CN104761548B - 一种稳定同位素标记的二苯基磺酰胺类药物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种同位素标记的二苯基磺酰胺类药物的制备方法，该方法以3‑甲基‑4‑溴苯甲酸为起始原料，氘标记的碘乙烷为氘标记起始物，经六步反应合成得到。本发明通过大量实验筛选出最优的制备步骤和反应条件，整个工艺设计合理，可操作性强，本发明制备得到的同位素标记的二苯基磺酰胺类药物，纯度可达99%以上，并且同位素丰度>99%。本发明制备得到的同位素标记的二苯基磺酰胺类药物为二苯基磺酰胺类药物的代谢机理研究提供标准品，可用于追踪该药物在生物体内的代谢过程，在临床药代动力学研究中具有极大的应用研究价值。

Description

一种稳定同位素标记的二苯基磺酰胺类药物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种稳定同位素标记的化合物的合成方法，具体涉及一种氘标记的治疗高血压和糖尿病肾病的二苯基磺酰胺类药物(Sparsenatan)标准品的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
二苯基磺酰胺类药物，化学名称4'-[2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)-甲基]-N-(3,4-二甲基-5-异恶唑基)-2'-乙氧基甲基-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺(式I)，是由美国一家公司新近开发的用于治疗高血压和糖尿病肾病的新药。
氘是氢的一种非放射性同位素，符号为D。在自然界中氘的同位素丰度约为0.016％。氘标记化合物是稳定同位素标记化合物，它是将化合物中的氢原子或部分氢原子用氘原子取代的化合物。氘标记化合物在生物医学、药物代谢动力学中都发挥着不可替代的作用。例如可以获得药物代谢途径、代谢机理以及动力学方面的参数，美国食品药品监督管理局(FDA)颁布的工业指南中指出新药研究中，药物代谢安全评价须使用同位素标记技术。
目前，还没有稳定同位素标记的二苯基磺酰胺类药物标准品制备方法的报道。
发明内容
发明目的：本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种工艺设计合理，可操作性强，得率高，可实现工业化生产的稳定同位素标记的二苯基磺酰胺类药物的制备方法。
技术方案：为了实现以上目的，本发明采用如下技术方案：
一种同位素标记的二苯基磺酰胺类药物的制备方法，包括以下步骤：
(1)(1)将3-甲基-4-溴苯甲酸(III)在酸催下和醇发生酯化反应，反应后得到的酯再和溴化试剂溴化，再将得到的溴化物用弱碱水解后得到3-羟甲基-4-溴苯甲酸乙酯(IV)；
(2)将步骤(1)制备得到的3-羟甲基-4-溴苯甲酸乙酯(IV)溶于干燥的非质子性溶剂中，在催化剂作用下和氘标记的碘乙烷反应得到氘标记的中间产物(V)；
(3)将步骤(2)得到的中间产物(V)通过还原剂还原后，用溴化剂溴化得到中间产物(VI)；
(4)将中间产(VI)和化合物(VII)在非质子极性溶剂中，在碱性条件下反应得到中间产物(VIII)；
(5)将中间体(VIII)和化合物(IX)在催化剂作用下反应得到中间体(X)；
(6)取中间体(X)用酸脱保护后得到目标产物II。
作为优选方案，以上所述的同位素标记的二苯基磺酰胺类药物的制备方法，步骤(1)所述的3-甲基-4-溴苯甲酸(III)酯化时所用的酸为催化量的浓硫酸或盐酸，特别优选硫酸。
作为优选方案，以上所述的同位素标记的二苯基磺酰胺类药物的制备方法，步骤(1)所述的醇为甲醇或乙醇，特别优选乙醇。
作为优选方案，以上所述的同位素标记的二苯基磺酰胺类药物的制备方法，步骤(1)所述溴化试剂为N-溴代琥珀酰亚胺。
作为优选方案，以上所述的同位素标记的二苯基磺酰胺类药物的制备方法，步骤(1)所述水解反应时所用的弱碱为甲酸钠或乙酸钠，特别优选甲酸钠。
作为优选方案，以上所述的同位素标记的二苯基磺酰胺类药物的制备方法，步骤(2)所述的非质子性溶剂为甲苯或苯。
作为优选方案，以上所述的同位素标记的二苯基磺酰胺类药物的制备方法，步骤(2)所述的催化剂为氧化银。
作为优选方案，以上所述的同位素标记的二苯基磺酰胺类药物的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的还原剂为四氢铝锂或二异丙基氢化铝。
作为优选方案，以上所述的同位素标记的二苯基磺酰胺类药物的制备方法，步骤(3)所述的溴化剂为三苯基膦和四溴化碳。
作为优选方案，以上所述的同位素标记的二苯基磺酰胺类药物的制备方法，步骤(4)所述的非质子极性溶剂为二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲基亚砜。特别优选为二甲基甲酰胺。
作为优选方案，以上所述的同位素标记的二苯基磺酰胺类药物的制备方法，步骤(4)所述的碱为氢化钠，氢化钾或叔丁醇钾。特别优选为氢化钠。
作为优选方案，以上所述的同位素标记的二苯基磺酰胺类药物的制备方法，步骤(5)所述的催化剂为四三苯基膦钯。
作为优选方案，以上所述的同位素标记的二苯基磺酰胺类药物的制备方法，步骤(6)所述的酸为盐酸或硫酸。
有益效果：本发明提供的同位素标记的二苯基磺酰胺类药物的制备方法和现有技术相比具有以下优点：
本发明提供的一种同位素标记的二苯基磺酰胺类药物的制备方法，通过大量实验筛选出最优的制备步骤和反应条件，整个工艺设计合理，可操作性强，采用本发明提供的方法制备得到的同位素标记的二苯基磺酰胺类药物，纯度高可达95％以上，收率高，可达70％以上，并且同位素丰度>99％。本发明制备得到的稳定同位素标记的二苯基磺酰胺类药物的标准品，可用于追踪该药物在生物体内的代谢过程，在临床药代动力学研究中具有极大的应用研究价值。
附图说明
图1为本发明稳定同位素标记的二苯基磺酰胺类药物的制备工艺流程图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。实施例中所描述的具体的物料配比、反应条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1一种稳定同位素标记的二苯基磺酰胺类药物(Sparsenatan)的制备如图1所示为本发明的反应流程图：
(1)取3-甲基-4-溴苯甲酸(0.093mol)溶于乙醇和甲苯的混合溶剂中(1:1，560ml)，加入催化量的浓硫酸后回流反应过夜，反应完后用碳酸氢钠中和后加入水中用二氯甲烷萃取得到的有机相，干燥、浓缩后溶于四氯化碳(200ml)中加入N-溴代琥珀酰亚胺(6.5g)回流反应三天后，冷却过滤，滤液浓缩后旋干得到11g溴化物，溶于甲醇中(200ml)，加入甲酸钠(8.87g)回流反应6小时后，浓缩，柱色谱提纯后得到8.5g中间体IV；
(2)将中间体IV(6.0g)溶于干燥的甲苯中，室温下加入氧化银(16.0g)和氘标记的碘乙烷(11.0g)回流反应过夜后，冷却过滤，滤液经柱色谱提纯后得到6.0g中间体V；
(3)将6.0g中间体V溶于干燥的四氢呋喃中，逐滴加入到四氢铝锂的悬浮溶液中，冰浴下反应2小时，用水和氢氧化钠淬灭后，过滤旋干得到1.7g产物；溶于干燥的DMF中，冰浴下加入四溴化碳和三苯基膦后室温反应过夜后，加入水中用乙酸乙酯萃取后，柱色谱提纯得到5.4g中间体VI为白色固体；
(4)将中间体VI(4.7g)溶于干燥的DMF(80ml)中，冰浴下加入1.5g氢化钠；将中间体VII(5.4g)溶于干燥的DMF中加入到上述反应液中，室温反应过夜后倾入水中用乙酸乙酯萃取后，经柱色谱提纯得到6.2g中间体VIII；
(5)将中间体VIII(1.0g)和中间体IX(1.09g)及催化量的四三苯基膦钯溶于乙醇(6ml)中，加入2.4ml 2N碳酸钠110度反应6小时后加入水中用乙酸乙酯萃取后，柱色谱提纯得到中间体X；
(6)取中间体X(2.0g)溶于乙醇(20ml)及6N盐酸(20ml)中90度反应2小时后加入水中，用碳酸氢钠中和，乙酸乙酯萃取，浓缩得到粗产物，经柱色谱提纯后得到0.9g目标产物式II，为白色固体。(HPLC纯度为99.12％，同位素丰度>99％)
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.02(d,1H),7.58(m,1H),7.51(m,1H),7.47(s,1H),7.27(m,4H),7.09(m,1H),6.65(br,1H),4.75(s,2H),4.23(d,1H),4.09(d,1H),2.38(m,2H),2.25(s,3H),1.9-2.1(m,6H),1.8(m,4H),1.64(m,2H),1.37(m,2H),0.89(3,3H).MS:620.3[M+23]+。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (2)

1.一种同位素标记的二苯基磺酰胺类药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将3-甲基-4-溴苯甲酸(III)在酸催化 下和醇发生酯化反应，反应后得到的酯再和溴化试剂溴化，再将得到的溴化物用弱碱水解后得到3-羟甲基-4-溴苯甲酸乙酯(IV)；
(2)将步骤(1)制备得到的3-羟甲基-4-溴苯甲酸乙酯(IV)溶于干燥的非质子性溶剂中，在催化剂作用下和氘标记的碘乙烷反应得到氘标记的中间产物(V)；
(3)将步骤(2)得到的中间产物(V)通过还原剂还原后，用溴化剂溴化得到中间产物(VI)；
(4)将中间产物(VI)和化合物(VII)在非质子极性溶剂中，在碱性条件下反应得到中间产物(VIII)；
(5)将中间体(VIII)和化合物(IX)在催化剂作用下反应得到中间体(X)；
(6)取中间体(X)用酸脱保护后得到目标产物II；
步骤(1)所述的酯化时催化所用的酸为硫酸或盐酸，所用的醇为乙醇或甲醇；溴化反应所用的溴化试剂为溴代琥珀酰亚胺或液溴；水解所用的弱碱为甲酸钠或乙酸钠；
步骤(2)所述的非质子性溶剂为甲苯或苯，所述的催化剂为氧化银；
步骤(3)所述的还原剂为四氢铝锂或二异丙基氢化铝，所述的溴化剂为三苯基膦和四溴化碳；
步骤(4)所述的非质子极性溶剂为二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，所述的碱为氢化钠，氢化钾或叔丁醇钾；
步骤(5)所述的催化剂为四三苯基膦钯。
2.根据权利要求1所述的同位素标记的二苯基磺酰胺类药物的制备方法，其特征在于，步骤(6)所述的酸为盐酸或硫酸。
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