CN103180325B - 制备β-蒿甲醚的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种蒿甲醚的新的合成方法，以双氢青蒿素为原料，在有机溶剂中与原甲酸三甲酯发生醚化反应，得到β-蒿甲醚。本发明方法工艺操作易控制，收率高，成本低，产品质量高，适合工业化生产。

Description

制备β-蒿甲醚的方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及β-蒿甲醚的合成方法。
背景技术
疟疾是当今世界发病率最高、危害最重的蚊媒传染病，尤其是恶性疟，至今仍威胁着热带、亚热带国家亿万居民的健康。蒿甲醚系青蒿素的衍生物，是由中国自主研发的治疗各种危重疟疾患者和抢救脑型疟疾患者的特效药，具有高效、低毒、使用方便、与氯喹无交叉抗药性等优点，是世界卫生组织(WHO)推荐的首选抗疟药，已被WHO列入基本药物核心目录。
蒿甲醚有α-蒿甲醚和β-蒿甲醚两个差向异构体，具有抗疟活性的主要是β-蒿甲醚，结构式如下：
早期合成β-蒿甲醚的方法有：室温下将双氢青蒿素(又称还原青蒿素)与甲醇在三氟化硼乙醚的催化下进行醚化反应，反应结束后用柱层析进行分离，得到β-蒿甲醚粗品，收率为59.5％。再用正己烷或甲醇重结晶得到高纯度的β-蒿甲醚。见李英等，《科学通报》，1979，24(14)，667-9。
为提高收率，后期陆续报道了一些改进工艺，比如：将双氢青蒿素与甲醇在三氟乙酸的催化下，在二氯甲烷溶剂中，40℃下进行反应，可得到70％收率、99.3％含量的β-蒿甲醚。见李雪芳等，《化学与生物工程》，2009，26(6)，54-8。
本发明人在按照上述文献公开的方法合成β-蒿甲醚时发现，反应过程中均会产生15％左右的α-蒿甲醚，所以使得β-蒿甲醚的收率无法进一步提高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于公开一种制备β-蒿甲醚的方法，以克服上述不足之处。
本发明的方法可以使得双氢青蒿素的甲醚化反应中产生的α-蒿甲醚的量小于6％，从而可将收率提高到90％以上，产品纯度可提高到99.8％以上，单个杂质均可小于0.1％，达到世界卫生组织规定的标准，符合美国药典要求。
本发明提供一种合成β-蒿甲醚的方法，包括如下步骤：以双氢青蒿素为原料，在有机溶剂中，在催化剂存在下与原甲酸三甲酯发生醚化反应，得到β-蒿甲醚。
在一优选的实施方式中，所述有机溶剂选自酯类溶剂或烷烃类溶剂。
在一优选的实施方式中，所述酯类溶剂选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸丙酯或碳酸异丙酯。
在一优选的实施方式中，所述烷烃类溶剂选自正己烷、正庚烷或石油醚。
在一优选的实施方式中，所述酯类溶剂优选乙酸甲酯或乙酸乙酯。
在一优选的实施方式中，所述催化剂选自三氟化硼乙醚、三氟乙酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。
在一优选的实施方式中，所述催化剂优选三氟化硼乙醚或甲磺酸。
在一优选的实施方式中，双氢青蒿素、催化剂、原甲酸三甲酯三者的摩尔比为1∶0.5-1.0∶0.03-0.3。
在一优选的实施方式中，双氢青蒿素、催化剂、原甲酸三甲酯三者的摩尔比为1∶0.6-0.9∶0.05-0.15。
在一优选的实施方式中，合成β-蒿甲醚的方法被具体描述为：室温下将1当量的双氢青蒿素加入到乙酸甲酯或乙酸乙酯中，加入0.6-0.9当量的原甲酸三甲酯，冷却到-5～5℃，加入0.05-0.15当量的三氟化硼乙醚或甲磺酸，反应1-3小时。再升温至室温，再继续反应1-3小时。
本发明方法工艺操作易控制，收率高，成本低，产品质量高，适合工业化生产。
具体实施方式
本发明的制备β-蒿甲醚的方法仅仅使用原甲酸三甲酯作为醚化试剂。
本发明的制备β-蒿甲醚的方法，包括如下步骤：以双氢青蒿素为原料，在有机溶剂中与原甲酸三甲酯发生醚化反应，得到β-蒿甲醚。
所述有机溶剂选自酯类溶剂或烷烃类溶剂。
其中酯类溶剂选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸丙酯或碳酸异丙酯。优选乙酸甲酯或乙酸乙酯。
烷烃类溶剂选自正己烷、正庚烷或石油醚。
所述催化剂选自三氟化硼乙醚、三氟乙酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。优选三氟化硼乙醚或甲磺酸。
双氢青蒿素、催化剂、原甲酸三甲酯三者的摩尔比为1∶0.5-1.0∶0.03-0.3，优选1∶0.6-0.9∶0.05-0.15。
本发明方法步骤具体可描述为：室温下将1摩尔的双氢青蒿素加入到乙酸甲酯或乙酸乙酯中，加入0.6-0.9摩尔的原甲酸三甲酯，冷却到-5～5℃，加入0.05-0.15摩尔的三氟化硼乙醚或甲磺酸，反应1-3小时。再升温至室温，再继续反应1-3小时。
在本说明书中，除非有其他说明，各个优选技术方案和更优选技术方案的技术特征可以相互组合形成新的技术方案。为了简要目的，申请人在说明书中省略了这些组合的具体描述，然而，所有这些技术特征组合后的技术方案均应当被认为以明确的方式书面记载于本说明书中。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1
在氮气保护下，将双氢青蒿素(40.0g，0.14mol)加入到150ml的乙酸乙酯和原甲酸三甲酯(10.5ml，0.096mol)中；冰浴冷却，将体系温度降到0℃，滴加入三氟化硼乙醚(2.0ml，0.016mol)的乙酸乙酯(50ml)溶液。滴加完毕，保持在0℃继续反应2小时。撤去冰浴，自然升到室温，继续反应1小时。TLC跟踪反应，确认反应完全后将温度冷却到5℃，滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节pH值至7-8。分层，有机层用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得到约43g的半固体。
将得到的43g粗品在40℃下用300ml甲醇溶解。溶解后加入活性炭升温到60℃脱色。趁热过滤后将滤液冷却至40℃，滴加水300ml。滴完后自然降温至室温，室温下继续搅拌2小时，然后置冰箱过夜。抽滤，用冷的1∶1的甲醇和水的混合溶液洗涤，自然干燥，得到37.6g的β-蒿甲醚，摩尔收率90.1％，HPLC检测纯度为99.8％，单个杂质均＜0.1％。1H-NMR：δ0.93(d，7H)，1.21(m，1H)，1.32(s，6H)，1.63(m，1H)，1.75(m，2H)，1.89(m，1H)，2.05(m，1H)，2.32(m，1H)，2.53(m，1H)，3.39(s，3H)，4.60(d，1H)，5.38(s，1H).
实施例2
将双氢青蒿素(40g，0.14mol)加入到150ml的乙酸甲酯和原甲酸三甲酯(12.0ml，0.11mol)中；冰浴冷却，将体系温度降到5℃，滴加入甲磺酸(1.0ml，7.9mmol)的乙酸甲酯(50ml)溶液。滴加完毕，保持在5℃继续反应1小时。撤去冰浴，自然升到室温，继续反应1小时。
后处理方法同实施例1，得到38.2g的β-蒿甲醚，摩尔收率91.5％，HPLC检测纯度为99.5％，单个杂质均＜0.1％。核磁数据同上。
实施例3
在氮气保护下，将双氢青蒿素(10g，0.035mol)加入到50ml的乙酸甲酯和原甲酸三甲酯(3.5ml，0.032mol)中；冰浴冷却，将体系温度降到-5℃，滴加入三氟化硼乙醚(1.0ml，7.9mmol)的乙酸甲酯(20ml)溶液。滴加完毕，保持在0℃继续反应1.5小时。撤去冰浴，自然升到室温，继续反应1小时。
后处理方法同实施例1，得到9.3g的β-蒿甲醚，摩尔收率89.0％，HPLC检测纯度为99.5％，单个杂质均＜0.1％。核磁数据同上。
实施例4
在氮气保护下，将双氢青蒿素(10g，0.035mol)加入到80ml的正己烷和原甲酸三甲酯(3.6ml，0.033mol)中；冰浴冷却，将体系温度降到-5℃，滴加入三氟化硼乙醚(1.0ml，7.9mmol)的正己烷(20ml)溶液。滴加完毕，保持在0℃继续反应2.5小时。撤去冰浴，自然升到室温，继续反应1小时。
后处理方法同实施例1，得到9.1g的β-蒿甲醚，摩尔收率87.1％，HPLC检测纯度为99.3％，单个杂质均＜0.1％。
核磁数据同上。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (6)

1.一种合成β-蒿甲醚的方法，其特征在于，包括如下步骤：以双氢青蒿素为原料，在有机溶剂中，在催化剂存在下与原甲酸三甲酯发生醚化反应，得到β-蒿甲醚，所述有机溶剂选自酯类溶剂或烷烃类溶剂，其中酯类溶剂选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯或乙酸异丁酯，所述烷烃类溶剂选自正己烷、正庚烷或石油醚；所述催化剂选自三氟化硼乙醚、对甲苯磺酸或甲磺酸。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酯类溶剂优选乙酸甲酯或乙酸乙酯。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述催化剂优选三氟化硼乙醚或甲磺酸。
4.如权利要求1、2或3所述的方法，其特征在于，双氢青蒿素、催化剂、原甲酸三甲酯三者的摩尔比为1：0.5-1.0：0.03-0.3。
5.如权利要求1、2或3所述的方法，其特征在于，双氢青蒿素、催化剂、原甲酸三甲酯三者的摩尔比为1：0.6-0.9：0.05-0.15。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤具体描述为：室温下将1当量的双氢青蒿素加入到乙酸甲酯或乙酸乙酯中，加入0.6-0.9当量的原甲酸三甲酯，冷却到-5～5℃，加入0.05-0.15当量的三氟化硼乙醚或甲磺酸，反应1-3小时,再升温至室温，再继续反应1-3小时。
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