウム四水和物 RT＝室温 TFA＝トリフルオロ酢酸 THF＝テトラヒドロフラン。
【０１３０】 一般方法 製造例と実施例では以下の一般方法を使用した。
【０１３１】 一般方法1：臭化アリールとアリールボロン酸との鈴木カップリング
【化５５】 2：1トルエン：エタノールに溶解した1.0等量のアリールボロン酸（またはエ
ステル）と適当な臭化アリール（1.0等量）（各試薬につき0.1Mの濃度）を窒素
で15分間スパージングした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0
)（0.05等量）と2M炭酸ナトリウム水溶液（3等量）とを加え、その混合物を窒素
雰囲気下に85℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水を加え
た。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン類/酢酸エチルを用いるシリカゲル
クロマトグラフィーにかけて、ビアリール生成物を得た。
【０１３２】 使用したアリールボロン酸：[2-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)[(2-メ
トキシエトキシ)メチル]アミノ]スルホニル]フェニル]ボロン酸（または対応す
るSEM保護化合物；これらはどちらも米国特許第5,612,359号に記載されているよ
うに製造した）；[2-[[(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)[(2-メトキシエトキ
シ)メチル]アミノ]スルホニル]フェニル]ボロン酸（米国特許第5,612,359号およ
び米国特許出願第09/013,952号（1998年1月27日出願）に記載されているように
製造した）；[2-(N-tert-ブチルスルファモイル)フェニル]ボロン酸（Chang，L.
L.ら，J. Med Chem.，38，3741-3758（1995）に従って製造した）。
【０１３３】 使用したアリールボロン酸エステル：N-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-N-(3,
4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボ
ロラン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド（WO97/29747に記載されているように製
造した）。
【０１３４】 一般方法2：1級アルコールから臭化アルキルへの変換
【化５６】 アルコールの0.2M DMF溶液に、0℃で、四臭化炭素（1.5等量）を加え、続いて
トリフェニルホスフィン（1.5等量）を加えた。その混合物を0℃で4時間撹拌し
、10部の2：1ヘキサン類/酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で洗浄した。その溶
液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液とする
シリカゲルクロマトグラフィーにかけて、臭化アルキル生成物を得た。
【０１３５】 一般方法3：1級アルコールからメタンスルホン酸アルキルへの変換
【化５７】 アルコールの0.15Mジクロロメタン溶液に、0℃で、N,N-ジイソプロピルエチル
アミン（1.5等量）を加え、続いて塩化メタンスルホニル（1.1等量）を加えた。
その混合物を0℃で1〜3時間撹拌した後、10％硫酸二水素カリウム水溶液で処理
した。水層をジクロロメタンで1回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮して、粗製メタンスルホン酸アルキルを得た。
【０１３６】 一般方法4：複素環式化合物または脂肪族アルコールのアルキル化
【化５８】 適当な複素環式化合物またはアルコールの1.0M DMF溶液または懸濁液に、0℃
で、水素化ナトリウム（60％鉱油分散液、1.2等量）を加えた。その混合物を室
温まで温め、20分間撹拌した後、再び0℃に冷却した。その複素環混合物に、最
小量のDMFに溶解した適当な臭化アルキルまたはメタンスルホン酸アルキル（1.0
等量）を加えた。得られた混合物を室温に温め、16〜24時間撹拌した。反応混合
物をEtOAcで希釈し、水と食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し
、濃縮し、残渣を、溶離液としてヘキサン類/酢酸エチルを用いるシリカゲルク
ロマトグラフィーにかけて、アルキル化反応生成物を得た。
【０１３７】 使用した複素環化合物：
【化５９】 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン 2-ブチル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-4-オン 3,5-ジ-n-ブチル-1,2,4-トリアゾール 2-プロピル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-4-オン 7-オキソ-2,4-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン 2-エチル-4(1H)-キノロン 2-メチル-4(1H)-キノロン 2-プロピル-4(1H)-キノロン 2-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4(1H)-キノロン 2-(N-プロピルアミノ)ピリジン-3-カルボン酸メチル 2,7-ジエチル-5H-ピラゾロ[1,5-b][1,2,4]トリアゾール 3-メトキシ-2,6-ジメチル-4(4H)-ピリジノン 2-ブチル-4(3H)-キナゾリノン N-(2-ブチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-キナゾリノニル)-N'-イソプロピル-N'
-メチル尿素。
【０１３８】 一般方法5：還元的アミノ化
【化６０】 ジクロロメタン中の芳香族アルデヒド（1.0等量）と1級アミン（1.2等量）の
混合物（アルデヒド濃度0.1M）に、4Åモレキュラーシーブ（アルデヒド1mmolに
つき5g）を加えた。［別法として、1級アミン遊離塩基の代わりに、1級アミン塩
酸塩（1.2等量）とトリエチルアミン（1.2等量）を使用してもよい。］その混合
物を1時間激しく撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.5等量
）を加えた。その混合物を室温で激しく撹拌しながら、反応の経過をHPLCで監視
した。数時間以内に反応が完了しなかった場合は、トリアセトキシ水素化ホウ素
ナトリウム（1.0等量）を追加し、監視を続けた。反応が完了したら、セライト
を通して混合物を濾過し、濾液に重炭酸ナトリウム水溶液を加え、水層をジクロ
ロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ
た。得られた粗製残渣を、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０１３９】 一般に、4-アミノブタン酸による還元的アミノ化は、ラクタム生成物を与えた
。いくつかの例では、室温で粗製アミノ酸生成物の0.1Mジクロロメタン溶液を1.
0等量のジイソプロピルカルボジイミドで1時間処理することにより、環化を促進
した。
【０１４０】 一般方法6：アミンアシル化
【化６１】 ジクロロメタン中の0.15M 1級または2級アミン（1.0等量）溶液とN,N-ジイソ
プロピルエチルアミン（2.0等量）とを、室温にて、塩化アシル（1.5等量）で処
理した。1.5時間後にメタノール（10等量）を加え、続いて炭酸ナトリウム水溶
液を加えた。水層をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン類/酢酸エチルを用い
るシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、3級アミド生成物を得た。
【０１４１】 一般方法7：塩酸/エタノールによるSEMまたはMEMスルホンアミド保護基の加水 分解
【化６２】 95％EtOH 1体積中の0.1M SEMまたはMEM保護N-ヘテロアリールスルホンアミド
溶液に等体積の6N HCl水溶液を加え、得られた溶液を1時間加熱還流した。反応
混合物を濃縮し、溶液のpHを重炭酸ナトリウム水溶液でpH8に調節した。次に氷
酢酸を使ってpH5の再び酸性化した。その混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合
わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
残渣を逆相分取用HPLCまたはクロロホルム/メタノールもしくはヘキサン類/アセ
トンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【０１４２】 一般方法8：ジオキサン/アルコール中の塩化水素によるSEMまたはMEMスルホン アミド保護基の加水分解
【化６３】 無水メタノールまたはエタノール1体積中のSEMまたはMEM保護N-ヘテロアリー
ルスルホンアミドの溶液を2体積の4N塩化水素/ジオキサン溶液（最終基質濃度0.
05M）で処理した。得られた溶液を55℃で16時間加熱した後、濃縮した。残渣を
逆相分取用HPLCにかけるか、またはpH5〜6に調節したリン酸カリウム水溶液から
酢酸エチルで抽出した後、シリカゲルクロマトグラフィーにかけることによって
精製した。
【０１４３】 一般方法9：ヨウ化トリメチルシリルによるSEMまたはMEMスルホンアミド保護
基の切断
【化６４】 SEMまたはMEM保護N-ヘテロアリールスルホンアミドの0.1Mアセトニトリル溶液
に塩化トリメチルシリル（8等量）を加え、続いてヨウ化ナトリウム（8等量）を
加えた。その混合物を室温で30分間撹拌した後、水および酢酸エチルに注いだ。
有機層を飽和亜硫酸ナトリウムと食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し
、濃縮した。残渣を逆相分取用HPLCまたはシリカゲルクロマトグラフィーによっ
て精製した。
【０１４４】 一般方法10：フッ化テトラブチルアンモニウムによるSEMスルホンアミド保護
基の切断
【化６５】 SEM保護N-ヘテロアリールスルホンアミドの0.05M THF溶液に、新たに活性化し
た4Åモレキュラーシーブ（スルホンアミド1mmolにつき20g）を加え、続いてフ
ッ化テトラブチルアンモニウム（1.0M THF溶液、3等量）を加えた。その混合物
を55℃で1〜2時間加熱した後、冷却し、セライトを通して濾過した。濾過ケーキ
をメタノールですすいだ後、濾液にリン酸二水素カリウム水溶液を加え、その混
合物をある程度濃縮した。希塩酸を使って残渣をpH4〜5に調節し、その混合物を
酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃
縮した。残渣を逆相分取用HPLCまたはシリカゲルクロマトグラフィーで精製した
。
【０１４５】 一般方法11：水素化ホウ素ナトリウムによるアリールアルデヒドからベンジル 型アルコールへの還元
【化６６】 芳香族アルデヒドの0.2M無水エタノールまたはメタノール溶液に、0℃で、水
素化ホウ素ナトリウム（0.5等量）を加えた。その混合物を室温に温め、1〜2時
間撹拌した。リン酸二水素カリウム水溶液（または希塩酸）を加え、その混合物
をさらに15分間撹拌した。混合物をある程度濃縮した後、残渣を酢酸エチルと水
に分配した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗製ベンジル型アルコールはそのまま使用す
るか、またはヘキサン類/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフ
ィーによって精製した。
【０１４６】 一般方法12：1,1'-カルボニルジイミダゾールを用いるアミド形成
【化６７】 適当なカルボン酸（1.0等量）の0.1M THF溶液または懸濁液に、1,1'-カルボニ
ルジイミダゾール（2.0等量）を加えた。その混合物を50℃で1時間加熱した後、
室温に冷却した。次に適当なアミン（5〜10等量）を加え、その混合物を室温で1
2時間撹拌した。酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチ
ルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を逆
相分取用HPLCまたはシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【０１４７】 一般方法13：N-ブロモスクシンイミドを用いるベンジル位の臭素化
【化６８】 メチル置換芳香族化合物の0.4M四塩化炭素溶液にN-ブロモスクシンイミド（1.
05等量）と過酸化ベンゾイル（0.03等量）とを加え、その混合物を8〜16時間加
熱還流した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。3：1ヘキサン類/酢酸
エチルで摩砕するか、またはヘキサン類/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲル
クロマトグラフィーにかけて残渣を精製することにより、一臭素化生成物を得た
。
【０１４８】 一般方法14：DIBAL-Hによる芳香族ニトリルの芳香族アルデヒドへの還元
【化６９】 芳香族ニトリル（1.0等量）の0.5Mトルエンまたは9：1トルエン/ジクロロメタ
ン溶液に、0℃でDIBAL-H（1.5Mトルエン溶液、1.5等量）を滴下した。その溶液
を0℃で1〜4時間撹拌した後、過剰のメタノールで処理した。15分後に2N塩酸を
加え、その混合物をさらに15分間激しく撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチ
ルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製アルデ
ヒドとし、それをそのまま次の工程に使用するか、ヘキサン類/酢酸エチルを溶
離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【０１４９】 一般方法15：水酸化リチウムによるエステル加水分解
【化７０】 1：1THF/水に溶解した0.25Mのアルキルエステルを、室温にて、水素化リチウ
ム水和物（1.5等量）で処理した。その混合物を8〜16時間撹拌した後、希塩酸で
酸性化した。生成物は反応混合物から直接濾過することによって単離するか、酢
酸エチルで抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、メタノール
/クロロホルムまたはヘキサン類/アセトンを溶離液とするシリカゲルクロマトグ
ラフィーにかけることによって単離した。
【０１５０】 一般式16：シアン化物によるベンジル型臭化物またはベンジル型メシラートの 置換
【化７１】 ベンジル型臭化物またはベンジル型メシラートの1.0M DMF溶液に、室温で、シ
アン化ナトリウム（1.2等量）を加えた。その混合物を室温で16時間撹拌した。
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣を、溶離液としてヘキサン類/酢酸エ
チルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、ニトリル生成物を得た。
【０１５１】 一般方法17：ベンジル型アルコールの芳香族アルデヒドへのスワン酸化
【化７２】 DMSO（2.0等量）のジクロロメタン溶液に−78℃で塩化オキサリル（1.5等量）
を滴下した。5分後、ベンジル型アルコール基質（1.0等量）のジクロロメタン溶
液を加え、その混合物（最終基質濃度0.2M）を−78℃で15分間撹拌した。トリエ
チルアミン（4.0等量）を加え、混合物を撹拌し、室温まで温めた。重炭酸ナト
リウム水溶液を加え、層を分離し、水層をジクロロメタンで1回抽出した。合わ
せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣を、溶離液としてヘキサン
類/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【０１５２】 一般方法18：塩化スズ(II)二水和物を用いる芳香族ニトロ基の芳香族アミンへ の還元
【化７３】 芳香族ニトロ化合物の0.05M酢酸エチル溶液に塩化スズ(II)二水和物（4.0等量
）を加え、得られた混合物を70℃で45分間加熱した。その混合物を冷却し、半飽
和炭酸ナトリウム水溶液を加え、層を分離した。水層を酢酸エチルで1回抽出し
、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、溶離液として
ヘキサン類/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、芳香
族アミン生成物を得た。
【０１５３】 一般方法19：2-アリール-1,3-ジオキソランの芳香族アルデヒドへの加水分解
【化７４】 2-アリール-1,3-ジオキソラン（1.0等量）の0.2M THF溶液を1N塩酸（1.5等量
）で処理し、得られた溶液を55℃で16時間加熱した。その混合物を冷却し、重炭
酸ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽
出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、得られた粗製アルデヒドをさらに精製
することなくそのまま使用した。
【０１５４】 一般方法20：1,1'-カルボニルジイミダゾールとDBUとを用いるエステル形成
【化７５】 適当なカルボン酸（1.0等量）の0.1M THF溶液または懸濁液に、1,1'-カルボニ
ルジイミダゾール（2.0等量）を加えた。その混合物を50℃で1時間加熱した。次
に適当なアルコール（3.0等量）を加え、続いてDBU（3.0等量）を加えた。その
混合物を50℃で16時間加熱した後、冷却した。酢酸エチルと35％クエン酸水溶液
を加え、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を逆相分取用HPLCま
たはシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【０１５５】 一般方法21：イミダゾール類の相間移動アルキル化
【化７６】 適当なイミダゾール化合物のトルエン溶液（0.1M）を、50％水酸化ナトリウム
水溶液（イミダゾール化合物1mmolにつき0.5ml）、硫酸水素テトラブチルアンモ
ニウム（0.05等量）および適当なベンジル型臭化アルキルまたはベンジル型アル
キルメシラート（0.95等量）で処理した。その混合物を40℃で24時間激しく撹拌
した後、冷却し、濾過した。水を加え、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わ
せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。この粗
生成物はシリカゲルクロマトグラフィーで精製するか、またはそのまま次の工程
に使用した。使用したイミダゾール化合物：2-プロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-
8-オキソシクロヘプタイミダゾール（Yanagisawa，T.ら，Biorg. Med. Chem. Le tt. 1993，3，1559-1564）。
【０１５６】 一般方法22：イミダゾールまたはフェノール化合物のアルキル化
【化７７】 適当なイミダゾール化合物のDMF溶液（0.5M）を、室温にて、炭酸カリウム（2
.0等量）およびベンジル型臭化アルキルまたはベンジル型アルキルメシラート（
1.0等量）で処理した。その混合物を室温で16〜24時間撹拌した。溶媒を蒸発さ
せ、残渣を酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し
、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィーで精製
するか、またはそのまま次の工程に使用した。N-1およびN-3アルキル化生成物の
混合物が得られる場合は、アルキル化の位置化学をNOESY分光法で決定した。
【０１５７】 使用したイミダゾール類：
【化７８】 2-n-ブチル-4-クロロ-5-ホルミルイミダゾール 2-n-プロピル-4-エチルイミダゾール-5-カルボン酸エチル 2-n-プロピル4-クロロ-5-ホルミルイミダゾール。
【０１５８】 一般方法23：フッ化セシウムによるSEMスルホンアミド保護基の切断
【化７９】 SEM保護N-ヘテロアリールスルホンアミドの0.05M DMF溶液にフッ化セシウム（
5.0等量）を加え、得られた混合物を130℃で3時間加熱した。反応混合物を冷却
し、溶媒を蒸発させた。リン酸二水素カリウム水溶液を加え（pH4〜5）、その混
合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮した。残渣を逆相分取用HPLCまたはシリカゲルクロマトグラフィーによ
って精製した。
【０１５９】 一般方法24：芳香族アミンのスルホニル化
【化８０】 芳香族アミン（1.0等量）の0.1Mジクロロメタン溶液に、-30℃で、トリエチル
アミン（2.6等量）を加え、続いて塩化スルホニル（1.4等量）を加えた。その混
合物を3時間かけて室温まで温めた。重硫酸ナトリウム水溶液を加え（最終pH5）
、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水および食塩水で洗
浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタ
ノールを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。
【０１６０】 一般方法25：芳香族アルデヒドのカルボン酸への酸化
【化８１】 1：1THF/水に溶解した芳香族アルデヒドの0.1M溶液を、0℃にて、スルファミ
ン酸（1.5等量）および亜塩素酸ナトリウム（1.5等量）で処理した。1時間後に
、重硫酸カリウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた
有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗製カルボ
ン酸を得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０１６１】 一般手順：陰イオン交換クロマトグラフィーによる精製 陰イオン交換クロマトグラフィーはVarian製SAXカートリッジ（酢酸塩型、1.5
〜3g）またはUnited Chemical Technologies製CUQAX13M6-ACカートリッジ（酢酸
塩型、3g）で行った。メタノール洗浄の後、カートリッジに粗生成物のジクロロ
メタン溶液を負荷した。ジクロロメタンで不純物を溶出させた後、所望の生成物
を1〜3％TFA/ジクロロメタンまたはジクロロメタン/メタノールで溶出させるこ
とにより、精製された生成物を得た。
【０１６２】 一般手順：逆相分取用HPLCによる精製 逆相分取用HPLCは島津8A液体クロマトグラフで、YMC S5 ODSカラム（20×100
、20×250または30×250mm）を使って行った。メタノール/水混液を用いて、0.1
％TFAの存在下で勾配溶出を行った。場合によっては、TFA塩として溶出した生成
物を、重炭酸ナトリウム水溶液または炭酸ナトリウム溶液から抽出することによ
って、対応する遊離塩基に変換した。
【０１６３】 実施例の特徴づけに使用したHPLC分析法 HPLC分析は、島津LC10AS液体クロマトグラフで、以下の方法を用いて行った。 A. 4分間で0％→100％溶媒Bの直線勾配の後、100％Bを1分間維持； UVによる220nmでの視覚化； カラム：YMC製S5 ODS Ballistic 4.6×50mm； 流速：4ml/分； 溶媒A：0.1％トリフルオロ酢酸、90％水、10％メタノール； 溶媒B：0.1％トリフルオロ酢酸、90％メタノール、10％水。
【０１６４】 B. 30分間で0％→100％溶媒Bの直線勾配の後、100％Bを5分間維持； UVによる254nmでの視覚化； カラム：YMC製S3 ODS 6×150mm； 流速：1.5ml/分； 溶媒A：0.2％リン酸、90％水、10％メタノール； 溶媒B：0.2％リン酸、90％メタノール、10％水。
【０１６５】 C. 4分間で0％→100％溶媒Bの直線勾配の後、100％Bを1分間維持； UVによる220nmでの視覚化； カラム：YMC製S5 ODS Ballistic 4.6×50mm； 流速：4ml/分； 溶媒A：0.2％リン酸、90％水、10％メタノール； 溶媒B：0.2％リン酸、90％メタノール、10％水。
【０１６６】 D. 2分間で45％→100％溶媒Bの直線勾配の後、100％Bを1分間維持； UVによる220nmでの視覚化； カラム：Phenomenex製Primesphere 4.6×30mm； 流速：5ml/分； 溶媒A：0.2％リン酸、90％水、10％メタノール； 溶媒B：0.2％リン酸、90％メタノール、10％水。
【０１６７】 E. 30分間で40％→100％溶媒Bの直線勾配の後、100％Bを5分間維持した点以外は
（B）と同じ条件。 F. 30分間で70％→100％溶媒Bの直線勾配の後、100％Bを5分間維持した点以外は
（B）と同じ条件。 G. 2分間で40％→100％溶媒Bの直線勾配の後、100％Bを1分間維持した点以外は（
D）と同じ条件。
【０１６８】 H. 2分間で0％→100％溶媒Bの直線勾配の後、100％Bを1分間維持； UVによる220nmでの視覚化； カラム：Phenomenex製Primesphere 4.6×30mm； 流速：5ml/分； 溶媒A：0.1％トリフルオロ酢酸、90％水、10％メタノール； 溶媒B：0.1％トリフルオロ酢酸、90％メタノール、10％水。
【０１６９】 I. 30分間で50％→100％溶媒Bの直線勾配の後、100％Bを5分間維持した点以外は
（B）と同じ条件。 J. 8分間で0％→100％溶媒Bの直線勾配の後、100％Bを1分間維持した点以外は（C
）と同じ条件。 K. 2分間で0％→100％溶媒Bの直線勾配の後、100％Bを1分間維持した点以外は（D
）と同じ条件。
【０１７０】 製造例 製造例1：N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-ホルミル-2'-(ヒドロキ
シメチル)-N-[(2-トリメチルシロキシ)エトキシメチル][1,1'-ビフェニル]-2-ス ルホンアミド
【化８２】 A．4-ブロモ-3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル 12.0gの4-ブロモ-3-メチルベンゾニトリルから出発し、一般方法13に従って、
本生成物を製造した。3：1ヘキサン類/酢酸エチルによる摩砕で粗生成物の部分
精製を行ったところ、わずかに黄色の固体7.3gを得た。これには約20モル％の出
発物質が混入していた。
【０１７１】 B．4-ブロモ-3-(アセトキシメチル)ベンゾニトリル P1A（7.3g）、酢酸カリウム（3.4g）およびDMF（10ml）の混合物を室温で16時
間撹拌した。酢酸エチルを加え、その混合物を水で4回洗浄した後、食塩水で1回
洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。固体残渣を酢酸
エチルからの結晶化によって部分精製したところ、わずかに黄色の固体4.5gを得
た。
【０１７２】 C．4-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)ベンズアルデヒド 一般方法14に従って（ただし還元剤を1.5等量ではなく3.5等量使用して）、P1 B （4.4g）をDIBAL-Hで処理した。粗生成物は橙色油状物（4.8g）であり、1H NMR
によると純度は約75重量％だった。
【０１７３】 D．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-ホルミル-2'-(ヒドロキシメチ
ル)-N-[(2-トリメチルシロキシ)エトキシメチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホン アミド 一般方法1に従ってP1C（4.7g）を鈴木カップリングに付し、シリカゲルクロマ
トグラフィー（溶離液は2：1ヘキサン類/酢酸エチル）を行ったところ、7.6gの
生成物を橙色油状物として得た。
【０１７４】 製造例2：N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-ブロモメチル-2'-(メト
キシメチル)-N-[(2-メトキシエトキシ)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンア ミド
【化８３】 A．4-ブロモ-3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル 19.6gの4-ブロモ-3-メチルベンゾニトリルから出発し、一般方法13に従って、
本生成物を製造した。冷却した後、混合物を濾過し、濾液をH2Oおよび食塩水で
洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を、まず100：3ヘキサン/EtOAc、次に100：10
ヘキサン/EtOAcによるシリカゲルクロマトグラフィーにかけたところ、P2A（16g
、58％）を得た。Rf＝0.15、シリカゲル、10：1ヘキサン/EtOAc。
【０１７５】 B．4-ブロモ-3-(メトキシメチル)ベンゾニトリル DMF 10mlに溶解したP2A（6.95g、25.28mmol）に、NaOMe（25重量％MeOH溶液、
6.94ml、30.3mmol）を滴下した。その反応混合物を室温で3時間撹拌した。酢酸
エチル（100ml）とヘキサン類（50ml）を加え、その混合物を水で2回、食塩水で
1回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、100：6ヘ
キサン/EtOAcによるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、P2B（4.70g、82％
）を得た。Rf＝0.5、シリカゲル、5：1ヘキサン/EtOAc。
【０１７６】 C．4-ブロモ-3-(メトキシメチル)ベンズアルデヒド 一般方法14に従って（ただしトルエンの代わりにTHFを溶媒として）、P2B（7.
0g）をDIBAL-Hで処理した。粗生成物を、溶離液として11：1ヘキサン類/酢酸エ
チルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製したところ、6.2gのP2Cを無
色のゴム質として得た。Rf＝0.4、シリカゲル、5：1ヘキサン/EtOAc。
【０１７７】 D．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-ホルミル-2'-(メトキシメチル) -N-[(2-メトキシエトキシ)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法1に従ってP2C（6.2g）を鈴木カップリングに付すことにより、シリカ
ゲルクロマトグラフィー後に、P2Dを油状物として83％の収率で得た。
【０１７８】 E．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-ヒドロキシメチル-2'-(メトキ
シメチル)-N-[(2-メトキシエトキシ)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミ ド 一般方法11に従って、P2D（2.8g）を水素化ホウ素ナトリウムで還元すること
により、2.8gのP2Eを得た。
【０１７９】 F．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-ブロモメチル-2'-(メトキシメ
チル)-N-[(2-メトキシエトキシ)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法2に従って、P2E（2.8g）をトリフェニルホスフィンおよび四臭化炭
素で処理したところ、標題の化合物（2.3g）を72％の収率で得た。
【０１８０】 製造例3：2'-シアノ-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-(ヒドロキシ
メチル)-N-[(2-トリメチルシロキシ)エトキシメチル][1,1'-ビフェニル]-2-スル ホンアミド
【化８４】 A．4'-(アセトキシメチル)-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-ホルミ ル-N-[(2-トリメチルシロキシ)エトキシメチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホン
アミドアセトオキシム ピリジン20mlに溶解した7.0gのP4にヒドロキシルアミン塩酸塩（1.13g）を加
え、その混合物を室温で2時間撹拌した。酢酸無水物（5.1ml）を加え、混合物を
室温で1時間撹拌した。エタノール（5ml）を加え、その混合物を減圧下で濃縮し
た。残渣を酢酸エチルに取り出し、0.1N塩酸で2回、半飽和炭酸ナトリウム溶液
で2回、食塩水で1回洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
たところ、P3Aを橙色油状物として得た。
【０１８１】 B．4'-(アセトキシメチル)-2'-シアノ-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル) -N-[(2-トリメチルシロキシ)エトキシメチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンア
ミド P3Aを75mlのアセトニトリルに溶解し、DBU（4.0ml）を加え、その混合物を室
温で14時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り出し、0.1N塩酸
で2回、半飽和炭酸ナトリウム水溶液で1回洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮したところ、P3Bを橙色油状物として得た。
【０１８２】 C．2'-シアノ-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-(ヒドロキシメチル )-N-[(2-トリメチルシロキシ)エトキシメチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンア ミド P3Bを150mlのメタノールに溶解し、炭酸カリウム（1.5g）を加え、その混合物
を室温で2時間撹拌した。2N塩酸（5.5ml）を加え、混合物を濃縮した。残渣を酢
酸エチルに取り出し、重炭酸ナトリウム溶液に分配した。酢酸エチル層を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濃縮したところ、5.7gの粗製標題化合物を得た。これをさら
に精製することなく使用した。
【０１８３】 上記一般方法を応用して製造例4〜22を行った。製造例4〜22を以下の表に列挙
する。 一般方法による製造例
【化８５】 （P4） N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-ホルミル-4'-(ヒド
ロキシメチル)-N-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル][1,1'-ビフェニル]-
2-スルホンアミド （P5） 2'-クロロ-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-ホルミ
ル-N-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホン
アミド （P6） N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-ホルミル-2'-トリ
フルオロメチル)-N-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル][1,1'-ビフェニル
]-2-スルホンアミド （P7） N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-ホルミル-N-[(2-メ
トキシエトキシ)メチル]-2'-メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド （P8） N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-フルオロ-4'-ホル
ミル-N-[(2-メトキシエトキシ)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【０１８４】
【化８６】 （P9） 2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)[[2-(トリメチルシ
リル)エトキシ]メチル]アミノ]スルホニル]-2-(トリフルオロメチル)[1,1'-ビフ
ェニル]-4-メタノールメタンスルホナート （P10） 2-クロロ-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル][[2-(トリ
メチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]スルホニル][1,1'-ビフェニル]-4-メタ
ノールメタンスルホナート （P11） 4'-(ブロモメチル)-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-
フルオロ-N-[(2-メトキシエトキシ)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミ
ド （P12） 2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)[[2-(トリメチルシリ
ル)エトキシ)メチル]アミノ]スルホニル]-4-(ヒドロキシメチル)[1,1'-ビフェニ
ル]-2-メタノールメタンスルホナート （P13） 4'-[(メタンスルホニルオキシ)メチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イ
ソオキサゾリル)-N-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2'-メチル][1,1'-ビフェニ
ル]-2-スルホンアミド （P14） 2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)[[2-(トリメチルシリ
ル)エトキシ]メチル]アミノ]スルホニル]-2-(ヒドロキシメチル)[1,1'-ビフェニ
ル]-4-メタノールメタンスルホナート
【０１８５】
【化８７】 （P15） N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-ホルミル-2'-メチル
-N-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンア
ミド （P16） N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-ホルミル-N-[[2-(ト
リメチルシリル)エトキシ]メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド （P17） N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-ホルミル-N-[[2-メ
トキシエトキシ]メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド （P18） 4'-ブロモメチル-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-N-(2-
メトキシエトキシメチル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド （P19） N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[(メタンスルホニル
オキシ)メチル]-N-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル][1,1'-ビフェニル]
-2-スルホンアミド （P20） N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-ホルミル-N-[[2-(ト
リメチルシリル)エトキシ]メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【０１８６】
【化８８】 （P21） N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-ホルミル-4'-(ヒド
ロキシメチル)-N-[[2-メトキシエトキシ]メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホン
アミド （P22） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3
-イル)メチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-N-[[2-メトキシエトキシ
]メチル]-2'-ニトロ[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【０１８７】 （実施例） 実施例１ 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル] -N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【化８９】 A．N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4'-(ヒドロキシメチル)-N-[(2-メ
トキシエトキシ)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法1に従って、4-ブロモベンジルアルコール（750mg、4.0mmol）を[2-[[
(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)[(2-メトキシエトキシ)メチル]アミノ]スル
ホニル]フェニル]ボロン酸（1.0g、2.7mmol）とカップリングした。粗製残渣を
、3:4ヘキサン/EtOAcによるシリカゲルクロマトグラフィーにかけたところ、1A
（730mg、66％）を無色のゴム質として得た。Rf＝0.26、シリカゲル、2:3ヘキサ
ン/EtOAc。
【０１８８】 B．4'-ブロモメチル-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-N-[(2-メトキシ
エトキシ)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法2に従って、1A（730mg、1.64mmol）を、対応する臭化物に変換した。
粗製残渣を、4：1ヘキサン/EtOAcによるシリカゲルクロマトグラフィーにかけた
ところ、1B（750mg、90％）を無色のゴム質として得た。Rf＝0.66、シリカゲル
、1：1ヘキサン/EtOAc。
【０１８９】 C．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-N-(2-メトキシエトキシメチル)[1,1 '-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法4に従って、1B（255mg、0.5mmol）を2-ブチル-1,3-ジアザスピロ[4.4
]ノナ-1-エン-4-オン塩酸塩と反応させた。粗製残渣を3：4ヘキサン/EtOAcによ
るシリカゲルクロマトグラフィーにかけたところ、1Cをゴム質として得た。Rf＝
0.32、シリカゲル、1：1ヘキサン/EtOAc。
【０１９０】 D．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミ
ド 一般方法7に従って1Cを脱保護した。粗製残渣を分取用HPLCによって精製した
ところ、標題の化合物を白色固体として得た（130mg、2段階で49％）。融点77〜
81℃。元素分析（C29H34N4O4S・1.0H2Oとして）計算値：C，63.02；H，6.57；N
，10.14；S，5.80；実測値：C，62.75；H，6.16；N，9.85；S，5.54。
【０１９１】 実施例２ 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル] -N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-[(メチルアミノ)メチル][1,1'-ビフ ェニル]-2-スルホンアミド
【化９０】 A．4-ブロモ-3-ホルミル-ベンゾニトリル 4-ブロモ-3-メチルベンゾニトリル（14.0g、71.4mmol）の四塩化炭素（200mL
）溶液に、N-ブロモスクシンイミド（13.98g、78.55mmol）と過酸化ベンゾイル
（700mg）を加え、太陽灯で溶液を照射しながら、その混合物を8時間加熱還流し
た。混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮したところ明黄色固体（21g）を得
た。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１９２】 上で得た粗製化合物（21g）の無水DMSO（30mL）溶液に、アルゴン下で、無水
トリメチルアミンN-オキシド（6.97g、Soderquistら，Tetrahedron Letters，27 ，3961（1986）に従って製造した）を加え、その混合物を55℃で48時間撹拌した
。次に、混合物を冷却し、氷/水（150mL）に加え、得られた水性混合物をEtOAc
（100mL×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（100mL）で1回洗浄し、
乾燥し、エバポレートした。残渣を、8：1ヘキサン類/EtOAcによるシリカゲルク
ロマトグラフィーにかけたところ、2Aを白色固体として得た（6.1g、2段階で47
％。
【０１９３】 B．4'-シアノ-2'-ホルミル-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-N-(2-メト キシエトキシメチル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法1に従って、2A（3.0g、14mmol）を、N-[(2-メトキシエトキシ)メチル
]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオ
キソボロラン-2-イル)ベンゼンスルホンアミドとの鈴木カップリングに付した。
粗製残渣を、2：1ヘキサン/EtOAcによるシリカゲルクロマトグラフィーにかけた
ところ、3B（4.5g、68％）を無色のゴム質として得た。
【０１９４】 C．4'-シアノ-2'-(N-メチルアミノメチル)-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾ
リル)-N-(2-メトキシエトキシメチル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド CH2Cl2（47mL）中の2B（2.2g、4.69mmol）、MeNH2（8.03M EtOH溶液、2.33mL
、18.74mmol）および3Aモレキュラーシーブに、氷酢酸（1.13g、18.74mmol）を
加え、続いてNaB(AcO)3H（3.98g、18.74mmol）を加えた。反応混合物を室温で終
夜撹拌し、EtOAcで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液をH2Oで洗浄し、乾
燥し、濃縮した。残渣を、100：5 CH2Cl2/MeOHによるシリカゲルクロマトグラフ
ィーにかけたところ、2C（1.24g、55％）を無色のゴム質として得た。Rf＝0.2、
シリカゲル、100：5 CH2Cl2/MeOH。
【０１９５】 D．2'-(N-t-ブトキシカルボニル-N-メチルアミノメチル)-4'-シアノ-N-(3,4-
ジメチル-5-イソオキサゾリル)-N-(2-メトキシエトキシメチル)[1,1'-ビフェニ
ル]-2-スルホンアミド THF（10mL）中の2C（1.3g、2.68mmol）、トリエチルアミン（434mg、4.3mmol
）および4-ジメチルアミノピリジン（33mg、0.27mmol）に、THF（10mL）中の二
炭酸ジ-t-ブチル（703mg、3.22mmol）を滴下した。反応混合物を室温で3時間撹
拌した。10％NH4Cl水溶液を加え、その混合物をEtOAcで抽出した。抽出物をH2O
と食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を、7：4ヘキサン/EtOAcによるシリ
カゲルクロマトグラフィーにかけたところ、2D（1.1g、70％）を無色のゴム質と
して得た。Rf＝0.57、シリカゲル、2：3ヘキサン/EtOAc。
【０１９６】 E．2'-(N-t-ブトキシカルボニル-N-メチルアミノメチル)-N-(3,4-ジメチル-5 イソオキサゾリル)-4'-ホルミル-N-(2-メトキシエトキシメチル)[1,1'-ビフェニ ル]-2-スルホンアミド THF（18mL）中の2D（1.03g、1.76mmol）に、水素化ジイソブチルアルミニウム
（1M CH2Cl2溶液、5.29mL、5.29mmol）を滴下した。反応混合物を室温で4時間撹
拌した。MeOH（20mL）を加え、その混合物を20分間撹拌した。次にその混合物を
H2Oに加え、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物をH2Oと食塩水で洗浄し、乾燥し
、濃縮した。残渣を、5：6ヘキサン/EtOAcによるシリカゲルクロマトグラフィー
にかけたところ、2E（325mg、31％）を無色のゴム質として得た。Rf＝0.37、シ
リカゲル、1：1ヘキサン/EtOAc。
【０１９７】 F．2'-(N-t-ブトキシカルボニル-N-メチルアミノメチル)-4'-ヒドロキシメチ
ル-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-N-(2-メトキシエトキシメチル)[1,1' -ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法11に従い、水素化ホウ素ナトリウムを使って2Eを還元することにより
、2Fを得た。これを精製することなく次の工程に使用した。
【０１９８】 G．4'-ブロモメチル-2'-(N-t-ブトキシカルボニル-N-メチルアミノメチル)-N- (3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-N-(2-メトキシエトキシメチル)[1,1'-ビフ ェニル]-2-スルホンアミド 一般方法2に従って、2Fを四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンで処理し
たところ、2Gを78％の収率で得た。
【０１９９】 H．2'-(N-t-ブトキシカルボニル-N-メチルアミノメチル)-4'-[(2-ブチル-4-オ キソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]-N-(3,4-ジメチル-5
イソオキサゾリル)-N-(2-メトキシエトキシメチル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホ ンアミド 一般方法4に従って、2Gを、2-n-ブチル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-4
-オン塩酸塩で処理したところ、2Hを79％の収率で得た。
【０２００】 I．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-[(メチルアミノ)メチル][1,1'-
ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法7に従って、2H（170mg、0.22mmol）を脱保護したところ、標題の化合
物を67％の収率で得た。Rf＝0.39、シリカゲル、10：1 CH2Cl2/MeOH。融点194〜
200℃。LRMS（m/z）578（MH＋）。
【０２０１】 実施例3 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル] -2'-ホルミル-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-[1,1'-ビフェニル]-2-ス
ルホンアミド
【化９１】 A．4'-シアノ-2'-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサ ゾリル)-N-(2-メトキシエトキシメチル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド トルエン（30mL）中の2B（1.28g、2.73mmol）、エチレングリコール（1.69g、
27.3mmol）およびp-トルエンスルホン酸（38mg）の混合物を、ディーン-スター
ク（Dean-Stark）水分離器を使用しながら、130℃で5時間加熱した。冷却後、混
合物をEtOAcで希釈した。有機液を分離し、H2Oと食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮
した。残渣を、5：4ヘキサン/EtOAcによるシリカゲルクロマトグラフィーにかけ
たところ、3A（1.1g、79％）を無色のゴム質として得た。Rf＝0.57g、シリカゲ
ル、1：2ヘキサン/EtOAc。
【０２０２】 B．2'-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-4'-ホルミル-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキ サゾリル)-N-(2-メトキシエトキシメチル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド THF（21mL）中の3A（1.1g、2.14mmol)に、0℃で、DIBAL-H（1M CH2Cl2溶液、4
.28mL、4.28mmol）を滴下した。反応系を室温で終夜撹拌した。MeOH（20mL）を
加え、反応系を5分間撹拌した。その混合物を冷0.1N HCl溶液（150mL）に注ぎ込
み、5分間振とうした後、3：1 EtOAc/ヘキサンで抽出した。合わせた有機抽出物
をH2Oと食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を、3：4ヘキサン/EtOAcによ
るシリカゲルクロマトグラフィーにかけたところ、3B（710mg、64％）を無色の
ゴム質として得た。Rf＝0.45、シリカゲル、2：3ヘキサン/EtOAc。
【０２０３】 C．2'-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-4'-ヒドロキシメチル-N-(3,4-ジメチル-5 イソオキサゾリル)-N-(2-メトキシエトキシメチル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホ ンアミド 一般方法11に従って、3B（710mg、1.4mmol）を水素化ホウ素ナトリウム還元反
応に付すことにより、3Cを得た。これをさらに精製することなく次の反応工程に
使用した。
【０２０４】 D．4'-ブロモメチル-2'-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-N-(3,4-ジメチル-5-イソ オキサゾリル)-N-(2-メトキシエトキシメチル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンア ミド 一般方法2に従って、3Cを四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンで処理し
た。粗製残渣を、3：2ヘキサン/EtOAcによるシリカゲルクロマトグラフィーにか
けたところ、3D（750mg、94％）を無色のゴム質として得た。Rf＝0.74、シリカ
ゲル、1：2ヘキサン/EtOAc。
【０２０５】 E．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-2'-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-N- (2-メトキシエトキシメチル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法4に従って、3D（750mg、1.3mmol）を、2-n-ブチル-1,3-ジアザスピロ
[4.4]ノナ-1-エン-4-オン塩酸塩（387mg、1.68mmol）で処理した。粗製残渣を、
100：1.7 CH2Cl2/MeOHによるシリカゲルクロマトグラフィーにかけたところ、3E をゴム質として得た（830mg、93％）。Rf＝0.40、シリカゲル、100：5 CH2Cl2/M
eOH。
【０２０６】 F．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-2'-ホルミル-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-[1,1'-ビフェニル]-2- スルホンアミド 一般方法7に従って3E（830mg、1.20mmol）を脱保護した。粗製残渣を、まず10
0：1.5 CH2Cl2/MeOH、次に100：4 CH2Cl2/MeOHによるシリカゲルクロマトグラフ
ィーにかけたところ、標題の化合物をゴム質として得た（480mg、72％）。Rf＝0
.16、シリカゲル、100：5 CH2Cl2/MeOH。
【０２０７】 実施例4 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル] -N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-[(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-ピロリ ジニル)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【化９２】 CH2Cl2（4mL）中の3F（110mg、0.20mmol）に、4-アミノ-2,2-ジメチルブタン
酸塩酸塩（98mg、0.59mmol）［Scheinmannら，J. Chem. Research (S)，414-415
（1993）］および3Åモレキュラーシーブを加え、続いて氷酢酸（35mg、0.59mmo
l）を加え、次に酢酸ナトリウム（48mg、0.59mmol）を加えた。その混合物を8分
間撹拌した後、NaB(AcO)3H（124mg、0.59mmol）を加えた。反応混合物を室温で2
時間撹拌し、EtOAcで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液をH2Oと食塩水で
洗浄し、乾燥し、濃縮した。この物質をCH2Cl2（6mL）に溶解し、1,3-ジイソプ
ロピルカルボジイミド（32mg、0.25mmol）を加えた。反応混合物を室温で2時間
撹拌し、CH2Cl2で希釈し、H2Oと食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を分
取用HPLCで精製することにより、標題の化合物を白色固体として得た（40mg、2
段階で31％）。融点104〜110℃。元素分析（C36H45N5O5S・0.8H2Oとして）計算
値：C，64.13；H，6.97；N，10.39；S，4.75；実測値：C，64.18；H，6.60；N，
10.23；S，4.50。
【０２０８】 実施例5 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル] -2'-ホルミル-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-[1,1'-ビフェニル]-2-ス
ルホンアミド（3Fの代替製造法） A．2-[(2'-ブロモ-5'-ホルミル)フェニル)]-1,3-ジオキソラン 2-[(2'-ブロモ-5'-シアノ)フェニル)]-1,3-ジオキソラン（103g、404mmol、1.
0等量）［Zhang，H.-Y.ら、Tetrahedron，50，11339-11362（1994）］のトルエ
ン（2.0L）溶液に、−78℃で、DIBAL-H（1.0Mトルエン溶液、445mL、445mmol、1
.1等量）を30分間かけて加えた。その溶液を0℃に温めた。1時間後に、ロッシェ
ル塩（125g）の水（200mL）溶液を加え、その混合物を室温に温め、16時間激し
く撹拌した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸エチル（1L）と1N塩酸（800mL）に分
配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（800mL）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、濃縮したところ、70.5gの粗製5Aを黄色固体として得た。こ
れをさらに精製することなく使用した。
【０２０９】 B．2-[(2'-ブロモ-5'-ヒドロキシメチル)フェニル)]-1,3-ジオキソラン 粗製5A（49.7g、約193mmol、1.0等量）の無水エタノール（1300mL）溶液に、0
℃で、水素化ホウ素ナトリウム（3.66g、96.7mmol、0.5等量）を加えた。2時間
後に、10％リン酸二水素ナトリウム水溶液（50mL）を加え、その混合物を撹拌し
、室温まで温めた。混合物を濃縮した後、酢酸エチル（800mL）と飽和重炭酸ナ
トリウム（500mL）に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮したと
ころ、49.0gの粗製5Bを黄色油状物として得た。これをさらに精製することなく
使用した。
【０２１０】 C．2-[(2'-ブロモ-5'-ブロモメチル)フェニル)]-1,3-ジオキソラン 粗製5B（49.0g、約189mmol、1.0等量）と四臭化炭素（69.0g、208mmol、1.1
等量）のTHF溶液に、0℃で、トリフェニルホスフィン（52.7g、199mmol、1.05等
量）を少しずつ15分間かけて加えた。2時間後に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
（20mL）を加え、その混合物を室温に温めた後、濃縮した。エーテル（500mL）
を加え、得られた混合物を濾過した。濾液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液は8：1ヘキサン類/酢酸エチ
ル）にかけたところ、5Cを白色固体として得た（31.1g、2-[(2'-ブロモ-5'-シア
ノ)フェニル)]-1,3-ジオキソランから51％）。
【０２１１】 D．2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-4-[(2-n-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピ
ロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]ブロモベンゼン DMF（400mL）中の2-n-ブチル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-4-オン塩酸
塩（18.7g、96.5mmol、1.0等量）の混合物に、0℃で、水素化ナトリウム（60％
鉱油分散液、9.65g、241mmol、2.5等量）を少しずつ15分間かけて加えた。その
混合物を撹拌し、15分間かけて室温に温めた。この混合物に導管を通して5C（31
.1g、96.5mmol、1.0等量）のDMF（100mL）溶液を加えた。14時間後に、その混合
物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（500mL）と10％リン酸二水素ナトリウム水溶
液（300mL）に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮したところ、
粗製5Dを橙色油状物（42.7g）として得た。これをさらに精製することなく使用
した。
【０２１２】 E．4-[(2-n-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メ
チル]-2-ホルミル-ブロモベンゼン 粗製5D（6.0g、約13.6mmol、1.0等量）のTHF（180mL）溶液および1N塩酸（30m
L）を65℃で1.5時間加熱した。その混合物を冷却した後、飽和炭酸ナトリウム水
溶液（75mL）と酢酸エチル（200mL）で処理した。有機層を取り出し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮した後、さらにトルエンとの共沸によって乾燥したところ
、5Eを、少量のトルエンを含む粗製黄色油状物（8.2g）として得た。この物質を
さらに精製することなく使用した。
【０２１３】 F．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル-2'-ホルミル-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-N-(2-メトキシエトキシ メチル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法1に従って、5Eと[2-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)[(2-メトキ
シエトキシ)メチル]アミノ]スルホニル]フェニル]ボロン酸とのパラジウム触媒
鈴木カップリングを行ったところ、5Fを60％の収率で得た。
【０２１４】 G．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-2'-ホルミル-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-[1,1'-ビフェニル]-2- スルホンアミド 一般方法7に従って5Fの脱保護を行うことにより、標題の化合物（5G＝3F）を7
3％の収率で得た。Rf＝0.2（シリカゲル、CH2Cl2/MeOH［100：5］を使用）。
【０２１５】 実施例６ 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル] -N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-ピロリ
ジニル)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド（4の代替製造法） 実施例4に記載した手順と同様の手順を用いて、5Gから標題の化合物（6＝4）
を白色固体として得た（945mg、35％）。融点104〜110℃。元素分析（C36H45N5O 5 S・0.8H2Oとして）計算値：C，64.13；H，6.97；N，10.39；S，4.75；実測値：
C，64.18；H，6.60；N，10.23；S，4.50。
【０２１６】 実施例7 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル] -N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-[(3-メチル-2-オキソ-1-イミダゾリ ジニル)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【化９３】 A．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-N-(2-メトキシエトキシメチル)-2'- [(3-メチル-2-オキソ-1-イミダゾリジニル)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホ ンアミド 5F（0.3g、0.46mmol）のCH2Cl2（15mL）溶液に、3Åモレキュラーシーブ（1mL
）、N-メチルエチレンジアミン（0.051g、0.69mmol）および氷酢酸（0.828g、1.
38mmol）を加え、得られた混合物をアルゴン下で15分間撹拌した。次に、その混
合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.292g、1.38mmol）を加え、得
られた混合物を室温で3時間撹拌した。次にセライトを通してその溶液を濾過し
、セライトをCH2Cl2（25mL）で洗浄した。合わせた濾液を水（50mL×2）で洗浄
し、乾燥し、エバポレートしたところ、無色のゴム質（0.32g）を得た。このゴ
ム質をCH2Cl2（10mL）に再溶解した後、カルボニルジイミダゾール（0.112g、0.
69mmol）を加えた。得られた混合物を室温で24時間撹拌した。次にその混合物を
水（15mL）で洗浄し、乾燥し、エバポレートしたところ、無色のゴム質を得た。
次に、1：1ヘキサン：EtOAcを使ってシリカゲルクロマトグラフィーで精製する
とにより、7A（0.17g、50％）を無色のゴム質として得た。
【０２１７】 B．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-[(3-メチル-2-オキソ-1-イミダ
ゾリジニル)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 7A（0.165g、0.225mmol）の95％EtOH（2mL）溶液に、6N塩酸水溶液（2mL）を
加え、得られた溶液を1時間加熱還流した。次に、その混合物を重炭酸ナトリウ
ム水溶液でpH7に中和し、続いて重硫酸ナトリウム水溶液を使ってpH6に再び酸性
化した。次にその混合物をEtOAc（30mL×3）で抽出した。次に、合わせた有機抽
出物を水で1回洗浄し、乾燥し、エバポレートした。残渣を、5％MeOH/塩化メチ
レンにより、シリカゲルで精製したところ、標題の化合物（0.13g、89％）を明
黄色固体として得た。1H NMR（CDCl3）δ0.89（t，J=7.0Hz，3H）、1.26-1.60（
m，4H）、1.87（s，3H）、1.97（m，8H）、2.16（s，3H）、2.35（t，J=7.6Hz，
2H）、2.72（s，3H）、3.29（br s，4H）、4.10（s，2H）、4.72（m，2H）、7.1
3-7.92（m，7H）。
【０２１８】 実施例8 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル] -2'-[(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-ピロリジニル)メチル]-N-(2-ピラジニル)[1,1' -ビフェニル]-2-スルホンアミド
【化９４】 A．N-tert-ブチル-4'-[(2-n-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1- エン-3-イル)メチル]-2'-ホルミル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法1に従って、粗製5E（8.3g、約13.6mmol）を[2-(N-tert-ブチルスルフ
ァモイル)フェニル]ボロン酸との鈴木カップリングに付した。粗製残渣をトリエ
チルアミン不活化シリカゲルによるクロマトグラフィー（1：1ヘキサン類/酢酸
エチル溶離液）にかけたところ、8A（5.03g、5Cから71％）を橙色油状物として
得た。
【０２１９】 B．N-tert-ブチル-4'-[(2-n-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1- エン-3-イル)メチル]-2'-[(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-ピロリジニル)メチル][1, 1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 8A（2.0g、3.81mmol、1.0等量）、4-アミノ-2,2-ジメチルブタン酸塩酸塩（1.
28g、7.64mmol、2.0等量）、新たに活性化した3Åモレキュラーシーブ（5.0g）
およびメタノール（35mL）の混合物を室温で撹拌した。固形の85％水酸化カリウ
ム（225mg）を加えてpHを6.5に調節した。1.5時間後にシアノ水素化ホウ素ナト
リウム（120mg、1.91mmol、１.5等量）を加え、その混合物をさらに2時間撹拌し
た。固形の85％水酸化ナトリウム（640mg）を加え、その混合物を濾過し、濾液
を濃縮した。残渣に乾燥ジクロロメタン（35mL）とEDCI（1.10g、5.72mmol、1.5
等量）を加え、その混合物を室温で17時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液
（100mL）を加え、水層をジクロロメタン（150mL×3）で抽出した。合わせた有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮したところ、8B（2.50g）を粗製黄色油状
物として得た。これをさらに精製することなくそのまま使用した。
【０２２０】 C． 4'-[(2-n-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-2'-[(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-ピロリジニル)メチル][1,1'-ビフェニ
ル]-2-スルホンアミド 粗製8B（2.50g）をトリフルオロ酢酸（16mL）に溶解し、得られた溶液を室温
で7時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、残渣に飽和重炭酸ナトリウム水溶
液を加えた。この混合物を酢酸エチル（50mL×3）で抽出し、合わせた有機抽出
物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー
（溶離液は5％メタノール/ジクロロメタン）により、8C（0.98g、8Aから45％）
を黄色固体として得た。
【０２２１】 D．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-2'-[(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-ピロリジニル)メチル]-N-(2-ピラジニル)[1 ,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 8C（110mg、0.19mmol、1.0等量）のDMF（2.5mL）溶液を、室温にて、水素化ナ
トリウム（60％鉱油分散液、17mg、0.43mmol、2.2等量）で処理した。10分後に2
-クロロピラジン（68μl、0.76mmol、4.0等量）を注射器で加え、その混合物を
まず120℃で2時間、次に130℃で6時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取用
逆相HPLCで部分精製した。生成物を含む画分をエバポレートし、残渣をジクロロ
メタンと10％リン酸二水素ナトリウム水溶液とに分配した。水相をpH5に調節し
、ジクロロメタンでさらに2回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム
で乾燥し、エバポレートし、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液は3
％メタノール/ジクロロメタン）にかけたところ、なお不純な生成物（70mg）を
得た。この物質をイオン交換クロマトグラフィーにかけたところ、凍結乾燥後に
、純粋な標題化合物（8mg、6％）を白色粉末として得た。1H NMR（CDCl3，400MH
z）δ8.52（s，1H）、8.29（dd，J＝1および8Hz，1H）、8.16（d，J＝3Hz，1H）
、7.97（s，1H）、7.60（dt，J＝1および7Hz，1H）、7.55（dt，J＝1および7Hz
，1H）、7.20（dd，J＝1および7Hz，1H）、7.01（s，2H）、6.96（s，1H）、4.6
0（AB四重線，J＝16Hz，2H）、4.15（AB四重線，J＝16Hz，2 H）、3.16（m，2H
）、2.34（dd，J＝7および8Hz，2H）、1.97（m，6H）、1.87（t，J＝7Hz，2H）
、1.82（m，2H）、1.61（m，2H）、1.36（六重線，J＝7Hz，2 H）、1.17（s，3H
）、1.16（s，3H）、0.90（t，J＝7Hz，3H) 。 LRMS m/z 643（ESI+モード）。
【０２２２】 実施例9 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル] -N-(3-クロロ-2-ピラジニル)-2'-[(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-ピロリジニル)メ
チル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【化９５】 8C（100mg、0.18mmol、1.0等量）のDMF（1.8mL）溶液を、室温にて、水素化ナ
トリウム（60％鉱油分散液、8.5mg、0.21mmol、1.2等量）で処理した。10分後に
、2,3-ジクロロピラジン（79mg、0.53mmol、3.0等量）を注射器で加え、その混
合物をまず60℃で3時間、次に85℃で14時間、次に120℃で5時間加熱した。実施
例8で述べたように後処理と精製を行ったところ、凍結乾燥後に標題の化合物（7
.4mg、10％）を白色粉末として得た。1H NMR（CDCl3，400MHz）δ8.40（dd，J＝
1および8Hz，1H）、8.0（m，2H）、7.68（dt，J＝1および7Hz，1H）、7.61（dt
，J＝1および7Hz，1H）、7.22（dd，J＝1および7Hz，1H）、7.16（s，1H）、7.0
5（d，J＝8Hz，1H）、6.89（d,J＝8Hz，1H）、6.85（br s，2H）、4.87（AB四重
線，J＝16Hz，2H）、4.31（d，J＝16Hz，1H）、4.15（d，J＝16Hz，1H）、3.16
（m，2H）、2.82（t，J＝7Hz，2H）、1.90〜2.20（m，8H）、1.82（m，2H）、1.
66（m，2H）、1.38（六重線，J＝7Hz，2H）、1.22（s，3H）、1.14（s，3H）、0
.92（t，J＝7Hz，3H）ppm。LRMS m/z 677、679（ESI+モード）；m/z 675、677（
ESI-モード）。
【０２２３】 実施例10 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル] -N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-[(2-オキソ-1-ピロリジニル)メチル ][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【化９６】 実施例4で述べたように、3Fおよび4-アミノ酪酸から、標題の化合物を51％の
収率で白色固体として得た。融点95〜100℃。1H NMR（CDCl3）δ 0.90（t，J＝7
.3Hz，3H)，1.36（m，2H)，1.61（m，2H)，1.82〜2.10（m，15H)，2.17（s，3H)
，2.36（m，2H)，3.41（m，2H)，4.20（m，2H)，4.72（s，2H)，7.00〜7.90（m
，7H）。
【０２２４】 実施例11 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル] -2'-[(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-ピロリジニル)メチル]-N-(3,6-ジメチル-2-ピ
ラジニル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【化９７】 8C（200mg、0.36mmol、1.0等量）、酢酸パラジウム（4mg、0.02mmol、0.05等
量）、(S)-BINAP（2.5mg、0.02mmol、0.05等量）およびトルエン（5mL）の混合
物を窒素で10分間スパージングした。2-クロロ-3,6-ジメチルピラジン（83μl、
0.71mmol、2.0等量）を注射器で加え、続いて水素化ナトリウム（60％鉱油分散
液、28mg、0.71mmol、2.0等量）を加えた。その混合物を80℃で15時間加熱した
。冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、pH5〜6に調節した10％リン酸ナト
リウム水溶液に分配し、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機
抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、エバポレートしたところ、黄色油状
物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液は1：3ヘキサン類/酢
酸エチル）にかけたところ、標題の化合物（50mg、21％）を灰白色固体として得
た。1H NMR（CD30D，400MHz）δ 8.14（d，J＝7Hz，1H）、7.75（br s，1H）、7
.49（m，2H）、7.11（dd，J＝1および7Hz，1H）、6.87（s，2H）、6.70（s，1H
）、4.65（br s，2 H）、4.11（s，2H）、3.95（m，2H）、2.92（m，2H）、2.29
（br s，2H）、2.17（s，3H）、2.06（s，3H）、1.79（m，6H）、1.68（m，2H）
、1.65（m，2H）、1.41（m，2H）、1.17（m，2H）、1.03（s，3H）、1.00（s，3
H）、0.72（t，J＝7Hz，3H）。LRMS m/z 671（ESI+モード）；m/z 669（ESI-モ
ード）。
【０２２５】 実施例12 N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-2'-[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'-ビフェ
ニル]-2-イル]メチル]-N,N',N'-トリメチル尿素
【化９８】 CH2Cl2（0.6mL）およびDMF（0.15mL）中の2I（34.7mg、0.06mmol）に、塩化ジ
メチルカルバモイル（6.5mg、0.06mmol）を加え、続いてトリエチルアミン（6.7
mg、0.066mmol）を加えた。得られた混合物を室温で2日間撹拌した。その混合物
を陰イオン交換クロマトグラフィーで精製することにより、標題の化合物（90％
）を得た。特性は実施例73に記載する。
【０２２６】 実施例13 N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'-ビフェ ニル]-2-イル]メチル]-N'-(1,1-ジメチルエチル)-N-メチル尿素
【化９９】 CH2Cl2（0.6mL）およびDMF（0.15mL）中の2I（34.7mg、0.06mmol）に、t-ブチ
ルイソシアナート（6.0mg、0.06mmol）を加え、得られた混合物を室温で2日間撹
拌した。その混合物を陰イオン交換クロマトグラフィーで精製することにより、
標題の化合物（90％）を得た。特性は実施例74に記載する。
【０２２７】 実施例14 [[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル ]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'-ビフェニ ル]-2-イル]メチル]メチルカルバミン酸エチルエステル
【化１００】 2Iおよびクロロギ酸エチルから、実施例12に記載した手順と同様の手順で、標
題の化合物を製造した（90％）。特性は実施例75に記載する。
【０２２８】 実施例15 [[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル ]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'-ビフェニ ル]-2-イル]メチル]メチルカルバミン酸2-メチルプロピルエステル
【化１０１】 2Iおよびクロロギ酸イソブチルから、実施例12に記載した手順と同様の手順で
、標題の化合物を製造した（90％）。特性は実施例76に記載する。
【０２２９】 実施例16 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル] -2'-[(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-ピロリジニル)メチル]-N-(3-メトキシ-2-ピラ
ジニル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【化１０２】 8C（486mg、0.86mmol）および2-クロロ-3-メトキシピラジン（250mg、1.72mmo
l）［Uchimaru，F.ら，Chem. Pharm. Bull.，20，2204-2208（1972）］から、実
施例9で使用した手順と同様の手順で、標題の化合物を製造した。抽出処理の後
、粗生成物を分取用逆相HPLCにかけることにより、凍結乾燥後に、標題の化合物
（24mg、4％）を灰白色固体として得た。1H NMR（CDCl3，400MHz）δ10.8（br s
，2H）、8.36（dd，J＝1および8Hz，1H）、7.50〜7.65（m，4H）、7.19（dd，J
＝1および7Hz，1H）、7.15（s，1H）、7.01（s，2H）、4.92（AB四重線，J＝16H
z，2H）、4.20（AB四重線，J＝16Hz，2H）、3.99（s，3H）、3.18（m，2H）、2.
82（m，2H）、2.18（m，4H）、1.96（m，4H）、1.82（m，2H）、1.63（m，2H）
、1.32（m，2H）、1.21（s，3H）、1.12（s，3H）、0.87（t，3H，J＝7Hz，3H)
。LRMS m/z 673（ESI+モード）；m/z 671（ESI-モード）。HPLC保持時間25.52分
（方法B）。
【０２３０】 実施例17 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル] -2'-ホルミル-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-[1,1'-ビフェニル]-2-ス
ルホンアミド
【化１０３】 A．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-2'-ホルミル-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-N-(2-メトキシエトキ
シメチル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法1に従って、5Eと[2-[[(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)[(2-メト
キシエトキシ)メチル]アミノ]スルホニル]フェニル]ボロン酸とのパラジウム触
媒鈴木カップリングを行うことにより、シリカゲルクロマトグラフィー後に、17 A を得た（81％）。
【０２３１】 B．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-2'-ホルミル-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-[1,1'-ビフェニル]-2- スルホンアミド 一般方法7に従って17Aを6N塩酸で処理することにより、標題の化合物を得た（
85％）。Rf＝0.38、5％MeOH/塩化メチレン。
【０２３２】 実施例18 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル] -N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-[(2-オキソ-1-ピロリジニル)メチル ][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【化１０４】 実施例4で述べたように、17Bと4-アミノ酪酸とを使って、標題の化合物を白色
固体として得た（25％）。融点97〜103℃。1H NMR（CDCl3）δ 0.90（t，J＝7Hz
，3H）、1.36（m，2H）、1.62（m，2H）、1.80〜2.10（m，13H）、2.26（s，3H
）、2.39（m，4H）、3.31（m，2H）、4.20（s，2H）、4.73（s，2H）、7.05〜8.
10（m，7H）。
【０２３３】 実施例19 (S)-N-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'- ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-[2-メチル-1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾー
ル-5-イル)プロピル]ペンタンアミド
【化１０５】 A．(S)-5-(1-アミノ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール BOC-L-バリン（4.34g、20.0mmol）のジクロロメタン（20mL）溶液を0℃に冷却
し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（2.06g、10.0mmol）のジクロロメタン（5
mL）溶液で滴下処理した。1時間後に、生成した白色固体を濾過によって除去し
、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をピリジン（15mL）に溶解し、ピリジン（5mL
）中のアセトアミドキム（488mg、6.6mmol）で処理し、その混合物を1時間加熱
還流した。ピリジンを減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有
機相を水で数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにかけて10％酢酸エチル/ヘキサンで溶出したところ、生
成物（0.62g、25％）を白色固体として得た。
【０２３４】 上記生成物の3M塩酸（10mL）溶液を室温で1時間撹拌した。その混合物を減圧
下で蒸発乾固した後、トルエンと共沸させた。これにより19Aを白色固体として
得た（100％）。
【０２３５】 B．2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'-ビフ
ェニル]カルボキサルデヒド 一般方法7に従ってP17（0.35g、0.79mmol）を脱保護した。抽出と濃縮により
、200mg（71％）の19Bを黄色固体として得た。これを精製することなく使用した
。
【０２３６】 C．(S)-[[1-[2'-[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1, 1'-ビフェニル]-4-イルメチルアミノ]-2-メチルプロピル]-3-メチル-1,2,4-オキ サジアゾール ジクロロエタン（8mL）中の19B（100mg、0.28mmol）と19A（53mg、0.28mmol）
の混合物を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（74mg、0.35mmol）で一度
に処理し、その混合物をアルゴン下に室温で撹拌した。1時間後、混合物にトリ
アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（32mg、0.15mmol）を追加し、さらに45分間
撹拌し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpH6に調節した。その混合物を5
0mLのジクロロメタンで希釈し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮したところ、粗製19C（110mg、79％）を得た。これを精製することなく
次の工程に使用した。
【０２３７】 D．(S)-N-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1, 1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-[2-メチル-1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾ ール-5-イル)プロピル]ペンタンアミド 19C（100mg、0.20mmol）、ジクロロメタン（5mL）およびトリエチルアミン（7
0mL、0.5mmol）の混合物を塩化バレリル（60mg、0.5mmol）で処理し、その混合
物をアルゴン下で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を2M水酸
化ナトリウム（1mL）および2-プロパノール（2mL）で処理し、室温で1.5時間撹
拌した。クエン酸を加えてpHを5〜6に調節し、その混合物をジクロロメタンで抽
出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮することによっ
て得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、30→50％酢酸エチル/ヘキ
サン類を使って溶出させることにより、標題の化合物（73mg、63％）を白色泡状
物として得た。ESIMS（NH3）m/z 580（MH＋，100）、597（M＋NH4 ＋，20）、117
6（2M＋NH4 ＋，10）。HRMS（C30H37N5O5S（MH＋）として）計算値580.2593、実
測値580.2619。
【０２３８】 実施例20 N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-[(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-ピロ
リジニル)メチル]-4'-[(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3 -イル)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【化１０６】 A．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-[(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-ピ ロリジニル)メチル]-4'-ヒドロキシメチル-N-(2-メトキシエトキシメチル)[1,1' -ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法5に従って、製造例P21（4.25g、9.0nmol）を、4-アミノ-2,2-ジメチ
ルブタン酸エチル塩酸塩（2.13g、10.9mmol）と反応させた。粗製残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（5％メタノール/ジクロロメタン溶離液）にかけたとこ
ろ、3.05gの20A（59％）を橙色油状物として得た。
【０２３９】 B．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-[(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-ピ ロリジニル)メチル]-4'-[(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン -3-イル)メチル]-N-(2-メトキシエトキシメチル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホン アミド 20A（500mg、0.87mmol、1.0等量）、トリフェニルホスフィン（344mg、1.3mmo
l、1.5等量）および2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（184m
g、1.1mmol、1.2等量）のテトラヒドロフラン（5mL）溶液を、0℃にて、アゾジ
カルボン酸ジエチル（206μl、1.3mmol、1.5等量）で処理した。その混合物を室
温まで温め、16時間撹拌した後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（溶離液は3：2ヘキサン類/アセトン）にかけたところ、20Bと2-エチル-5,7-
ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンとを含む混合物（重量比約3：1）320mgを
得た。
【０２４０】 C．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-[(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-ピ ロリジニル)メチル]-4'-[(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン -3-イル)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法8（エタノール）に従って20B（320mg）を脱保護した。粗製残渣を逆
相分取用HPLCで精製した後、塩酸でpH4に調節した食塩水から生成物を抽出（酢
酸エチル50mL×3）することにより、凍結乾燥後に、135mgの標題化合物（20Aか
ら24％）を得た。融点95〜104℃。MS m/e 641（ESI+モード）。MS m/e 639（ESI
-モード）。HPLC保持時間3.43分（方法C）。
【０２４１】 実施例21 N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[2-(2-メトキシエチル)-4-オキソ- 1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スル
ホンアミド
【化１０７】 A．1-[(3-メトキシ-1-オキソプロピル)アミノ]シクロペンタン-1-カルボン酸
メチル EDCI（1.77g、9.24g、1.1等量）、トリエチルアミン（3.5mL、25.2mmol、3.0
等量）、4-ジメチルアミノピリジン（20mg、0.18mmol、0.02等量）およびジクロ
ロメタン（100mL）の混合物に、室温で、3-メトキシプロパン酸（1.65mL、17.6m
mol、2.1等量）を加えた。5分後に、1-アミノシクロペンタン-1-カルボン酸メチ
ル塩酸塩（1.50g、8.4mmol、1.0等量）を加え、その混合物を室温で18時間撹拌
した。反応混合物を1N塩酸に分配し、水相をジクロロメタンで1回抽出した。合
わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣のシリカゲルクロ
マトグラフィー（溶離液は1：3ヘキサン類/酢酸エチル）により、1.30gの21A（6
7％）を無色の油状物として得た。
【０２４２】 B．1-[(3-メトキシ-1-オキソプロピル)アミノ]シクロペンタン-1-カルボン酸 21A（1.25g、5.5mmol、1.0等量）、水酸化リチウム水和物（300mg、7.1mmol、
1.3等量）、THF（10mL）および水（10mL）の混合物を、室温で5.5時間撹拌した
。1N塩酸（10mL）を加え、その混合物を固形の塩化ナトリウムで飽和させた後、
酢酸エチル（30mL×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮したところ、0.95gの21B（80％）を白色固体として得た。
【０２４３】 C．1-[(3-メトキシ-1-オキソプロピル)アミノ]シクロペンタン-1-カルボキサ
ミド THF（20mL）に懸濁した21B（0.95g、4.4mmol、1.0等量）を、室温にて、1,1'-
カルボニルジイミダゾール（930mg、5.7mmol、1.3等量）で処理した。30分後に
、その混合物を−78℃に冷却し、アンモニアガスを導入した。得られた不均一混
合物を室温に温め、16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣に塩化ナトリウムで
飽和した1N塩酸を加えた。その水性混合物を酢酸エチル（50mL×6）で抽出し、
合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮したところ、500mgの21C（53％
）を白色固体として得た。
【０２４４】 D．2-(2-メトキシエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-4-オン 21C（460mg、2.15mmol、1.0等量）、水酸化カリウム（288mg、4.30mmol、2.0
等量）およびメタノール（15mL）の溶液を20時間加熱還流した。その混合物を冷
却し、固形の塩化アンモニウムを加え、溶媒を蒸発させた。水を加え、その混合
物を酢酸エチル（30mL×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液は4％メタノ
ール/ジクロロメタン）にかけたところ、162mgの21D（38％）を琥珀色の油状物
として得た。
【０２４５】 E．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[2-(2-メトキシエチル)-4-オキ ソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-ス ルホンアミド 一般方法４に従って、21D（75mg、0.38mmol、1.0等量）を、P18（195mg、0.38
mmol、1.0等量）でアルキル化した。得られた粗製橙色油状物をメタノール（7mL
）に溶解した。濃塩酸（7mL）を加え、その溶液を55℃で14時間加熱した。反応
混合物を濃縮した後、酢酸エチルとpH5のリン酸ナトリウム緩衝液に分配した。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗製残渣を得た。シリカゲルクロ
マトグラフィー（溶離液は4％メタノール/クロロホルム）、分取用逆相HPLCおよ
び凍結乾燥後に、標題の化合物（7mg、収率3％）を白色粉末として得た。MS m/e
537（ESI+モード）。MS m/e 535（ESI-モード）。HPLC保持時間3.35分（方法A
）。
【０２４６】 実施例22 N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[2-(エトキシメチル)-4-オキソ-1, 3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホ
ンアミド
【化１０８】 A．1-[(2-エトキシエタノイル)アミノ]シクロペンタン-1-カルボン酸メチル EDCI（3.38g、18mmol、1.1等量）、トリエチルアミン（7.0mL、50mmol、3.0等
量）、4-ジメチルアミノピリジン（20mg、0.18mmol、0.01等量）およびジクロロ
メタン（100mL）の混合物に、室温で、2-エトキシ酢酸（3.3mL、35mmol、2.1等
量）を加えた。5分後に、1-アミノシクロペンタン-1-カルボン酸メチル塩酸塩（
3.0g、17mmol、1.0等量）を加え、その混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を
蒸発させ、残渣をエーテルと1N塩酸に分配した。有機層をまず1N塩酸で1回、次
に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回、次に食塩水で1回洗浄した。有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮したところ、2.0gの22A（52％）をピンク色の油状物
として得た。
【０２４７】 B．2-(エトキシメチル)-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-4-オン 22A（2.0g、8.7mmol、1.0等量）、水酸化リチウム水和物（440mg、10.5mmol、
1.2等量）、THF（10mL）および水（3mL）の混合物を室温で16時間撹拌した。2N
塩酸（6mL）を加え、溶媒を蒸発させた。残渣をトルエンとの共沸によって乾燥
した後、THF（15mL）に溶解し、室温にて、1,1'-カルボニルジイミダゾール（2.
8g、17.3mmol、2.1等量）で処理した。2時間後に、混合物を−78℃に冷却し、ア
ンモニアガスを導入した。得られた混合物を室温まで温め、16時間撹拌した後、
溶媒を蒸発させた。残渣をメタノール（15mL）に懸濁し、固形の水酸化カリウム
（2.9g、43mmol、5等量）を加え、その混合物を72時間加熱還流した。冷却後、
混合物を固形の塩化アンモニウムで処理し、溶媒を蒸発させた。水を加え、その
混合物を酢酸エチル（30mL×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液は4％メ
タノール/クロロホルム）にかけたところ、370mgの22B（22％）を橙色油状物と
して得た。
【０２４８】 C．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[2-(エトキシメチル)-4-オキソ -1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スル ホンアミド 実施例61工程Eに記載した手順に従い、脱保護反応ではメタノールの代わりに
エタノールを使用して、22B（80mg、0.41mmol）およびP18（209mg、0.41mmol）
から標題の化合物を製造した。粗製残渣を2回のシリカゲルクロマトグラフィー
（溶離液はまず4％メタノール/クロロホルム、次に25：75：1ヘキサン類/酢酸エ
チル/酢酸）にかけた後、逆相分取用HPLCでさらに精製することにより、凍結乾
燥後に、42mgの標題化合物（19％）を白色固体として得た。MS m/e 537（ESI+モ
ード）。MS m/e 535（ESI-モード）。HPLC保持時間3.51分（方法A）。
【０２４９】 実施例23 4'-[(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル]-2 '-[(2-オキソ-1-ピロリジニル)メチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)[ 1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【化１０９】 A．2'-ホルミル-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[(メタンスルホニ ル)オキシ]-N-(2-メトキシエトキシメチル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミ
ド 一般方法3に従って、P21（2.4g）を、対応するメシラートに変換した。粗生成
物（2.7g）をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２５０】 B．4'-[(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル ]-2'-ホルミル-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-N-(2-メトキシエトキシ
メチル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 23A（2.7g）を使用し、一般方法4に従って、2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミ
ダゾ[4,5-b]ピリジンをアルキル化した。粗生成物を、溶離液として1：3ヘキサ
ン類/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけたところ、1.8g
の23Bを無色の油状物として得た。
【０２５１】 C．4'-[(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル ]-2'-[(2-オキソ-1-ピロリジニル)メチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリ
ル)-N-(2-メトキシエトキシメチル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法5に従って、23B（1.5g）を、4-アミノブタン酸エチル塩酸塩による還
元的アミノ化に付した。反応混合物を24時間撹拌して、アミノエステルを、対応
するラクタムに環化させた。後処理後の粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（1：1ヘキサン類/アセトン溶離液）で精製することにより、23C（0.50g）を
黄色油状物として得た。
【０２５２】 D．4'-[(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル ]-2'-[(2-オキソ-1-ピロリジニル)メチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリ
ル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法8に従って23C（0.50g）をHCl/ジオキサン/エタノールによるスルホン
アミド脱保護に付した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（90：9：1ジ
クロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム溶離液）によって精製し、精製さ
れた生成物を酢酸エチルとpH5のリン酸カリウム緩衝液に分配した。酢酸エチル
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、310mgの標題化合物を白色
固体として得た。融点98〜102℃。MS m/e 613（ESI+モード）。HPLC保持時間3.0
9分（方法A）。HPLC純度97％。
【０２５３】 実施例24 4'-[(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル]-2 '-[(3-メチル-2-オキソ-1-イミダゾリジニル)メチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソ
オキサゾリル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【化１１０】 A．4'-[(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル ]-2'-[(3-メチル-2-オキソ-1-イミダゾリジニル)メチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イ ソオキサゾリル)-N-(2-メトキシエトキシメチル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホン アミド 一般方法5に従って、23B（2.0g）を、N-メチルエチレンジアミンによる還元的
アミノ化に付した。抽出による後処理の後、粗生成物をジクロロメタン（25ml）
に溶解し、CDI（0.77g）で処理した。その混合物を室温で24時間撹拌した後、水
で1回、食塩水で1回洗浄した。ジクロロメタン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃
縮した。残渣を、95：5クロロホルム/メタノールを溶離液とするシリカゲルクロ
マトグラフィーにかけたところ、24A（0.53g）をわずかに黄色の油状物として得
た。
【０２５４】 B．4'-[(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル ]-2'-[(3-メチル-2-オキソ-1-イミダゾリジニル)メチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イ ソオキサゾリル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法8に従って、24A（0.50g）をスルホンアミド脱保護に付した。粗生成
物を逆相分取用HPLCで精製することにより、凍結乾燥後に140mgの標題化合物を
白色固体として得た。MS m/e 628（ESI+モード）。HPLC保持時間3.03分（方法A
）。HPLC純度97％。
【０２５５】 実施例25 (S)-2-[N-[2'-[[N-(3-メチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'- ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-(1-オキソペンチル)アミノ]-3,N-ジメチルブタ
ンアミド
【化１１１】 A．N-(3-メチル-5-イソオキサゾリル)-2-ブロモベンゼンスルホンアミド 塩化2-ブロモベンゼンスルホニル（10.0g）のピリジン（40ml）溶液に5-アミ
ノ-3-メチルイソオキサゾール（3.84g）を室温で少しずつ加えた。その混合物を
60℃で16時間加熱した後、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに取り出し、1N
塩酸で3回洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮したところ
、25A（8.8g）を得た。
【０２５６】 B．N-[(2-トリメチルシリル)エトキシメチル]-N-(3-メチル-5-イソオキサゾリ ル)-2-ブロモベンゼンスルホンアミド 25A（8.8g）、炭酸カリウム（7.7g）およびDMF（40ml）の混合物に、0℃で、
塩化2-(トリメチルシリル)エトキシメチル（5.2ml）を加えた。その混合物を室
温まで温めた後、16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに取り出
し、水と食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した
。残渣を、溶離液として3：2ヘキサン類/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製したところ、25B（6.6g）を油状物として得た。
【０２５７】 C．4'-ホルミル-N-(3-メチル-5-イソオキサゾリル)-N-[(2-トリメチルシリル) エトキシメチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法1に従って、25B（2.0g）と4-ホルミルフェニルボロン酸（1.5g）とを
鈴木カップリングに付した。粗生成物を、9：1ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液
とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけたところ、0.75gの25Cを無色の油状
物として得た。
【０２５８】 D．(S)-2-[N-[2'-[[N-(3-メチル-5-イソオキサゾリル)-N-[(2-トリメチルシリ ル)エトキシメチル]アミノ]スルホニル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]アミ ノ]-3,N-ジメチルブタンアミド 一般方法5に従って、25C（0.75g）をL-バリンN-メチルアミド塩酸塩による還
元的アミノ化に付した。粗製25D（0.93g）を橙色油状物として得た。
【０２５９】 E．(S)-2-[N-[[2'-[[N-(3-メチル-5-イソオキサゾリル)-N-[(2-トリメチルシ
リル)エトキシメチル]アミノ]スルホニル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N -(1-オキソペンチル)アミノ]-3,N-ジメチルブタンアミド 一般方法6に従って、25D（0.93g）を塩化バレリルによるアシル化に付した。
粗生成物を、2:3ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラ
フィーにかけたところ、0.78gの25Eを無色の油状物として得た。
【０２６０】 F．(S)-2-[N-[2'-[[N-(3-メチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1, 1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-(1-オキソペンチル)アミノ]-3,N-ジメチルブ タンアミド 一般方法8に従って、25E（0.78g）をHCl/メタノールで脱保護した。粗生成物
を、溶離液として3:7ヘキサン類/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィーにかけたところ、標題の化合物（210mg）を白色固体として得た。MS m/e 54
1（ESI+モード）。HPLC保持時間31.32分（方法B）。HPLC純度＞98％。
【０２６１】 実施例26 (S)-2-[N-[2'-[[N-(4-ブロモ-3-メチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニ ル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-(1-オキソペンチル)アミノ]-3,N-ジメ チルブタンアミド
【化１１２】 25（75mg）のクロロホルム（1.5ml）溶液を、室温にて、NBS（25mg）で処理し
た。1時間後に、混合物をジクロロメタンで希釈し、水に分配した。有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣を、溶離液として3：7ヘキサン類/酢酸エ
チルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけたところ、標題の化合物（25
mg）を白色固体として得た。MS m/e 619、621（ESI+モード）。HPLC保持時間31.
83分（方法B）。HPLC純度＞99％。
【０２６２】 実施例27 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル] -N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-プロピル[1,1'-ビフェニル]-2-スル ホンアミド
【化１１３】 A．4-ブロモ-3-(1-プロペン-1-イル)ベンゾニトリル 臭化エチルトリフェニルホスホニウム（6.42g、17.3mmol）の1：1 THF/エーテ
ル（100ml）溶液に、−15℃で、n-ブチルリチウム（2.5Mヘキサン溶液、7.6ml、
19mmol）を滴下した。その混合物を室温で3時間撹拌した後、−50℃に冷却した
。THF（10ml）中の2A（4.0g、19.0mmol）を加え、混合物を室温まで温め、16時
間撹拌した。その混合物を水に加え、EtOAc（50mL×3）で抽出し、合わせた有機
抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートした。残渣を、
溶離液として95：5ヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにか
けたところ、27AをE/Z混合物（3.5g、83％）として得た。
【０２６３】 B．4-ブロモ-3-プロピルベンゾニトリル EtOH（40ml）中の27A（1.5g）とPtO2（150mg）の混合物を35PSIで40分間水素
化した。濾過と濃縮により、1.44gの27B（85％）を得た。
【０２６４】 C．4-ブロモ-3-プロピルベンズアルデヒド 一般方法14に従って27B（1.44g）をDIBAL-Hで処理することにより、粗製27C（
1.4g、97％）を油状物として得た。
【０２６５】 D．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-ホルミル-2'-プロピル-N-[(2- メトキシエトキシ)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法1に従って27C（1.4g）を鈴木カップリングに付すことにより、27D（2
7％）を油状物として得た。
【０２６６】 E．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-ヒドロキシメチル-2'-プロピル -N-[(2-メトキシエトキシ)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法11に従って、27D（810mg）をメタノール中、水素化ホウ素ナトリウム
で還元することにより、27E（32％）を油状物として得た。
【０２６７】 F．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-(メタンスルホニル)オキシメチ ル-2'-プロピル-N-[(2-メトキシエトキシ)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホ
ンアミド 一般方法3に従って、27E（250mg）を、対応するメタンスルホン酸エステルに
変換することにより、27F（68％）を油状物として得た。
【０２６８】 G．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-2'-プロピル-N-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオ
キサゾリル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 27F（100mg）を使用し、一般方法4に従って、2-ブチル-1,3-ジアザスピロ[4.4
]ノナ-1-エン-4-オンをアルキル化した。27G（100mg、85％）を油状物として得
た。
【０２６９】 H．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-2'-プロピル-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)[1,1'-ビフェニル]-2-
スルホンアミド 一般方法7に従って27G（100mg）を脱保護した。粗生成物を分取用HPLCで精製
することにより、標題の化合物（57mg、66％）を固体として得た。MS m/e 577（
ESI+モード）；HPLC保持時間29.11分（方法B）；HPLC純度＞98％。
【０２７０】 実施例28 4'-[(7-メトキシカルボニル-2-エトキシベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]- N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【化１１４】 A．N-(2-メトキシカルボニル-6-ニトロフェニル)-4-ブロモベンジルアミン アセトニトリル（75ml）中の2-クロロ-3-ニトロ安息香酸メチル（3.2g、15mmo
l）と4-ブロモベンジルアミン塩酸塩（3.4g、15mmol）との混合物に、トリエチ
ルアミン（5.2ml、37mmol）を加えた。その混合物を48時間加熱還流した後、冷
却し、濃縮した。10％リン酸二水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチ
ルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残
渣を酢酸エチルから結晶化したところ、28A（3.2g）を黄色固体として得た。
【０２７１】 B．4'-[(2-メトキシカルボニル-6-ニトロフェニル)アミノメチル]-N-(3,4-ジ
メチル-5-イソオキサゾリル)-N-(2-トリメチルシロキシメチル)[1,1'-ビフェニ
ル]-2-スルホンアミド 一般方法1に従って28A（3.5g、9.6mmol）を鈴木カップリングに付すことによ
り、5：1ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー
後に、27Bを黄色油状物（3.1g）として得た。
【０２７２】 C．4'-[(2-メトキシカルボニル-6-アミノフェニル)アミノメチル]-N-(3,4-ジ
メチル-5-イソオキサゾリル)-N-(2-トリメチルシロキシメチル)[1,1'-ビフェニ
ル]-2-スルホンアミド 一般方法18に従って、28B（2.4g、3.6mmol）を酢酸エチル（80ml）中、塩化ス
ズ(II)二水和物（3.3g）で処理した。粗生成物を、溶離液として2：1ヘキサン類
/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、28C （1.3g）を淡黄色油状物として得た。
【０２７３】 D．4'-[(7-メトキシカルボニル-2-エトキシベンゾイミダゾール-1-イル)メチ
ル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-N-(2-トリメチルシロキシメチル)[1 ,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 28C（1.3g）、テトラエチルオルトカーボナート（6ml）および酢酸（0.2ml）
を窒素雰囲気下に70℃で2時間加熱した。その混合物を冷却し、濃縮し、残渣を
、溶離液として1：1ヘキサン類/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィーにかけたところ、28D（1.1g）を褐色油状物として得た。
【０２７４】 E．4'-[(7-メトキシカルボニル-2-エトキシベンゾイミダゾール-1-イル)メチ
ル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミ ド 一般方法10に従って、28D（1.1g）をTHF中、TBAFを用いるスルホンアミド脱保
護に付した。粗生成物を、溶離液として2：1ヘキサン類/アセトンを用いるシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製することにより、0.75gの標題化合物を白色固
体として得た。融点105〜110℃。MS m/e 561（ESI+モード）。HPLC保持時間3.96
分（方法A）。HPLC純度96％。
【０２７５】 実施例29 4'-[(7-カルボキシ-2-エトキシベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-N-(3,4-
ジメチル-5-イソオキサゾリル)-1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【化１１５】 一般方法15に従って28（0.70g）をエステル加水分解に付すことにより、粗生
成物（0.66g）を得た。その一部を逆相分取用HPLCで精製することにより、標題
の化合物（9mg、白色固体）を得た。MS m/e 547（ESI+モード）。HPLC保持時間3
.79分（方法A）。HPLC純度91％。
【０２７６】 実施例30 4'-[(7-メトキシカルボニル-2-エチルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-N- (3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【化１１６】 28C（3.8g、5.9mmol）およびトリエチルアミン（1.7ml、12mmol）のジクロロ
メタン（25ml）溶液を、0℃にて、塩化プロピオニル（0.67ml、10mmol）で処理
し、その混合物を室温に戻した。2.5時間後に、混合物に重炭酸ナトリウム水溶
液を加え、水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濃縮したところ、橙色の油状物を得た。
【０２７７】 この残渣に塩化水素メタノール溶液（メタノール100mlと塩化アセチル11ml（2
00mmol）から調製したもの）を加え、得られた溶液を50℃で16時間加熱した。混
合物を冷却し、濃縮し、残渣をpH4に調節したリン酸ナトリウム緩衝液から酢酸
エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、
濃縮した。残渣を、溶離液として1：2ヘキサン類/アセトンを用いるシリカゲル
クロマトグラフィーにかけたところ、標題の化合物（2.6g）をわずかに橙色の固
体として得た。MS m/e 545（ESI+モード）。HPLC保持時間3.32分（方法C）。HPL
C純度95％。
【０２７８】 実施例31 4'-[(7-カルボキシ-2-エチルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-N-(3,4-ジ
メチル-5-イソオキサゾリル)-[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【化１１７】 一般方法15に従って30（2.6g、4.8mmol）をエステル加水分解に付した。THFを
蒸発させ、残渣を6mlの2N塩酸で処理したところ、白色固体が沈殿した。その固
体を濾紙上に集め、水ですすぎ、乾燥したところ、2.4gの標題化合物を得た。MS
m/e 531（ESI+モード）。HPLC保持時間2.94分（方法A）。HPLC純度95％。
【０２７９】 実施例32 2'-[(3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル]-4'-[(2-エトキシ-7- (メトキシカルボニル)ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-N-(3,4-ジメチル-5- イソオキサゾリル)-[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【化１１８】 A．2-[(5'-アミノメチル-2'-ブロモ)フェニル)]-1,3-ジオキソラン 2-[(2'-ブロモ-5'-シアノ)フェニル)]-1,3-ジオキソラン［Zhang，H.-Y.ら，T etrahedron ，50，11339-11362（1994）］（10.8g、43mmol）のTHF（25ml）溶液
に、0℃で、ボラン・THF（1.0M THF溶液、100ml、100mmol）を加えた。その混合
物を室温まで温め、18時間撹拌した。0℃に冷却した後、混合物を10mlのメタノ
ールで注意深く処理し、次にエバポレートした。残渣を酢酸エチル150mlに取り
出し、まず1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した後、水および食塩水で洗浄した
。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮したところ、純度80％と推定（HPLC
）される粗製32A（11.0g）を琥珀色の油状物として得た。
【０２８０】 B．N-(2-メトキシカルボニル-6-ニトロフェニル)-4-ブロモ-3-(1,3-ジオキソ
ラン-2-イル)ベンジルアミン アセトニトリル（150ml）中の2-クロロ-3-ニトロ安息香酸メチル（4.9g、23mm
ol）と32A（純度65％の混合物5.9g、15mmol）の混合物に、トリエチルアミン（4
.8ml、34mmol）を加えた。その混合物を24時間加熱還流した後、冷却し、濃縮し
た。酢酸エチルを加え、その溶液を10％リン酸二水素カリウム水溶液で2回、重
炭酸ナトリウム水溶液で1回洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を、溶離液として3
：1ヘキサン類/酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
した後、3：1ヘキサン類/酢酸エチルで摩砕した。32Bは黄色固体だった（6.6g）
。
【０２８１】 C．N-(2-メトキシカルボニル-6-ニトロフェニル)-4-ブロモ-3-(ホルミル)ベン ジルアミン 一般方法19に従って32B（6.6g、15mmol）をアセタール加水分解に付すことに
より、抽出処理後に、32Cを粗製黄色固体として得た。
【０２８２】 D．2'-ホルミル-4'-[(2-メトキシカルボニル-6-ニトロフェニル)アミノメチル ]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-N-(2-トリメチルシロキシメチル)[1,1 '-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法1に従って粗製32Cを鈴木カップリングに付すことにより、2：1ヘキサ
ン類/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー後に、32D（5.9g
）を黄色油状物として得た。
【０２８３】 E．2'-[(3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル]-4'-[(2-メトキシ カルボニル-6-ニトロフェニル)アミノメチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾ リル)-N-(2-トリメチルシロキシメチル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法5に従って、32D（4.3g）を、4-アミノ-2,2-ジメチルブタン酸エチル
による還元的アミノ化に付した。反応混合物を室温で60時間撹拌して、アミノエ
ステルを、対応するラクタムに環化させた。後処理後の粗生成物を、溶離液とし
て3：2ヘキサン類/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製す
ることにより、32E（2.8g）を黄色油状物として得た。
【０２８４】 F．2'-[(3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル]-4'-[(2-メトキシ カルボニル-6-アミノフェニル)アミノメチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾ リル)-N-(2-トリメチルシロキシメチル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法18に従って、32E（2.8g、3.6mmol）を酢酸エチル（200ml）中、塩化
スズ(II)二水和物（3.2g）で処理した。粗生成物（3.5g）をさらに精製すること
なく使用した。
【０２８５】 G．2'-[(3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル]-4'-[((7-メトキ
シカルボニル)ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオ
キサゾリル)-N-(2-トリメチルシロキシメチル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンア ミド 32F（1.5g、2.0mmol）、テトラエチルオルトカーボナート（6ml）および酢酸
（0.15ml）の混合物を窒素雰囲気下に70℃で2時間加熱した。その混合物を冷却
し、濃縮し、残渣を、溶離液として1：2ヘキサン類/酢酸エチルを用いるシリカ
クロマトグラフィーにかけたところ、32G（0.80g）を黄色油状物として得た。
【０２８６】 H．2'-(3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル]-4'-[(2-エトキシ- 7-(メトキシカルボニル)ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-N-(3,4-ジメチル- 5-イソオキサゾリル)-[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法10に従って、32G（0.80g）をTHF中、TBAFによるスルホンアミド脱保
護に付した。粗生成物を、溶離液として3：2ヘキサン類/アセトンを用いるシリ
カゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、0.55gの標題化合物を
白色固体として得た。融点101〜103℃（分解）。MS m/e 686（ESI+モード）。HP
LC保持時間3.91分（方法A）。HPLC純度＞98％。
【０２８７】 実施例33 2'-[(3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル]-4'-[(2-エトキシ-7- (カルボキシ)ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキ サゾリル)-[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【化１１９】 一般方法15に従って、32（0.31g）をエステル加水分解に付した。逆相分取用H
PLCで精製することにより、標題の化合物（14mg）を白色固体として得た。MS m/
e 672（ESI+モード）。HPLC保持時間3.61分（方法A）。HPLC純度82％。
【０２８８】 実施例34 2'-[(3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル]-4'-[(2-エトキシ-7- (N-メチルカルバモイル)ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-N-(3,4-ジメチル -5-イソオキサゾリル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【化１２０】 一般方法12に従って、33（80mg）を、アミン成分としてメチルアミンを用いる
アミド形成反応に付した。生成物を逆相分取用HPLCで精製した。白色固体（7mg
）。MS m/e 685（ESI+モード）。HPLC保持時間3.39分（方法A）。HPLC純度81％
。
【０２８９】 実施例35 2'-[(3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル]-4'-[(2-エトキシ-7- (N,N-ジメチルカルバモイル)ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-N-(3,4-ジメ
チル-5-イソオキサゾリル)-[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【化１２１】 一般方法12に従って、33（80mg）を、アミン成分としてジメチルアミンを用い
るアミド形成反応に付した。粗生成物を逆相分取用HPLCにかけることにより、標
題の化合物を白色固体（6mg）として得た。MS m/e 699（ESI+モード）。HPLC保
持時間3.46分(方法A）。HPLC純度66％［混入物（34％）は対応するイミダゾリン
-2-オンである］。
【０２９０】 実施例36 4'-[(2-エチルキノリン-4-イル)オキシメチル]-N-(1,3,5-トリメチルピラゾー ル-4-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【化１２２】 A．4-[(4-ブロモフェニル)メトキシ]-2-エチルキノリン 2-エチル-4-キノロン（1.0g、5.8mmol）、臭化4-ブロモベンジル（1.7g、6.9m
mol）、炭酸カリウム（1.6g、11.6mmol）およびDMF（10ml）の混合物を室温で16
時間撹拌した。酢酸エチル（100ml）を加え、その混合物をまず水で4回、次に食
塩水で1回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートし、残渣
を1：1ヘキサン類/酢酸エチルで摩砕したところ、1.6gの36Aを白色固体として得
た。
【０２９１】 B．4-[(2-エチルキノリン-4-イル)オキシメチル]-N-(tert-ブチル)-[1,1'-ビ
フェニル]-2-スルホンアミド 36A（1.5g、4.4mmol）と[2-(N-tert-ブチルスルファモイル)フェニル]ボロン
酸（2.3g、8.7mmol）の混合物を、一般方法1に従って、鈴木カップリングに付し
た。粗生成物を、溶離液として1：1ヘキサン類/酢酸エチルを用いるシリカゲル
クロマトグラフィーにかけたところ、36B（1.8g）を黄色固体として得た。
【０２９２】 C．4'-[(2-エチルキノリン-4-イル)オキシメチル]-[1,1'-ビフェニル]-2-スル ホンアミド 36B（1.8g、3.8mmol）のジクロロメタン（4ml）およびTFA（8ml）溶液を室温
で14時間撹拌した後、8時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル
と重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。少量の固体沈殿物が有機層に残った。有
機層を水で2回洗浄した後、濃縮した。粗生成物を1：1トルエン/酢酸エチルから
結晶化することにより、36C（1.2g）を黄色固体として得た。
【０２９３】 D．4'-[(2-エチルキノリン-4-イル)オキシメチル][1,1'-ビフェニル]-2-スル
ホン酸 アセトニトリル25mlに懸濁した36C（1.1g、2.7mmol）を、0℃にて、テトラフ
ルオロホウ酸ニトロソニウム（370mg、3.2mmol）で処理した。30分後に、混合物
を室温まで温め、室温で4時間撹拌した。その混合物を濃縮したところ、36D（1.
2g）を粗製白色固体として得た。
【０２９４】 E．4'-[(2-エチルキノリン-4-イル)オキシメチル]-N-(1,3,5-トリメチルピラ
ゾール-4-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 塩化チオニル（4ml）に懸濁した36D（100mg、0.24mmol）をDMF（10μl）で処
理した。得られた混合物を45分間還流した後、溶媒を蒸発させた。残渣をトルエ
ンに取り出して蒸発乾固する操作を2回行った。ピリジン（2.5ml）と4-アミノ-1
,3,5-トリメチルピラゾール（90mg、0.72mmol）を加え、その混合物を室温で14
時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣を、まずシリカゲルクロマトグラフィ
ー（100：1クロロホルム/メタノール溶離液）にかけ、次にシリカゲル薄層クロ
マトグラフィー（1：1ヘキサン類/アセトン溶離液）にかけて精製することによ
り、標題の化合物（24mg）を無定形白色固体として得た。融点212〜215℃（分解
）。MS m/e 527（ESI+モード）。HPLC保持時間3.18分（方法C）。HPLC純度94％
。
【０２９５】 実施例37 4'-[(2-エチルキノリン-4-イル)オキシメチル]-N-(3-メチルイソオキサゾール -5-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【化１２３】 アミン成分を5-アミノ-3-メチルイソオキサゾールに代えて、36D（370mg、0.8
8mmol）の懸濁液を、実施例36工程Eで用いた操作に付した。粗生成物を逆相分取
用HPLCで精製することにより、標題の化合物（8mg）を無定形黄褐色固体として
得た。MS m/e 500（ESI+モード）。HPLC保持時間3.32分（方法A）。HPLC純度＞9
8％。
【０２９６】 実施例38 4'-[(5-アセチル-2-n-プロピル-4-クロロイミダゾール-1-イル)メチル]-N-(3, 4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【化１２４】 A．5-(1-ヒドロキシエチル)-2-n-プロピル-4-クロロイミダゾール 2-n-プロピル-4-クロロイミダゾール-5-カルボキサルデヒド（Watson，S.P. S ynth. Comm. ，1992，22，2971-2977）（1.5g、8.7mmol）のTHF（50ml）溶液を、
0℃にて、臭化メチルマグネシウム（3.0Mエーテル溶液、8.7mml）で滴下処理し
た。添加が完了した後、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。混合物を再び0
℃に冷却し、1N塩酸の添加によってクエンチした。混合物をリン酸水素二カリウ
ム水溶液の添加によってpH8〜9に調節した後、酢酸エチルに分配した。酢酸エチ
ル層と付随する沈殿物とを集め、溶媒を蒸発させたところ、38A（1.6g）をわず
かに黄色の固体として得た。
【０２９７】 B．5-アセチル-4-クロロ-2-n-プロピル-イミダゾール 38A（1.6g）、活性二酸化マンガン（5.7g）およびジオキサン（20ml）の混合
物を55℃で48時間加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、濾過ケ
ーキをジクロロメタンですすいだ。合わせた濾液をエバポレートし、残渣を、溶
離液として3：1ヘキサン類/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィー
にかけた。9：1ヘキサン類/酢酸エチルによる摩砕で生成物をさらに精製するこ
とにより、0.6gの38Bを橙色固体として得た。
【０２９８】 C．4'-[(5-アセチル-2-n-プロピル-4-クロロイミダゾール-1-イル)メチル]-N- (3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-N-(2-トリメチルシロキシメチル)[1,1'-ビ フェニル]-2-スルホンアミド 一般方法22に従って、38B（148mg、0.79mmol）をP19（300mg、0.53mmol）でア
ルキル化した。粗生成物を、溶離液として2：1ヘキサン類/酢酸エチルを用いる
シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、38C（89mg）を黄
色油状物として得た。
【０２９９】 D．4'-[(5-アセチル-2-n-プロピル-4-クロロイミダゾール-1-イル)メチル]-N- (3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法8に従って38C（60mg）を脱保護した後、1：1ヘキサン類/アセトンを
溶離液として分取用薄層クロマトグラフィーを行うことにより、標題の化合物（
24mg）を白色固体として得た。MS m/e 528（ESI+モード）。HPLC保持時間3.75分
（方法A）。HPLC純度98％。
【０３００】 実施例39 4'-[(5-メトキシカルボニル-2-n-プロピル-4-クロロイミダゾール-1-イル)メ
チル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンア ミド
【化１２５】 A．4'-[(5-ホルミル-2-n-プロピル-4-クロロイミダゾール-1-イル)メチル]-N- (3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-N-(2-トリメチルシロキシメチル)[1,1'-ビ フェニル]-2-スルホンアミド P19（300mg）を使用し、一般方法22に従って、2-n-プロピル-4-クロロイミダ
ゾール-5-カルボキサルデヒドをアルキル化した。粗生成物を、溶離液として4：
1ヘキサン類/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけることに
より、39A（200mg）を黄色油状物として得た。
【０３０１】 B．4'-[(5-カルボキシ-2-n-プロピル-4-クロロイミダゾール-1-イル)メチル]- N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-N-(2-トリメチルシロキシメチル)[1,1'- ビフェニル]-2-スルホンアミド 1：1 THF/水（8ml）中の39A（90mg、0.14mmol）とスルファミン酸（20mg、0.2
1mmol）の混合物に、0℃で、亜塩素酸ナトリウム（19mg、0.21mmol）を加えた。
その混合物を0℃で1時間撹拌した後、飽和重硫酸カリウム溶液を加えた。水層を
酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で1回洗浄した後、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮したところ、39B（62mg）を黄色油状物として得た。
【０３０２】 C．4'-[(5-カルボキシ-2-n-プロピル-4-クロロイミダゾール-1-イル)メチル]- N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法8に従って（ただし共溶媒としてアルコールの代わりに水を使用して
）39B（62mg）を脱保護した。粗製39C（54mg）は黄色油状物だった。
【０３０３】 D．4'-[(5-メトキシカルボニル-2-n-プロピル-4-クロロイミダゾール-1-イル) メチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホン
アミド 一般方法20に従って、39C（54mg）をエステル形成反応に付した。逆相分取用H
PLCにより、標題の化合物（9mg）を白色固体として得た。MS m/e 544（ESI+モー
ド）。HPLC保持時間3.94分（方法A）。HPLC純度＞98％。
【０３０４】 実施例40 4'-[(5-(N,N-ジメチルカルバモイル)-2-n-プロピル-4-クロロイミダゾール-1- イル)メチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-[1,1'-ビフェニル]-2-ス
ルホンアミド
【化１２６】 A．4'-[(5-エトキシカルボニル-2-n-プロピル-4-エチルイミダゾール-1-イル) メチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-N-(2-メトキシエトキシメチル) [1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法22に従って、2-n-プロピル-4-エチルイミダゾール-5-カルボン酸エチ
ル（94mg、0.45mmol）を、P18（380mg、0.37mmol）でアルキル化したところ、粗
製40Aを、N-1およびN-3位置異性アルキル化生成物の3：1混合物として得た。
【０３０５】 B．4'-[(5-カルボキシ-2-n-プロピル-4-エチルイミダゾール-1-イル)メチル]- N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミ ド 40A（0.45g）のジオキサン（3ml）および6N塩酸（3ml）溶液を70℃で2時間加
熱した。その混合物を室温に冷却し、45％水酸化カリウム水溶液の添加によって
塩基性（pH＞14）にした。ジオキサンと水を追加して透明な溶液とし、その混合
物を室温で16時間撹拌した後、70℃で3時間加熱した。6N塩酸と固形リン酸三ナ
トリウムの添加によってpHを2〜3に調節し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した
。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートしたところ、40 B （0.33g）を粗製油状物として得た。
【０３０６】 C．4'-[(5-(N,N-ジメチルカルバモイル)-2-n-プロピル-4-エチルイミダゾール -1-イル)メチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-[1,1'-ビフェニル]-2- スルホンアミド 一般方法12に従って、40B（110mg）を、アミン成分としてジメチルアミンを用
いるアミド形成反応に付した。粗製物を逆相分取用HPLCにかけたところ、標題の
化合物（19mg）を白色固体として得た。MS m/e 550（ESI+モード）。HPLC保持時
間19.54分（方法B）。HPLC純度74％。混入物（24％）は、工程Aにおけるイミダ
ゾールのN-3アルキル化反応によって生じた異性体生成物（HPLC保持時間19.77分
）である。
【０３０７】 実施例41 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル] -N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-ヒドロキシメチル[1,1'-ビフェニル ]-2-スルホンアミド
【化１２７】 A．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-N-[(2-トリメチルシリルエトキシ)
メチル]-2'-ヒドロキシメチル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド P14（243mg、0.41mmol）を使用し、一般方法4に従って、2-ブチル-4-オキソ-1
,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン塩酸塩をアルキル化した。1：1ヘキサン類/酢
酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー後に、41A（100mg、収率
35％）を、わずかに黄色の油状物として単離した。
【０３０８】 B．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-ヒドロキシメチル[1,1'-ビフェ
ニル]-2-スルホンアミド 一般方法8（エタノール）に従って41A（100mg、0.14mmol）を脱保護すること
により、シリカゲルクロマトグラフィー（96：4メタノール/クロロホルム溶離液
）後に、標題の化合物を46％の収率で白色固体として得た。MS m/e 565（ESI+モ
ード）。HPLC保持時間3.21分（方法A）。HPLC純度＞98％。
【０３０９】 実施例42 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル] -N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-エトキシメチル[1,1'-ビフェニル]- 2-スルホンアミド
【化１２８】 A．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-N-(2-メトキシエトキシ)メチル]-2' -ヒドロキシメチル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 5F（960mg、1.5mmol）のジクロロメタン（15ml）溶液に室温でトリエチルシラ
ン（6ml）とTFA（6ml）を加えた。その混合物を室温で2時間撹拌した後、濃縮し
た。残渣を酢酸エチルに取り出し、重炭酸ナトリウム水溶液、水および食塩水で
順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、100：2ジ
クロロメタン/メタノールによるシリカゲルクロマトグラフィーにかけたところ
、42A（740mg、77％）を無色のゴム質として得た。Rf＝0.13、シリカゲル、100
：5ジクロロメタン/メタノール。
【０３１０】 B．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-N-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2 '-エトキシメチル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド DMF 0.7ml中の42A（100mg、0.15mmol）、ヨードエタン（960mg、6.1mmol）お
よび酸化銀(I)（180mg、0.77mmol）の混合物を40℃で16時間加熱した。ヨードエ
タン（190mg、1.2mmol）と酸化銀(I)（71mg、0.31mmol）を追加し、反応混合物
を40℃でさらに4時間加熱した。その混合物を1：4ヘキサン類/酢酸エチルで希釈
した後、水と食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し
た。残渣を、溶離液として200：3ジクロロメタン/メタノールを用いるシリカゲ
ルクロマトグラフィーにかけたところ、42B（51mg、49％）を無色のゴム質とし
て得た。Rf＝0.35、シリカゲル、100：5ジクロロメタン/メタノール。
【０３１１】 C．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-エトキシメチル[1,1'-ビフェニ
ル]-2-スルホンアミド 一般方法7に従って42B（51mg）を脱保護することにより、分取用逆相HPLC精製
後に、標題の化合物を80％の収率で得た。融点74〜80℃（無定形）。1H NMR（CD
C13）δ 0.87（tr，J＝7Hz，3H）、0.99（tr，J＝7Hz，3H）、1.32（m，2H）、1
.59（m，2H）、1.75〜2.02（m，11H）、2.16（s，3H）、2.35（m，2H）、3.38（
m，2H）、4.23（m，2H）、4.73（s，2H）、7.11〜7.85（m，7H) 。MS m/e 593（
ESI+モード）。HPLC保持時間18.22分（方法E）。HPLC純度＞97％。
【０３１２】 実施例４３ 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル] -N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-プロピル[1,1'-ビフェニル]-2-スル ホンアミド
【化１２９】 A．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2 '-(2-メトキシビニル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 実施例27の工程Aで使用した手順に従って、5Fを臭化メトキシメチルトリフェ
ニルホスホニウムで処理した。生成物（34％）をE異性体とZ異性体の混合物とし
て得た。
【０３１３】 B．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-メトキシエチル[1,1'-ビフェニ
ル]-2-スルホンアミド 実施例42工程Bの手順に従って43A（18mg）をトリエチルシランおよびTFAで処
理することにより、標題の化合物（6mg、45％）を油状物として得た。MS m/e 59
3（ESI+モード）。HPLC保持時間24.74分（方法B）。HPLC純度＞98％。
【０３１４】 実施例44 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル] -2'-[(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-ピロリジニル)メチル]-N-(3-メトキシ-5-メチ
ル-2-ピラジニル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【化１３０】 A．N-(3-メトキシ-5-メチル-2-ピラジニル)-2-ブロモベンゼンスルホンアミド 2-アミノ-3-メトキシ-5-メチルピラジン(1.50g、10.8mmol；Bradbury，R.H.ら
，J. Med. Chem. 1997，40，996-1004に従って合成）と塩化2-ブロモベンゼンス
ルホニル（2.80g、11.0mmol）とを実施例25工程Aの手順に従って反応させた。44 A はピンク色の固体だった（2.0g、52％）。
【０３１５】 B．N-(3-メトキシ-5-メチル-2-ピラジニル)-N-[2-(トリメチルシリル)エトキ
シメチル]-2-ブロモベンゼンスルホンアミド 実施例25工程Bの手順に従って、44A（2.0g）を塩化2-(トリメチルシリル)エト
キシメチル（1.15ml）と反応させた。粗製残渣を4：1ヘキサン類/酢酸エチルに
よるシリカゲルクロマトグラフィーにかけたところ、44B（2.37g、86％）を黄色
油状物として得た。
【０３１６】 C．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-2'-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-N-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]- N-(3-メトキシ-5-メチル-2-ピラジニル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 5E（2.0g、4.6mmol）のエーテル（45ml）溶液を、−78℃にて、t-ブチルリチ
ウム（1.7Mペンタン溶液、5.9ml、10.1mmol）で処理した。−78℃で10分間撹拌
した後、混合物をホウ酸トリメチル（1.3ml、11.5mmol）で処理し、次に室温ま
で温めた。その混合物を濃縮し、残渣をメタノールと2回共沸させたところ、淡
黄色固体（3.5g）を得た。
【０３１７】 この粗製固体を、一般方法1に従って、44B（2.37g）との鈴木カップリングに
付した。1：1ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより、1.45gの44C（39％）を黄色油状物として得る。
【０３１８】 D．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-2'-ホルミル-N-(3-メトキシ-5-メチル-2-ピラジニル)[1,1'-ビフェニル]-2- スルホンアミド 44C（1.45g、1.9mmol）を、2M硫酸（11ml）とエタノール（11ml）で、室温に
て、6時間処理した。重炭酸ナトリウム水溶液を加え（最終pH7）、その混合物を
酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
たところ、粗製44D（0.91g）を灰白色固体として得た。
【０３１９】 E．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-2'-[(3,3ジメチル-2-オキソ-1-ピロリジニル)メチル]-N-(3-メトキシ-5-メ
チル-2-ピラジニル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法5に従って、44D（0.91g）を4-アミノ-2,2-ジメチルブタン酸エチル塩
酸塩と反応させた。粗製残渣を、溶離液として1：3ヘキサン類/酢酸エチルを用
いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題の化合物
（230mg、2段階で18％）を黄色固体として得た。MS m/e 687（ESI+モード）。HP
LC保持時間3.58分（方法A）。HPLC純度95％。
【０３２０】 実施例45 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル] -N-(4-ブロモ-3-メチル-5-イソオキサゾリル)-2'-[(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-
ピロリジニル)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【化１３１】 A．N-(2-メトキシエトキシメチル)-N-(3-メチル-5-イソオキサゾリル)-2-ブロ モベンゼンスルホンアミド 実施例25工程Bの手順に従って、25A（10.0g、31.5mmol）を塩化MEMと反応させ
た。粗製残渣を、2：1ヘキサン類/酢酸エチルによるシリカゲルクロマトグラフ
ィーにかけたところ、4.8gの45A（38％）を黄色油状物として得た。
【０３２１】 B．[2-[[(3-メチル-5-イソオキサゾリル)[(2-メトキシエトキシ)メチル]アミ
ノ]スルホニル]フェニル]ボロン酸 45A（4.8g、12mmol）の0.2M THF溶液に、−90℃で、n-ブチルリチウム（1.35M
ヘキサン類溶液、97mml、13mmol）を5分間かけて滴下した。10分後に、ホウ酸ト
リメチル（1.6ml、14mmol）を加え、その混合物を室温まで温めて、30分間撹拌
した。混合物を0℃に冷却し、21mlの3N塩酸で処理した後、30分間かけて室温ま
で温めた。食塩水を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽
出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮したところ、45B（5.3g）を黄色油状物と
して得た。
【０３２２】 C．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(2-メトキシエトキシメチル)-N-(3-メチル-5-イソオキサゾリル)-2'-ホル ミル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法１に従って、45B（4.5g）を、5Eとの鈴木カップリングに付した。1：
2ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより、 45C （1.30g、17％）を黄色油状物として得る。
【０３２３】 D．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(3-メチル-5-イソオキサゾリル)-N-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2'-[( 3,3-ジメチル-2-オキソ-1-ピロリジニル)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホン アミド 45C（420mg、0.66mmol）を、実施例8工程Bの手順と同様の手順で、4-アミノ-2
,2-ジメチルブタン酸エチル塩酸塩およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムと反応
させた。粗製残渣を、溶離液として1：3ヘキサン類/酢酸エチルを用いるシリカ
ゲルクロマトグラフィーにかけることにより、45D（150mg）を黄色油状物として
得た。
【０３２４】 E．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(3-メチル-5-イソオキサゾリル)-2'-[(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-ピロリ
ジニル)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法7に従って45D（110mg）を脱保護した。粗製残渣を、溶離液として95
：5クロロホルム/メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけるこ
とにより、45E（50mg）を白色固体として得た。
【０３２５】 F．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(4-ブロモ-3-メチル-5-イソオキサゾリル)-2'-[(3,3-ジメチル-2-オキソ- 1-ピロリジニル)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 実施例26で使用した手順に従い、NBSを使って、45E（33mg）を臭素化した。粗
製残渣の分取用TLC精製により、標題の化合物（4mg）を白色粉末として得た。MS
m/e 724、726（ESI+モード）。HPLC保持時間3.53分（方法A）。HPLC純度98％。
【０３２６】 実施例46〜97 ジイソプロピルカルボジイミドの存在下で2Iおよび対応するカルボン酸を用い
て、液相コンビナトリアル化学法により、以下の化合物46〜96を製造した。生成
物は前記一般方法に従ってイオン交換クロマトグラフィーで精製した。HPLC保持
時間はHPLC方法Cを用いて決定した。
【化１３２】
【化１３３】 （46） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-[(ホルミルメチルアミノ)メ
チル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド （47） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル[1,1'-
ビフェニル]-2-イル]メチル]-N-メチルプロパンアミド （48） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-N-メチルシクロプロパンカルボキサミド （49） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-N,2-ジメチルプロパンアミド （50） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-N-メチルブタンアミド （51） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-2-メトキシ-N-メチルアセトアミド （52） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-N-メチル-4-ペンチンアミド
【０３２７】
【化１３４】 （53） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-N-メチルシクロブタンカルボキサミド （54） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-N,3-ジメチルブタンアミド （55） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-N,2,2-トリメチルプロパンアミド （56） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-3-メトキシ-N-メチルプロパンアミド （57） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-2-エトキシ-N-メチルアセトアミド （58） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-N-メチル-2-フランカルボキサミド （59） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-N,4-ジメチルペンタンアミド
【０３２８】
【化１３５】 （60） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-N-メチルベンズアミド （61） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-N-メチル-3-チオフェンカルボキサミド （62） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-N-メチルシクロペンタンアセトアミド （63） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-N-メチルシクロヘキサンカルボキサミド （64） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-N,3-ジメチルベンズアミド （65） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-N-メチルベンゼンアセトアミド （66） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド （67） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド
【０３２９】
【化１３６】 （68） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド （69） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-N-メチルシクロヘキサンアセトアミド （70） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-2-フルオロ-N-メチルベンゼンアセトアミド （71） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-3-フルオロ-N-メチルベンゼンアセトアミド （72） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-4-フルオロ-N-メチルベンゼンアセトアミド （73） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-N,N',N'-トリメチル尿素 （74） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-N'-(1,1-ジメチルエチル)-N-メチル尿素
【０３３０】
【化１３７】 （75） [[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'-ビ
フェニル]-2-イル]メチル]メチルカルバミン酸エチルエステル （76） [[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'-ビ
フェニル]-2-イル]メチル]メチルカルバミン酸2-メチルプロピルエステル （77） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-N,3,3-トリメチルブタンアミド （78） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-N-メチル-2-ピリジンカルボキサミド （79） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-N-メチル-3-ピリジンカルボキサミド （80） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-N-メチル-2-ピラジンカルボキサミド （81） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-N,1-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド （82） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-N-メチル-1,2,3-チアジアゾール-4-カルボキサミ
ド
【０３３１】
【化１３８】 （83） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-N,5-ジメチル-2-ピラジンカルボキサミド （84） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-N,3,5-トリメチル-4-イソオキサゾールカルボキ
サミド （85） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-N,3-ジメチル-2-チオフェンカルボキサミド （86） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[((3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-N,5-ジメチル-2-チオフェンカルボキサミド （87） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-3-シアノ-N-メチルベンズアミド （88） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-4-シアノ-N-メチルベンズアミド （89） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-2-メトキシ-N-メチルベンズアミド （90） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-2-クロロ-N-メチルベンズアミド （91） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-3-クロロ-N-メチルベンズアミド
【０３３２】
【化１３９】 （92） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-4-クロロ-N-メチルベンズアミド （93） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-2,3-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド （94） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド （95） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド （96） 4-アセチル-N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1
-エン-3-イル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホ
ニル][1,1'-ビフェニル]-2-イル]メチル]-N-メチルベンズアミド （97） N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]メチル]-3-エトキシ-N-メチル-2-チオフェンカルボキサミ
ド
【０３３３】 前記一般方法を組み合わせて以下の実施例を製造した。
【化１４０】 （98） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホン
アミド （99） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-[(プロピルスルホニル)アミ
ノ][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド （100） N-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,
1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-(1-オキソペンチル)-L-バリンメチルエステ
ル （101） N-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,
1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-(1-オキソペンチル)-L-バリン
【０３３４】
【化１４１】 （102） N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-[(3,3-ジメチル-2-オキソ-
1-ピロリジニル)メチル]-4'-[(2-プロピル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノ
ナ-1-エン-3-イル)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド （103） N-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]-4-
[(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル][1,1'-
ビフェニル]-2-イル]メチル]-N,3,3-トリメチルブタンアミド （104） N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1
,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N2-(1-オキソペンチル)-L-バリンアミド （105） N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1
,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル]-N-メチル-N2-(1-オキソペンチル)-L-バリンア
ミド （106） N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1
,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N,N-ジメチル-N2-(1-オキソペンチル)-L-バリ
ンアミド
【０３３５】
【化１４２】 （107） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-[[(2,2,2-トリフルオロエチ
ル)アミノ]メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド （108） 4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'-ビ
フェニル)-2-カルボン酸 （109） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-(トリフルオロメチル)[1,1'
-ビフェニル)-2-スルホンアミド （110） 4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'-ビ
フェニル]-2-カルボン酸メチルエステル （111） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-(メトキシメチル)[1,1'-ビ
フェニル]-2-スルホンアミド
【０３３６】
【化１４３】 （112） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]
-2-スルホンアミド （113） 2'-(シアノメチル)-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル-4'-[(2-エ
チル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル][1,1'-ビフェ
ニル]-2-スルホンアミド （114） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-2'-(シアノメチル)-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)[1,1'-ビフ
ェニル]-2-スルホンアミド （115） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-2-シアノ-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)[1,1'-ビフェニル]-2-
スルホンアミド （116） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-2
スルホンアミド
【０３３７】
【化１４４】 （117） 2'-シアノ-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[(2-エチル-5,7
-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-
スルホンアミド （118） N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]-2
-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-N2-(1-オキソペンチル)-L
-バリンアミド （119） N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[(2-エチル-5,7-ジメチル-
3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル]-2'-[[(2,2,2-トリフルオロエチル
)アミノ]メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド （120） N-[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]ベンゼンアセトアミド （121） N-[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イ
ル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'
-ビフェニル]-2-イル]-3,3-ジメチルブタンアミド
【０３３８】
【化１４５】 （122） 2'-アミノ-4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エ
ン-3-イル)メチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)[1,1'-ビフェニル]-2
-スルホンアミド （123） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-ニトロ[1,1'-ビフェニル]-2
-スルホンアミド （124） N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1
,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-N2-(1-オキソプロピル)-L-イソロイ
シンアミド （125） N2-(シクロプロピルカルボニル)-N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオ
キサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-L
-イソロイシンアミド （126） N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1
,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-N2-(1-オキソ-3-フェニルプロピル)
-L-イソロイシンアミド
【０３３９】
【化１４６】 （127） N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1
,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-N2-(3-メチル-1-オキソブチル)-L-
イソロイシンアミド （128） N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1
,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル]-N-メチル-N2-(1-オキソヘキシル)-L-イソロイ
シンアミド （129） N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1
,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-N2-(1-オキソブチル)-L-イソロイシ
ンアミド （130） N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1
,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-N2-(1-オキソプロピル)-L-ロイシン
アミド （131） N2-(シクロプロピルカルボニル)-N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオ
キサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-L
-ロイシンアミド
【０３４０】
【化１４７】 （132） N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1
,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-N2-(1-オキソ-3-フェニルプロピル)
-L-ロイシンアミド （133） N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1
,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-N2-(フェニルアセチル)-L-ロイシン
アミド （134） N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1
,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-N2-(3-メチル-1-オキソブチル)-L-
ロイシンアミド （135） N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1
,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-N2-(1-オキソヘキシル)-L-ロイシン
アミド （136） N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1
,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-N2-(1-オキソブチル)-L-ロイシンア
ミド （137） N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1
,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-N2-(1-オキソプロピル)-L-バリンア
ミド
【０３４１】
【化１４８】 （138） N2-(シクロプロピルカルボニル)-N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオ
キサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-L
-バリンアミド （139） N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1
,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-N2-(1-オキソ-3-フェニルプロピル)
-L-バリンアミド （140） N2-[[2-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,
1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-N2-(フェニルアセチル)-L-バリンア
ミド （141） N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1
,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-N2-(3-メチル-1-オキソブチル)-L-
バリンアミド （142） N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1
,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-N2-(1-オキソヘキシル)-L-バリンア
ミド
【０３４２】
【化１４９】 （143） N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1
,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-N2-(1-オキソブチル)-L-バリンアミ
ド （144） N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1
,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-エチル-N2-(1-オキソペンチル)-L-バリンア
ミド （145） N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1
,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-ヘキシル-N2-(1-オキソペンチル)-L-バリン
アミド （146） N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]-2
-シアノ[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-N2-(1-オキソペンチル)-L
-バリンアミド （147） N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]-2
-ヒドロキシメチル[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-N2-(1-オキソ
ペンチル)-L-バリンアミド
【０３４３】
【化１５０】 （148） 4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ナノ-1-エン-3-イル)
メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'-ビ
フェニル]-2-カルボキサミド （149） N,N-ジメチル-4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-
エン-3-イル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホ
ニル][1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド （150） N-メチル-4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン
-3-イル)メチル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]
[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド （151） N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[(1,4,5,6,7,8-ヘキサヒド
ロ-8-オキソ-2-プロピル-1-シクロヘプタイミダゾリル)メチル]-2'-(メトキシメ
チル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド （152） N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[[(3-メトキシ-2,6-ジメチ
ル-4-ピリジニル)オキシ]メチル]-2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミ
ド
【０３４４】
【化１５１】 （153） N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[(1,4,5,6,7,8-ヘキサヒド
ロ-8-オキソ-2-プロピル-1-シクロヘプタイミダゾリル)メチル]-2'-メチル[1,1'
-ビフェニル]-2-スルホンアミド （154） N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]-2
-(メトキシメチル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-N2-(1-オキソ
ペンチル)-L-バリンアミド （155） N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[(1,4,5,6,7,8-ヘキサヒド
ロ-8-オキソ-2-プロピル-1-シクロヘプタイミダゾリル)メチル]-2'-(ヒドロキシ
メチル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド （156） 2'-クロロ-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[[(5,6,7,8-テ
トラヒドロ-2-エチル-4-キノリニル)オキシ]メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スル
ホンアミド （157） N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]-2
-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-N2-(1-オキソペンチル)
-L-バリンアミド
【０３４５】
【化１５２】 （158） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-(フェノキシメチル)[1,1'-
ビフェニル]-2-スルホンアミド （159） N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]-2
-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-N 2 -(1-オキソペンチル)-L-バリンアミド （160） N2-(シクロプロピルカルボニル)-N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオ
キサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N,N-ジメチ
ル-L-バリンアミド （161） N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1
,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N,N-ジメチル-N2-(1-オキソブチル)-L-バリン
アミド （162） N2-(シクロプロピルカルボニル)-N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオ
キサゾリル)アミノ]スルホニル]-2-(メトキシメチル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル
]メチル]-N,N-ジメチル-L-バリンアミド
【０３４６】
【化１５３】 （163） N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]-2
-(メトキシメチル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N,N-ジメチル-N2-(1-オ
キソブチル)-L-バリンアミド （164） N2-[[2-クロロ-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スル
ホニル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-N2-(1-オキソペンチル)-L
-バリンアミド （165） N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]-2
-(トリフルオロメチル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-N2-(1-オ
キソペンチル)-L-バリンアミド （166） N2-(シクロブチルカルボニル)-N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキ
サゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-L-
バリンアミド （167） 1-[[2-クロロ-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スル
ホニル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾ
ール-5-カルボン酸
【０３４７】
【化１５４】 （168） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-[(メチルスルホニル)アミノ
][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド （169） (S)-N-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル
][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-[2-メチル-1-[(4-メチル-1-ピペラジニ
ル)カルボニル]プロピル]ペンタンアミド （170） (S)-N-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル
][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-(1-ピペリジニル)カルボニル]プロピル]
ペンタンアミド （171） N-(3,3-ジメチルブチル)-N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリ
ル)アミノ]スルホニル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N2-(1-オキソペンチ
ル)-L-バリンアミド （172） N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1
,1'-ビフェニル)-4-イル]メチル]-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-N2-(1-オキ
ソペンチル)-L-バリンアミド
【０３４８】
【化１５５】 （173） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-[(メチルエトキシ)メチル)[
1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド （174） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-(プロポキシメチル)[1,1'-
ビフェニル]-2-スルホンアミド （175） 4-クロロ-1-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スル
ホニル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-2-プロピル-1H-イミダゾール-5-カ
ルボキサミド （176） N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-フルオロ-4'-[(1,4,5,6,7,
8-ヘキサヒドロ-8-オキソ-2-プロピル-1-シクロヘプタイミダゾリル)メチル][1,
1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド （177） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-2'-[(1,2-ジヒドロ-2-オキソ-1-ピリジニル)メチル]-N-(3,4-ジメチル-
5-イソオキサゾリル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【０３４９】
【化１５６】 （178） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-(1H-ピラゾール-1-イルメチ
ル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド （179） 2-ブチル-4-クロロ-1-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)ア
ミノ]スルホニル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-1H-イミダゾール-5-カル
ボキサミド （180） N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[[(2-メチル-4-キノリニル
)オキシ]メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド （181） N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[[(2-エチル-4-キノリニル
)オキシ]メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド （182） N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[[(2-エチル-5,6,7,8-テト
ラヒドロ-4-キノリニル)オキシ]メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド （183） N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[[(2-プロピル-4-キノリニ
ル)オキシ]メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【０３５０】
【化１５７】 （184） N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-2
,4-ジメチル-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-8-イル)メチル][1,1'-ビフェニ
ル]-2-スルホンアミド （185） 4'-[[(2-エチル-4-キノリニル)オキシ]メチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イ
ソオキサゾリル)-2'-[(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-ピロリジニル)メチル][1,1'-
ビフェニル]-2-スルホンアミド （186） N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-[(3,3-ジメチル-2-オキソ-
1-ピロリジニル)メチル]-4'-[[(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-エチル-4-キノリニル)
オキシ]メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド （187） 3-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,
1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-2-エチル-N-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-4-
カルボキサミド （188） 1-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,
1'-ビフェニル)-4-イル]メチル]-2-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボン
酸フェニルメチルエステル
【０３５１】
【化１５８】 （189） 1-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,
1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-2-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボン
酸2-フェニルエチルエステル （190） 1-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,
1'-ビフェニル]-4-メチル]-2-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボン酸2-(2
-オキソ-1-ピロリジニル)エチルエステル （191） 1-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,
1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-2-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボン
酸3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピルエステル （192） 2'-シアノ-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[[(2-エチル-4-
キノリニル)オキシ]メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド （193） 2'-(シアノメチル)-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[(1,4,
5,6,7,8-ヘキサヒドロ-8-オキソ-2-プロピル-1-シクロヘプタイミダゾリル)メチ
ル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【０３５２】
【化１５９】 （194） 3-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,
1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-5-エチル-N-メチル-2-プロピル-3H-イミダゾー
ル-4-カルボキサミド （195） 1-[[2-クロロ-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スル
ホニル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾ
ール-5-カルボキサミド （196） 3-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,
1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-5-エチル-2-プロピル-3H-イミダゾール-4-カル
ボキサミド （197） 3-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,
1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-2-エトキシ-N-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-
4-カルボキサミド （198） 3-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,
1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-2-エトキシ-N,N-ジメチル-3H-ベンゾイミダゾ
ール-4-カルボキサミド
【０３５３】
【化１６０】 （199） 2-[[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1
,1'-ビフェニル)-4-イル]メチル]プロピルアミノ]-3-ピリジンカルボン酸 （200） 4'-[(3,5-ジブチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-N-(3,4-
ジメチル-5-イソオキサゾリル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド （201） N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[(1,4,5,6,7,8-ヘキサヒド
ロ-8-オキソ-2-プロピル-1-シクロヘプタイミダゾリル)メチル][1,1'-ビフェニ
ル]-2-スルホンアミド （202） 4'-[(2,7-ジエチル-5H-ピラゾロ[1,5-b][1,2,4]トリアゾール-5-イル)
メチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホン
アミド （203） N-[2-ブチル-3-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]ス
ルホニル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-キナゾ
リニル]-N'-メチル-N'-(1-メチルエチル)尿素 （204） 2-[[[2'-[((3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1
,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]プロピルアミノ]-N-メチル-3-ピリジンカルボ
キサミド
【０３５４】
【化１６１】 （205） 4'-[[(3-メトキシ-2,6-ジメチル-4-ピリジニル)オキシ]メチル]-N-(3,
4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド （206） N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-[(3,3-ジメチル-2-オキソ-
1-ピロリジニル)メチル]-4'-[[(3-メトキシ-2,6-ジメチル-4-ピリジニル)オキシ
]メチル][1,1'-ビフェニル)-2-スルホンアミド （207） N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-[(3,3-ジメチル-2-オキソ-
1-ピロリジニル)メチル]-4'-[(1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-8-オキソ-2-プロピル
-1-シクロヘプタイミダゾリル)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド （208）N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[[(3-メトキシ-2,6-ジメチル
-4-ピリジニル)オキシ]メチル]-2'-(メトキシメチル)[1,1'-ビフェニル]-2-スル
ホンアミド （209） 3-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,
1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-2-エチル-5-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボ
キサミド
【０３５５】
【化１６２】 （210） 4'-[(2-ブチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キナゾリニル)メチル]-N-(3
,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド （211） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-[(3,3-ジメチル-2-オキソ-1
-ピロリジニル)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド （212） N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]-2
-[(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-ピロリジニル)メチル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]
メチル]-N-メチル-N2-(1-オキソペンチル)-L-バリンアミド （213） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-[(4,4-ジメチル-2-オキソ-1
-ピロリジニル)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド （214） 4'-[(3,5-ジブチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-N-(3,4-
ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-[(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-ピロリジニル)
メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【０３５６】
【化１６３】 （215） N-[2-[[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル
]-4-[(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル][1,
1'-ビフェニル]-2-イル]メチル]メチルアミノ]エチル]アセトアミド （216） 4-[(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メ
チル]-2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'-ビフ
ェニル]-2-酢酸エチルエステル （217） N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1
,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N2-(1-オキソペンチル)-N-プロピル-L-バリン
アミド （218） N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1
,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N2-(1-オキソペンチル)-N-[(テトラヒドロ-2-
フラニル)メチル]-L-バリンアミド （219） 2'-クロロ-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[[(2-エチル-4-
キノリニル)オキシ]メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【０３５７】
【化１６４】 （220） N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[[(2-エチル-4-キノリニル
)オキシ]メチル]-2'-(トリフルオロメチル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミ
ド （221） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-2'-クロロ-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)[1,1'-ビフェニル]-2
-スルホンアミド （222） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-[(2-メチルプロポキシ)メチ
ル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド （223） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-[(エチルスルホニル)アミノ
][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド （224） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-[(2,2,2-トリフルオロエト
キシ)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【０３５８】
【化１６５】 （225） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-[(2-フルオロエトキシ)メチ
ル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド （226） N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[[(3-メトキシ-2,6-ジメチ
ル-4-ピリジニル)オキシ]メチル]-2'-エトキシメチル][1,1'-ビフェニル]-2-ス
ルホンアミド （227） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-(エトキシメチル)[1,1'-ビ
フェニル]-2-スルホンアミド （228） N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-([(1,4,5,6,7,8-ヘキサヒ
ドロ-8-オキソ-2-プロピル-1-シクロヘプタイミダゾリル)メチル]-2'-(エトキシ
メチル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【０３５９】 実施例229 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル] -N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-2'-(3,3,3-トリフルオロプロピル) [1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【化１６６】 A．3-ブロモ-4-メトキシベンズアルデヒドジメチルアセタール 3-ブロモ-4-メトキシベンズアルデヒド（19.2g、89mmol)およびオルトギ酸ト
リメチル（14.8ml、140mmol）のメタノール（150ml）溶液を、室温にて、濃硫酸
（10μl）で処理した。16時間撹拌した後、その混合物を炭酸カリウム（70mg）
で処理し、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液
に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮したところ、229A（22.6g
）を褐色油状物として得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０３６０】 B．4-メトキシ-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ベンズアルデヒドジメチルア セタール マグネシウム（削り状）（4.1g、170mmol）に229A（15.8g、60mmol）の乾燥TH
F（120ml）溶液を室温で加えた。その混合物を60℃に5分間加熱すると、発熱反
応が開始した。加熱槽を取り除き、混合物を穏やかに還流させた。反応が沈静化
してから（約5分）、混合物をさらに20分間加熱還流した後、室温に冷却した。
透明な緑色の上清を、過剰のマグネシウムから、窒素雰囲気下にヨウ化銅(I)（5
75mg、3.0mmol）が入っている別のフラスコに、導管を通して取り出した。この
混合物に1-ヨード-3,3,3-トリフルオロプロパン（15g、67mmol）を加え、得られ
た混合物を16時間撹拌したところ、その間に多量の白色沈殿物が生成した。塩化
アンモニウム水溶液、酢酸エチルおよびヘキサン類を加え、有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣を、溶離液として3：1ヘキサン類/酢
酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけたところ、流動性がある
わずかに黄色の油状物7.7gを得た。プロトンNMRによると、これは、229Bと4-メ
トキシベンズアルデヒドジメチルアセタールとの6：1（モル比）混合物だった。
この混合物をさらに精製することなく使用した。
【０３６１】 C．4-メトキシ-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ベンズアルデヒド 一般方法19に従って、229B混合物（7.7g）を塩酸加水分解に付した。得られた
粗製黄色油状物（8.0g）は、229Cと4-メトキシベンズアルデヒドとの6：1混合物
（モル比）であり、これをさらに精製することなく使用した。
【０３６２】 D．4-ヒドロキシ-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ベンズアルデヒド 上記229C混合物（8.0g、35mmol）のジクロロメタン（5ml）溶液を、0℃にて、
三臭化ホウ素（1.0Mジクロロメタン溶液55ml）で処理した。混合物を室温に温め
て、2時間撹拌した。10％リン酸水素二カリウム水溶液を加え、水層をジクロロ
メタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポ
レートした。残渣を、溶離液として3：1ヘキサン類/酢酸エチルを用いるシリカ
ゲルクロマトグラフィーにかけたところ、2.0gの229Dを橙色固体（4-ヒドロキシ
ベンズアルデヒドが混入している）として得た。
【０３６３】 E．4-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)-3-(3,3,3-トリフルオロプロピ
ル)ベンズアルデヒド 上記229D混合物（2.0g、9mmol）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（2.4
ml、14mmol）のジクロロメタン（40ml）溶液を、−78℃にて、トリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物（1.9ml、11mmol）で滴下処理した。その混合物を−78℃で
添加完了後15分間撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液を加え、その混合物を室温
まで温めた。層を分離し、水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機
抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートし、残渣をヘキサン類/酢酸エ
チルによるシリカゲルクロマトグラフィーにかけたところ、まず229D（540mg）
が回収され、次に生成物画分（380mg）を橙色油状物として得た。プロトンNMRに
よると、生成物画分は、229Eと4-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)ベンズ
アルデヒドの2：1混合物（モル比）だった。
【０３６４】 F．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-ホルミル-2'-(3,3,3-トリフル
オロプロピル)-N-[(2-トリメチルシリル)エトキシメチル][1,1'-ビフェニル]-2- スルホンアミド 229E（380mg、1.1mmol）および[2-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)[(2-
(トリメチルシリル)エトキシ)メチル]アミノ]スルホニル]フェニル]ボロン酸（9
25mg、2.2mmol）のジオキサン（10ml）溶液を窒素で15分間スパージングした。
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（130mg、0.11mmol）を加え
、続いてリン酸カリウム粉末（460mg、2.2mmol）を加えた。その混合物を85℃で
5時間加熱した後、溶媒を蒸発させた。残渣を、溶離液としてヘキサン類/酢酸エ
チルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけたところ、生成物画分（550m
g）を橙色油状物として得た。プロトンNMRによると、生成物画分は、229Fと対応
する2'-H生成物との2：1混合物（モル比）だった。
【０３６５】 G．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-ヒドロキシメチル-2'-(3,3,3- トリフルオロプロピル)-N-[(2-トリメチルシリル)エトキシメチル][1,1'-ビフェ ニル]-2-スルホンアミド 一般方法14に従って、上記229F混合物（550mg、0.9mmol）を水素化ホウ素ナト
リウム還元反応に付した。粗製残渣を、溶離液として3：1ヘキサン類/酢酸エチ
ルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに直接かけることにより、生成物画分
（355mg）を琥珀色油状物として得た。プロトンNMRによると、この生成物画分は
、229Gと対応する2'-H生成物との2：1混合物（モル比）だった。
【０３６６】 H．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-(メタンスルホニルオキシ)メチ ル-2'-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-N-[(2-トリメチルシリル)エトキシメチル ][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法3に従って、上記229G混合物（350mg、0.63mmol）を、対応するメタン
スルホン酸エステルに変換した。粗生成物229H全体をそのまま次の工程に使用し
た。
【０３６７】 I．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-(3,3,3-トリフルオロプロピル)- N-[(2-トリメチルシリル)エトキシメチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 229Hを使用し、一般方法4に従って、2-ブチル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-
エン-4-オンをアルキル化した。粗製残渣を、溶離液として2：1ヘキサン類/酢酸
エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけることにより、生成物画分
（370mg）をわずかに橙色の油状物として得た。プロトンNMRによると、この生成
物画分は、229Iと対応する2'-H生成物との2：1混合物（モル比）だった。
【０３６８】 J．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-2'-(3,3,3-トリフルオロプロピ ル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法8に従って上記229I混合物を脱保護した。粗生成物（2'-Hが混入して
いるもの）を逆相分取用HPLCで精製し、pH8のリン酸カリウム緩衝液から酢酸エ
チルで抽出した。最後に、2：1ヘキサン類/アセトンを溶離液とするシリカゲル
クロマトグラフィーにより、標題の化合物（120mg）を白色泡状物として得た。L
RMS m/z 631（ESI+モード）。HPLC保持時間3.78分（方法C）。HPLC純度＞98％。
【０３６９】 実施例230 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル] -N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-2'-(3-フルオロプロピル)[1,1'-ビ フェニル]-2-スルホンアミド
【化１６７】 A．3-(2-プロペニル)-4-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)安息香酸メチ ル 実施例229工程Eの手順に従って、4-ヒドロキシ-3-(2-プロペニル)安息香酸メ
チル（12.0g、62.4mmol、W.J.GreenleeらのWO91/11999に従って製造）を、トリ
フルオロメタンスルホン酸無水物で処理した。粗生成物を、溶離液として3：1ヘ
キサン類/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけることによ
り、17.4gの230Aを黄色油状物として得た。
【０３７０】 B．3-(3-ヒドロキシプロピル)-4-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)安息 香酸メチル 230A（8.5g、26mmol）のTHF溶液に、0℃で、ボラン-THF錯体（1.0M THF溶液、3
2ml、32mmol）を加えた。その混合物を室温で16時間撹拌した後、0℃に冷却した
。1.0Mリン酸ナトリウム/カリウム緩衝液（pH7、50ml)を加え、続いて30％過酸
化水素水（9.0ml）を加えた。その混合物を室温まで温めた後、水およびEtOAcを
加えた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートした。粗生成物を、溶
離液として1：1ヘキサン類/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィー
にかけることにより、4.3gの230Bを黄色油状物として得た。
【０３７１】 C．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-(3-ヒドロキシプロピル)-4'-(
メトキシカルボニル)-N-[(2-トリメチルシリル)エトキシメチル][1,1'-ビフェニ ル]-2-スルホンアミド 実施例229工程Fの手順に従って、230B（1.3g、3.8mmol）の鈴木カップリング
を行うことにより、1：1ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロ
マトグラフィー後に、230C（750mg）を橙色油状物として得た。
【０３７２】 D．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-(3-フルオロプロピル)-4'-(メ
トキシカルボニル)-N-[(2-トリメチルシリル)エトキシメチル][1,1'-ビフェニル ]-2-スルホンアミド 230C（750mg、1.3mmol）のジクロロメタン（3ml）溶液を、−78℃にて、(ジエ
チルアミノ)硫黄トリフルオリド（0.21ml、1.6mmol）で処理した。その混合物を
室温に温めた。15分後に水を加え、水層をジクロロメタンで2回抽出した。有機
抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣を、溶離液として2：1ヘキサン
類/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけたところ、230D（1
75mg）を黄色油状物として得た。
【０３７３】 E．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-(3-フルオロプロピル)-4'-(ヒ
ドロキシメチル)-N-[(2-トリメチルシリル)エトキシメチル][1,1'-ビフェニル]- 2-スルホンアミド 230D（175mg、0.3mmol）のTHF（5ml）溶液を、−78℃にて、DIBAL-H（1.5Mト
ルエン溶液、0.53ml、0.8mmol）で処理した。温度を−25℃に上げて、混合物を2
時間撹拌した。水（2ml）とエーテル（10ml）を加え、その混合物を室温で2時間
撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮したところ、粗製230E（110mg）を無色
の油状物として得た。
【０３７４】 F．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-(3-フルオロプロピル)-4'-(メ
タンスルホニルオキシ)メチル-N-[(2-トリメチルシリル)エトキシメチル][1,1'- ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法3に従って、230E（110mg、0.2mmol）を、対応するメタンスルホン酸
エステルに変換した。粗生成物230F全体をそのまま次の工程に使用した。
【０３７５】 G．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-(3-フルオロプロピル)-N-[(2-ト リメチルシリル)エトキシメチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 230Fを使用し、一般方法4に従って、2-ブチル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-
エン-4-オンをアルキル化することにより、230G（124mg）を無色の油状物として
得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０３７６】 H．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-2'-(3-フルオロプロピル)[1,1' -ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法8（EtOH）に従って230G（124mg、0.2mmol）を脱保護した。粗生成物を
、溶離液として1：1ヘキサン類/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィーにかけることにより、標題の化合物（23mg）を白色泡状物として得た。LRMS
m/z 595（ESI+モード）。HPLC保持時間2.10分（方法D）。HPLC純度＞98％。
【０３７７】 実施例231 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル] -2'-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)[1,1'- ビフェニル]-2-スルホンアミド
【化１６８】 A．5-ブロモ-2-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)アセトフェノン 実施例229工程Eの手順に従って、5-ブロモ-2-ヒドロキシアセトフェノン（3.3
g、15mmol）をトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理した。粗製残渣をエ
ーテルに取り出し、10％リン酸二水素カリウム水溶液で2回、食塩水で1回洗浄し
た。そのエーテル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮したところ、粗製231A （4.7g）を橙色油状物として得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０３７８】 B．3-(1,1-ジフルオロエチル)-4-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)ブロ モベンゼン 231A（4.4g、13mmol）を、室温にて、ニートの(ジエチルアミン)硫黄トリフル
オリド（2.5ml、19mmol）で処理し、得られた溶液を室温で40時間撹拌した。そ
の混合物を氷に注ぎ、重炭酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで3回抽
出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣を、溶離液と
して5：1ヘキサン類/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけ
たところ、231B（4.0g）を橙色油状物として得た。
【０３７９】 C．3-(1,1-ジフルオロエチル)-4-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)ベン ズアルデヒド 231B（3.8g、10mmol）およびDMF（1.2ml、15mmol）の乾燥THF（60ml）溶液を
、−78℃にて、n-ブチルリチウム（2.5Mヘキサン類溶液、5.0ml、13mmol）で滴
下処理した。10％リン酸二水素カリウム水溶液を加え、得られた混合物を室温ま
で温めた。1：1ヘキサン類/酢酸エチルおよび食塩水を加え、有機層を集め、硫
酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートした。残渣を、溶離液として3：1ヘキサン
類/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけたところ、まず231 B （1.4g）が回収され、次に橙色油状の231C（1.0g）が得られた。
【０３８０】 D．2'-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-4 '-ホルミル-N-[(2-トリメチルシリル)エトキシメチル][1,1'-ビフェニル]-2-ス
ルホンアミド 実施例229工程Fの手順に従って231C（1.0g、3.2mmol）の鈴木カップリングを
行った後、3：1ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルクロマトグラ
フィーを行うことにより、231D（640mg）を得た。
【０３８１】 E．2'-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-4 '-ヒドロキシメチル-N-[(2-トリメチルシリル)エトキシメチル][1,1'-ビフェニ
ル]-2-スルホンアミド 一般方法14に従って、231D（640mg、1.2mmol）を水素化ホウ素ナトリウム還元
反応に付した。粗製残渣を、溶離液として1：1ヘキサン類/酢酸エチルを用いる
シリカゲルクロマトグラフィーにかけることにより、231E（550mg）を褐色の油
状物として得た。
【０３８２】 F．2'-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-4 '-(メタンスルホニルオキシ)メチル-N-[(2-トリメチルシリル)エトキシメチル][ 1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法3に従って、231E（360mg、0.7mmol）を、対応するメタンスルホン酸エ
ステルに変換した。粗生成物231F全体をそのまま次の工程に使用した。
【０３８３】 G．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-2'-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-N- [(2-トリメチルシリル)エトキシメチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 231Fを使用し、一般方法4に従って、2-ブチル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-
エン-4-オンをアルキル化した。粗製残渣を、溶離液として1：1ヘキサン類/酢酸
エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけることにより、213G（170m
g）を黄色油状物として得た。
【０３８４】 H．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-2'-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-[1 ,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法8（EtOH）に従って231G（150mg、0.2mmol）を脱保護した。粗生成物
を、溶離液として1：1ヘキサン類/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラ
フィーにかけることにより、標題の化合物（36mg）を白色泡状物として得た。LR
MS m/z 599（ESI+モード）。HPLC保持時間3.58分（方法A）。HPLC純度＞98％。
【０３８５】 実施例232 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル] -2'-(2,2,2-トリフルオロエチル)-N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)[1 ,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【化１６９】 A．4-ブロモ-3-(ブロモメチル)安息香酸メチル 一般方法13に従って4-ブロモ-3-メチル安息香酸メチル（20g、87mmol）を臭素
化した。粗製橙色固体を4：1ヘキサン類/酢酸エチルで摩砕することにより、232 A （14.7g）を白色固体として得た。
【０３８６】 B．4-ブロモ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)安息香酸メチル DMF（45ml）中の232A（7.0g、22mmol）とヨウ化銅(I)（420mg、2.2mmol）の混
合物に、窒素雰囲気下で、2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸メチル
（3.1ml、25mmol）を加えた。その混合物を85℃に16時間加熱した。混合物を室
温に冷却し、溶媒を蒸発させた。ヘキサン類と食塩水を加え、有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮したところ、232Aと232Bを含む黄色固体（6.0g）を得た。
【０３８７】 この固体をDMF（15ml）に溶解し、酢酸カリウム（1.0g、10mmol）と共に室温
で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣を、溶離液として4：1ヘキサン類/酢
酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけたところ、232B（3.4g）
を白色固体として得た。
【０３８８】 C．N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-4'-(メトキシカルボニル)-2'- (2,2,2-トリフルオロエチル)-N-[(2-トリメチルシリル)エトキシメチル][1,1'- ビフェニル]-2-スルホンアミド 実施例229工程Fの手順に従って232B（1.8g、5.9mmol）の鈴木カップリングを
行うことにより、3：1ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマ
トグラフィー後に、232C（1.3g）を黄色固体として得た。
【０３８９】 D．N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-4'-ヒドロキシメチル-2'-(2,2 ,2-トリフルオロエチル)-N-[(2-トリメチルシリル)エトキシメチル][1,1'-ビフ
ェニル]-2-スルホンアミド 実施例230工程Eの手順に従って232C（1.3g、2.2mmol）をDIBAL-Hで処理するこ
とにより、3：1ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラ
フィー後に、232D（650mg）を油状物として得た。
【０３９０】 E．N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-4'-(メタンスルホニルオキシ)
メチル-2'-(2,2,2-トリフルオロエチル)-N-[(2-トリメチルシリル)エトキシメチ
ル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法3に従って、232D（650mg、1.1mmol）を、対応するメタンスルホン酸
エステルに変換した。粗生成物232E全体をそのまま次の工程に使用した。
【０３９１】 F．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-2'-(2,2,2-トリフルオロエチル )-N-[(2-トリメチルシリル)エトキシ][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 232Eを使用し、一般方法4に従って、2-ブチル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-
エン-4-オンをアルキル化した。粗製残渣を、溶離液として2：1ヘキサン類/酢酸
エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけることにより、232F（440m
g）を黄色油状物として得た。
【０３９２】 G．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-2'-(2,2,2-トリフルオロエチル )[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法8（EtOH）に従って232Fを脱保護した。粗生成物を逆相分取用HPLCで
精製し、続いてpH5のリン酸ナトリウム緩衝液から酢酸エチルで抽出することに
より、標題の化合物（78mg）を白色泡状物として得た。LRMS m/z 617（ESI+モー
ド）。HPLC保持時間1.69分（方法H）。HPLC純度＞98％。
【０３９３】 実施例233 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル] -N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-2'-[(2-メチル)プロポキシ][1,1'- ビフェニル]-2-スルホンアミド
【化１７０】 A．2-ブロモ-5-メチルフェノール 6-アミノ-m-クレゾール（5.0g、41mmol）と48％臭化水素酸（17ml、100mmol）
の氷冷混合物に、亜硝酸ナトリウム（2.8g、41mmol）の水（5ml）溶液を、撹拌
しながら素早く加えた。氷片を添加することによって温度を10℃未満に保った。
次に、そのジアゾニウム塩溶液を、臭化銅(I)（6.4g、22mmol）と48％臭化水素
酸（5ml）の沸騰混合物に、30分間かけて、少しずつ加えた。得られた混合物を
さらに30分間還流した後、冷却し、エーテル（100ml×2）で抽出した。合わせた
有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートした。残渣
を、98：2ヘキサン類/酢酸エチルによるシリカゲルクロマトグラフィーにかけた
ところ、233A（1.6g、20％）を油状物として得た。
【０３９４】 B．4-ブロモ-3-(2-メチルプロポキシ)トルエン 233A（800mg、4.3mmol）、炭酸カリウム（1.2g、8.5mmol）およびDMF（2ml）
の混合物に、臭化イソブチル（0.70mg、6.4mmol）を加えた。その混合物を45℃
で36時間撹拌した後、冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水に加え、酢酸エチル
（50ml×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥して、233B（960mg、93％）を油状物として得た。
【０３９５】 C．4-ブロモメチル-2-(2-メチルプロポキシ)-1-ブロモベンゼン 一般方法13に従って、233B（960mg、3.9mmol）をNBS臭素化反応に付した。粗
製233C（1.1g、86％）をさらに精製することなく使用した。
【０３９６】 D．4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ
ル]-2-(2-メチルプロポキシ)-1-ブロモベンゼン 233C（1.1g、3.4mmol）を使用し、一般方法4に従って、2-ブチル-1,3-ジアザ
スピロ[4.4]ノナ-1-エン-4-オンをアルキル化した。粗製残渣を、溶離液として1
：1ヘキサン類/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけること
により、233D（550mg、40％）を油状物として得た。
【０３９７】 E．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-2'-[(2-メチル)プロポキシ]-N- [(2-トリメチルシリル)エトキシメチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法1に従って233D（550mg、1.3mmol）の鈴木カップリングを行うことに
より、2：3ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィ
ー後に、233E（660mg、60％）を油状物として得た。
【０３９８】 F．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-2'-[(2-メチル)プロポキシ][1, 1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法8（EtOH）に従って233E（660mg）を脱保護した。粗製残渣に水を加え
、その混合物を酢酸エチル（50ml×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で
洗浄し、乾燥し、エバポレートした。残渣を、1：1ヘキサン類/酢酸エチルによ
るシリカゲルクロマトグラフィーにかけたところ、標題の化合物（270mg、60％
）を白色固体として得た。融点58〜61℃。LRMS m/e 607（ESI+モード）。HPLC保
持時間26.32分（方法B）。HPLC純度＞98％。
【０３９９】 実施例234 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル] -N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-2'-(2-メトキシエトキシ)[1,1'-ビ フェニル]-2-スルホンアミド
【化１７１】 A．4-ブロモ-3-(2-メトキシエトキシ)トルエン 実施例233工程Bの手順に従って、233A（800mg、4.3mmol）を、1-ブロモ-2-メ
トキシエタン（0.89g、6.4mmol）でアルキル化することにより、234A（840mg、8
1％）を油状物として得た。
【０４００】 B．4-ブロモメチル-2-(2-メトキシエトキシ)-1-ブロモベンゼン 一般方法13に従って、234A（840mg、3.4mmol）をNBS臭素化反応に付した。粗
製234B（510mg、46％）をさらに精製することなく使用した。
【０４０１】 C．4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ
ル]-2-(2-メトキシエトキシ)-1-ブロモベンゼン 234B（510mg、1.6mmol）を使用し、一般方法4に従って、2-ブチル-1,3-ジアザ
スピロ[4.4]ノナ-1-エン-4-オンをアルキル化した。粗製残渣を、溶離液として4
：1ヘキサン類：酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけるこ
とにより、234C（600mg、88％）を油状物として得た。
【０４０２】 D．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-2'-(2-メトキシエトキシ)-N-[( 2-トリメチルシリル)エトキシメチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法1に従って234C（600mg、1.4mmol）の鈴木カップリングを行うことに
より、2：3ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィ
ー後に、234D（550mg、54％）を油状物として得た。
【０４０３】 E．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-2'-(2-メトキシエトキシ)[1,1' -ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法8（EtOH）に従って234D（550mg、0.8mmol）を脱保護した。粗製残渣
に水を加え、その混合物を酢酸エチル（50ml×3）で抽出した。合わせた有機抽
出物を水で洗浄し、乾燥し、エバポレートした。残渣を逆相分取用HPLCで精製す
ることにより、標題の化合物（125mg、30％）を白色固体として得た。融点55〜5
8℃。MS m/e 609（ESI+モード）。HPLC保持時間22.75分（方法B）。HPLC純度＞9
8％。
【０４０４】 実施例235 4'-(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]- 2'-ブチル-N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-ス
ルホンアミド
【化１７２】 A．4-ブロモ-3-(1-ブテニル)ベンゾニトリル 実施例27工程Aの手順に従って、2A（4.0g、19mmol）を臭化プロピルトリフェ
ニルホスホニウムと反応させた。粗製残渣を、9：1ヘキサン類/酢酸エチルによ
るシリカゲルクロマトグラフィーにかけることにより、235A（2.2g、49％）をE/
Z混合物として得た。
【０４０５】 B．4-ブロモ-3-ブチルベンゾニトリル EtOH 40ml中の235A（2.2g、9.3mmol）とPtO2（210mg）の混合物を35PSIで40分
間水素化した。濾過および濃縮により、1.4gの235B（62％）を得た。
【０４０６】 C．4-ブロモ-3-ブチルベンズアルデヒド 一般方法14に従って235B（1.4g、5.8mmol）をDIBAL-Hで処理することにより、
粗製235C（1.2g、90％）を油状物として得た。
【０４０７】 D．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2-ブチル-4'-ホルミル-N-[(2-トリ メチルシリル)エトキシメチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法1に従って235C（1.2g、5.1mmol）を鈴木カップリングに付すことによ
り、235Dを粗製油状物として得た。
【０４０８】 E．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-ブチル-4'-ヒドロキシメチル-N -[(2-トリメチルシリル) エトキシメチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法11に従って、235D（全試料）をメタノール中、水素化ホウ素ナトリウ
ムで還元することにより、235E（1.4g、235Cから50％）を油状物として得た。
【０４０９】 F．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-(メタンスルホニル)オキシメチ ル-2'-ブチル-N-[(2-トリメチルシリル)エトキシメチル][1,1'-ビフェニル]-2-
スルホンアミド 一般方法3に従って、235E（1.4g、2.5mmol）を、対応するメタンスルホン酸エ
ステルに変換することにより、235F（1.4g、90％）を油状物として得た。
【０４１０】 G．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-2'-ブチル-N-[(2-トリメチルシリル)エトキシメチル]-N-(3,4-ジメチル-5-
イソオキサゾリル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 235F（1.3g、2.1mmol）を使用し、一般方法4に従って、2-ブチル-1,3-ジアザ
スピロ[4.4]ノナ-1-エン-4-オンをアルキル化した。235G（1.3g、85％）を油状
物として得た。
【０４１１】 H．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-2'-ブチル-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)[1,1'-ビフェニル]-2-ス
ルホンアミド 一般方法7に従って235G（1.2g、1.7mmol）を脱保護した。粗生成物を逆相分取
用HPLCで精製することにより、標題の化合物（620mg、62％）を固体として得た
。融点58〜61℃。MS m/e 591（ESI+モード）。HPLC保持時間26.67分（方法B）。
HPLC純度＞98％。
【０４１２】 実施例236 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル] -N-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)-2'-トリフルオロメチル[1,1'-ビフェニ ル]-2-スルホンアミド
【化１７３】 A．[2-[[(3-メチル-5-イソオキサゾリル)[[(2-トリメチルシリル)エトキシ]メ チル]アミノ]スルホニル]フェニル]ボロン酸 実施例45工程Bの手順に従って、25B（14g、31mmol）を、対応するボロン酸に
変換した。粗生成物236A（16.5g、推定純度60％）は琥珀色の油状物として生成
し、これをさらに精製することなく使用した。
【０４１３】 B．4'-ホルミル-N-(3-メチル-5-イソオキサゾリル)-2'-トリフルオロメチル-N -[(2-トリメチルシリル)エトキシメチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法1に従って、236A（8.0g、20mmol）をP6との鈴木カップリングに付し
た。2：1ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー
により、236Bと高結晶性不純物との混合物1.8gを得た。2：1ヘキサン類/酢酸エ
チルで摩砕してこの不純物を除去することにより、236B（1.0g）を橙色油状物と
して得た。
【０４１４】 C．4'-ヒドロキシメチル-N-(3-メチル-5-イソオキサゾリル)-2'-トリフルオロ メチル-N-[(2-トリメチルシリル)エトキシメチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホ
ンアミド 一般方法11に従って、236B（880mg、1.6mmol）を水素化ホウ素ナトリウム（0.
3等量）で還元した。粗製残渣を、溶離液として2：1ヘキサン類/酢酸エチルを用
いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけることにより、236C（450mg）を黄色
油状物として得た。
【０４１５】 D．4'-(メタンスルホニルオキシ)メチル-N-(3-メチル-5-イソオキサゾリル)-2 '-トリフルオロメチル-N-[(2-トリメチルシリル)エトキシメチル][1,1'-ビフェ
ニル]-2-スルホンアミド 一般方法3に従って、236C（450mg）を、対応するメタンスルホン酸エステルに
変換した。粗生成物236D全体を次の反応工程に使用した。
【０４１６】 E．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]N-(3-メチル-5-イソオキサゾリル)-2'-トリフルオロメチル-N-[(2-トリメチ
ルシリル)エトキシメチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 236Dを使用し、一般方法4に従って、2-ブチル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-
エン-4-オンをアルキル化した。粗製残渣を、溶離液として2：1ヘキサン類/アセ
トンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけることにより、236E（170mg
）を黄色油状物として得た。
【０４１７】 F．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]N-(3-メチル-5-イソオキサゾリル)-2'-トリフルオロメチル[1,1'-ビフェニル ]-2-スルホンアミド 一般方法8（エタノール）に従って236E（100 mg）を脱保護したところ、さら
なる精製を必要としない標題化合物を塩酸塩（77mg）として得た。MS m/e 589（
ESI+モード）。HPLC保持時間3.72分（方法C）。HPLC純度97％。
【０４１８】 実施例237 N-(4-ブロモ-3-メチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジ アザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]-2'-トリフルオロメチル[1,1'-ビ
フェニル]-2-スルホンアミド
【化１７４】 臭素（33mg/ml酢酸溶液、18mg、0.11mmol）を、236（53mg、0.09mmol）および
酢酸ナトリウム（35mg、0.42mmol）の酢酸（4ml）溶液に、室温で少しずつ加え
た。溶媒を蒸発させ、リン酸カリウム水溶液を加え、pHを8に調節した。その混
合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣
を、溶離液として1：3ヘキサン類/アセトンを用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィーにかけたところ、凍結乾燥後に、標題の化合物（31mg）を白色粉末として得
た。MS m/e 667、669（ESI+モード）。HPLC保持時間3.83分（方法C）。HPLC純度
94％。
【０４１９】 実施例238 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル] -N-(4-クロロ-3-メチル-5-イソオキサゾリル)-2'-トリフルオロメチル[1,1'-ビ
フェニル]-2-スルホンアミド
【化１７５】 236（32mg、0.054mmol）のTHF（2ml）溶液に、室温で、クロロックス（Clorox
）漂白剤（5.25％次亜塩素酸ナトリウム、225μl）を少しずつ加えた。溶媒を蒸
発させ、残渣を逆相分取用HPLCで精製し、次いで10％メタノール/ジクロロメタ
ンを溶離液とする分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィーにかけたところ、凍
結乾燥後に、標題の化合物（1.0mg）を白色粉末として得た。MS m/e 624（ESI+
モード）。HPLC保持時間3.53分（方法A）。HPLC純度95％。
【０４２０】 実施例239 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル] -N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-(N-メトキシ-N-メチルアミノメチル )[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【化１７６】 A．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-ヒドロキシメチル-2'-(N-メト
キシ-N-メチルアミノメチル)-N-[(2-メトキシエトキシ)メチル][1,1'-ビフェニ
ル]-2-スルホンアミド 一般方法5に従って、P21（230mg、0.48mmol）を、N-メトキシ-N-メチルアミン
による還元的アミノ化反応に付すことにより、239A（169mg、69％）を油状物と
して得た。
【０４２１】 B．4'-ブロモメチル-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-(N-メトキシ- N-メチルアミノメチル)-N-[(2-メトキシエトキシ)メチル][1,1'-ビフェニル]-2- スルホンアミド 一般方法2に従って、239A（165mg、0.33mmol）を、対応する臭化物に変換する
ことにより、ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフ
ィー後に、239B（174mg、92％）を得た。
【０４２２】 C．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-(N-メトキシ-N-メチルアミノメ
チル)-N-[(2-メトキシエトキシ)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 239B（170mg、0.30mmol）を使用し、一般方法4に従って、2-ブチル-1,3-ジア
ザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-4-オンをアルキル化した。粗製残渣を、溶離液とし
てヘキサン類/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけること
により、239C（155mg、72％）を黄色油状物として得た。
【０４２３】 D．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-(N-メトキシ-N-メチルアミノメ
チル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法7に従って239C（150mg）を脱保護した。粗生成物を逆相分取用HPLCで
精製することにより、標題の化合物（117mg、89％）を白色固体として得た。MS
m/e 608（ESI+モード）。HPLC保持時間17.75分（方法E）。HPLC純度＞97％。
【０４２４】 実施例240 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル] -2'-(2,2-ジフルオロエトキシメチル)-N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イ
ル)[1,1-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【化１７７】 A．4-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)安息香酸メチル 4-ブロモ-3-メチル安息香酸メチル（168g、735mmol）、N-ブロモスクシンイミ
ド（141g、792mmol）、過酸化ベンゾイル（3.5g、15mmol）および四塩化炭素（9
00ml）の混合物を17時間還流した。その混合物を冷却し、濾過し、濾液を水で1
回、食塩水で1回洗浄した。次に濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮したとこ
ろ、橙色油状物（261g）を得た。これは約70モル％の4-ブロモ-3-(ブロモメチル
)安息香酸メチルであると判断された（1H NMR）。
【０４２５】 上記粗製橙色油状物（261g）をDMF 400mlに溶解し、0℃にて、酢酸カリウム（
74g、750mmol）で処理した。 その混合物を室温に温め、54時間撹拌した。溶媒
を蒸発させ、残渣を1：1ヘキサン類/酢酸エチルに取り出し、まず半飽和食塩水
で2回、次に飽和食塩水で1回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
したところ、新たな橙色油状物（208g）を得た。これは約70モル％の4-ブロモ-3
-(アセトキシメチル)安息香酸メチルを含むと判断された。
【０４２６】 上記粗製アセテート混合物（208g）をメタノール（1L）に溶解し、0℃にて、
炭酸カリウム（12g、87mmol）で処理した。その混合物を室温に温め、18時間撹
拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を0℃にて、130mlの1N塩酸で処理した。その混合
物を1：3ヘキサン類/酢酸エチルで1回、1：1ヘキサン類/酢酸エチルで1回、そし
て酢酸エチルで1回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
し、残渣を2：1ヘキサン類/酢酸エチルによるシリカゲルクロマトグラフィーに
かけた。生成物画分を合わせ、エバポレートし、1：1ヘキサン類/酢酸エチルで
摩砕することにより、240A（102g）を白色固体として得た。
【０４２７】 B．4-ブロモ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシメチル]安息香酸メ
チル 240A（10g、41mmol）および3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（10g、120mmol）のジク
ロロメタン（100ml）溶液に、0℃で、p-トルエンスルホン酸水和物（50mg）を加
えた。1時間後に、重炭酸ナトリウム水溶液を加え、層を分離し、有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮したところ、240B（16g）をわずかに黄色の油状物と
して得た。
【０４２８】 C．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-メトキシカルボニル-2'-[(テト ラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシメチル]-N-[(2-トリメチルシリル)エトキシ
メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法1に従って、粗製240B（10g、約25mmol）を鈴木カップリングに付した
。3：1ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーに
より、240C（14g）を黄色油状物として得た。
【０４２９】 D．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-ヒドロキシメチル-2'-[(テトラ ヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシメチル]-N-(2-トリメチルシリル)エトキシメチ ル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 240C（10.5g、17mmol）のTHF（200ml）溶液を、−78℃にて、DIBAL-H（1.5Mト
ルエン溶液、23.4ml、35mmol）で処理した。温度を-25℃まで上昇させ、混合物
を2時間撹拌した。水（10ml）とエーテル（100ml）を加え、その混合物を室温で
2時間撹拌した。酢酸エチルおよびヘキサン類を加え、その混合物を重炭酸ナト
リウム水溶液で3回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮したとこ
ろ、粗製240D（9g）を深いえび茶色の油状物として得た。
【０４３０】 E．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-(メタンスルホニルオキシ)メチ ル-2'-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシメチル]-N-[(2-トリメチルシリ ル)エトキシメチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法3に従って、240D（4.5g、7.5mmol）を、対応するメタンスルホン酸エ
ステルに変換した。粗生成物240E全体を次の反応工程に使用した。
【０４３１】 F．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イ ル)オキシメチル]-N-[(2-トリメチルシリル)エトキシメチル][1,1'-ビフェニル] -2-スルホンアミド 240Eを使用し、一般方法4に従って、2-ブチル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-
エン-4-オンをアルキル化した。粗製残渣を、溶離液として3：2ヘキサン類/酢酸
エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけることにより、240F（6.0g
）をわずかに黄色の油状物として得た。
【０４３２】 G． 4'-(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-ヒドロキシメチル-N-[(2-トリメ チルシリル)エトキシメチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 240F（6.0g、7.7mmol）および2N塩酸（6ml、12mmol）のメタノール（150ml）
溶液を室温で16時間撹拌した。その混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、
メタノールを蒸発させた。重炭酸ナトリウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エ
チルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する
ことにより、240G（5.0g）を粗製橙色油状物として得た。
【０４３３】 H．2'-ブロモメチル-4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1- エン-3-イル)メチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-N-[(2-トリメチル シリル)エトキシメチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法2に従って、240G（590mg、0.85mmol）を、対応する臭化物に変換する
ことにより、ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフ
ィー後に、240H（373mg、58％）を黄色油状物として得た。
【０４３４】 I．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-2'-(2,2-ジフルオロエトキシメチル)-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル )-N-[(2-トリメチルシリル)エトキシメチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミ ド 240H（370mg、0.49mmol）を使用し、一般方法4に従って、2,2-ジフルオロエタ
ノールをアルキル化した。ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルク
ロマトグラフィー後に、240I（209mg、56％）を黄色油状物として得た。
【０４３５】 J．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-2'-(2,2-ジフルオロエトキシメチル)-N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5- イル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法7に従って240I（205mg、0.27mmol）を脱保護した。粗生成物を逆相分
取用HPLCで精製することにより、標題の化合物（104mg、60％）を白色固体とし
て得た。MS m/e 629（ESI+モード）。HPLC保持時間17.18分（方法E）。HPLC純度
＞97％。
【０４３６】 実施例241 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル] -N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-2'-(2-フルオロエチル)[1,1'-ビフ ェニル]-2-スルホンアミド
【化１７８】 A．3-(2-ヒドロキシエチル)-4-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)安息香 酸メチル 230A（8.3g、26mmol）のメタノール（100ml）溶液に、−78℃で、明青色が持
続するようになるまで、オゾン/酸素混合ガスを吹き込んだ。その溶液を窒素で
スパージングして過剰のオゾンを除去した後、トリフェニルホスフィン（10g、3
8mmol）を少しずつ加えた。、冷却槽を取り除き、混合物を室温まで温めた後、
濃縮した。エタノール（100ml）を残渣に加え、得られた混合物を0℃に冷却した
。水素化ホウ素ナトリウム（1.9g、51mmol）を加えた。1時間後に、混合物を室
温まで温め、溶媒を蒸発させた。残渣を10％リン酸二水素カリウムに取り出し、
酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
、残渣を、溶離液として1：1ヘキサン類/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマ
トグラフィーにかけたところ、241A（4.5g）を無色の油状物として得た。
【０４３７】 B．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-(2-ヒドロキシエチル)-4'-(メ
トキシカルボニル)-N-[(2-トリメチルシリル)エトキシメチル][1,1'-ビフェニル ]-2-スルホンアミド 実施例229工程Fの手順に従って241A（4.5g、14mmol）を鈴木カップリングに付
することにより、1：1ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマ
トグラフィー後に、241B（4.1g）を黄色固体として得た。
【０４３８】 C．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-(2-フルオロエチル)-4'-(メト
キシカルボニル)-N-[(2-トリメチルシリル)エトキシメチル][1,1'-ビフェニル]- 2-スルホンアミド 241B（1.0g、1.8mmol）と(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド（0.71ml、5.4
mmol）を室温で20時間撹拌した。その混合物を氷に注いだ。重炭酸ナトリウム水
溶液を加え、混合物をジクロロメタンで2回抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮し、残渣を、溶離液として1：1ヘキサン類/酢酸エチルを用
いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけたところ、241C（230mg）を黄色油状
物として得た。
【０４３９】 D．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-(2-フルオロエチル)-4'-(ヒド
ロキシメチル)-N-[(2-トリメチルシリル)エトキシメチル][1,1'-ビフェニル]-2- スルホンアミド 実施例230工程Eの手順に従って、241C（230mg、0.41mmol）をDIBAL-Hで処理す
ることにより、粗製241D（320mg）を黄色油状物として得た。
【０４４０】 E．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-(2-フルオロエチル)-4'-(メタ
ンスルホニルオキシ)メチル-N-[(2-トリメチルシリル)エトキシメチル][1,1'-ビ フェニル]-2-スルホンアミド 一般方法3に従って、241D（320mg）を、対応するメタンスルホン酸エステルに
変換した。粗生成物241E全体を次の工程にそのまま使用した。
【０４４１】 F．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-(2-フルオロエチル)-N-[(2-トリ メチルシリル)エトキシメチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 241Eを使用し、一般方法4に従って、2-ブチル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-
エン-4-オンをアルキル化することにより、241F（300mg）を黄色油状物として得
た。これをさらに精製することなく使用した。
【０４４２】 G．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-2'-(2-フルオロエチル)[1,1'-
ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法8（エタノール）に従って粗製241F（300mg）を脱保護した。粗生成物
を、溶離液としてヘキサン類/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィ
ーによって精製することにより、標題の化合物（16mg）を黄褐色固体として得た
。LRMS m/z 581（ESI+モード）。HPLC保持時間2.05分（方法H）。HPLC純度97％
。
【０４４３】 実施例242 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル] -N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-2'-(2-ヒドロキシエチル)[1,1'-ビ フェニル]-2-スルホンアミド
【化１７９】 A．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-メトキシカルボニル-2'-[2-[(
テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ]エチル]-N-[(2-トリメチルシリル)エト キシメチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 241B（10.8g、1.8mmol）および3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（0.48ml、5.4mmol）
のジクロロメタン（4ml）溶液に、0℃で、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム（
2mg）を加えた。48時間後に、重炭酸ナトリウム水溶液を加え、層を分離し、有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を2：1ヘキサン類/酢酸エチル
によるシリカゲルクロマトグラフィーにかけたところ、242A（320mg）をわずか
に黄色の油状物として得た。
【０４４４】 B．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-(ヒドロキシメチル)-2'-[2-[(
テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ]エチル]-N-[(2-トリメチルシリル)エト キシメチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 実施例230工程Eの手順に従って242A（320mg、0.50mmol）をDIBAL-Hで処理した
ところ、粗製242B（250mg）を黄色油状物として得た。
【０４４５】 C．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-(メタンスルホニルオキシ)メチ ル-2'-[2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ]エチル]-N-[(2-トリメチル シリル)エトキシメチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法3に従って、242B（250mg）を、対応するメタンスルホン酸エステルに
変換した。粗生成物242C全体を次の反応工程に使用した。
【０４４６】 D．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-[2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2 -イル)オキシ]エチル]-N-[(2-トリメチルシリル)エトキシメチル][1,1'-ビフェ
ニル]-2-スルホンアミド 242Cを使用し、一般方法4に従って、2-ブチル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-
エン-4-オンをアルキル化した。粗製242Dはさらに精製することなく使用した。
【０４４７】 E．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-(2-ヒドロキシエチル)[1,1'-ビ
フェニル]-2-スルホンアミド 一般方法8（エタノール）に従って242Dを脱保護した。粗生成物を、溶離液と
して3％メタノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精
製することにより、凍結乾燥後に、標題の化合物（45mg）を白色固体として得た
。MS m/e 579（ESI+モード）。HPLC保持時間1.42分（方法H）。HPLC純度＞98％
。
【０４４８】 実施例243 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル] -N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-2'-(3-メチルブチル)[1,1'-ビフェ ニル]-2-スルホンアミド
【化１８０】 A．4-ブロモ-3-(3-メチル-1-ブテニル)ベンゾニトリル 実施例27工程Aの手順に従って、2A（2.0g、9.5mmol）を、臭化イソブチルトリ
フェニルホスホニウムと反応させた。粗製残渣を、9：1ヘキサン類/酢酸エチル
によるシリカゲルクロマトグラフィーにかけたところ、243A（2.2g、91％）をE/
Z混合物として得た。
【０４４９】 B．4-ブロモ-3-(3-メチルブチル)ベンゾニトリル EtOH（30ml）中の243A（2.2g）とPtO2（220mg）の混合物を35PSIで20分間水素
化した。濾過および濃縮により、1.9gの243B（86％）を得た。
【０４５０】 C．4-ブロモ-3-(3-メチルブチル)ベンズアルデヒド 一般方法14に従って243B（1.9g）をDIBAL-Hで処理したところ、粗製243C（810
mg、43％）を油状物として得た。
【０４５１】 D．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-ホルミル-2'-(3-メチルブチル) -N-[(2-メトキシエトキシ)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法1に従って243C（810mg）を鈴木カップリングに付すことにより、243D を粗製油状物として得た。
【０４５２】 E．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-ヒドロキシメチル-2'-(3-メチ
ルブチル)-N-[(2-メトキシエトキシ)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミ ド 一般方法11に従って、243D（全試料）をメタノール中、水素化ホウ素ナトリウ
ムで還元することにより、ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルク
ロマトグラフィー後に、243E（490mg、243Cから30％）を得た。
【０４５３】 F．4'-ブロモメチル-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-(3-メチルブ
チル)-N-[(2-メトキシエトキシ)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法2に従って、243E（490mg）を、対応する臭化物に変換することにより
、ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー後に、2 43F （430mg、78％）を油状物として得た。
【０４５４】 G．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-2'-(3-メチルブチル)-N-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-N-(3,4-ジメチル-5 -イソオキサゾリル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 243F（430mg）を使用し、一般方法4に従って、2-ブチル-1,3-ジアザスピロ[4.
4]ノナ-1-エン-4-オンをアルキル化した。ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液とす
るシリカゲルクロマトグラフィー後に、243G（300mg、58％）を油状物として得
た。
【０４５５】 H．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-2'-(3-メチルブチル)[1,1'-ビ
フェニル]-2-スルホンアミド 一般方法7に従って243Gを脱保護した。粗生成物を逆相分取用HPLCによって精
製したところ、標題の化合物（165mg、63％）を白色固体として得た。融点50〜5
3℃。MS m/e 605（ESI+モード）。HPLC保持時間27.42分（方法B）。HPLC純度＞9
7％。
【０４５６】 実施例244 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル] -N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-2'-(2-メチルプロピル)[1,1'-ビフ ェニル]-2-スルホンアミド
【化１８１】 A．4-[(2-メチル-2-プロペニル)オキシ]ベンゾニトリル 4-シアノフェノール（9.0g、75mmol）、炭酸カリウム（21g、150mmol）および
DMF（50ml）の混合物を、0℃にて、臭化メタリル（7.8ml、77mmol）で処理した
。その混合物を室温で16時間撹拌した後、水に加え、酢酸エチル（100ml×3）で
抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し、エバポレートしたところ
、244A（13g、99％）を油状物として得た。
【０４５７】 B．4-シアノ-2-(2-メチル-2-プロペニル)フェノール 244A（13g、75mmol）およびBHT（165mg）の1,2,4-トリクロロベンゼン（40ml
）溶液を200℃で5日間加熱した。その混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した後
、有機層を10％NaOH溶液（200ml×3）で抽出した。水相を塩酸で酸性にし、エー
テル（100ml×3）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を水で洗浄し、乾燥し、
エバポレートした。残渣を、9：1ヘキサン類/酢酸エチルによるシリカゲルクロ
マトグラフィーにかけたところ、244C（5.8g、45％）を固体として得た。
【０４５８】 C．4-シアノ-2-(2-メチルプロピル)フェノール EtOH（20ml）中の244B（1.1g）とPtO2（110mg）の混合物を35PSIで15分間水素
化した。濾過と濃縮により、0.73gの244C（66％）を得た。
【０４５９】 D．4-ヒドロキシ-3-(2-メチルプロピル)ベンズアルデヒド 一般方法14に従って244C（0.73g）をDIBAL-Hで還元することにより、粗製244D （530mg、72％）を油状物として得た。
【０４６０】 E．3-(2-メチルプロピル)-4-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)ベンズア ルデヒド 実施例229工程Eの手順に従って、244D（530mg）を、対応するトリフルオロメ
タンスルホン酸エステルに変換した。残渣を、4：1ヘキサン類/酢酸エチルによ
るシリカゲルクロマトグラフィーにかけたところ、244E（295mg、33％）を油状
物として得た。
【０４６１】 F．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル-4'-ホルミル-2'-(2-メチルプロピル )-N-[(2-メトキシエトキシ)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 実施例229工程Fの手順に従って244E（295mg）を鈴木カップリングに付するこ
とにより、ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィ
ー後に、244F（170mg、36％）を黄色固体として得た。
【０４６２】 G．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-ヒドロキシメチル-2'-(2-メチ
ルプロピル)-N-[(2-メトキシエトキシ)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンア ミド 一般方法11に従って、244F（170mg）をメタノール中、水素化ホウ素ナトリウ
ムで還元することにより、244G（67mg、39％）を油状物として得た。
【０４６３】 H．4'-ブロモメチル-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-(2-メチルプ
ロピル)-N-[(2-メトキシエトキシ)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法2に従って、244G（67mg）を、対応する臭化物に変換することにより
、244H（42mg、56％）を油状物として得た。
【０４６４】 I．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-2'-(2-メチルプロピル)-N-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-N-(3,4-ジメチル -5-イソオキサゾリル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 244H（42mg）を使用し、一般方法4に従って、2-ブチル-1,3-ジアザスピロ[4.4
]ノナ-1-エン-4-オンをアルキル化した。ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液とする
シリカゲルクロマトグラフィー後に、244I（36mg、45％）を油状物として得た。
【０４６５】 J．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-2'-(2-メチルプロピル)-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)[1,1'-ビフ
ェニル]-2-スルホンアミド 一般方法7に従って244I（36mg）を脱保護した。粗生成物を逆相分取用HPLCで
精製することにより、標題の化合物（25mg、86％）を白色固体として得た。融点
58〜61℃。MS m/e 591（ESI+モード）。HPLC保持時間28.21分（方法B）。HPLC純
度＞98％。
【０４６６】 実施例245 4'-[[2-(3,3-ジフルオロブチル)-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エ
ン-3-イル]メチル]-N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-2'-(エトキシメ チル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【化１８２】 A．1-[(3,3-ジフルオロブタノイル)アミノ]シクロペンタン-1-カルボン酸メチ ル 4,4-ジフルオロペンタン酸（600mg、4.4mmol；Larsson，U.、Carlson，R.、Le
roy，J.，Acta Chem. Scand. 1993，47，380-90に従って製造）のジクロロメタ
ン（10ml）溶液を、室温にて、塩化オキサリル（2.0Mジクロロメタン溶液、4.4m
l、8.8mmol）およびDMF（10μl）で処理した。20分後に、混合物をエバポレート
し、10mlの新しいジクロロメタンを加えた。その混合物を0℃に冷却し、1-アミ
ノシクロペンタン-1-カルボン酸メチル塩酸塩（1.6g、8.8mmol）を加えた後、ト
リエチルアミン（3.6ml、26mmol）およびDMAP（10mg）を加えた。その混合物を
室温で3時間撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液を加え、その混合物をジクロロ
メタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
た。残渣を、溶離液として1：2ヘキサン類/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロ
マトグラフィーにかけたところ、245A（520mg、46％）を橙色油状物として得た
。
【０４６７】 B．2-(3,3-ジフルオロブチル)-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-4-オン 実施例22工程Bの手順に従って245A（520mg、2.0mmol）を処理した。粗製残渣
を、溶離液として1：3ヘキサン類/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラ
フィーにかけることにより、245B（150mg、33％）を黄色油状物として得た。
【０４６８】 C．4'-[[2-(3,3-ジフルオロブチル)-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1- エン-3-イル]メチル]-N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-2'-(エトキシ メチル)-N-(2-メトキシエトキシ)-N-(2-メトキシエトキシ)メチル[1,1'-ビフェ
ニル]-2-スルホンアミド 一般方法4に従って、245B（75mg、0.42mmol）を、4'-ブロモメチル-N-(3,4-ジ
メチル-5-イソオキサゾリル)-2'-エトキシメチル-N-(2-メトキシエトキシ)メチ
ル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド（実施例226で説明したように製造）で
アルキル化した。 粗製245C（220mg）をさらに精製することなく使用した。
【０４６９】 D．4'-[[2-(3,3-ジフルオロブチル)-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1- エン-3-イル]メチル]-N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-2'-(エトキシ メチル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法8（EtOH）に従って245C（220mg）を脱保護した。粗生成物を1：1ヘキ
サン類/アセトンによる分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製するこ
とにより、標題の化合物（57mg）を白色凍結乾燥粉末として得た。MS m/e 629（
ESI+モード）。HPLC保持時間3.79分（方法A）。HPLC純度96％。
【０４７０】 実施例246 N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[[(3-メトキシ-2,6-ジメチル-4-ピ リジニル)オキシ]メチル]-2'-(3,3,3-トリフルオロプロピル)[1,1'-ビフェニル] -2-スルホンアミド
【化１８３】 A．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[[(3-メトキシ-2,6-ジメチル-4 -ピリジニル)オキシ]メチル]-2'-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-N-[(2-トリメ
チルシリル)エトキシメチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 229H（400mg、0.60mmol）を使用し、一般方法22に従って、3-メトキシ-2,6-ジ
メチル-4-(4H)-ピリジノンをアルキル化した。粗生成物を、溶離液として1：2ヘ
キサン類/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することに
より、246A（130mg）をわずかに黄色の油状物として得た。
【０４７１】 B．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[[(3-メトキシ-2,6-ジメチル-4 -ピリジニル)オキシ]メチル]-2'-(3,3,3-トリフルオロプロピル)[1,1'-ビフェニ ル]-2-スルホンアミド 一般方法8（EtOH）に従って246A（130mg、0.18mmol）を脱保護した。粗生成物
を、溶離液として5％メタノール/クロロホルムを用いるシリカゲルクロマトグラ
フィーで精製することにより、凍結乾燥後に、標題の化合物（82mg）を淡橙色粉
末として得た。MS m/e 590（ESI+モード）。HPLC保持時間3.35分（方法A）。HPL
C純度97％。
【０４７２】 実施例247 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル] -N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-2'-(1,1-ジメチルエトキシ)メチル ][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【化１８４】 A．4-ブロモ-3-[(1,1-ジメチルエトキシ)メチル]安息香酸メチル 240A（4.90g、20mmol）のシクロヘキサン（40ml）およびジクロロメタン（20m
l）溶液に、2,2,2-トリクロロアセトイミド酸t-ブチル（4.81g、22mmol）を加え
た。その混合物を室温で4時間撹拌した。固形の重炭酸ナトリウム1gを加え、そ
の混合物を10分間撹拌した。混合物を、20：1ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液と
するシリカゲルクロマトグラフィーに直接かけたところ、化合物247Aを油状物と
して得た（5.33g、88％）。
【０４７３】 B．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-[(1,1-ジメチルエトキシ)メチ
ル]-4'-メトキシカルボニル-N-[(2-トリメチルシリル)エトキシメチル][1,1'-ビ フェニル]-2-スルホンアミド 一般方法1に従って、247A（5.3g、17.5mmol）を鈴木カップリングに付した。
ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより、2 47B （6.4g、88％）を油状物として得た。
【０４７４】 C．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-[(1,1-ジメチルエトキシ)メチ
ル]-4'-ヒドロキシメチル-N-(2-トリメチルシリル)エトキシメチル][1,1'-ビフ
ェニル]-2-スルホンアミド 実施例230工程Eに従って247B（6.4g、10.7mmol）をDIBAL-Hで還元することに
より、粗製247C（5.5g、89％）を橙色油状物として得た。
【０４７５】 D．4-ブロモメチル-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-[(1,1-ジメチ
ルエトキシ)メチル]-N-[(2-トリメチルシリル)エトキシメチル][1,1'-ビフェニ
ル]-2-スルホンアミド 一般方法2に従って、247C（5.5g、9.6mmol）を、対応する臭化物に変換するこ
とにより、ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィ
ー後に、247D（5.6g、92％）を黄色油状物として得た。
【０４７６】 E．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-[(1,1-ジメチルエトキシ)メチル ]-N-[(2-トリメチルシリル)エトキシメチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミ ド 247D（380mg、0.60mmol）を使用し、一般方法4に従って、2-ブチル-1,3-ジア
ザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-4-オンをアルキル化した。粗製残渣を、溶離液とし
てヘキサン類/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけること
により、247E（410mg、92％）をわずかに黄色の油状物として得た。
【０４７７】 F. 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-[(1,1-ジメチルエトキシ)メチル ][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法10に従って247E（410mg、0.55mmol）をTBAFで脱保護した。粗生成物
を逆相分取用HPLCで精製することにより、標題の化合物（230mg、66％）を白色
固体として得た。MS m/e 621（ESI+モード）。HPLC保持時間20.97分（方法E）。
HPLC純度96％。
【０４７８】
【化１８５】 （248） 1-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-アミノ]スルホニル-2-
メトキシメチル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-4-エチル-2-プロピル-1H-
イミダゾール-5-カルボキサミド
【化１８６】 （249） 1-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル-2-
メトキシメチル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-4-エチル-N-メチル-2-プロ
ピル-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド （250） 1-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル-2-
メチル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾ
ール-5-カルボキサミド （251）1-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル-2-メ
チル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-4-エチル-N-メチル-2-プロピル-1H-イ
ミダゾール-5-カルボキサミド
【０４７９】 実施例252 N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-エトキシメチル-4'-[[(3-メトキシ -2,6-ジメチル-4-ピリジニル)オキシ]メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンア
ミド
【化１８７】 A．4-ブロモ-3-(エトキシメチル)ベンゾニトリル 一般方法4に従ってP2A（8.7g、32mmol）を水素化ナトリウムとエタノールで処
理することにより、粗製252A（5.8g、77％）を油状物として得た。
【０４８０】 B．4-ブロモ-3-(エトキシメチル)ベンズアルデヒド 一般方法14に従って252A（5.8g、24mmol）をDIBAL-Hで還元することにより、
ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー後に、252 B （4.7g、80％）を油状物として得た。
【０４８１】 C．N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-エトキシメチル-4'-ホルミル-N -[(2-メトキシエトキシ)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法1に従って、252B（800mg、3.3mmol）を、[2-[[(4,5-ジメチル-3-イソ
オキサゾリル)[(2-メトキシエトキシ)メチル]アミノ]スルホニル]フェニル]ボロ
ン酸との鈴木カップリングに付した。ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液とするシ
リカゲルクロマトグラフィー後に、252C（1.2g、70％）を橙色油状物として得た
。
【０４８２】 D．N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-エトキシメチル-4'-ヒドロキシ メチル-N-[(2-メトキシエトキシ)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法11に従って、252C（1.2g、2.3mmol）をメタノール中、水素化ホウ素
ナトリウムで還元することにより、粗製252Dを得た。この物質をさらに精製する
ことなく使用した。
【０４８３】 E．4'-ブロモメチル-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-エトキシメチ ル-N-[(2-メトキシエトキシ)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法2に従って、252D（全試料）を、対応する臭化物に変換した。ヘキサ
ン類/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー後に、252E（1.1
g、2段階で84％）を油状物として得た。
【０４８４】 F．N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-エトキシメチル-4'-[[(3-メト
キシ-2,6-ジメチル-4-ピリジニル)オキシ]メチル]-N-[(2-メトキシエトキシ)メ
チル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 252E（360mg、0.63mmol）を使用し、一般方法22に従って、3-メトキシ-2,6-ジ
メチル-4-(1H)-ピリジノンをアルキル化した。ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液
とするシリカゲルクロマトグラフィー後に、252F（310mg、76％）を油状物とし
て得た。
【０４８５】 G．N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-エトキシメチル-4'-[[(3-メト
キシ-2,6-ジメチル-4-ピリジニル)オキシ]メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホ
ンアミド 一般方法7に従って252F（310mg、0.49mmol）を脱保護した。粗生成物を、溶離
液としてメタノール/クロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製することにより、標題の化合物（240mg、91％）を明黄色固体として得
た。融点78〜82℃。MS m/e 552（ESI+モード）。HPLC保持時間12.42分（方法E）
。HPLC純度97％。
【０４８６】 実施例253 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル] -N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-(2-フルオロエトキシメチル)[1,1'- ビフェニル]-2-スルホンアミド
【化１８８】 A．4-ブロモ-3-[(2-フルオロエトキシ)メチル]ベンゾニトリル 一般方法4に従って、P2A（4.1g、15mmol）を、水素化ナトリウムと2-フルオロ
エタノールで処理した。反応混合物に水を加えたところ、253A（2.9g、75％）が
褐色固体として沈殿した。
【０４８７】 B．4-ブロモ-3-[(2-フルオロエトキシ)メチル]ベンズアルデヒド 一般方法14に従って253A（2.9g、11mmol）をDIBAL-Hで還元することにより、2 53B （2.5g）を油状物として得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０４８８】 C．N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-[(2-フルオロエトキシ)メチル] -4'-ホルミル-N-[(2-メトキシエトキシ)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホン
アミド 一般方法1に従って、253B（2.5g）を、[2-[[(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリ
ル)[(2-メトキシエトキシ)メチル]アミノ]スルホニル]フェニル]ボロン酸との鈴
木カップリングに付した。ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルク
ロマトグラフィー後に、253C（1.4g、2段階で23％）を油状物として得た。
【０４８９】 D． N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-[(2-フルオロエトキシ)メチル ]-4'-ヒドロキシメチル-N-[(2-メトキシエトキシ)メチル][1,1'-ビフェニル]-2- スルホンアミド 一般方法11に従って、253C（1.4g、2.6mmol）をメタノール中、水素化ホウ素
ナトリウムで還元することにより、253Dを油状物として得た。この物質をさらに
精製することなく使用した。
【０４９０】 E．4'-ブロモメチル-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-[(2-フルオロ エトキシ)メチル]-N-[(2-メトキシエトキシ)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スル
ホンアミド 一般方法2に従って、253D（全試料）を、対応する臭化物に変換した。ヘキサ
ン類/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー後に、253E（1.3
g、2段階で80％）を油状物として得た。
【０４９１】 F．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-[(2-フルオロエトキシ)メチル]- N-[(2-メトキシエトキシ)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 253E（430mg）を使用し、一般方法4に従って、2-ブチル-1,3-ジアザスピロ[4.
4]ノナ-1-エン-4-オンをアルキル化した。ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液とす
るシリカゲルクロマトグラフィー後に、253F（400mg、78％）を油状物として得
た。
【０４９２】 G． 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メ
チル]-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-[(2-フルオロエトキシ)メチル ][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法7に従って253F（400mg、0.57mmol）を脱保護した。粗生成物を、溶離
液としてメタノール/クロロメタンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製することにより、標題の化合物（310mg、89％）を白色固体として得
た。融点68〜73℃。MS m/e 611（ESI+モード）。HPLC保持時間16.07分（方法E）
。HPLC純度＞97％。
【０４９３】 実施例254 N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-[(2-フルオロエトキシ)メチル]-4' -[[(3-メトキシ-2,6-ジメチル-4-ピリジニル)オキシ]メチル][1,1'-ビフェニル] -2-スルホンアミド
【化１８９】 A．N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-[(2-フルオロエトキシ)メチル] -4'-[[(3-メトキシ-2,6-ジメチル-4-ピリジニル)オキシ]メチル]-N-[(2-メトキ
シエトキシ)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 253E（450mg、0.77mmol）を使用し、一般方法22に従って、3-メトキシ-2,6-ジ
メチル-4-(1H)-ピリジノンをアルキル化した。粗生成物を、溶離液としてヘキサ
ン類/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより
、254A（380mg、76％）をわずかに黄色の油状物として得た。
【０４９４】 B．N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-[(2-フルオロエトキシ)メチル] -4'-[[(3-メトキシ-2,6-ジメチル-4-ピリジニル)オキシ]メチル][1,1'-ビフェニ ル]-2-スルホンアミド 一般方法7に従って254A（380mg、0.58mmol）を脱保護した。粗生成物を、溶離
液としてメタノール/クロロホルムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精
製することにより、標題の化合物（310mg、93％）を明黄色固体として得た。融
点81〜86℃。MS m/e 570（ESI+モード）。HPLC保持時間10.54分（方法E）。HPLC
純度＞97％。
【０４９５】 実施例255 N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-[(2-フルオロエトキシ)メチル]-4' -[[(3-メトキシ-2,6-ジメチル-4-ピリジニル)オキシ]メチル][1,1'-ビフェニル] -2-スルホンアミド
【化１９０】 A．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-(2-フルオロエトキシ)メチル]- 4'-ホルミル-N-[[(2-トリメチルシリル)エトキシメチル][1,1'-ビフェニル]-2-
スルホンアミド 一般方法1に従って、253B（1.3g、4.9mmol）を、[2-[[(3,4-ジメチル-5-イソ
オキサゾリル)[[(2-トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]スルホニル]フ
ェニル]ボロン酸との鈴木カップリングに付した。ヘキサン類/酢酸エチルを溶離
液とするシリカゲルクロマトグラフィー後に、255A（2.5g、90％）を油状物とし
て得た。
【０４９６】 B．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-[(2-フルオロエトキシ)メチル] -4'-ヒドロキシメチル-N-[[(2-トリメチルシリル)エトキシ]メチル][1,1'-ビフ
ェニル]-2-スルホンアミド 一般方法11に従って、255A（2.5g、4.4mmol）をメタノール中、水素化ホウ素
ナトリウムで還元することにより、255Bを油状物として得た。この物質をさらに
精製することなく使用した。
【０４９７】 C．4'-ブロモメチル-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-[(2-フルオロ エトキシ)メチル]-N-[[(2-トリメチルシリル)エトキシ]メチル][1,1'-ビフェニ
ル]-2-スルホンアミド 一般方法2に従って、255B（全試料）を、対応する臭化物に変換することによ
り、ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー後に
、255C（2.1g、2段階で76％）を油状物として得た。
【０４９８】 D．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-[(2-フルオロエトキシ)メチル] -4'-[[(3-メトキシ-2,6-ジメチル-4-ピリジニル)オキシ]メチル]-N-[[(2-トリメ チルシリル)エトキシ]メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 255C（590mg、0.93mmol）を使用し、一般方法22に従って、3-メトキシ-2,6-ジ
メチル-4-(1H)-ピリジノンをアルキル化した。ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液
とするシリカゲルクロマトグラフィー後に、255D（290mg、44％）を油状物とし
て得た。
【０４９９】 E．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-[(2-フルオロエトキシ)メチル] -4'-[[(3-メトキシ-2,6-ジメチル-4-ピリジニル)オキシ]メチル][1,1'-ビフェニ ル]-2-スルホンアミド 一般方法7に従って255Dを脱保護した。粗生成物を、溶離液としてメタノール/
ジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、
標題の化合物（180mg、75％）を白色固体として得た。融点90〜95℃。MS m/e 57
0（ESI+モード）。HPLC保持時間10.71分（方法E）。HPLC純度＞97％。
【０５００】 実施例256 N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-エトキシメチル-4'-[[4-オキソ-2- (3,3,3-トリフルオロプロピル)-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル]メ
チル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【化１９１】 A．1-[(4,4,4-トリフルオロブタノイル)アミノ]シクロペンタン-1-カルボン酸 メチル 4,4,4-トリフルオロブタン酸（5.0g、35mmol）のジクロロメタン（90ml）溶液
を、0℃にて、塩化オキサリル（2.0Mジクロロメタン溶液、26ml、52mmol）とDMF
（10μl）で処理した。20分後に混合物を体積が約10mlになるまで濃縮し、90ml
の新しいジクロロメタンを加えた。その混合物を0℃に冷却し、1-アミノシクロ
ペンタン-1-カルボン酸メチル塩酸塩（12.6g、70mmol）を加えた後、トリエチル
アミン（30ml、210mmol）とDMAP（10mg）を加えた。その混合物を室温で60時間
撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液を加え、その混合物をジクロロメタンで3回
抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、
溶離液として1：1ヘキサン類/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィ
ーにかけたところ、256A（3.1g、33％）を橙色油状物として得た。
【０５０１】 B．2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-4-
オン 実施例22工程Bの手順に従って256A（3.1g、12mmol）を処理した。粗抽出物を
エバポレートすることにより、256B（2.0g、71％）を白色固体として得た。これ
をさらに精製することなく使用した。
【０５０２】 C．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-エトキシメチル-4'-ホルミル-N -[[(2-トリメチルシリル)エトキシ]メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミ
ド 一般方法1に従って、252B（7.6g、31mmol）を[2-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキ
サゾリル)[[(2-トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]スルホニル]フェニ
ル]ボロン酸との鈴木カップリングに付した。ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液と
するシリカゲルクロマトグラフィー後に、256C（12.3g、72％）を油状物として
得た。
【０５０３】 D．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-エトキシメチル-4'-ヒドロキシ メチル-N-[[(2-トリメチルシリル)エトキシ]メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スル
ホンアミド 一般方法11に従って、256C（1.0g、1.8mmol）をエタノール中、水素化ホウ素
ナトリウムで還元することにより、256D（0.97g、95％）を粗製褐色油状物とし
て得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０５０４】 E．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-エトキシメチル-4'-(メタンス
ルホニルオキシ)メチル-N-[[(2-トリメチルシリル)エトキシ]メチル][1,1'-ビフ ェニル]-2-スルホンアミド 一般方法3に従って、256D（490mg）を、対応するメシラートに変換することに
より、256E（500mg）を粗製橙色油状物として得た。
【０５０５】 F．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-エトキシメチル-4'-[[4-オキソ -2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル] メチル]-N-[(2-トリメチルシリル)エトキシ]メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スル
ホンアミド 256E（560mg）を使用し、一般方法4に従って、256B（270mg）をアルキル化し
た。256F（570mg）を粗製褐色油状物として得た。これをさらに精製することな
く使用した。
【０５０６】 G．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-エトキシメチル-4'-[[4-オキソ -2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル] メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法8（EtOH）に従って256F（570mg）を脱保護した。粗生成物を、溶離液
として2：1ヘキサン類/酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製することにより、標題の化合物（92mg、256Dから8％）を白色固体とし
て得た。MS m/e 633（ESI+モード）。HPLC保持時間3.96分（方法C）。HPLC純度9
7％。
【０５０７】 実施例257 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル] -N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-エチル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホ ンアミド
【化１９２】 A．4-ブロモ-3-エチル安息香酸メチル ヨウ化銅(I)（76g、40mmol）のエーテル（20ml）懸濁液に、0℃で、メチルリ
チウム（1.4Mエーテル溶液、57ml、80mmol）を滴下した。その混合物を0℃で20
分間撹拌した。固形の232A（12.3g、40mmol）を45分間かけて少しずつ加えた後
、THF（50ml）を加えた。その不均一混合物を0℃で1時間撹拌した後、塩化アン
モニウム水溶液および水酸化アンモニウム水溶液を加えた。その混合物を酢酸エ
チルで抽出し、合わせた有機層を濃縮した。残渣をクロロホルムに取り出し、塩
化アンモニウム水溶液に分配した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し、
濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（9：1ヘキサン類/酢酸エチルで
溶出）にかけたところ、257A（3.2g、32％）を黄色油状物として得た。
【０５０８】 B．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-エチル-4'-メトキシカルボニル -N-[[(2-トリメチルシリル)エトキシ]メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンア
ミド 一般方法1に従って、257A（1.4g、5.6mmol）を、[2-[[(3,4-ジメチル-5-イソ
オキサゾリル)[[(2-トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]スルホニル]フ
ェニル]ボロン酸との鈴木カップリングに付した。シリカゲルクロマトグラフィ
ーにより、257B（3.2g）を、上記ボロン酸由来の副生成物が混入した油状物とし
て得た。
【０５０９】 C．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-エチル-4'-ヒドロキシメチル-N -[[(2-トリメチルシリル)エトキシ]メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミ
ド 実施例230工程Eの手順に従って、257B（3.2g）をDIBAL-Hで処理することによ
り、257C（4.0g）を粗製油状物として得た。
【０５１０】 D．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-エチル-4'-(メタンスルホニル
オキシ)メチル-N-[[(2-トリメチルシリル)エトキシ]メチル][1,1'-ビフェニル]- 2-スルホンアミド 一般方法3に従って、257C（4.0g）を、対応するメシラートに変換することに
より、257D（3.7g）を粗製橙色油状物として得た。
【０５１１】 E．4'-[[2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル]メチ ル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-エチル- N-[[(2-トリメチルシリ ル)エトキシ]メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 257D（0.92g）を使用し、一般方法4に従って、2-ブチル-1,3-ジアザスピロ[4.
4]ノナ-1-エン-4-オンをアルキル化した。2：1ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液
とするシリカゲルクロマトグラフィー後に、257E（760mg）を無色の油状物とし
て得た。
【０５１２】 F．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-エチル[1,1'-ビフェニル]-2-ス
ルホンアミド 一般方法8（EtOH）に従って257D（760mg）を脱保護した。粗生成物を逆相分取
用HPLCで精製することにより、凍結乾燥後に、標題の化合物（200mg）を白色固
体として得た。MS m/e 563（ESI+モード）。HPLC保持時間3.69分（方法C）。HPL
C純度＞98％。
【０５１３】 実施例258 (±)-4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メ チル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-(1-ヒドロキシエチル)[1,1'-
ビフェニル]-2-スルホンアミド
【化１９３】 A．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-ホルミル-N-[(2-トリメチルシリ ル)エトキシメチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 23A（600mg、1.0mmol）を使用し、一般方法4に従って、2-ブチル-1,3-ジアザ
スピロ[4.4]ノナ-1-エン-4-オンをアルキル化した。1：1ヘキサン類/酢酸エチル
を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー後に、258A（510mg、74％）を黄
色油状物として得た。
【０５１４】 B．(±)-4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル )メチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-(1-ヒドロキシエチル)-N-[ (2-トリメチルシリル)エトキシメチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 258A（260mg、0.37mmol）の乾燥エーテル（1ml）溶液を、−78℃にて、臭化メ
チルマグネシウム（3.0Mエーテル溶液、0.25ml、0.74mmol）で滴下処理した。混
合物を0℃まで温めた後、塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。その混合物
をエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
したところ、258B（210mg）を無色の油状物として得た。これをさらに精製する
ことなく使用した。
【０５１５】 C．(±)-4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル )メチル]-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-(1-ヒドロキシエチル)[1, 1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法8（EtOH）に従って258B（210mg）を脱保護した。粗生成物を、溶離液
として9：1クロロホルム/メタノールを用いる分取用薄層シリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製することにより、標題の化合物（6mg、258Aから3％）を白色固体
として得た。MS m/e 579（ESI+モード）。HPLC保持時間3.07および3.40分（方法
A、生成物は2つのピークとして現れる）。HPLC純度92％。
【０５１６】 実施例259 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル] -N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-プロピル[1,1'-ビフェニル]-2-スル ホンアミド
【化１９４】 A．N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4'-ホルミル-N-メトキシメチル-2' -プロピル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法1に従って、27C（570mg、2.5mmol）を、[2-[[(4,5-ジメチル-3-イソ
オキサゾリル)(メトキシメチル)アミノ]スルホニル]フェニル]ボロン酸との鈴木
カップリングに付した。4：1ヘキサン類/酢酸エチルによるシリカゲルクロマト
グラフィー後に、259A（1.1g）を不純な黄色油状物として得た。
【０５１７】 B．N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4'-ヒドロキシメチル-N-メトキシ
メチル-2'-プロピル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法11に従って、259A（1.1g）をメタノール中、水素化ホウ素ナトリウム
で還元した。1：1ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグ
ラフィー後に、259B（520mg、2段階で47％）を油状物として得た。
【０５１８】 C．4'-ブロモメチル-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-N-メトキシメチ
ル-2'-プロピル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法2に従って、259B（520mg、1.2mmol）を、対応する臭化物に変換する
ことにより、9：1ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグ
ラフィー後に、259C（425mg、71％）を黄色固体として得た。
【０５１９】 D．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-N-メトキシメチル-2'-プロピル[1,1 '-ビフェニル]-2-スルホンアミド 259C（800mg、1.6mmol）を使用し、一般方法4に従って、2-ブチル-1,3-ジアザ
スピロ[4.4]ノナ-1-エン-4-オンをアルキル化した。259D（720mg）を粗製油状物
として得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０５２０】 E．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-プロピル[1,1'-ビフェニル]-2-
スルホンアミド 一般方法7に従って259D（720mg）を脱保護した。粗生成物を、溶離液として1
：1ヘキサン類/酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
することにより、標題の化合物（390mg、2段階で42％）を白色固体として得た。
融点64〜66℃。MS m/e 577（ESI+モード）。HPLC保持時間30.78分（方法B）。HP
LC純度＞98％。
【０５２１】 実施例260 N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4'-[[(3-メトキシ-2,6-ジメチル-4-ピ リジニル)オキシ]メチル]-2'-プロピル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【化１９５】 A．N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4'-[[(3-メトキシ-2,6-ジメチル-4 -ピリジニル)オキシ]メチル]-N-メトキシメチル-2'-プロピル[1,1'-ビフェニル] -2-スルホンアミド 259C（1.9g、3.7mmol）を使用し、一般方法22に従って、3-メトキシ-2,6-ジメ
チル-4-(1H)-ピリジノンをアルキル化した。粗生成物を、溶離液として1：1ヘキ
サン類/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけることにより
、260A（1.3g、62％）を油状物として得た。
【０５２２】 B．N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4'-[[(3-メトキシ-2,6-ジメチル-4 -ピリジニル)オキシ]メチル]-2'-プロピル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法7に従って260A（1.3g、2.2mmol）を脱保護した。粗生成物を、溶離液
として3％メタノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製することにより、標題の化合物（540mg、45％）を白色固体として得
た。融点56〜59℃。MS m/e 536（ESI+モード）。HPLC保持時間26.73分（方法B）
。HPLC純度97％。
【０５２３】 実施例261 1-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル-2-(エトキ
シメチル)][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダ ゾール-5-カルボキサミド
【化１９６】 A．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[(5-エトキシカルボニル-4-エ
チル-2-プロピルイミダゾール-1-イル)メチル]-2'-エトキシメチル-N-[(2-トリ
メチルシリル)エトキシメチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法22に従って、4-エチル-2-プロピルイミダゾール-5-カルボン酸エチル
（140mg、0.66mmol）を256Eでアルキル化した。1：3ヘキサン類/酢酸エチルを溶
離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより、261A（120mg、25％）を橙色
油状物として得た。
【０５２４】 B．4'-[(5-カルボキシ-4-エチルプロピルイミダゾール-1-イル)メチル]-N-(3, 4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-エトキシメチル[1,1'-ビフェニル]-2-スル ホンアミド 一般方法8（EtOH）に従って261A（120mg、0.16mmol）をスルホンアミド脱保護
に付した。粗製残渣をメタノール（2ml）に溶解した後、45％水酸化カリウム（2
ml）で処理し、65℃で3時間加熱した。その混合物を冷却し、濃塩酸およびリン
酸二水素ナトリウム水溶液の添加によってpH4に調節した後、酢酸エチルで抽出
した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮したところ、261B（
64mg）を粗製橙色油状物として得た。
【０５２５】 C．1-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル-2-(エト キシメチル)][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミ ダゾール-5-カルボキサミド 一般方法12に従って、261B（20mg）を、アミン成分としてアンモニア水溶液を
用いるアミド形成反応に付した。粗製物を、溶離液として1：1ヘキサン類/アセ
トンを用いる分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、
標題の化合物（13mg）を白色固体として得た。MS m/e 580（ESI+モード）。HPLC
保持時間2.97分（方法C）。HPLC純度98％。
【０５２６】 実施例262 1-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル-2-(エトキ
シメチル)][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-4-エチル-N-メチル-2-プロピル- 1H-イミダゾール-5-カルボキサミド
【化１９７】 一般方法12に従って、261B（44mg）を、アミン成分としてメチルアミン水溶液
を用いるアミド形成反応に付した。粗製物を、溶離液として1：1ヘキサン類/ア
セトンを用いる分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより
、標題の化合物（21mg）を灰白色固体として得た。MS m/e 594（ESI+モード）。
HPLC保持時間3.07分（方法C）。HPLC純度97％。
【０５２７】 実施例263 1-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル-2-メチル][ 1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-4-エチル-N-メチル-2-プロピル-1H-イミダゾ ール-5-カルボキサミド
【化１９８】 A．N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4'-メトキシカルボニル-N-メトキ
シメチル-2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法1に従って、4-ブロモ-3-メチル安息香酸メチル（2.3g、10mmol）を、
[2-[[(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)(メトキシメチル)アミノ]スルホニル]
フェニル]ボロン酸（3.2g、6.5mmol）との鈴木カップリングに付した。3：1ヘキ
サン類/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー後に、263A（3
.1g）を不純な黄色油状物として得た。
【０５２８】 B．N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4'-ヒドロキシメチル-N-メトキシ
メチル-2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 実施例230工程Eの手順に従って263A（3.1g）をDIBAL-Hで処理することにより
、263B（2.7g）を粗製黄色油状物として得た。
【０５２９】 C．4'-ブロモメチル-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-N-メトキシメチ
ル-2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法2に従って、263B（2.7g）を、対応する臭化物に変換することにより
、5：1ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー後
に、263C（1.7g、3段階で55％）を無色の油状物として得た。
【０５３０】 D．N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4'-[(5-エトキシカルボニル-4-エ
チル-2-プロピルイミダゾール-1-イル)メチル]-N-メトキシメチル-2'-メチル[1, 1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 263C（1.7g）を使用し、一般方法22に従って、4-エチル-2-プロピルイミダゾ
ール-5-カルボン酸エチルをアルキル化した。3：1ヘキサン類/酢酸エチルを溶離
液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより、263D（880mg、41％）を橙色油
状物として得た。
【０５３１】 E．4'-[(5-カルボキシ-4-エチル-2-プロピルイミダゾール-1-イル)メチル]-N- (4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホン
アミド 263D（880mg）を実施例261工程Bの操作に付すことにより、263E（870mg）を粗
製黄色油状物として得た。
【０５３２】 F．1-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル-2-メチ
ル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-4-エチル-N-メチル-2-プロピル-1H-イミ ダゾール-5-カルボキサミド 一般方法12に従って、263E（80mg）を、アミン成分としてメチルアミン水溶液
を用いるアミド形成反応に付した。粗製物を、溶離液として1：1ヘキサン類/ア
セトンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、凍結乾燥
後に、標題の化合物（400mg）を白色固体として得た。MS m/e 550（ESI+モード
）。HPLC保持時間2.98分（方法C）。HPLC純度＞98％。
【０５３３】 実施例264 N,4-ジエチル-1-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニ ル-2-メチル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-2-プロピル-1H-イミダゾール- 5-カルボキサミド
【化１９９】 一般方法12に従って、263E（20mg）を、アミン成分としてエチルアミン水溶液
を用いるアミド形成反応に付した。粗製物を、溶離液として9：1メタノール/ク
ロロホルムを用いる分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製することに
より、凍結乾燥後に、標題の化合物（10mg）を白色固体として得た。MS m/e 564
（ESI+モード）。HPLC保持時間3.10分（方法C）。HPLC純度97％。
【０５３４】 実施例265 1-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル-2-エチル][ 1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール-5-カ ルボキサミド
【化２００】 A．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[(5-エトキシカルボニル-4-エ
チル-2-プロピルイミダゾール-1-イル)メチル]-2'-エチル-N-[(2-トリメチルシ
リル)エトキシメチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法22に従って、4-エチル-2-プロピルイミダゾール-5-カルボン酸エチル
（600mg、2.9mmol）を、257D（1.76g）でアルキル化した。1:1ヘキサン類/酢酸
エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより、不純な265A（785m
g）を橙色油状物として得た。
【０５３５】 B．4'-[(5-カルボキシ-4-エチル-2-プロピルイミダゾール-1-イル)メチル]-N- (3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-エチル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホン
アミド 265A（785mg）を実施例261工程Bの操作に付した。粗製物を分取用逆相HPLCで
精製することにより、265B（240mg）を黄色油状物として得た。
【０５３６】 C．1-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル-2-エチ
ル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール- 5-カルボキサミド 一般方法12に従って、265B（240mg）を、アミン成分としてアンモニア水を用
いるアミド形成反応に付した。粗製物を、溶離液として1：2ヘキサン類/アセト
ンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、凍結乾燥後に
、標題の化合物（110mg）を白色固体として得た。MS m/e 550（ESI+モード）。H
PLC保持時間3.05分（方法C）。HPLC純度＞98％。
【０５３７】 実施例266 1-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル-2-メチル][ 1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-4-エチル-N-(1-メチルエチル)-2-プロピル-1 H-イミダゾール-5-カルボキサミド
【化２０１】 一般方法12に従って、263E（150mg）を、アミン成分としてイソプロピルアミ
ンを用いるアミド形成反応に付した。粗製物を、溶離液として1：1ヘキサン類/
アセトンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけることにより、標題の化
合物（27mg）を白色固体として得た。MS m/e 578（ESI+モード）。HPLC保持時間
3.21分（方法C）。HPLC純度96％。
【０５３８】 実施例267 1-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル-2-(2-フル
オロエトキシメチル)][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-4-エチル-2-プロピル -1H-イミダゾール-5-カルボキサミド
【化２０２】 A．N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[(5-エトキシカルボニル-4-エ
チル-2-プロピルイミダゾール-1-イル)メチル]-2'-(2-フルオロエトキシメチル) -N-[(2-トリメチルシリル)エトキシメチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミ
ド 255C（660mg、1.1mmol）を使用し、一般方法22に従って、4-エチル-2-プロピ
ルイミダゾール-5-カルボン酸エチルをアルキル化した。7：3ヘキサン類/酢酸エ
チルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより、267A（460mg）を黄
色油状物として得た。
【０５３９】 B．4'-[(5-カルボキシ-4-エチル-2-プロピルイミダゾール-1-イル)メチル]-N- (3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-(2-フルオロエトキシメチル)[1,1'-ビ
フェニル]-2-スルホンアミド 267A（460mg）を実施例261工程Bの操作に付した。267B（360mg）を粗製黄色油
状物として得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０５４０】 C．1-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル-2-(2-フ ルオロエトキシメチル)][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-4-エチル-2-プロピ ル-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド 一般方法12に従って、267B（360mg）を、アミン成分としてアンモニア水を用
いるアミド形成反応に付した。粗製物を、溶離液として1:2ヘキサン類/アセトン
を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、凍結乾燥後に、
標題の化合物（180mg）を白色固体として得た。MS m/e 598（ESI+モード）。HPL
C保持時間2.83分（方法C）。HPLC純度＞98％。
【０５４１】 実施例268 N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-エトキシメチル-4'-[[(6-エチル-3 -メトキシ-2-メチル-4-ピリジニル)オキシ]メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホ ンアミド
【化２０３】 A．N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-エトキシメチル-4'-[[(6-エチ
ル-3-メトキシ-2-メチル-4-ピリジニル)オキシ]メチル]-N-[(2-メトキシエトキ
シ)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 252E（200mg、0.38mmol）を使用し、一般方法22に従って、6-エチル-3-メトキ
シ-2-メチル-4-(1H)-ピリジノン（Katano，K.ら，明治製菓研究年報，1996，35
，62-65に従って製造）をアルキル化した。50：50：0.2ヘキサン類/酢酸エチル/
トリエチルアミンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー後に、268A（15
5mg、70％）を油状物として得た。
【０５４２】 B．N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-エトキシメチル-4'-[[(6-エチ
ル-3-メトキシ-2-メチル-4-ピリジニル)オキシ]メチル][1,1'-ビフェニル]-2-ス ルホンアミド 一般方法7に従って268Aを脱保護した。粗生成物を、溶離液として1：30メタノ
ール/クロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによ
り、標題の化合物（108mg、74％）を明黄色固体として得た。融点64〜72℃。MS
m/e 566（ESI+モード）。HPLC保持時間13.87分（方法E）。HPLC純度95％。
【０５４３】 実施例269 N2-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-N2-(1-オキソブチル)-L-バリンアミド
【化２０４】 A．N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-N-[[(2-トリメチルシリル)エトキ
シ]メチル]-2-ブロモベンゼンスルホンアミド N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2-ブロモベンゼンスルホンアミド（11
g、34mmol）、炭酸カリウム（9.4g、68mmol）およびDMF（100ml）の混合物に、0
℃で、SEM-Cl（6.4ml、36mmol）を加えた。その混合物を室温まで温め、18時間
撹拌した。溶媒を蒸発させ、水（200mL）を加え、その混合物を酢酸エチルで抽
出した。粗製抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣を、溶離液として
4：1ヘキサン類/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけたと
ころ、269A（11g、70％）を油状物として得た。
【０５４４】 B．N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4'-ホルミル-N-[[(2-トリメチルシ リル)エトキシ]メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法１に従って、269A（2.3g、5.0mmol）を4-ホルミルフェニルボロン酸
との鈴木カップリングに付した。4：1ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液とするシ
リカゲルクロマトグラフィー後に、269B（2.0g、83％）を黄色結晶性固体として
得た。
【０５４５】 C．N2-[[2'-[[N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-N-[[(2-トリメチルシリ ル)エトキシ]メチル]アミノ]スルホニル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N- メチル-L-バリンアミド 一般方法5に従って、269B（490mg、1.0mmol）とL-バリンN-メチルアミドとを
、還元的アミノ化反応に付した。粗製269C（780mg）を油状物として得た。
【０５４６】 D．N2-[[2'-[[N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-N-[[(2-トリメチルシリ ル)エトキシ]メチル]アミノ]スルホニル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N- メチル-N2-(1-オキソブチル)-L-バリンアミド 一般方法6に従って269C（750mg）を塩化ブタノイルでアシル化することにより
、269D（680mg）を油状物として得た。
【０５４７】 E．N2-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'- ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-N2-(1-オキソブチル)-L-バリンアミド 一般方法10に従って269D（680mg）を脱保護した。粗製残渣を、溶離液として
ジクロロメタン/メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけるこ
とにより、標題の化合物（360mg）を白色無定形固体として得た。MS m/e 541（E
SI+モード）。HPLC保持時間3.61分（方法C）。HPLC純度95％。
【０５４８】 実施例270 N2-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]メチル]-N,N-ジメチル-N2-(1-オキソペンチル)-L-バリンアミ ド
【化２０５】 A．N2-[[2'-[[N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-N-[[(2-トリメチルシリ ル)エトキシ]メチル]アミノ]スルホニル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N, N-ジメチル-L-バリンアミド 一般方法5に従って、269B（490mg、1.0mmol）とL-バリンN,N-ジメチルアミド
とを還元的アミノ化反応に付した。粗製270A（780mg）を油状物として得た。
【０５４９】 B．N2-[[2'-[[N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-N-[[(2-トリメチルシリ ル)エトキシ]メチル]アミノ]スルホニル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N, N-ジメチル-N2-(1-オキソペンチル)-L-バリンアミド 一般方法6に従って270A（750mg）を塩化ペンタノイルでアシル化することによ
り、粗製270B（710mg）を油状物として得た。
【０５５０】 C．N2-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'- ビフェニル]-4-イル]メチル]-N,N-ジメチル-N2-(1-オキソペンチル)-L-バリンア ミド 一般方法10に従って270B（710mg）を脱保護した。粗製残渣を、溶離液として
ジクロロメタン/メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけるこ
とにより、標題の化合物（400mg）を白色無定形固体として得た。MS m/e 569（E
SI+モード）。HPLC保持時間3.82分（方法C）。HPLC純度95％。
【０５５１】 実施例271 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル] -N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-エチル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホ ンアミド
【化２０６】 A．N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-エチル-4'-メトキシカルボニル -N-(メトキシメチル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法1に従って、257A（5.9g、24mmol）を、2-[[N-(4,5-ジメチル-3-イソ
オキサゾリル)-N-(メトキシメチル)アミノ]スルホニル]フェニルボロン酸との鈴
木カップリングに付した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、271A（6.0g）
を、上記ボロン酸由来の副生成物が混入した油状物として得た。257A（4.5g）も
回収された。回収された257Aを1回再利用することにより、6.6gの271A生成物混
合物を得た（総収量12.6g）。
【０５５２】 B．N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-エチル-4'-ヒドロキシメチル-N -(メトキシメチル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 実施例230工程Eの手順に従って271A（11.1g）をDIBAL-Hで処理することにより
、271B（6.5g）を粗製油状物として得た。
【０５５３】 C．4'-ブロモメチル-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-エチル-N-(メ トキシメチル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法2に従って、271B（6.5g）を、対応する臭化物に変換することにより
、3：1ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー後
に、271C（4.2g）を橙色油状物として得た。
【０５５４】 D．4'-[[2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル]メチ ル]-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-エチル-N-(メトキシメチル)[1,1 '-ビフェニル]-2-スルホンアミド 271C（2.0g）を使用し、一般方法4に従って、2-ブチル-1,3-ジアザスピロ[4.4
]ノナ-1-エン-4-オンをアルキル化した。1：1ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液と
するシリカゲルクロマトグラフィー後に、271D（1.6g）を無色の油状物として得
た。
【０５５５】 E．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-エチル[1,1'-ビフェニル]-2-ス
ルホンアミド 一般方法8（EtOH）に従って271D（1.6g）を脱保護した。粗生成物を、溶離液
として1：1ヘキサン類/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精
製することにより、標題の化合物（815mg）を白色無定形固体として得た。MS m/
e 563（ESI+モード）。HPLC保持時間2.18分（方法H）。HPLC純度＞98％。
【０５５６】 実施例272 4'-[(5-アセチル-4-エチル-2-プロピルイミダゾール-1-イル)メチル]-N-(4,5- ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【化２０７】 A．5-アセチル-4-エチル-2-プロピルイミダゾール 4-エチル-5-ホルミル-2-プロピルイミダゾール（4g、24mmol）を実施例38工程
AおよびBの操作に付した。1：3ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより、272A（2.4g、2段階で55％）を褐色油状物として
得た。
【０５５７】 B．4'-[(5-アセチル-4-エチル-2-プロピルイミダゾール-1-イル)メチル]-N-(4 ,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-N-メトキシメチル-2'-メチル[1,1'-ビフェニ ル]-2-スルホンアミド 一般方法22に従って、272A（800mg、4.4mmol）を263Cでアルキル化した。1：3
ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより、2 72B （990mg、38％）を橙色油状物として得た。
【０５５８】 C．4'-[(5-アセチル-4-エチル-2-プロピルイミダゾール-1-イル)メチル]-N-(4 ,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンア
ミド 一般方法8（水）に従って、272B（940mg、1.6mmol）をスルホンアミド脱保護
に付した。粗製物を逆相分取用HPLCで精製した後、分取用薄層シリカゲルクロマ
トグラフィー（クロロホルム/メタノール溶離液）で精製することにより、凍結
乾燥後に、標題の化合物（9mg）を白色固体として得た。MS m/e 535（ESI+モー
ド）。HPLC保持時間1.98分（方法H）。HPLC純度98％。
【０５５９】 実施例273 N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-エチル-4'-[[(3-メトキシ-2,6-ジ
メチル-4-ピリジニル)オキシ]メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【化２０８】 A．N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-エチル-4'-[[(3-メトキシ-2,6- ジメチル-4-ピリジニル)オキシ]メチル]-N-(メトキシメチル)[1,1'-ビフェニル] -2-スルホンアミド 271C（2.0g、4.0mmol）を使用し、一般方法22に従って、3-メトキシ-2,6-ジメ
チル-4-(1H)-ピリジノンをアルキル化した。粗生成物を、溶離液として1：1ヘキ
サン類/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによ
り、273A（1.2g、52％）を橙色油状物として得た。
【０５６０】 B．N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-エチル-4'-[[(3-メトキシ-2,6- ジメチル-4-ピリジニル)オキシ]メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法8（EtOH）に従って273A（1.2g、2.2mmol）を脱保護した。粗生成物を
メタノール/ジクロロメタンから結晶化することにより、標題の化合物（172mg）
を白色固体として得た。MS m/e 522（ESI+モード）。HPLC保持時間1.53分（方法
H）。HPLC純度95％。
【０５６１】 実施例274 N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4'-[[(6-エチル-3-メトキシ-2-メチル -4-ピリジニル)オキシ]メチル]-2'-プロピル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミ ド
【化２０９】 A．N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4'-[[(6-エチル-3-メトキシ-2-メ
チル-4-ピリジニル)オキシ]メチル]-N-メトキシメチル-2'-プロピル[1,1'-ビフ
ェニル]-2-スルホンアミド 259C（1.97g）を使用し、一般方法22に従って、6-エチル-3-メトキシ-2-メチ
ル-4-(1H)-ピリジノン（500mg；Katano，K.ら，明治製菓研究年報，1996，35，6
2-65に従って製造）をアルキル化した。ヘキサン類/酢酸エチル/トリエチルアミ
ンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー後に、274A（1.23g、76％）を
油状物として得た。
【０５６２】 B．N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4'-[[(6-エチル-3-メトキシ-2-メ
チル-4-ピリジニル)オキシ]メチル]-2'-プロピル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホン アミド 一般方法7に従って274A（1.23g）を脱保護した。粗生成物を、溶離液としてメ
タノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
することにより、標題の化合物（820mg、72％）を白色固体として得た。融点63
〜65℃。MS m/e 550（ESI+モード）。HPLC保持時間3.04分（方法A）。HPLC純度
＞98％。
【０５６３】 実施例275 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル] -N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-(エトキシメチル)[1,1'-ビフェニル ]-2-スルホンアミド［結晶性］
【化２１０】 （実施例227の代替合成法） A．4-ブロモ-3-(ブロモメチル)安息香酸エチル P2Aの手順に従って4-ブロモ-3-メチル安息香酸エチル（110g、450mmol）をNBS
で処理した。ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより、275A（91g、62％）を白色固体として得た。
【０５６４】 B．4-ブロモ-3-(エトキシメチル)安息香酸エチル エタノール（300ml）とDMF（50ml）の混液に溶解した275A（89g、280mmol）を
、0℃にて、ナトリウムエトキシド（21％エタノール溶液、135ml）で処理した。
その混合物を室温に温め、16時間撹拌した。エタノールを減圧下で蒸発させた。
残渣に酢酸エチルを加え、その混合物を水および食塩水で洗浄した。有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン類/酢酸エチ
ルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけたところ、275B（67g、84％）
をわずかに黄色の油状物として得た。
【０５６５】 C．N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4'-(エトキシカルボニル)-2'-(エ
トキシメチル)-N-(メトキシメチル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法1に従って、275B（32g、100mmol）を、2-[[N-(4,5-ジメチル-3-イソ
オキサゾリル)-N-(メトキシメチル)アミノ]スルホニル]フェニルボロン酸との鈴
木カップリングに付した。ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルク
ロマトグラフィーにより、275C（52g）を、上記ボロン酸由来の副生成物が混入
した黄色油状物として得た。
【０５６６】 D．N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-(エトキシメチル)-4'-(ヒドロ
キシメチル)-N-(メトキシメチル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 実施例230工程Eの手順に以下の変更を加えて、275C（全試料）をDIBAL-Hで処
理した。すなわち、後処理は冷却した反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液
を添加し、続いて酢酸エチルで抽出することによって行った。合わせた有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、275Dを粗製黄色油状物として得
た。
【０５６７】 E．4'-(ブロモメチル)-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-(エトキシ
メチル)-N-(メトキシメチル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法2に従って、275D（全試料）を、対応する臭化物に変換した。ヘキサ
ン類/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより、275E（3
8％、1H NMRによる推定純度は83％である）を明黄色油状物として得た。
【０５６８】 F．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-(エトキシメチル)-N-(メトキシ
メチル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 275E（全試料）を使用し、一般方法4に従って、2-ブチル-1,3-ジアザスピロ[4
.4]ノナ-1-エン-4-オンをアルキル化した。粗製残渣を、溶離液としてヘキサン
類/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけることにより、275 F （32g、275Bから53％）をわずかに黄色の油状物として得た。
【０５６９】 G．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-(エトキシメチル)[1,1'-ビフェ
ニル]-2-スルホンアミド 一般方法7に従って275F（32g、53mmol）を脱保護した。粗生成物を、溶離液と
してヘキサン類/酢酸エチル/酢酸を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製
することにより、標題の化合物（26g、88％）を無定形泡状物として得た。MS m/
e 593（ESI+モード）。HPLC保持時間18.75分（方法E）。HPLC純度＞96％。
【０５７０】 H．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-(エトキシメチル)[1,1'-ビフェ
ニル]-2-スルホンアミド （結晶化） 無定形275F（1g）をイソプロパノール5mLに溶解し、その混合物に水5mLを滴下
し、混合物を40℃に温めることにより、透明な溶液を得た。その溶液を室温に放
置することによって得た白色結晶を濾過し、少量の2:1イソプロパノール/水混液
で洗浄し、乾燥したところ、融点148℃の白色結晶性固体0.87gを得た。
【０５７１】 実施例276 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル] -3'-クロロ-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-5-メトキシ[1,1'-ビフェニ
ル]-2-スルホンアミド
【化２１１】 A．(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル-2 -クロロ-4-ブロモベンゼン α-ブロモメチル-4-ブロモ-2-クロロベンゼン（1.6g）を使用し、一般方法4に
従って、2-ブチル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-4-オン（1.2g）をアルキ
ル化することにより、276A（2.2g、98％）を固体として得た。MS m/e 399.13。
【０５７２】 B．4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ ル]-3'-クロロ-N-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキ
サゾリル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド 一般方法1に従って、276A（218mg）を、{2-[[4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリ
ル){2-メトキシエトキシ)メチル]アミノ]スルホニル]-5-メトキシフェニル]ボロ
ン酸（270mg）との鈴木カップリングに付すことにより、276B（280mg、67％）を
油状物として得た。
【０５７３】 C．標題化合物 一般方法8に従って276B（280mg）を脱保護することにより、標題の化合物（17
8mg、98％）を白色無定形固体として得た。MS m/e 583。
【０５７４】 実施例277〜297 実施例276と同様の方法で実施例277〜297の化合物を製造した。記載するHPLC
保持時間は以下の条件で得た。 カラム：YMC S5 ODS 4.6×50mm（4分）；波長：220nm；溶媒：10％MeOH−90％Me
tOH/水（0.2％H3PO4）の勾配溶出。
【０５７５】
【化２１２】 （277） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-3'-フルオロ-4-メトキシ[1,1'-
ビフェニル]-2-スルホンアミド （278） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-5'-クロロ-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-フルオロ-4-メト
キシ[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド （279） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-3'-クロロ-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4-メトキシ[1,1'-ビ
フェニル]-2-スルホンアミド （280） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-
2-スルホンアミド （281） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-(エトキシメチル)-4-メトキ
シ[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド （282） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-3'-フルオロ-5-メトキシ[1,1'-
ビフェニル]-2-スルホンアミド
【０５７６】
【化２１３】 （283） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-5'-クロロ-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-フルオロ-5-メト
キシ[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド （284） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-5-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-
2-スルホンアミド （285） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-(エトキシメチル)-5-メトキ
シ[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド （286） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-3'-フルオロ-4,5-ジメトキシ[1
,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド （287） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-5'-クロロ-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-フルオロ-4,5-ジ
メトキシ[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【０５７７】
【化２１４】 （288） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-3'-クロロ-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4,5-ジメトキシ[1,1
'-ビフェニル]-2-スルホンアミド （289） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4,5-ジメトキシ[1,1'-ビフェニ
ル]-2-スルホンアミド （290） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-(エトキシメチル)-4,5-ジメ
トキシ[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド （291） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-5'-クロロ-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-フルオロ[1,1'-
ビフェニル]-2-スルホンアミド （292） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-3'-クロロ-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)[1,1'-ビフェニル]-2
-スルホンアミド
【０５７８】
【化２１５】 （293） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4-メトキシ-3'-メチル[1,1'-ビ
フェニル]-2-スルホンアミド （294） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-3'-フルオロ-4-メトキシ[1,1'-
ビフェニル]-2-スルホンアミド （295） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-2
-スルホンアミド （296） 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)
メチル]-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-5-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-
2-スルホンアミド
【０５７９】 実施例297〜309 実施例269と同様の方法で実施例297〜309の化合物を製造した。記載するHPLC
保持時間は以下の条件で得た。 カラム：YMC S5 ODS 4.6×50mm（4分）；波長：220nm；溶媒：10％MeOH−90％Me
tOH/水（0.2％H3PO4）の勾配溶出。
【０５８０】
【化２１６】 （297） N2-(シクロプロピルカルボニル)-N2-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソオ
キサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-L
-バリンアミド （298） N2-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1
,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N,3-ジメチル-N2-(1-オキソブチル)-L-バリン
アミド （299） N2-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1
,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-N2-(2-メチル-1-オキソプロピル)-L
-バリンアミド （300） N2-(シクロペンチルカルボニル)-N2-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソオ
キサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-L
-バリンアミド
【０５８１】
【化２１７】 （301） N2-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]-3
-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-N2-(1-オキソブチル)-L
-バリンアミド （302） N2-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1
,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-(1-メチルエチル)-N2-(1-オキソブチル)-L-
バリンアミド （303） N2-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1
,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-(2-メトキシエチル)-N2-(1-オキソブチル)-
L-バリンアミド （304） N-(シクロプロピルメチル)-N2-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾ
リル)アミノ]スルホニル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N2-(1-オキソブチ
ル)-L-バリンアミド （305） N2-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1
,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N2-(1-オキソブチル)-N-(3-ピリジニル)-L-バ
リンアミド
【０５８２】
【化２１８】 （306） N2-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1
,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-N2-(1-オキソペンチル)-L-バリンア
ミド （307） N-メチル-N2-[[2'-[[(5-メチル-3-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニ
ル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N2-(1-オキソペンチル)-L-バリンアミド （308） N2-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1
,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-エチル-N2-(1-オキソブチル)-L-バリンアミ
ド （309） N2-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]-5
'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-N2-(1-オキソブチル)-
L-バリンアミド
【０５８３】 実施例310〜311 実施例252と同様の方法で実施例310〜311の化合物を製造した。記載するHPLC
保持時間は以下の条件で得た。 カラム：YMC S5 ODS 4.6×50mm（4分）；波長：220nm；溶媒：10％MeOH−90％Me
tOH/水（0.2％H3PO4）の勾配溶出。
【０５８４】
【化２１９】 （310） N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4'-[[(2,6-ジメチル-3-メトキ
シ-4-ピリジニル)オキシ]メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド （311） N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4'-[[(2,6-ジメチル-3-メトキ
シ-4-ピリジニル)オキシ]メチル]-3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンア
ミド
【０５８５】 実施例312〜314 実施例228と同様の方法で実施例312〜314の化合物を製造した。記載するHPLC
保持時間は以下の条件で得た。 カラム：YMC S5 ODS 4.6×50mm（4分）；波長：220nm；溶媒：10％MeOH−90％Me
tOH/水（0.2％H3PO4）の勾配溶出。
【０５８６】
【化２２０】 （312） N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4'-[(1,4,5,6,7,8-ヘキサヒド
ロ-8-オキソ-2-プロピル-1-シクロヘプタイミダゾリル)メチル][1,1'-ビフェニ
ル]-2-スルホンアミド （313） N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-3'-フルオロ-4'-[(1,4,5,6,7,
8-ヘキサヒドロ-8-オキソ-2-プロピル-1-シクロヘプタイミダゾリル)メチル][1,
1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド （314） N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-5-フルオロ-4'-[(1,4,5,6,7,8
-ヘキサヒドロ-8-オキソ-2-プロピル-1-シクロヘプタイミダゾリル)メチル][1,1
'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
【０５８７】 実施例315
【化２２１】 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル] -N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-(ヒドロキシメチル)[1,1'-ビフェニ ル]-2-スルホンアミド A．
【化２２２】 一般方法1に従って、5E（4.49g、11.48mmol）を、[2-[[(4,5-ジメチル-3-イソ
オキサゾリル)-N-メトキシメチル]アミノ]スルホニル]フェニルボロン酸との鈴
木カップリングに付した。ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルク
ロマトグラフィー後に、316A（5.0g、72％）を橙色油状物として得た。
【０５８８】 B．
【化２２３】 315A（0.7g）を塩化メチレン10mLに溶解し、その混合物にトリエチルシラン2m
Lおよびトリフルオロ酢酸2mLを加えた。その溶液を室温で1時間撹拌し、濃縮し
た。ヘキサン類/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー後に
、315B（0.6g、85％）を橙色油状物として得た。
【０５８９】 C． 一般方法8（EtOH）に従って315B（0.6g）を脱保護した。粗生成物を、溶離液
として1：1ヘキサン類/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精
製することにより、標題の化合物（0.44g、79％）を白色無定形固体として得た
。融点90〜98℃。M＋H：565.2。
【０５９０】 実施例316
【化２２４】 N-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]-2-(エトキ シメチル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-1-[(1-オキソペンチル)アミノ]シ クロペンタンアミド （実施例227の代謝産物） 227（30mg）をDMF 1mLに溶解し、20％NaOH水溶液0.6mLを加え、その混合物を6
0℃で24時間撹拌した。その混合物をHPLCで精製したところ、目的の化合物を白
色固体として得た。HPLC保持時間：3.21分。M+H：611.3。
【０５９１】 実施例317 (+)-4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メ
チル]-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-(エトキシメチル)[1,1'-ビフ
ェニル]-2-スルホンアミド および (-)-4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メ
チル]-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-(エトキシメチル)[1,1'-ビフ
ェニル]-2-スルホンアミド 275Fのイソプロパノール溶液（2mg/mL）10μlを、HPLCカラム（Chiral AD、25
0×4.6（10μ））に注入し、流速0.75mL/分の80％ヘキサン、20％IPA、0.1％TFA
、0.1％TEAの移動層で溶出した。HPLCカラム温度は15℃に保った。検出はUV検出
器を用いて210nmで行った。275のエナンチオマーは2つのピークに分割され（エ
ナンチオマーの一方は11.6分に溶出し、他方は15.1分に溶出する）、上記2つの
標題化合物を純粋なエナンチオマーとして得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/437 Ａ６１Ｋ 31/437 31/4439 31/4439 31/454 31/454 31/4709 31/4709 31/496 31/496 31/497 31/497 31/517 31/517 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 7/00 7/00 9/04 9/04 9/08 9/08 9/10 １０１ 9/10 １０１ 9/12 9/12 11/00 11/00 11/06 11/06 13/08 13/08 13/12 13/12 15/10 15/10 15/12 15/12 25/06 25/06 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 403/14 403/14 413/12 413/12 413/14 413/14 417/14 417/14 471/04 １０７ 471/04 １０７Ｚ 487/04 １３９ 487/04 １３９ (31)優先権主張番号 ０９／５１３，７７９ (32)優先日 平成12年２月25日(2000．2．25) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０９／６０４，３２２ (32)優先日 平成12年６月26日(2000．6．26) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０９／６４３，６４０ (32)優先日 平成12年８月22日(2000．8．22) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ， ＺＷ (72)発明者 ジョン・イー・テリュー アメリカ合衆国08534ニュージャージー州 ペニントン、アバロン・ロード28番 (72)発明者 ジョン・イー・マコー アメリカ合衆国08822ニュージャージー州 フレミントン、オールド・ファーム・ロー ド258番 (72)発明者 グ・ジェンシャン アメリカ合衆国08540ニュージャージー州 プリンストン、ヨーク・ロード92番 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB06 CC05 EE04 FF02 GG01 HH04 4C056 AA01 AB01 AC01 AD01 AE03 FA03 FB10 4C063 AA01 AA03 BB07 CC22 CC34 CC51 CC58 CC67 CC92 DD03 DD04 DD12 DD14 DD23 DD26 DD41 DD51 EE01 4C065 AA04 BB06 CC01 DD03 EE02 HH02 JJ01 KK02 KK09 LL01 PP03 PP10 PP16 4C086 AA01 AA02 AA03 BC48 BC67 BC85 CB03 CB05 GA02 GA04 GA07 GA08 GA09 GA10 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA37 ZA39 ZA42 ZA45 ZA51 ZA59 ZA81 ZB26 ZC35 ZC42

Claims (46)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Iの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレ
    オマー、塩もしくは代謝産物： 【化１】 ［式中、 R1は 【化２】 【化３】 であり、 R2は水素、ハロゲン、-CHO、アルキル、ハロアルキル、(シクロアルキル)アル
    キル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル
    、アルコキシ、アリールオキシアルコキシアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ヒ
    ドロキシアルキル、ニトロ、-CH(OR13)(OR14)、-(CH2)wYであり（ただしR1がBで
    ある場合、R2は水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロ
    キシアルキル、ニトロ、-(CH2)wNR19R20または-NHSO2R22ではないものとする）
    、 R3はヘテロアリールであり、 R4およびR5はそれぞれ独立してアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキ
    ル、ヒドロキシ置換シクロアルキル、アルコキシアルキルもしくはヒドロキシ置
    換アルコキシアルキルであるか、またはR4およびR5は全体として、所望により1
    または複数のヒドロキシ基で置換されていてもよいシクロブチル、シクロペンチ
    ル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニルもしくはテトラヒドロピラニル環を
    形成し、 R6はアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ置換ハロアル
    キル、シクロアルキル、ヒドロキシ置換シクロアルキル、(シクロアルキル)アル
    キル、ヒドロキシ置換(シクロアルキル)(アルキル)、アラルキル、アルコキシ、
    ヒドロキシ置換アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ置換アルコキシア
    ルキル、または-NR16R17であり、 R7は-(CH2)w-CO2R15、-(CH2)w-(C=O)NR16R17、-(CH2)w-NR15(C=O)NR16R17、-(
    CH2)w-CH2OH, -(CH2)w-(C=O)R15、テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはトリ
    アゾリル（ここに、前記テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリルは
    所望により水素、アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンで置換されていてもよい
    ）であり、 R8、R9、R9a、R10およびR12はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、
    ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、
    ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルチオアルキル、アルコキシもしく
    はアルコキシアルキルであるか、またはR9およびR9aはそれらが結合している炭
    素原子と共に全体としてシクロアルキル環を形成し、 R11およびR11aはそれぞれ独立して水素もしくはアルコキシであるか、または
    全体としてカルボニルを形成し、 R13およびR14はアルキルであるか、または全体として5〜6員環を形成し、 R15、R16およびR17は独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロ
    アルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、アラルキル、ヘテ
    ロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくは-(CH2)wQであるか、また
    はR16およびR17は全体として4〜6員複素環を形成してもよく、 nは1または2であり、 wは0、1または2であり、 Yはヘテロアリール、-COOH、-COOR18、-CONR19R20、-NR19R20、-NR19-OR20、-
    NR21(C=O)R22、-NR21(C=O)NR19R20、-N(R19)-(alk)-NR21(C=O)R22、-NR21(C=O)O
    R18、-NR21SO2R22、-SO2R22、Q、RまたはSであり、 Qは 【化４】 であり、 Rは 【化５】 であり、 Sは 【化６】 であり、 R18、R19、R20、R21およびR22はそれぞれ独立して水素、アルキル、ハロアル
    キル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
    ル、アラルキルもしくはヘテロアリールであるか、またはR19およびR20は全体と
    して4〜7員複素環を形成してもよく、 R23およびR24はそれぞれ独立して水素、アルキルもしくはシクロアルキルであ
    るか、または全体として3〜7員シクロアルキル環を形成してもよく、 Zは酸素、 【化７】 であり、 xは2、3または4であり、 R25、R26およびR27はそれぞれ独立して水素、アルキルもしくはシクロアルキ
    ルであるか、またはR26およびR27が全体として3〜7員シクロアルキル環を形成し
    てもよく、 R101、R102、R103およびR104はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、-CHO、アル
    キル、ハロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
    ルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキ
    シ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-CH(OR13)(OR14)また
    は-(CH2)wYであり、 ここに上記の環、単独のアリールもしくは別の基の一部としてのアリール、ま
    たは単独のヘテロアリールもしくは別の基の一部としてのヘテロアリールは、そ
    れぞれ所望により、1または複数の水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ヒドロ
    キシアルキル、アルコキシ、ニトロまたはトリフルオロメチル基で置換されてい
    てもよい。 ただし、R1がAである場合、当該化合物は 【化８】 ではないものとする］。
  2. 【請求項２】 R3が、アルキルまたはハロゲンから独立して選択される2つ
    の置換基で独立して置換されたイソオキサゾール-5-イルまたはイソオキサゾー
    ル-3-イルである、請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】 R1が 【化９】 である請求項２の化合物。
  4. 【請求項４】 R2がアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはハ
    ロアルコキシアルキルであり、かつR101、R102、R103、R104がそれぞれ独立して
    水素、ハロゲンまたはアルキルである、請求項３の化合物。
  5. 【請求項５】 R2が-CH2Yである請求項３の化合物。
  6. 【請求項６】 YがQである請求項５の化合物。
  7. 【請求項７】 R1が 【化１０】 である請求項２の化合物。
  8. 【請求項８】 R2がアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはハ
    ロアルコキシアルキルであり、かつR101、R102、R103、R104がそれぞれ独立して
    水素、ハロゲンまたはアルキルである、請求項７の化合物。
  9. 【請求項９】 R2が-CH2Yである請求項７の化合物。
  10. 【請求項１０】 YがQである請求項９の化合物。
  11. 【請求項１１】 R1が 【化１１】 である請求項２の化合物。
  12. 【請求項１２】 R2がアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたは
    ハロアルコキシアルキルであり、かつR101、R102、R103、R104がそれぞれ独立し
    て水素、ハロゲンまたはアルキルである、請求項１１の化合物。
  13. 【請求項１３】 R2が-CH2Yである請求項１１の化合物。
  14. 【請求項１４】 YがQである請求項１３の化合物。
  15. 【請求項１５】 R2がアルコキシアルキルアルキル、ハロアルキルまたはハ
    ロアルコキシアルキルである請求項１の化合物。
  16. 【請求項１６】 R3が、アルキルまたはハロゲンから選択される2つの置換
    基で独立して置換されたイソオキサゾール-5-イルまたはイソオキサゾール-3-イ
    ルである、請求項１５の化合物。
  17. 【請求項１７】 R2が-CH2Yである請求項１の化合物。
  18. 【請求項１８】 R3が、アルキルまたはハロゲンから選択される2つの置換
    基で独立して置換されたイソオキサゾール-5-イルまたはイソオキサゾール-3-イ
    ルである、請求項１７の化合物。
  19. 【請求項１９】 YがQである請求項１７の化合物。
  20. 【請求項２０】 R3が、アルキルまたはハロゲンから選択される2つの置換
    基で独立して置換されたイソオキサゾール-5-イルまたはイソオキサゾール-3-イ
    ルである、請求項１９の化合物。
  21. 【請求項２１】 N,4-ジエチル-1-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリ
    ル)アミノ]スルホニル-2メチル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-2-プロピル
    -1H-イミダゾール-5-カルボキサミド、 1-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル-2-メチル][
    1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-4-エチル-N-(1-メチルエチル)-2-プロピル-1
    H-イミダゾール-5-カルボキサミド、 N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-エトキシメチル-4'-[[(6-エチル-3
    -メトキシ-2-メチル-4-ピリジニル)オキシ]メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホ
    ンアミド、 4'-[(5-アセチル-4-エチル-2-プロピルイミダゾール-1-イル)メチル]-N-(4,5-
    ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
    、 N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4'-[[(6-エチル-3-メトキシ-2-メチル
    -4-ピリジニル)オキシ]メチル]-2'-プロピル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミ
    ド、 ならびにその塩、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび代謝産物、 から選択される、請求項１の化合物。
  22. 【請求項２２】 N,4-ジエチル-1-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリ
    ル)アミノ]スルホニル-2メチル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-2-プロピル
    -1H-イミダゾール-5-カルボキサミド、 1-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル-2-メチル][
    1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-4-エチル-N-(1-メチルエチル)-2-プロピル-1
    H-イミダゾール-5-カルボキサミド、 N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-エトキシメチル-4'-[[(6-エチル-3
    -メトキシ-2-メチル-4-ピリジニル)オキシ]メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホ
    ンアミド、 4'-[(5-アセチル-4-エチル-2-プロピルイミダゾール-1-イル)メチル]-N-(3,4-
    ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
    、 N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[[(6-エチル-3-メトキシ-2-メチル
    -4-ピリジニル)オキシ]メチル]-2'-プロピル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミ
    ド、 (S)-2-[N-[2'-[[N-(5-メチル-3-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'-
    ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-(1-オキソペンチル)アミノ]-3,N-ジメチルブタ
    ンアミド、 (S)-2-[N-[2'-[[N-(4-ブロモ-5-メチル-3-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニ
    ル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-(1-オキソペンチル)アミノ]-3,N-ジメ
    チルブタンアミド、 4'-[(2-エチルキノリン-4-イル)オキシメチル]-N-(5-メチルイソオキサゾール
    -3-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -N-(4-ブロモ-5-メチル-3-イソオキサゾリル)-2'-[(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-
    ピロリジニル)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド、 N-[[4-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチ
    ル]-2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'-ビフェ
    ニル]-2-イル]メチル]-N-メチル-2-ピラジンカルボキサミド、 N-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'-ビフ
    ェニル]-4-イル]メチル]-N-(1-オキソペンチル)-L-バリン、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -2'-シアノ-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホ
    ンアミド、 (S)-N-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'-
    ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-(1-ピペリジニル)カルボニル]プロピル]ペンタ
    ンアミド、 ならびにその塩、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび代謝産物、 から選択される、請求項１の化合物。
  23. 【請求項２３】 エンドセリン依存性またはアンジオテンシンII依存性障害
    （高血圧、肺高血圧、原発性肺高血圧、低レニン高血圧、男性の勃起機能不全、
    男性および女性の性的機能不全、心不全、アテローム硬化、再狭窄、内毒素血症
    、細胞成長の抑制、癌、偏頭痛、喘息、虚血、くも膜下出血、良性前立腺肥大、
    腎糸球体またはメサンギウム細胞障害、急性または慢性腎不全、慢性閉塞性肺疾
    患、前立腺癌に伴う疼痛、エンドセリンの細胞増殖作用に関係する器官損傷、エ
    ンドセリン依存性またはアンジオテンシンII依存性障害に関係する総罹病率およ
    び死亡率、糖尿病性腎症および痴呆など）の処置方法であって、その処置を必要
    とする対象に、少なくとも1つの請求項１の化合物を、その処置に有効な量で投
    与する工程を含む方法。
  24. 【請求項２４】 エンドセリン依存性またはアンジオテンシンII依存性障害
    を処置するための医薬組成物であって、医薬的に許容できるビヒクルまたは希釈
    剤とその処置に有効な量の少なくとも1つの請求項１の化合物とを含む医薬組成
    物。
  25. 【請求項２５】 N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4'-[[(6-エチル-3
    -メトキシ-2-メチル-4-ピリジニル)オキシ]メチル]-2'-エチル[1,1'-ビフェニル
    ]-2-スルホンアミド、 N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[[(6-エチル-3-メトキシ-2-メチル
    -4-ピリジニル)オキシ]メチル]-2'-エチル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
    、 N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4'-[[(3-メトキシ-2-メチル-6-プロピ
    ル-4-ピリジニル)オキシ]メチル]-2'-エチル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミ
    ド、 N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[[(3-メトキシ-2-メチル-6-プロピ
    ル-4-ピリジニル)オキシ]メチル]-2'-エチル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミ
    ド、 N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4'-[[(3-メトキシ-2-メチル-6-プロピ
    ル-4-ピリジニル)オキシ]メチル]-2'-(エトキシメチル)[1,1'-ビフェニル]-2-ス
    ルホンアミド、 N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[[(3-メトキシ-2-メチル-6-プロピ
    ル-4-ピリジニル)オキシ]メチル]-2'-(エトキシメチル)[1,1'-ビフェニル]-2-ス
    ルホンアミド、 N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4'-[[(3-メトキシ-2-メチル-6-プロピ
    ル-4-ピリジニル)オキシ]メチル]-2'-プロピル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンア
    ミド、 N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[[(3-メトキシ-2-メチル-6-プロピ
    ル-4-ピリジニル)オキシ]メチル]-2'-プロピル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンア
    ミド、 N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4'-[[(3-エトキシ-6-エチル-2-メチル
    -4-ピリジニル)オキシ]メチル]-2'-エチル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
    、 N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[[(3-エトキシ-6-エチル-2-メチル
    -4-ピリジニル)オキシ]メチル]-2'-エチル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド
    、 N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4'-[[(3-エトキシ-6-エチル-2-メチル
    -4-ピリジニル)オキシ]メチル]-2'-エトキシメチル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホ
    ンアミド、 N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[[(3-エトキシ-6-エチル-2-メチル
    -4-ピリジニル)オキシ]メチル]-2'-エトキシメチル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホ
    ンアミド、 N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4'-[[(3-エトキシ-6-エチル-2-メチル
    -4-ピリジニル)オキシ]メチル]-2'-プロピル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミ
    ド、 N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[[(3-エトキシ-6-エチル-2-メチル
    -4-ピリジニル)オキシ]メチル]-2'-プロピル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミ
    ド、 N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4'-[[(3-エトキシ-2-メチル-6-プロピ
    ル-4-ピリジニル)オキシ]メチル]-2'-エチル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミ
    ド、 N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[[(3-エトキシ-2-メチル-6-プロピ
    ル-4-ピリジニル)オキシ]メチル]-2'-エチル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミ
    ド、 N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4'-[[(3-エトキシ-2-メチル-6-プロピ
    ル-4-ピリジニル)オキシ]メチル]-2'-エトキシメチル[1,1'-ビフェニル]-2-スル
    ホンアミド、 N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[[(3-エトキシ-2-メチル-6-プロピ
    ル-4-ピリジニル)オキシ]メチル]-2'-エトキシメチル[1,1'-ビフェニル]-2-スル
    ホンアミド、 N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4'-[[(3-エトキシ-2-メチル-6-プロピ
    ル-4-ピリジニル)オキシ]メチル]-2'-プロピル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンア
    ミド、 N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[[(3-エトキシ-2-メチル-6-プロピ
    ル-4-ピリジニル)オキシ]メチル]-2'-プロピル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンア
    ミド、 N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4'-[[(2,6-ジメチル-3-エトキシ-4-ピ
    リジニル)オキシ]メチル]-2'-エチル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド、 N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[[(2,6-ジメチル-3-エトキシ-4-ピ
    リジニル)オキシ]メチル]-2'-エチル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド、 N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4'-[[(2,6-ジメチル-3-エトキシ-4-ピ
    リジニル)オキシ]メチル]-2'-エトキシメチル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンア
    ミド、 N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[[(2,6-ジメチル-3-エトキシ-4-ピ
    リジニル)オキシ]メチル]-2'-エトキシメチル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンア
    ミド、 N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4'-[[(2,6-ジメチル-3-エトキシ-4-ピ
    リジニル)オキシ]メチル]-2'-プロピル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド、 N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[[(2,6-ジメチル-3-エトキシ-4-ピ
    リジニル)オキシ]メチル]-2'-プロピル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド、 ならびにその塩、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび代謝産物、 からなる群より選択される請求項１の化合物。
  26. 【請求項２６】 下記式LXXの化合物またはそのエナンチオマー、ジアステ
    レオマーもしくは代謝産物： 【化１２】 ［式中、R2、R101、R102、R103、R104は請求項１に定義した通りであり、 R3は、アルキルまたはハロゲンから選択される2つの置換基で独立して置換さ
    れたイソオキサゾール-5-イルまたはイソオキサゾール-3-イルであり、 R1は、結果として得られる化合物がAT1受容体とETA受容体の両方に対してどち
    らの受容体でも5μM未満の親和性（IC50）を示すことになるような任意の基であ
    る］。
  27. 【請求項２７】 R1が 【化１３】 である請求項２の化合物。
  28. 【請求項２８】 R2がアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたは
    ハロアルコキシアルキルであり、かつR101、R102、R103、R104がそれぞれ独立し
    て水素、ハロゲンまたはアルキルである、請求項２７の化合物。
  29. 【請求項２９】 R2が-CH2Yである請求項２７の化合物。
  30. 【請求項３０】 YがQである請求項２９の化合物。
  31. 【請求項３１】 約148℃の融点を持つ結晶状の4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,
    3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキ
    サゾリル)-2'-(エトキシメチル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド。
  32. 【請求項３２】 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-
    エン-3-イル)メチル]-3'-クロロ-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-5-メト
    キシ[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-3'-フルオロ-4-メトキシ[1,1'-ビフェ
    ニル]-2-スルホンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -5'-クロロ-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-フルオロ-4-メトキシ[1,
    1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -3'-クロロ-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4-メトキシ[1,1'-ビフェニ
    ル]-2-スルホンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-2-スル
    ホンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-(エトキシメチル)-4-メトキシ[1,1'
    -ビフェニル]-2-スルホンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-3'-フルオロ-5-メトキシ[1,1'-ビフェ
    ニル]-2-スルホンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -5'-クロロ-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-フルオロ-5-メトキシ[1,
    1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-5-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-2-スル
    ホンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-(エトキシメチル)-5-メトキシ[1,1'
    -ビフェニル]-2-スルホンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-3'-フルオロ-4,5-ジメトキシ[1,1'-ビ
    フェニル]-2-スルホンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -5'-クロロ-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-フルオロ-4,5-ジメトキ
    シ[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -3'-クロロ-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4,5-ジメトキシ[1,1'-ビフ
    ェニル]-2-スルホンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4,5-ジメトキシ[1,1'-ビフェニル]-2-
    スルホンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-(エトキシメチル)-4,5-ジメトキシ[
    1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -5'-クロロ-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-フルオロ[1,1'-ビフェニ
    ル]-2-スルホンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -3'-クロロ-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホ
    ンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4-メトキシ-3'-メチル[1,1'-ビフェニ
    ル]-2-スルホンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-3'-フルオロ-4-メトキシ[1,1'-ビフェ
    ニル]-2-スルホンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホ
    ンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-5-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-2-スル
    ホンアミド、 N2-(シクロプロピルカルボニル)-N2-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリ
    ル)アミノ]スルホニル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-L-バリン
    アミド、 N2-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'-ビ
    フェニル]-4-イル]メチル]-N,3-ジメチル-N2-(1-オキソブチル)-L-バリンアミド
    、 N2-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'-ビ
    フェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-N2-(2-メチル-1-オキソプロピル)-L-バリ
    ンアミド、 N2-(シクロペンチルカルボニル)-N2-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリ
    ル)アミノ]スルホニル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-L-バリン
    アミド、 N2-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]-3-フルオ
    ロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-N2-(1-オキソブチル)-L-バリン
    アミド、 N2-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'-ビ
    フェニル]-4-イル]メチル]-N-(1-メチルエチル)-N2-(1-オキソブチル)-L-バリン
    アミド、 N2-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'-ビ
    フェニル]-4-イル]メチル]-N-(2-メトキシエチル)-N2-(1-オキソブチル)-L-バリ
    ンアミド、 N-(シクロプロピルメチル)-N2-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)ア
    ミノ]スルホニル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N2-(1-オキソブチル)-L-
    バリンアミド、 N2-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'-ビ
    フェニル]-4-イル]メチル]-N2-(1-オキソブチル)-N-(3-ピリジニル)-L-バリンア
    ミド、 N2-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'-ビ
    フェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-N2-(1-オキソペンチル)-L-バリンアミド、 N-メチル-N2-[[2'-[[(5-メチル-3-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1
    '-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N2-(1-オキソペンチル)-L-バリンアミド、 N2-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'-ビ
    フェニル]-4-イル]メチル]-N-エチル-N2-(1-オキソブチル)-L-バリンアミド、 N2-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]-5'-フル
    オロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-N2-(1-オキソブチル)-L-バリ
    ンアミド、 N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4'-[[(2,6-ジメチル-3-メトキシ-4-ピ
    リジニル)オキシ]メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド、 N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4'-[[(2,6-ジメチル-3-メトキシ-4-ピ
    リジニル)オキシ]メチル]-3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド、 N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4'-[(1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-8-オ
    キソ-2-プロピル-1-シクロヘプタイミダゾリル)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-ス
    ルホンアミド、 N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-3'-フルオロ-4'-[(1,4,5,6,7,8-ヘキ
    サヒドロ-8-オキソ-2-プロピル-1-シクロヘプタイミダゾリル)メチル][1,1'-ビ
    フェニル]-2-スルホンアミド、 N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-5-フルオロ-4'-[(1,4,5,6,7,8-ヘキサ
    ヒドロ-8-オキソ-2-プロピル-1-シクロヘプタイミダゾリル)メチル][1,1'-ビフ
    ェニル]-2-スルホンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-(ヒドロキシメチル)[1,1'-ビフェニ
    ル]-2-スルホンアミド、 N-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]-2-(エトキ
    シメチル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-1-[(1-オキソペンチル)アミノ]シ
    クロペンタンアミド、 ならびにその塩、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび代謝産物、 から選択される請求項１の化合物。
  33. 【請求項３３】 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-
    エン-3-イル)メチル]-3'-クロロ-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-5-メト
    キシ[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-3'-フルオロ-4-メトキシ[1,1'-ビフェ
    ニル]-2-スルホンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -5'-クロロ-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-フルオロ-4-メトキシ[1,
    1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -3'-クロロ-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4-メトキシ[1,1'-ビフェニ
    ル]-2-スルホンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-2-スル
    ホンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-(エトキシメチル)-4-メトキシ[1,1'
    -ビフェニル]-2-スルホンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-3'-フルオロ-5-メトキシ[1,1'-ビフェ
    ニル]-2-スルホンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -5'-クロロ-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-フルオロ-5-メトキシ[1,
    1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -N-(3,4ジメチル-5-イソオキサゾリル)-5-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-2-スルホ
    ンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-(エトキシメチル)-5-メトキシ[1,1'
    -ビフェニル]-2-スルホンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-3'-フルオロ-4,5-ジメトキシ[1,1'-ビ
    フェニル]-2-スルホンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -5'-クロロ-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-フルオロ-4,5-ジメトキ
    シ[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -3'-クロロ-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4,5-ジメトキシ[1,1'-ビフ
    ェニル]-2-スルホンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4,5-ジメトキシ[1,1'-ビフェニル]-2-
    スルホンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-(エトキシメチル)-4,5-ジメトキシ[
    1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -5'-クロロ-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-フルオロ[1,1'-ビフェニ
    ル]-2-スルホンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -3'-クロロ-N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホ
    ンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4-メトキシ-3'-メチル[1,1'-ビフェニ
    ル]-2-スルホンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-3'-フルオロ-4-メトキシ[1,1'-ビフェ
    ニル]-2-スルホンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-2-スルホ
    ンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-5-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-2-スル
    ホンアミド、 N2-(シクロプロピルカルボニル)-N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリ
    ル)アミノ]スルホニル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-L-バリン
    アミド、 N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'-ビ
    フェニル]-4-イル]メチル]-N,3-ジメチル-N2-(1-オキソブチル)-L-バリンアミド
    、 N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'-ビ
    フェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-N2-(2-メチル-1-オキソプロピル)-L-バリ
    ンアミド、 N2-(シクロペンチルカルボニル)-N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリ
    ル)アミノ]スルホニル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-L-バリン
    アミド、 N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]-3-フルオ
    ロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-N2-(1-オキソブチル)-L-バリン
    アミド、 N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'-ビ
    フェニル]-4-イル]メチル]-N-(1-メチルエチル)-N2-(1-オキソブチル)-L-バリン
    アミド、 N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'-ビ
    フェニル]-4-イル]メチル]-N-(2-メトキシエチル)-N2-(1-オキソブチル)-L-バリ
    ンアミド、 N-(シクロプロピルメチル)-N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)ア
    ミノ]スルホニル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N2-(1-オキソブチル)-L-
    バリンアミド、 N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'-ビ
    フェニル]-4-イル]メチル]-N2-(1-オキソブチル)-N-(3-ピリジニル)-L-バリンア
    ミド、 N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'-ビ
    フェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-N2-(1-オキソペンチル)-L-バリンアミド、 N-メチル-N2-[[2'-[[(3-メチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1
    '-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N2-(1-オキソペンチル)-L-バリンアミド、 N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'-ビ
    フェニル]-4-イル]メチル]-N-エチル-N2-(1-オキソブチル)-L-バリンアミド、 N2-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]-5'-フル
    オロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-N-メチル-N2-(1-オキソブチル)-L-バリ
    ンアミド、 N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[[(2,6-ジメチル-3-メトキシ-4-ピ
    リジニル)オキシ]メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド、 N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[[(2,6-ジメチル-3-メトキシ-4-ピ
    リジニル)オキシ]メチル]-3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド、 N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-4'-[(1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-8-オ
    キソ-2-プロピル-1-シクロヘプタイミダゾリル)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-ス
    ルホンアミド、 N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-3'-フルオロ-4'-[(1,4,5,6,7,8-ヘキ
    サヒドロ-8-オキソ-2-プロピル-1-シクロヘプタイミダゾリル)メチル][1,1'-ビ
    フェニル]-2-スルホンアミド、 N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-5-フルオロ-4'-[(1,4,5,6,7,8-ヘキサ
    ヒドロ-8-オキソ-2-プロピル-1-シクロヘプタイミダゾリル)メチル][1,1'-ビフ
    ェニル]-2-スルホンアミド、 4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]
    -N-(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)-2'-(ヒドロキシメチル)[1,1'-ビフェニ
    ル]-2-スルホンアミド、 N-[[2'-[[(3,4-ジメチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]-2-(エトキ
    シメチル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-1-[(1-オキソペンチル)アミノ]シ
    クロペンタンアミド、 ならびにその塩、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび代謝産物、 から選択される請求項１の化合物。
  34. 【請求項３４】 化合物4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノ
    ナ-1-エン-3-イル)メチル]-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-(2-フル
    オロエトキシメチル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド、またはその塩、エ
    ナンチオマー、ジアステレオマーもしくは代謝産物。
  35. 【請求項３５】 化合物4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノ
    ナ-1-エン-3-イル)メチル]-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-プロピル
    [1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド、またはその塩、エナンチオマー、ジアス
    テレオマーもしくは代謝産物。
  36. 【請求項３６】 化合物N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-エトキ
    シメチル-4'-[[(3-メトキシ-2,6-ジメチル-4-ピリジニル)オキシ]メチル][1,1'-
    ビフェニル]-2-スルホンアミド、またはその塩、エナンチオマー、ジアステレオ
    マーもしくは代謝産物。
  37. 【請求項３７】 化合物N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-[(2-フ
    ルオロエトキシ)メチル]-4'-[[(3-メトキシ-2,6-ジメチル-4-ピリジニル)オキシ
    ]メチル][1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド、またはその塩、エナンチオマー
    、ジアステレオマーもしくは代謝産物。
  38. 【請求項３８】 化合物N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-4'-[[(3-メ
    トキシ-2,6-ジメチル-4-ピリジニル)オキシ]メチル]-2'-プロピル[1,1'-ビフェ
    ニル]-2-スルホンアミド、またはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマーも
    しくは代謝産物。
  39. 【請求項３９】 R1が 【化１４】 である請求項２の化合物。
  40. 【請求項４０】 R2が水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル
    またはハロアルコキシアルキルであり、かつR101、R102、R103、R104がそれぞれ
    独立して水素、ハロゲンまたはアルキルである、請求項３９の化合物。
  41. 【請求項４１】 R2が-CH2Yである請求項３９の化合物。
  42. 【請求項４２】 YがQである請求項４１の化合物。
  43. 【請求項４３】 R1がAである場合、R3はピリジル以外である、請求項１の
    化合物。
  44. 【請求項４４】 ACE阻害薬（カプトプリル、ゾフェノプリル（zofenopril
    ）、フォシノプリル、セラナプリル（ceranapril）、アラセプリル、エナラプリ
    ル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリルまたはリシノプリルな
    ど）、バソペプチダーゼ阻害薬（オマパトリラートまたはゲモパトリラート（ge
    mopatrilat）など）、HMG CoAレダクターゼ阻害薬（プラバスタチン、ロバスタ
    チン、アトロバスタチン、シムバスタチン、NK-104またはZD-4522など）、抗血
    小板薬（クロピドグレル、チクロピジン、CS-747またはアスピリンなど）、抗糖
    尿病薬（ビグアニドまたはビグアニド/グリブリド複合薬など）、β-アドレナリ
    ン作用薬（カルベジロールまたはメトプロロールなど）、または鉱質コルチコイ
    ド受容体拮抗薬（スピロノラクトンまたはエプレレノンなど）の少なくとも一つ
    をさらに含む請求項２４の医薬組成物。
  45. 【請求項４５】 化合物(+)-4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.
    4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-(エ
    トキシメチル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド、またはその代謝産物およ
    び塩。
  46. 【請求項４６】 化合物(-)-4'-[(2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.
    4]ノナ-1-エン-3-イル)メチル]-N-(4,5-ジメチル-3-イソオキサゾリル)-2'-(エ
    トキシメチル)[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミド、またはその代謝産物およ
    び塩。
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