CN104909994A - 环丙贝特中间体的合成方法及中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种环丙贝特中间体的合成方法,包括:苯乙烯进行成环反应得到2,2-二氯环丙基苯;2,2-二氯环丙基苯进行Friedel-Crafts酰化反应,得到化合物(III);酰基化试剂为R1COCl,R1为C4~C12的烷基;化合物(III)进行Baeyer-Villiger氧化反应,得到化合物(IV)。本发明在酰化反应中,采用烃基结构为长链的脂肪酰氯,增加位阻,降低酰氯的反应活性,产生的邻位异构体的含量小于0.2%,提高了产物的收率和纯度,优于采用乙酰氯的反应(邻位异构体的含量为0.5~1%),同时采用室温反应条件,降低了生产能耗。
Description
本申请是申请号为201310590127.9、申请日为2013年11月20日、发明名称为“环丙贝特的合成方法”的分案申请。
技术领域
本发明属于医药合成技术领域,具体是涉及一种环丙贝特中间体的合成方法及中间体。
背景技术
环丙贝特是苯氧乙酸类降血脂药,化学名为2-[4-(2,2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸,由法国Synthelabo公司研发,临床用于经饮食疗法未能控制的Ⅱ型及Ⅳ型高脂蛋白血症。
文献对其合成方法报道较少,本文按构建顺序的不同,总结其现有的合成路线,如下式所示:
A法:专利文献US4053636中以1-苯基-2,2-二氯环丙烷(1)为原料,经硝化反应得到化合物(2),后经10%钯炭还原硝基得4-(2,2-二氯环丙基)苯胺(3)。化合物(3)经重氮化反应、水解制得4-(2,2-二氯环丙基)苯酚(8),化合物(8)在非醇类溶剂中与α-溴代异丁酸酯反应制得化合物(9),化合物(9)在碱作用下水解得环丙贝特(10)。
B法:专利文献WO02090307及其中国同族专利文献CN02809477中以1-苯基-2,2-二氯环丙烷(1)为起始原料,经Friedel-Crafts酰化反应得到4-(2,2-二氯环丙基)苯乙酮(4),化合物(4)与过氧酸作用进行Baeyer-Villiger重排得酚酯(5),化合物(5)经醇解,然后于醇类溶剂中与α-溴代异丁酸酯反应制得化合物(9),化合物(9)在碱作用下水解得环丙贝特(10)。
C法:在文献(Herbert Oelschlager.Arch.Pharm,1988,321:953-954)中提出以4-甲氧基苯乙烯(6)为起始原料,经成环反应合成4-(2,2-二氯环丙基)苯甲醚(7),化合物(7)经脱甲基后得酚类化合物(8)。化合物(8)与α-溴代异丁酸酯反应制得化合物(9),化合物(9)在碱作用下水解得环丙贝特(10)。
现有合成路线优劣点分析:
合成路线A:由原料(1)硝化合成化合物(2)时,会产生邻位硝基异构体,即使采用不同的硝化反应条件也很难降低邻位硝基异构体的生成比例,因而增加了后续反应产物的分离纯化难度和收率,最终导致关键中间体(8)的收率偏低。另外硝化反应的放大生产也存在很大的操作安全风险。
合成路线B:该路线采用的原料和试剂基本上价廉易得,各步反应操作简便,以化合物(1)为起始原料,总产率能达到65%,因此该路线优于另外两条合成路线。但在利用Friedel-Crafts反应由化合物(1)合成化合物(2)时,由于乙酰氯的活性较大,容易产生邻位异构体的副产物,因而降低了化合物(4)的收率和质量,同时也不利于后续反应产物的纯化;另外在化合物(4)合成化合物(5)过程中,采用40%的双氧水,生产上存在一定的安全隐患,同时双氧水稳定性较差,易分解,给试剂的运输和保存带来了一定的困难。
合成路线C:起始原料(6)价格昂贵且市场供应难得,而且其稳定性较差,容易发生聚合,难以长时间保存,因此该路线生成成本偏高。
因此,基于以上分析,非常需要对现有的合成方法和合成技术进行改进,提高产物的收率和质量,同时使反应条件更加温和,操作更加可控。
发明内容
本发明提供了一种环丙贝特的合成方法,该方法以苯乙烯为起始原料,经成环、Friedel-Crafts酰化、Baeyer-Villiger氧化、醇解、烃化、水解的过程得到环丙贝特。在Friedel-Crafts酰化过程中,采用长链的脂肪酰氯,降低了酰氯的反应活性,降低了邻位异构体副产物的含量,提高了产物的收率和纯度,而且在室温条件下反应,反应条件更加温和,降低了能耗。
一种环丙贝特的合成方法,以苯乙烯为起始原料,经成环、Friedel-Crafts酰化、Baeyer-Villiger氧化、醇解、烃化、水解的过程得到环丙贝特,具体步骤包括:
(1)苯乙烯(I)与氯仿和氢氧化钠发生成环反应得到2,2-二氯环丙基苯(II);
(2)2,2-二氯环丙基苯(II)在路易斯酸催化条件下,与酰基化试剂于卤代脂族溶剂中的进行Friedel-Crafts酰化反应,得到化合物(III);所述的酰基化试剂为R1COCl,其中R1为C4~C12的烷基;
(3)化合物(III)进行Baeyer-Villiger氧化反应,得到化合物(IV);
(4)化合物(IV)在碱催化下,在醇类溶剂中进行醇解反应得到4-(2,2-二氯环丙基)苯酚(V);
(5)4-(2,2-二氯环丙基)苯酚(V)与C1~C3烷基的α-溴代叔丁酸酯在碱催化下反应,得到化合物(VI);
(6)化合物(VI)在碱性条件下水解,然后用酸酸化得到环丙贝特(VII)。
反应过程如下式所示:
上式中,R1为C4~C12烷基;R2为C1~C3烷基。
在反应步骤(1)中,作为优选,反应在二氯甲烷中进行,反应温度为10~50℃,优选的反应温度为35~45℃。苯乙烯(I)与氯仿和氢氧化钠投料比可根据实际需要调整。2,2-二氯环丙基苯(II)也可采用其他现有方法制备,均属于本发明的保护范围。
反应步骤(2)为本发明的改进重点之一,对于该步骤的优选方案分别如下:
优选方案一:所述的路易斯酸选自FeCl3、ZnCl2、SnCl2、AlCl3中的至少一种;作为优选,所述的路易斯酸优选为AlCl3;
优选方案二:所述的酰基化试剂可选择线性或者非线性的C4~C12烷基的酰基氯;作为进一步优选,所述的酰氯优选为己酰氯或者戊酰氯;
优选方案三:所述的卤代脂族溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等中的一种或多种;作为优选,所述的卤代脂族溶剂为二氯甲烷;
优选方案四:所述的Friedel-Crafts酰化反应的温度优选为0~35℃,更优选为30~35℃的温度进行反应;
步骤(2)中,2,2-二氯环丙基苯、C4~C12烷基的酰基氯和路易斯酸的摩尔比为1:1~2:1~2。
在反应步骤(2)中,本发明采用活性较低的C4~C12烷基的酰基氯作为酰基化试剂,避免了邻位副产物的生成,即使在30~35℃反应条件下,产生的邻位异构体的含量也小于0.2%,提高了中间体产物化合物(III)的收率和纯度,而且在室温条件或者接近室温条件下反应,反应条件更加温和,降低了能耗,且适于工业化生产。
在反应步骤(3)中,Baeyer-Villiger氧化反应的反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸中的一种,优选的反应溶剂为乙酸。该反应所用的氧化剂为过氧化物和酸酐组成的氧化体系,所述的过氧化物为H2O2或过氧化脲(UHP);所述的酸酐选自乙酸酐、苯甲酸酐、邻苯二甲酸酐、三氟乙酸酐、马来酸酐中的一种或多种酸酐的混合物。为降低操作难度,降低危险性,作为优选,其中氧化剂优选为过氧化脲(UHP)和马来酸酐组成的氧化体系,该氧化体系是本发明的改进重点之二。过氧化脲常温下稳定性好,活性氧释放可控,避免了双氧水操作过程中的安全隐患。该步骤中,化合物(III)、过氧化物和酸酐的摩尔比为:1:2~5:3~10。Baeyer-Villiger氧化反应优选的反应温度为0~80℃,更优选的反应温度为30~50℃,再进一步优选的反应温度为35~45℃。
为降低能耗,降低后处理难度,对于4-(2,2-二氯环丙基)苯酚(V)的合成,其中优选反应步骤(3)和(4)在相同反应容器中进行,而不分离中间体。
在反应步骤(4)中,所述的碱选自碳酸钠、碳酸钾或其混合物,更优选使用碳酸钾。优选的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或其混合物,尤其优选使用甲醇。步骤(4)的醇解反应温度优选为10~50℃,更优选的反应温度为35~40℃。该步骤中,加入的碱的量为步骤(3)中化合物(III)摩尔量的5~10%。
在反应步骤(5)中,所用反应溶剂选自甲醇、乙醇、甲苯、乙腈或其混合物,优选使用甲苯。采用甲苯时,通过简单的蒸馏操作,即可实现对溶剂的回收利用,且反应过程中产物的纯度和收率较高,采用甲苯为反应溶剂为本发明的改进重点之三;步骤(5)中使用的碱选自碳酸钠、碳酸钾或其混合物的无机碱,或选自甲醇钠、乙醇钠或其混合物的有机碱,优选使用甲醇钠。在反应步骤(5)中所述的α-溴代叔丁酸的酯选自α-溴代叔丁酸的甲基、乙基、正丙基、异丙基酯,尤其优选为α-溴代叔丁酸甲酯。该步骤中,4-(2,2-二氯环丙基)苯酚、C1~C3烷基的α-溴代叔丁酸酯和碱的摩尔比为1:1~2:1~3。
在反应步骤(6)中,水解反应在碱的水溶液中进行,所述的碱的水溶液为碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钠的水溶液,酸化使用的酸选自硫酸、盐酸、乙酸或磷酸中的一种。优选的碱为氢氧化钠的水溶液;氢氧化钠的水溶液的质量百分比浓度优选为20~50%,所述的酸优选为盐酸。对于2-[4-(2,2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸(环丙贝特)的合成,其中优选反应步骤(5)和(6)在相同反应容器中进行,而不分离中间体。步骤(6)中,所述的碱加入的摩尔量为步骤(5)中加入的4-(2,2-二氯环丙基)苯酚的1~4倍。加入的酸的量可根据实际需要调整。
与现有技术相比,本发明的有益效果体现在:
(1)本发明在Friedel-Crafts酰化反应中,采用烃基结构为长链的脂肪酰氯,降低酰氯的反应活性,即使在30~35℃反应条件下,产生的邻位异构体的含量也小于0.2%,提高了产物的收率和纯度,优于采用乙酰氯的反应(即使控制较低的反应温度,产生的邻位异构体的含量大于0.5%),同时采用室温反应条件,降低了生产能耗。
(2)在Baeyer-Villiger氧化反应过程中,本发明用过氧化脲(UHP)替代双氧水作为氧化剂。过氧化脲,为双氧水的固态化形式,可溶于乙醚、乙醇、丙酮、二氯甲烷等有机溶剂中,H2O2含量高,常温下稳定性好,活性氧释放可控。采用过氧化脲,并用醋酸替代危险性更大的醋酐,因此反应条件更加温和,操作更加可控,克服了双氧水稳定性差和带来生产上的安全隐患的缺点。
(3)本发明在反应步骤(5)中,用甲苯取代了其它水溶性的溶剂,回收性强,可在分层提取过程中套用,降低了生产成本,同时在生产过程中取消了一步蒸馏操作过程,缩短了生产时间,提高了生产效率。
具体实施方式
下面结合具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的,以下实施例有助于理解本发明,但不限于本发明内容。
实施例1:2,2-二氯环丙基苯的制备
向250ml四口烧瓶中加入30g苯乙烯、30ml二氯甲烷、43.5g三氯甲烷和1.2g TEBA(苄基三乙基氯化铵)。升温至回流,滴加碱液(28.5gNaOH+28.5ml水),回流反应8小时。冷却至室温,加入60ml水,搅拌10分钟,静置分层,水层用石油醚提取,合并有机层,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液用油泵高真空蒸馏,缓慢升温,至馏出液稳定后,控温约95~100℃蒸馏,得无色液体。收率:88.6%;HPLC纯度:99.2%,产品HPLC出峰时间与市购标准样品(购自安耐吉化学(Energy Chemical))一致。
实施例2:1-[4-(2,2-二氯环丙基)苯基]-1-己酮的制备
向干燥的500ml四口烧瓶中加入210ml二氯甲烷、60g AlCl3,控温20℃,搅拌下慢慢滴加75.4g正己酰氯,控温30℃以下,滴完后继续搅拌至AlCl3完全溶解。冷却至20~25℃,慢慢滴加70g 2,2-二氯环丙基苯,滴加完后升温至30~35℃,保温反应3小时。反应完后,将反应液滴加到370g冰水中,分出有机相,水洗,饱和盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得1-[4-(2,2-二氯环丙基)苯基]-1-己酮。收率:98%。
终产物由1H-NMR、质谱和HPLC表征。
HPLC纯度:98.3%,其中邻位异构体的含量约为0.1%。采用现有技术(详见WO02090307)的方法,以乙酰氯作为酰基化试剂进行傅克反应时,得到的产品中邻位异构体的含量约为1%左右,杂质含量大大增加,且去除非常困难。
终产物的1H-NMR数据为:
1H-NMR(600MHz,MeOD)(ppm):δ=0.94(3H,t);δ=1.36(1H,dd);δ=1.39(1H,dd);δ=1.71(2H,m);δ=2.07(2H,m);δ=3.01(2H,m);δ=3.06(1H,t);δ=3.33(2H,t);δ=7.41(2H,d);δ=7.97(2H,d)。
质谱(EI+)(m/e):285[M+H]+;185(-(CH3(CH2)4-C=O));
m/e:149.4
实施例3:4-(2,2-二氯环丙基)苯酚的制备
向1000ml四口烧瓶中加入520ml醋酸,冷却至10~15℃,加入138g过氧化脲(UHP),加入118g马来酸酐,15~20℃保温搅拌3小时。升温至35~40℃,滴加86.1g 1-[4-(2,2-二氯环丙基)苯基]-1-己酮,滴毕升温至45~50℃,保温反应5小时。冷却至室温,水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得棕黄色液体。
加入100ml甲醇、2.6g碳酸钾,搅拌下升温至35~40℃,保温反应4小时,减压浓缩除去甲醇。浓缩物溶于二氯甲烷,水洗,用稀碱液调pH值至9~10,分出水层,稀盐酸酸化至pH值为3~4,二氯甲烷提取,水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,浓缩液用石油醚结晶得4-(2,2-二氯环丙基)苯酚。收率:77%。
终产物由1H-NMR、质谱和HPLC表征。
HPLC纯度:99.3%。
1H-NMR(600MHz,MeOD)(ppm):δ=1.86(1H,dd);δ=1.93(1H,dd);δ=2.87(1H,dd);δ=4.91(1H,s);δ=6.78(2H,d);δ=7.09(2H,dd)。
质谱(EI+)(m/e):203[M+H]+;186(-OH);
m/e:166.5
实施例4:2-[4-(2,2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸(环丙贝特)的制备
向250ml烧瓶中加入122ml甲苯、24.37g 4-(2,2-二氯环丙基)苯酚和36.2gα-溴代异丁酸甲酯。搅拌升温到60℃,滴加36.1g甲醇钠30%(w/w)的甲醇溶液,加完后,回流反应5小时。
冷却到50℃,加入40g 30%碱液,67ml水,控温50~55℃反应6小时。冷却到25~30℃,加入50ml水,用稀盐酸调pH至8.5~9,分出水层,用50ml甲苯洗涤,再加入150ml甲苯,用稀盐酸调pH至3.5~4.0,分出甲苯层,水洗,减压浓缩。浓缩物中加入适量甲苯和正己烷,搅拌升温至70~75℃,全溶后,加入活性炭脱色,过滤,滤液慢慢冷却到0~5℃,搅拌析晶,过滤,减压干燥得27g 2-[4-(2,2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸(环丙贝特)。收率:80%。
终产物由1H-NMR、HPLC表征。
HPLC纯度:99.8%。
1H-NMR(600MHz,MeOD)(ppm):δ=1.61(6H,s);δ=1.79(1H,dd);δ=1.95(1H,dd);δ=2.84(1H,dd);δ=6.92(2H,d);δ=7.15(2H,d);δ=7.25(1H,s)。
实施例5:1-[4-(2,2-二氯环丙基)苯基]-1-戊酮的制备
向干燥的500ml四口烧瓶中加入210ml二氯甲烷、60g AlCl3,控温20℃,搅拌下慢慢滴加67.6g正戊酰氯,控温30℃以下,滴完后继续搅拌至AlCl3完全溶解。冷却至20~25℃,慢慢滴加70g 2,2-二氯环丙基苯,滴加完后升温至25~30℃,保温反应3小时。反应完后,将反应液滴加到370g冰水中,分出有机相,水洗,饱和盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得1-[4-(2,2-二氯环丙基)苯基]-1-己酮。收率:97%。
终产物由1H-NMR、质谱和HPLC表征。
HPLC纯度:98.4%。
1H-NMR(600MHz,MeOD)(ppm):δ=0.96(3H,t);δ=1.40(1H,t);δ=1.44(1H,s);δ=1.68(2H,m);δ=2.06(2H,m);δ=3.01(1H,t);δ=3.06(2H,t);δ=7.42(2H,d);δ=7.96(2H,d)。
质谱(EI+)(m/e):272[M+H]+。
利用制备得到的1-[4-(2,2-二氯环丙基)苯基]-1-己酮制备4-(2,2-二氯环丙基)苯酚,方法同实施例3,4-(2,2-二氯环丙基)苯酚的产率为75%,HPLC纯度为98.6%。采用实施例4的方法进而制备得到环丙贝特。
同样可采用其他的C4~C12烷基的酰基氯进行上述反应得到环丙贝特。
Claims (9)
1.一种环丙贝特中间体的合成方法,包括:
(1)苯乙烯进行成环反应得到2,2-二氯环丙基苯;
(2)2,2-二氯环丙基苯在路易斯酸催化条件下,与酰基化试剂于卤代脂族溶剂中进行Friedel-Crafts酰化反应,得到化合物(III);所述的酰基化试剂为R1COCl,其中R1为C4~C12的烷基;
任选步骤(3)和步骤(4):
(3)化合物(III)进行Baeyer-Villiger氧化反应,得到化合物(IV);
(4)化合物(IV)在碱催化下,在醇类溶剂中进行醇解反应得到4-(2,2-二氯环丙基)苯酚;
所述的化合物(III)的结构如下式所示:
R1定义同上;
所述的化合物(IV)的结构如下式所示:
R1定义同上。
2.根据权利要求1所述的环丙贝特中间体的合成方法,其特征在于,步骤(2)中,所述的路易斯酸为FeCl3、ZnCl2、SnCl2、AlCl3中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的环丙贝特中间体的合成方法,其特征在于,步骤(2)中,所述的酰基化试剂为己酰氯或戊酰氯。
4.根据权利要求1所述的环丙贝特中间体的合成方法,其特征在于, 步骤(2)中,所述的卤代脂族溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿中的至少一种。
5.根据权利要求1或3所述的环丙贝特中间体的合成方法,其特征在于,步骤(2)中,所述的Friedel-Crafts酰化反应的温度为0~35℃。
6.根据权利要求1所述的环丙贝特中间体的合成方法,其特征在于,步骤(3)中,Baeyer-Villiger氧化反应采用的氧化剂为过氧化物和酸酐组成的氧化体系,所述的过氧化物为H2O2或过氧化脲;所述的酸酐选自乙酸酐、苯甲酸酐、邻苯二甲酸酐、三氟乙酸酐、马来酸酐中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的环丙贝特的合成方法,其特征在于,所述的过氧化物为过氧化脲;所述的酸酐为马来酸酐。
8.一种环丙贝特中间体,其特征在于,其结构如下式所示:
其中R1为C4~C12的烷基。
9.根据权利要求8所述的环丙贝特中间体,其特征在于,其结构如下式所示:
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