CN114560887B - 一种制备奥利司他的中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及奥利司他制备技术领域，尤其涉及一种制备奥利司他的中间体的制备方法。在所述制备过程中，利用Knoevenagel缩合反应制备出具有式3所示结构化合物，该反应收率高，原料廉价易得，原子经济性高，大大降低了正己基片段的引入成本，同时具有较高的手性选择性(ee值能够达到99.5％)；利用Noyori不对称氢化反应高选择性的一步反应引入两个手性中心，大大提高了反应效率，降低了反应成本；同时对羟基保护试剂中的羟基保护基没有特殊的要求，大大降低了生产成本和工艺难度。
Description
技术领域
本发明涉及奥利司他制备技术领域，尤其涉及一种制备奥利司他的中间体的制备方法。
背景技术
肥胖可导致高血压、心血管疾病、糖尿病、脑血管病、脂质紊乱、胆囊疾病、痛风，而且与骨关节炎、睡眠呼吸暂停综合征以及某些癌症的危险因素有关。流行病学资料证实当BMI增至27时，肥胖相关疾病的发病率及死亡率迅速增加。
奥利司他是最新在国际流行的减肥药物，商品名为赛尼可(Xenical)，为罗氏公司所有，1999年在美国上市。该产品是目前唯一的脂肪酶抑止剂，其主要作用是选择性抑制胃肠道胰脂肪酶的活性，通过阻断30％的膳食脂肪被人体吸收从而达到减肥的目的。和其他减肥药相比，它最大的优点是不作用于神经系统、不进入血液、不抑制食欲。赛尼可在全球100多个国家上市，拥有900多万使用者，是目前世界减肥流行的一个全新选择。奥利司他是目前全球唯一的OTC减肥药物成分，安全指数高。
目前奥利司他的合成路线之一为：
上述路线是利用月桂醛11和Chan's Diene 12发生Mukaiyama-aldol反应构建手性醇13，PMB保护后不对称催化氢化构建第二个手性醇基团，经过烷基化反应，然后甲酯水解，内酯化，脱掉PMB基团，Mitsunobu反应到奥利司他。其中在制备化合物16的中间体时，进行手性构筑时用到了化合物 15的手性醇的手性诱导，选择性不高(ee值仅有～80％)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备奥利司他的中间体的制备方法，所述制备方法的手性选择性较高(ee值为99.5％)。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种制备奥利司他的中间体的制备方法，包括以下步骤：
将具有式1所示结构的化合物、羟基保护试剂、第一碱和第一有机溶剂混合，进行羟基保护，得到具有式2所示结构化合物；
将所述具有式2所示结构化合物、正己醛、第二碱和第二有机溶剂混合，发生Knoevenagel缩合反应，得到具有式3所示结构化合物；
将所述具有式3所示结构化合物、第三碱和溶剂混合，进行水解，得到具有式4所示结构化合物；
在氢气气氛中，将所述具有式4所示结构化合物、催化剂和第三有机溶剂混合，进行Noyori不对称氢化反应，得到所述中间体，所述中间体具有式Ⅰ所示结构；
其中，R1为C1～6的烷烃；R2为羟基的保护基团。
优选的，所述羟基保护试剂包括二碳酸二叔丁酯、二氢吡喃、三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、苄卤、对甲氧基苄卤、氯甲酸苄酯和卤甲酸烯丙酯中的一种或几种。
优选的，所述第一碱为叔胺；
所述第一有机溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
优选的，所述具有式1所示结构的化合物、羟基保护试剂和第一碱的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～2.0)；
所述羟基保护的温度为-20～60℃，时间为1～12h。
优选的，所述第二有机溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。
优选的，所述第二碱包括有机碱和/或无机碱；
所述有机碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、哌啶、吡啶、四氢吡咯、脯氨酸、脯氨酸甲酯、脯氨酸乙酯、脯氨酸烯丙酯和脯氨酸烯丙酯中的一种或几种；
所述无机碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸三钾、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或几种。
优选的，所述具有式2所示结构化合物、正己醛和第二碱的摩尔比为1： (1～1.5)：(1～2.0)；
所述Knoevenagel缩合反应的温度为0～100℃，时间为1～32h。
优选的，所述具有式3所示结构化合物和第三碱的摩尔比为1：(1～3.0)；
所述水解的温度为30～100℃，时间为1～8℃。
优选的，所述催化剂采用的催化剂体系为氯化钌与S-MeO-BIPHEP的配合物、醋酸钌与S-MeO-BIPHEP的配合物、S-联萘二苯膦氯化钌配合物、苯基氯化钌二聚物与S-联萘二苯膦配合物、醋酸钌与Josiphos的配合物或醋酸钯与MandyPhos的配合物；
所述具有式4所示结构化合物和催化剂的摩尔比为1：(0.005～0.1)。
优选的，所述Noyori不对称氢化反应的温度为0～100℃，时间为1～8℃；所述氢气气氛的压力为0.3～5MPa。
本发明提供了一种制备奥利司他的中间体的制备方法，包括以下步骤：
将具有式1所示结构的化合物、羟基保护试剂、第一碱和第一有机溶剂混合，进行羟基保护，得到具有式2所示结构化合物；
将所述具有式2所示结构化合物、正己醛、第二碱和第二有机溶剂混合，发生Knoevenagel缩合反应，得到具有式3所示结构化合物；
将所述具有式3所示结构化合物、第三碱和溶剂混合，进行水解，得到具有式4所示结构化合物；
在氢气气氛中，将所述具有式4所示结构化合物、催化剂和第三有机溶剂混合，进行Noyori不对称氢化反应，得到所述中间体，所述中间体具有式Ⅰ所示结构；
其中，R2为羟基的保护基团。
在本发明所述的制备过程中，利用Knoevenagel缩合反应制备出具有式 3所示结构化合物(新型中间体OT-1)，该反应收率高，原料廉价易得，原子经济性高，大大降低了正己基片段的引入成本，同时具有较高的手性选择性(ee值能够达到99.5％)；
利用Noyori不对称氢化反应高选择性的一步反应引入两个手性中心，大大提高了反应效率，降低了反应成本；
同时，本发明所述制备方法对羟基保护试剂中的羟基保护基没有特殊的要求，不必须采用昂贵且难脱除的其他有机硅保护试剂或需要Pd/C加氢脱除的保护基，也可以采用便宜易得的一些常规羟基保护基，大大降低了生产成本和工艺难度。
具体实施方式
本发明提供了一种制备奥利司他的中间体的制备方法，包括以下步骤：
将具有式1所示结构的化合物、羟基保护试剂、第一碱和第一有机溶剂混合，进行羟基保护，得到具有式2所示结构化合物；
将所述具有式2所示结构化合物、正己醛、第二碱和第二有机溶剂混合，发生Knoevenagel缩合反应，得到具有式3所示结构化合物；
将所述具有式3所示结构化合物、第三碱和溶剂混合，进行水解，得到具有式4所示结构化合物；
在氢气气氛中，将所述具有式4所示结构化合物、催化剂和第三有机溶剂混合，进行Noyori不对称氢化反应，得到所述中间体，所述中间体具有式Ⅰ所示结构；
其中，R1为C1～6的烷烃；R2为羟基的保护基团。
在本发明中，若无特殊说明，所有制备原料均为本领域技术人员熟知的市售产品。
在本发明中，所述制备奥利司他的中间体的制备流程示意图如式Ⅱ所示：
本发明将具有式1所示结构的化合物、羟基保护试剂、第一碱和第一有机溶剂混合，进行羟基保护，得到具有式2所示结构化合物。
在本发明中，所述羟基保护试剂优选包括二碳酸二叔丁酯、二氢吡喃、三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、苄卤、对甲氧基苄卤、氯甲酸苄酯和卤甲酸烯丙酯中的一种或几种；所述苄卤优选为苄氯或苄溴；所述对甲氧基苄卤优选为对甲氧基苄氯或对甲氧基苄溴；所述卤甲酸烯丙酯优选为氯甲酸烯丙酯或溴甲酸烯丙酯；当所述羟基保护试剂为上述具体选择中的两种以上时，本发明对上述具体物质的配比没有任何特殊的限定，任意配比均可。
在本发明中，所述第一碱优选为叔胺，更优选为三乙胺和/或二异丙基乙胺；当所述第一碱为三乙胺和二异丙基乙胺时，本发明对三乙胺和二异丙基乙胺的配比没有任何特殊的限定，按任意配比进行混合即可。
在本发明中，所述第一有机溶剂优选包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种，更优选为二氯甲烷；当所述第一有机溶剂为上述具体选择中的两种以上时，本发明对上述具体物质的配比没有任何特殊的限定，任意配比均可。
在本发明中，所述具有式1所示结构的化合物、羟基保护试剂和第一碱的摩尔比优选为1：(1～1.5)：(1～2.0)，更优选为1：(1～1.4)：(1.2～1.8)，最优选为1：1.1:1.3。本发明对所述第一有机溶剂的用量没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的用量使具有式1所示结构的化合物、羟基保护试剂和第一碱能够充分分散在所述第一有机溶剂中并进行反应即可。
在本发明中，所述羟基保护的温度优选为-20～60℃；时间优选为1～12h。
在本发明中，所述混合和羟基保护优选在保护气氛中进行，所述保护气氛优选为氮气气氛。
在本发明中，制备具有式2所示结构化合物的具体过程优选为：在氮气气氛中，在第一有机溶剂中加入具有式1所示结构化合物，搅拌并冷却至 -5～0℃，加入第一碱，在搅拌和-5～5℃的条件下，滴加羟基保护试剂，滴加完毕后，进行羟基保护。本发明对所述搅拌和滴加的过程没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。
所述羟基保护完成后，本发明还优选包括对得到的产物体系进行后处理，所述后处理优选为将所述产物体系降温至0℃以下后，缓慢加入质量浓度为5％的碳酸氢钠水溶液，搅拌，分液；依次采用水和质量浓度为10％的氯化钠水溶液进行洗涤；用无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏，加入石油醚析出固体，10～20℃搅拌1～2h，过滤。将得到的滤饼进行减压干燥。
得到具有式2所示结构化合物后，本发明将所述具有式2所示结构化合物、正己醛、第二碱和第二有机溶剂混合，发生Knoevenagel缩合反应，得到具有式3所示结构化合物。
在本发明中，所述第二碱优选包括有机碱和/或无机碱；所述有机碱优选包括三乙胺、二异丙基乙胺、哌啶、吡啶、四氢吡咯、脯氨酸、脯氨酸甲酯、脯氨酸乙酯、脯氨酸烯丙酯和脯氨酸烯丙酯中的一种或几种；所述无机碱优选包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸三钾、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或几种；当所述第二碱为上述具体选择中的两种以上时，本发明对上述具体物质的配比没有任何特殊的限定，按任意配比进行混合即可。
在本发明中，所述第二有机溶剂优选包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种；当所述第二有机溶剂为上述具体选择中的两种以上时，本发明对上述具体物质的配比没有任何特殊的限定，按任意配比进行混合即可。
在本发明中，所述具有式2所示结构化合物、正己醛和第二碱的摩尔比优选为1：(1～1.5)：(1～2.0)，更优选为1：(1.1～1.4)：(1.3～1.6)，最优选为1:1.1:1.3。本发明对所述第二有机溶剂的用量没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的用量使所述具有式2所示结构化合物、正己醛和第二碱充分分散在所述第二有机溶剂中并能够充分进行反应即可。
在本发明中，所述Knoevenagel缩合反应的温度优选为0～100℃，时间优选为1～32h。
在本发明中，所述混合和Knoevenagel缩合反应的具体过程优选为：
在搅拌的条件下，在部分第二有机溶剂中加入部分第二碱，进行第一恒温搅拌，得到第一混合液；
在搅拌的条件下，在剩余第二有机溶剂中加入正己醛和剩余第二碱，进行第二恒温搅拌，得到第二混合液；
将所述第一混合液和第二混合液混合，第三恒温搅拌。
在本发明中，所述第一恒温搅拌和第二恒温搅拌的时间优选为1h，温度优选为20～25℃；本发明对所述第一恒温搅拌和第二恒温搅拌的搅拌速率没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的速率进行即可。在本发明中，所述第三恒温搅拌的温度优选为40～45℃，时间优选为12～18h；本发明对所述第三恒温搅拌的搅拌速率没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的速率进行即可。在本发明中，所述第三恒温搅拌的过程优选为发生 Knoevenagel缩合反应的过程。
本发明对所述部分第二有机溶剂和剩余第二有机溶剂的配比以及部分第二碱和剩余第二碱的配比没有任何特殊的限定，能够保证使第一混合液和第二混合液中的溶质充分溶解即可。
所述Knoevenagel缩合反应完成后，本发明还优选包括对得到的产物体系进行后处理，所述后处理优选为在所述产物体系中缓慢加入质量浓度为 5％的碳酸氢钠水溶液，搅拌，分液，过滤；将得到的滤饼采用水进行洗涤；采用体积比为1:2的乙酸乙酯和石油醚的混合液进行打浆，搅拌，过滤，将得到的滤饼采用石油醚进行洗涤后，进行减压干燥。
得到具有式3所示结构化合物后，本发明将所述具有式3所示结构化合物、第三碱和溶剂混合，进行水解，得到具有式4所示结构化合物。
在本发明中，所述第三碱优选为有机碱和/或无机碱；所述无机碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或几种；所述有机碱优选为叔丁醇钾和/或叔丁醇钠；当所述无机碱为上述具体选择中的两种以上时，本发明对上述具体物质的配比没有任何特殊的限定，任意配比均可。
在本发明中，所述溶剂优选包括极性溶剂；所述极性溶剂优选包括水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇和乙醇中的一种或几种；当所述溶剂为上述具体选择中的两种以上时，本发明对上述具体物质的配比没有任何特殊的限定，按任意配比进行混合即可。
在本发明中，所述具有式3所示结构化合物和第三碱的摩尔比优选为1： (1～3.0)，更优选为1：(1.5～2.5)，最优选为1:2.0。本发明对所述溶剂的用量没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的用量能够保证所述具有式3所示结构化合物和第三碱充分分散在所述溶剂中并能够保证反应顺利进行即可。
在本发明中，所述水解的温度优选为30～100℃，时间优选为1～8℃。
在本发明中，所述混合的水解的具体过程优选为：
在搅拌的条件下，在部分溶剂中依次加入具有式3所示结构化合物、第三碱和剩余溶剂，进行水解。
所述水解完成后，本发明还优选包括将得到的产物体系进行后处理；所述后处理的过程优选为：将所述产物体系控温至0～10℃后，采用质量浓度为 10％的醋酸水溶液调节pH值至5～6，加水搅拌，过滤，将得到的滤饼用水进行洗涤，用体积比为1:1的乙酸乙酯和石油醚的混合液进行打浆、搅拌、过滤，将得到滤饼采用石油醚进行洗涤后，减压干燥。
得到具有式4所示结构化合物后，本发明在氢气气氛中，将所述具有式 4所示结构化合物、催化剂和第三有机溶剂混合，进行Noyori不对称氢化反应，得到所述中间体，所述中间体具有式Ⅰ所示结构。
在本发明中，所述催化剂采用的催化剂体系优选为氯化钌与S-MeO-BIPHEP的配合物([RuCln((S-MeO-BIPHEP)])、醋酸钌与 S-MeO-BIPHEP的配合物([Ru(AcO)2((S-MeO-BIPHEP)])、S-联萘二苯膦氯化钌配合物((S)-BINAP-RuCl2)、苯基氯化钌二聚物与S-联萘二苯膦配合物(Benzeneruthenium(II)chloride dimer/(S)-BINAP)、醋酸钌与Josiphos的配合物(Ru(OAc)2/Josiphos)或醋酸钯与MandyPhos的配合物 (Pd(OAc)2/MandyPhos)。在本发明中，所述Josiphos的CAS号为 849924-40-9；所述MandyPhos的CAS号为876608-69-4；所述S-MeO-BIPHEP 的CAS号为133545-17-2。
在本发明中，所述第三有机溶剂优选为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇和乙醇中的一种或几种，更优选为甲醇；当所述第三有机溶剂为上述基体选择中的两种以上时，本发明对上述具体物质的配比没有任何特殊的限定，按任意配比进行混合即可。
在本发明中，所述具有式4所示结构化合物和催化剂的摩尔比优选为1： (0.005～0.1)，更优选为1：0.05。本发明对所述第三有机溶剂的用量没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的用量能够保证反应顺利进行即可。
在本发明中，所述Noyori不对称氢化反应的温度有优选为0～100℃，时间优选为1～8℃；所述氢气气氛的压力优选为0.3～5MPa。在本发明中，所述 Noyori不对称氢化反应优选在搅拌的条件下进行；本发明对所述搅拌的过程没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。
在本发明中，所述混合和Noyori不对称氢化反应的具体过程优选为：
在氮气气氛中，制备催化剂体系；
在氮气气氛中，将具有式4所示结构化合物和第三有机溶剂混合，得到混合液后，与所述催化剂体系混合，将氮气气氛转化为氢气气氛，进行Noyori 不对称氢化反应。
在本发明的具体实施例中，所述制备催化剂体系的过程具体为：在氮气保护下，将Pd(OAc)2(11.2mg，50mmol)和(S，S)-MandyPhos(60.3mg，60mmol) 溶解于N,N-二甲基甲酰氨(1mL)，升高温度至100℃，搅拌10min，然后冷却至室温，得到催化剂溶液(Pd(OAc)2/MandyPhos催化剂体系)。
本发明对所述具有式4所示结构化合物和第三有机溶剂的混合以及对混合液与催化剂体系的混合没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。
所述Noyori不对称氢化反应完成后，本发明还优选包括对得到的产物体系进行后处理；所述后处理优选包括将所述产物体系冷却后，将氢气气氛替换为氮气气氛，然后在产物体系中加入活性炭和硫脲树脂，20～30℃搅拌 2～5h，过滤，将得到的滤饼用甲醇进行洗涤，将得到的滤液进行减压浓缩。
在本发明中，当采用上述技术方案所述的制备方法制备得到的中间体制备奥利司他时，依次采用本领域技术人员熟知的酯化、去保护基团和光延反应(Mitsunobu反应)制备得到。制备流程如式Ⅲ所示：
本发明对所述酯化、去保护基团和取代反应的具体过程没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。
下面结合实施例对本发明提供的一种制备奥利司他的中间体的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
3-氧代-(5R)-5-三甲硅基氧基十六酸甲酯(化合物14)的制备，制备流程如下所示：
向反应瓶中加入二氯甲烷(300mL)，N2保护，加入化合物13(30.4g， 0.1mol)，搅拌下冷却至-3±3℃，加三乙胺(12.1g，0.12mol)，控温0±5℃搅拌滴加中间体三甲基氯硅烷(TMSCl)(11.8g，0.11mol)，滴毕，22±3℃搅拌反应2h(TLC监测，石油醚：乙酸乙酯＝2：1)；反应完全后，控温0℃以下向反应液中缓慢加入质量浓度为5％碳酸氢钠水溶液(160mL)，搅拌 15min，分液，再用水(150mL)，质量浓度为10％的NaCl溶液(150mL) 洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，40℃减压蒸除溶剂，把溶剂置换成石油醚 (150mL)，有固体析出，10～20℃搅拌1～2h，过滤，滤饼35℃减压干燥12h，得到淡黄色固体35g，收率约为94％。Ms(ES+)：373.3[M+1]+。
2-己烯基-3-氧代-(5R)-5-三甲硅基氧基十六酸甲酯(OT-1)的制备，制备流程如下所示：
向干燥的反应瓶1中加入乙醇(150mL)，搅拌下加入化合物14(30g， 0.08mol)，然后控温22±3℃慢慢加入四氢吡咯(6.9g，0.1mol)，控温22±3℃搅拌1h；在另一个反应瓶2中加入乙醇(100mL)，搅拌下加入化合物正己醛5'(9.1g，0.09mol)和四氢吡咯(6.9g，0.1mol)，控温22±3℃搅拌1h。把反应瓶2中的混合溶液控温22±3℃加入反应瓶1中，保温42±3℃搅拌18h， TLC(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)检测反应完毕，
慢慢滴加5％碳酸氢钠水溶液(500mL)，搅拌30分钟后分液，过滤，滤饼用水(200mL)洗涤后，用乙酸乙酯/石油醚＝50mL/100mL打浆，25±5℃搅拌2h，过滤，滤饼用石油醚(30mL)洗涤，滤饼35℃减压干燥12h得到淡褐色固体34g，收率90％。Ms(ES+)：455.3[M+1]+。
2-己烯基-3-氧代-(5R)-5-三甲硅基氧基十六酸(OT-2)的制备，制备流程如下所示：
向反应瓶中加入200mL甲醇，搅拌下加入OT-1(30g，0.064mol)，加入氢氧化锂一水合物(5.4g，0.13mol)和水10mL，控温25±5℃，搅拌6h， TLC检测(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)反应完毕，
控温25±5℃慢慢加入10％醋酸水溶液调pH至5-6，加入水150mL，搅拌30min后，过滤，滤饼用水(200mL)洗涤后，用乙酸乙酯/石油醚＝50mL/50mL打浆，25±5℃搅拌2h，过滤，滤饼用石油醚(30mL)洗涤，滤饼 35℃减压干燥12h得到类白色固体28g，收率95％。Ms(ES-)：439.3[M-1]-。
(2S,3S,5R)-2-正己基-3-羟基-5-三甲硅基氧基十六酸的制备，制备流程如下所示：
在氮气保护下，将Pd(OAc)2(11.2mg，50mmol)和(S，S) -MandyPhos(60.3mg，60mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰氨(1mL)，升高温度至 100℃，搅拌10min，然后冷却至室温，得到催化剂溶液；
在氮气保护下，将OT-2(300g，660mmol)溶解于无水甲醇(2000mL)。将此溶液和催化剂溶液转移到反应釜，再将反应釜内的氮气换成氢气，增加压力至3.25±0.25MPa，在100℃下搅拌8h，冷却后缓慢放出气体，将氢气换成氮气，向反应液中加入活性炭30g，硫脲树脂30g，25±5℃搅拌3h，过滤，滤饼用甲醇(200mL)洗涤，滤液减压浓缩，得280g无色油状物，产率93％。 ee：99.5％，[α]D-26.3(c0.5,CHCl3)。
实施例2
参考实施例1制备得到2-己烯基-3-氧代-(5R)-5-三甲硅基氧基十六酸 (OT-2)；
(2S,3S,5R)-2-正己基-3-羟基-5-三甲硅基氧基十六酸的制备，制备流程如下所示：
在氮气保护下，将Pd(OAc)2(7.2mg，33mmol)和S-MeO-BIPHEP(20.9mg， 40mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰氨(1mL)，升高温度至100℃，搅拌10min，然后冷却至室温，得到催化剂溶液；
在氮气保护下，将OT-2(300g，660mmol)溶解于无水甲醇(2000mL)。将此溶液和催化剂溶液转移到反应釜，再将反应釜内的氮气换成氢气，增加压力至3.25±0.25MPa，在100℃下搅拌8h，冷却后缓慢放出气体，将氢气换成氮气，向反应液中加入活性炭30g，硫脲树脂30g，25±5℃搅拌3h，过滤，滤饼用甲醇(200mL)洗涤，滤液减压浓缩，得280g无色油状物，产率93％。 ee：99.5％；
[α]D-26.3(c0.5,CHCl3)；1HNMR(500MHz,CDCl3)4.06～4.09(m,1H),3.63～3.6 9(m,1H),2.34～2.36(m,1H),1.83～1.86(m,1H),1.68～1.72(m,2H),1.51～1.59(m,3H),1.20～1.28(m,27H),0.86～0.89(m,6H)，0.35(s,9H)；MS(ES-):443.4[M-1]-(色谱条件：大赛璐公司的AD-H(250×4.6mm，5μm)，以体积比为800:200:0.05 的正己烷-无水乙醇-甲磺酸为流动相，流速为每分钟1mL，检测波长为 220nm)。
实施例3
利用实施例2制备得到的OT-3制备奥利司他：
(3S,4S)-3-正己基-4-[(2R)-2-羟基十三烷基]-2-氧杂环丁酮的制备，制备路线如下所示：
在氮气保护下，将丙酮(450mL)和9'(30g，0.07mol)加入到反应瓶中, 控温20±5℃，滴加浓度为1M氯化氢的丙酮溶液(100mL，0.1mol)，保温 20±5℃，搅拌3h。然后滴慢慢滴加质量浓度为5％碳酸氢钠水溶液(150mL)， 30℃减压浓缩除掉大部分溶剂，乙酸乙酯300mL×2萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水150mL洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，将滤液减压浓缩。用乙酸乙酯/石油醚＝100mL/50mL析晶，5±5℃搅拌 5h，过滤，滤饼用石油醚(30mL)洗涤，滤饼35℃减压干燥12h得到类白色固体19g，产率80％。
m.p.59.3～61.2℃；[α]D-39.3(c0.50,CHCl3)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:4.46 ～4.54(m,1H),3.75～3.81(m,1H),3.24～3.27(m,1H),1.86～1.92(m,1H),1.80～1.84(m,3H),1.45～1.47(m,2H),1.38～1.43(m,3H),1.24～1.30(m,24H),0.85～0.94(m,6H)；MS(ES+):[M+1]+355.4.
奥利司他(Orlistat)的制备，制备路线如下所示：
将化合物10(35.6g，0.1mol)、N-甲酰基-(L)-亮氨酸(20.8g，0.130mol)和三苯基膦(40g，0.14mol)溶解于无水四氢呋喃(500mL)中，降温-10℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(30g，0.17mol)，5±5℃应过夜。30℃溶剂减压旋干，向残留物中加水，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，将滤液减压浓缩，残留物用柱层析纯化，得到40g白色固体，产率为80％。
m.p.39.9～41.8℃；D[α]-33.3(c1.50,CHCl3)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:8.24( s,1H),5.95(d,J8.0Hz,1H),5.00～5.06(m,1H),4.66～4.68(m,1H),4.26～4.29(m,1H),3.23～3.25(m,1H),2.17～2.20(m,1H),2.03～2.05(m,1H),1.27～1.78(m,33H),0.95～0.98(m,6H),0.85～0.89(m,6H)；MS(ES+):[M+1]+496.4。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种制备奥利司他的中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将具有式1所示结构的化合物、三甲基氯硅烷、叔胺和二氯甲烷混合，进行羟基保护，得到具有式2所示结构化合物；
将所述具有式2所示结构化合物、正己醛、四氢吡咯和乙醇混合，发生Knoevenagel缩合反应，得到具有式3所示结构化合物；
将所述具有式3所示结构化合物、氢氧化锂一水合物和水混合，进行水解，得到具有式4所示结构化合物；
在氢气气氛中，将所述具有式4所示结构化合物、催化剂和甲醇混合，进行Noyori不对称氢化反应，得到所述中间体，所述中间体具有式Ⅰ所示结构；所述催化剂为醋酸钯与MandyPhos的配合物；所述Noyori不对称氢化反应的温度为100℃，时间为8h；所述氢气气氛的压力为3.25±0.25MPa；
其中，R1为C1～6的烷烃；R2为羟基的保护基团。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述具有式1所示结构的化合物、三甲基氯硅烷和叔胺的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～2.0)；
所述羟基保护的温度为-20～60℃，时间为1～12h。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述具有式2所示结构化合物、正己醛和四氢吡咯的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～2.0)；
所述Knoevenagel缩合反应的温度为0～100℃，时间为1～32h。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述具有式3所示结构化合物和氢氧化锂一水合物的摩尔比为1：(1～3.0)；
所述水解的温度为30～100℃。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述具有式4所示结构化合物和催化剂的摩尔比为1：(0.005～0.1)。
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