CN102485718A - 西他列汀的中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备西他列汀的中间体及其制备方法，以及使用这些中间体合成西他列汀的方法。本发明是利用廉价、易得的手性氨基类化合物为原料合成西他列汀，克服了目前必须采用手性不对称催化氢化反应构建手性中心的缺点，并且避免使用昂贵的催化剂、高压加氢等，具有操作简便，成本低，环境友好等优点。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体说，涉及西他列汀的中间体及其制备方法，以及利用这些中间体合成西他列汀的方法。
背景技术
手性氨基化合物片段广泛存在于天然产物以及活性分子中，高效高选择性的构建手性氨基一直是有机合成化学家们不懈努力的目标。1979年，匹兹堡大学的Kozikowski教授研究了有机金属试剂可以选择性地对吖啶化合物进行开环合成氨基化合物(J.Org.Chem.，1979，44，788-2790)；近年来，手性吖啶化合物的选择性开环合成手性氨基化合物也得到了大力的发展(Org.Lett.，2001，3，2349-2351)。相对于手性诱导以及手性拆分，利用天然手性源来合成手性氨基化合物由于方法简洁直观、手性结构定制等特点，有着相当的优势。
西他列汀磷酸盐(Sitagliptin phosphate)是2006年FDA批准上市的第一个二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂，用于治疗II型糖尿病，其单用或与二甲双胍、吡格列酮合用都有明显的降血糖作用，且服用安全，耐受性好，不良反应少。西他列汀磷酸盐是由默克公司研发，于2006年8月8日被墨西哥卫生部批准一日一次用药治疗II型糖尿病，上市的商品名为Januvia。在美国，西他列汀磷酸盐于2006年10月16日通过FDA批准。西他列汀磷酸盐已经在全世界60个国家批准使用，仅2007年第三季度收益为1.85亿美元，预计到2009年的销售额可以达到10亿美元，顺利上市后的峰值销售额有望达到14亿美元。因此，降血糖药物-西他列汀磷酸盐是属于国际最新且附加值极高的“重磅炸弹”产品。该品种的开发可谓意义重大，因其技术难度高，到目前为止，国内目前尚未有产业化的企业，而已公布的西他列汀磷酸盐的合成路线都是默克公司研发的，其合成方法简介如下：
(1)美国专利US 6699871公开报道了一条西他列汀的合成路线，该路线是研究部门的克量级合成方法，该合成路线采用手性源来诱导出手性的α-氨基酸，而后经重氮化反应产生β-氨基酸，来构建所需的手性中心。该合成路线所需的原料成本相对较高，反应的操作较为麻烦，且产业化过程中工艺过程和产品质量都难以控制。
(2)国际专利WO 2004087650报道公开报道了默克公司的第二代西他列汀的合成路线，利用手性磷钌催化剂对酮进行不对称催化氢化，构建手性二级醇，然后将手性二级醇转化为手性的二级胺以达到构建手性胺的目的；该合成路线中，关键步骤中需要用到铑催化的不对称催化氢化，该步反应不仅催化剂的价格比较昂贵，而且在后期产业化时，工艺的放大过程中放大效应比较明显，产品的质量难以控制。
(3)国际专利WO 2005003135公开报道了默克公司开发的第三代合成方法，以S-苯甘氨酰胺作为手性助剂来诱导催化氢化而合成手性胺。该合成路线相对较合适，但是也存在较大的问题是，就是需要两次催化加氢，用到比较昂贵的铂催化剂，且在最后一步脱除保护基时需要用到大量的Pd(OH)2/C，成本很高。
(4)国际专利WO 2007050485公开报道了默克公司的最新一代合成方法，采用了手性铑催化剂对烯胺的不对称催化氢化来构建手性中心，该合成路线简洁，步骤较短，但该方法需要用到昂贵的催化剂和手性辅剂，且该方法在产业化也存在放大效应，导致产品的质量不稳定。其合成路线如下：
针对目前普拉格雷合成方法中存在的收率低、成本高、环保压力大等缺陷，进一步研究收率高、成本低、绿色环保的普拉格雷合成方法具有广阔的市场前景，这就需要研发新的普拉格雷中间体，为改善普拉格雷的合成方法提供保证。
发明内容
本发明提供了一种合成西他列汀的新的中间体，即绝对构型为R的吖啶类化合物I，其结构式如下：
其中R1为-CH2SR3，R3选自C1-C4的烷基；或R1为-CH2OR4，R4选自氢、甲基、取代的甲基、甲氧基苯基、乙基、苄基、取代的苄基或硅醚基；
其中所述取代的甲基选自甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧甲基、对甲氧苄氧甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-三甲硅基乙氧甲基或四氢吡喃基；
所述取代的苄基选自对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基或对硝基苄基；
所述硅醚基选自三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、二苯基甲基硅基或叔丁基甲氧基苯基硅基；
R2选自氢、甲酸酯基、酰基、磺酰基或烷基；
其中所述甲酸酯基选自甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、9-芴基甲氧羰基、2-氯-3-茚基甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-三甲基硅基乙氧羰基、高苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基或烯丙氧羰基；
所述酰基选自甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基或苯甲酰基；
所述磺酰基选自苯磺酰基或三氟甲磺酰基；
所述烷基选自苄基或4-甲氧基苄基。
上述绝对构型为R的吖啶类化合物I中，进一步优选R1为-CH2SR3，R3为甲基；或R1为-CH2OR4，R4选自氢、甲氧基甲基、苄基、对硝基苄基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基；
优选R2选自甲酸酯基、酰基、磺酰基和烷基；其中所述甲酸酯基选自甲酸甲酯基、叔丁氧羰基、苄氧羰基或烯丙氧羰基；所述酰基为苯甲酰基；所述烷基选自苄基、4-甲氧基苄基；所述磺酰基选自苯磺酰基、三氟甲磺酰基。
更进一步优选R1为-CH2SR3，R3为甲基；或R1为-CH2OR4，R4选自氢、苄基、叔丁基二甲基硅基；R2选自叔丁氧羰基、苄基、苯磺酰基。
本发明还提供了一种合成上述绝对构型为R的吖啶类化合物I的方法，包括步骤：将一种绝对构型为R、结构如下的氨基类化合物II在碱和相转移催化剂的作用下发生分子内环合反应，即得绝对构型为R的吖啶类化合物I；
其中，R1为-CH2SR3，R3选自C1-C4的烷基；或R1为-CH2OR4，R4选自氢、甲基、取代的甲基、甲氧基苯基、乙基、苄基、取代的苄基或硅醚基；
其中所述取代的甲基选自甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧甲基、对甲氧苄氧甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-三甲硅基乙氧甲基或四氢吡喃基；
所述取代的苄基选自对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基或对硝基苄基；
所述硅醚基选自三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、二苯基甲基硅基或叔丁基甲氧基苯基硅基；
R2选自氢、甲酸酯基、酰基、磺酰基或烷基；
其中所述甲酸酯基选自甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、9-芴基甲氧羰基、2-氯-3-茚基甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-三甲基硅基乙氧羰基、高苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基或烯丙氧羰基；
所述酰基选自甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基或苯甲酰基；
所述磺酰基选自苯磺酰基或三氟甲磺酰基；
所述烷基选自苄基或4-甲氧基苄基；
R5选自羟基、磺酸酯、卤素；
其中所述的磺酸酯选自甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯；所述卤素选自氯、溴或碘。
优选地，R1为-CH2SR3，R3为甲基；或R1为-CH2OR4，R4选自氢、苄基、叔丁基二甲基硅基；R2选自叔丁氧羰基、苄基、苯磺酰基；R5选自甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯。
所述的碱为有机碱或无机碱；
其中所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢氧化钙、碳酸钠、磷酸钾、碳酸钾中的一种或多种；
所述的有机碱选自吡啶、取代吡啶、哌啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、C1-C4脂肪胺、C1-C4脂肪醇钠、C1-C4脂肪醇钾、丁基锂、二异丙基胺基锂、六甲基二硅烷胺基锂、六甲基二硅烷胺基钠、六甲基二硅烷胺基钾中的一种或多种。
优选地，所述的碱为氢化钠、甲醇钠或两者的混合物。
如上所述的制备方法中，反应中溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜等无水溶剂中。
本发明还提供了一种构型为R的手性氨基化合物IV，其结构式如下：
其中，R1为-CH2SR3，R3选自C1-C4的烷基；或R1为-CH2OR4，R4选自氢、甲基、取代的甲基、甲氧基苯基、乙基、苄基、取代的苄基或硅醚基；
其中所述取代的甲基选自甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧甲基、对甲氧苄氧甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-三甲硅基乙氧甲基或四氢吡喃基；
所述取代的苄基选自对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基或对硝基苄基；
所述硅醚基选自三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、二苯基甲基硅基或叔丁基甲氧基苯基硅基；
R2选自氢、甲酸酯基、酰基、磺酰基或烷基；
其中所述甲酸酯基选自甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、9-芴基甲氧羰基、2-氯-3-茚基甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-三甲基硅基乙氧羰基、高苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基或烯丙氧羰基；
所述酰基选自甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基或苯甲酰基；
所述磺酰基选自苯磺酰基或三氟甲磺酰基；
所述烷基选自苄基或4-甲氧基苄基。
其中，优选的化合物IV是，R1为-CH2SR3，R3为甲基；或R1为-CH2OR4，R4选自氢、取代的甲基、苄基、取代的苄基、硅醚基，其中所述取代的甲基为甲氧基甲基，所述取代的苄基为对硝基苄基，所述硅醚基选自叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基；R2选自甲酸酯基、酰基、磺酰基和烷基，其中所述甲酸酯基选自甲酸甲酯基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧羰基，所述酰基为苯甲酰基，所述烷基选自苄基、4-甲氧基苄基，所述磺酰基选自苯磺酰基、三氟甲磺酰基；
其更优选的化合物是，R1为-CH2SR3，R3为甲基；或R1为-CH2OR4，R4选自氢、苄基、叔丁基二甲基硅基；R2选自叔丁氧羰基、苄基、苯磺酰基。
本发明还提供了一种合成上述构型为R的手性氨基化合物IV的方法，包括步骤：
(1)由2，4，5-三氟苯的金属试剂III与吖啶类化合物I发生开环反应后得到构型为R的手性氨基化合物IV：
(2)由手性氨基化合物IV制备得到西他列汀磷酸盐：
其中上述反应式中的R1、R2如前所述，M选自锂、铜锂、溴化镁、氯化镁、锌。
如上所述的2，4，5-三氟苯的金属试剂III优选的化合物是2，4，5-三氟苯溴化镁。溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚等无水溶剂；
如上所述的绝对构型为R的吖啶类化合物I用于制备西他列汀磷酸盐X的方法中，首先将一种绝对构型为R的氨基类化合物II在碱的作用下发生分子内环合反应，得到化合物I；
其中上述反应式中的R1、R2、R5如前所述。
如上所述的碱为有机碱或无机碱；其中，所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢氧化钙、碳酸钠、磷酸钾、碳酸钾中的一种或多种；所述的有机碱选自吡啶、取代吡啶、哌啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、C1-C4脂肪胺、C1-C4脂肪醇钠、C1-C4脂肪醇钾、丁基锂、二异丙基胺基锂、六甲基二硅烷胺基锂、六甲基二硅烷胺基钠、六甲基二硅烷胺基钾中的一种或多种。碱优选为氢化钠和甲醇钠。
上述反应步骤中的反应溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜等的无水溶剂；
上述由绝对构型为R的吖啶类化合物I制备西他列汀磷酸盐X的方法的步骤(2)中，当手性氨基化合物IV中的R1为-CH2OH时，手性氨基化合物IV就是β-氨基醇类化合物V，该化合物先经过氧化反应得到β-氨基酸类化合物VI；
由β-氨基醇类化合物V经过氧化反应得到β-氨基酸类化合物VI，可以通过常规的公知技术来实现。
当手性氨基化合物IV中的R1为-CH2SR3，R3选自C1-C4的烷基；或R1为-CH2OR4，R4选自甲基、取代的甲基、甲氧基苯基、乙基、苄基、取代的苄基、硅醚基，其中所述取代的甲基选自甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧甲基、对甲氧苄氧甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-三甲硅基乙氧甲基、四氢吡喃基，所述取代的苄基选自对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、对硝基苄基，所述硅醚基选自三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、二苯基甲基硅基、叔丁基甲氧基苯基硅基时，构型为R的手性氨基化合物IV先经过脱除硫烷基或羟基保护基后得到构型为R的手性β-氨基醇类化合物V，然后β-氨基醇类化合物V经过氧化反应得到β-氨基酸类化合物VI；
由构型为R的手性氨基化合物IV经过脱除硫烷基或羟基保护基后得到构型为R的手性β-氨基醇类化合物V，可以通过常规的公知技术来实现。例如：
在上述反应式中，当R1为-CH2SCH3时，即化合物IV特征化为下述结构时IV-1时，本发明提供了该类化合物IV-1脱除甲硫基的合成方法，即利用该类化合物IV-1和碘甲烷在甲醇或乙醇等醇类溶剂中，在室温或低温下进行反应生成硫鎓盐后，再进行水解反应后得到化合物V。
在上述反应式中，当R1为-CH2OR4(其中R4为氢、苄基、叔丁基二甲基硅基)时，即化合物(IV)特征化为下述结构IV-2时，本发明提供了该类化合物(IV-2)脱除羟基保护基的合成方法，利用该类化合物(IV-2)羟基上相应的保护基团，选择合适的脱去方法，例如，当R4为苄基时，本发明利用pd/C为催化剂，在甲醇等醇类溶剂中进行催化氢化的方法脱去苄基；还例如，当R4为叔丁基二甲基硅基时，本发明利用脱除硅基类保护基的专用试剂氟化物，如四丁基氟化铵等，在四氢呋喃等溶剂，常温或加热反应的方法脱除硅基保护基。
在上述的由绝对构型为R的吖啶类化合物I制备西他列汀磷酸盐X的方法中，β-氨基醇类化合物V经过氧化反应得到β-氨基酸类化合物VI；
其中上述反应式中的R2如前所定义的。
本发明提供了在一定条件下，将化合物V氧化为β-氨基酸类化合物VI的方法，例如化合物V在TEMPO的催化下，利用次氯酸钠氧化伯醇为酸反应制得β-氨基酸类化合物VI；
在上述由绝对构型为R的吖啶类化合物I制备西他列汀磷酸盐X的方法中，β-氨基酸类化合物VI与三唑嗪类化合物VII进行缩合反应得到胺基保护的西他列汀衍生物VIII；
其中上述反应式中的R2如前所述。
本发明还提供了β-氨基酸类化合物VI与三唑嗪类化合物VII进行接肽的方法，如3-氨基酸类化合物VI与三唑嗪类化合物VII在乙腈、二氯甲烷等溶剂中，如在DCC、EDCI等缩合试剂和三乙胺等有机碱作用下，在室温下进行反应，以较高的产率得到胺基保护的西他列汀衍生物VIII；
在上述由绝对构型为R的吖啶类化合物I制备西他列汀磷酸盐X的方法中，胺基保护的西他列汀衍生物VIII经过脱除胺基保护基R2后得到西他列汀IX；
其中上述反应式中的R2如前所述。
本发明提供了该类化合物VIII脱除胺基保护基的合成方法，利用该类化合物胺基上相应的保护基团，即当R2分别为叔丁氧羰基、苄基和苯磺酰基时选择合适的脱去方法，例如，当R2分别为叔丁氧羰基，本发明提供了利用强酸，如盐酸，在醇类溶剂中进行常温或加热反应，脱除叔丁氧羰基；当R4为苄基时，本发明利用pd/C为催化剂，在甲醇等醇类溶剂中进行催化氢化的方法脱去苄基。
在上述由绝对构型为R的吖啶类化合物I制备西他列汀磷酸盐X的方法中，西他列汀IX与磷酸反应后得到西他列汀磷酸盐X；
通过实施本发明，可获得如下有益效果：
本发明利用价廉易得的手性胺基类化合物作为起始原料，经过环合反应后得到手性的吖啶类化合物(I)，再与三氟苯金属试剂进行亲核加成反应后得到制备西他列汀的前体化合物——手性的胺基醇类化合物(V)，再经过氧化反应、缩合反应和脱保护基反应后得到西他列汀。
本发明在合成手性的吖啶类化合物(I)时，发现当手性的吖啶类化合物(I)中，当R1为酯类(-CO2R)或为羟基甲基磺酸酯(-CH2OMs或-CH2OTs)或为卤代羟甲基(-CH2X)时，吖啶类化合物与三氟苯金属试剂进行亲核加成反应时，三氟苯金属试剂不仅能与吖啶进行开环反应，而且同时还能与酯类(-CO2R)或羟基甲基磺酸酯(-CH2OMs或-CH2OTs)或卤代羟甲基(-CH2X)等发生反应，因此反应的选择性较差，反应体系比较复杂，因此，本发明提供了文中所述的手性的吖啶类化合物(I)，其与三氟苯金属试剂进行亲核加成反应时，反应的位点只有一个，反应的选择性较好。
进而，本发明提供的手性的吖啶类化合物(I)用于合成西他列汀磷酸盐的工艺与目前报道的、或产业化的合成工艺相比，该合成路线可以利用手性原料引入手性中心，避免利用各种复杂的手性试剂构建胺基的手性，也避免了手性的不对称催化氢化反应；具有合成路线简洁、原子的经济性、环境的友好性和原料成本低等优点。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但是并不用来限制本发明的内容。
实施例1
将蛋氨酸7.2g溶解在50mL水和50mL乙腈的混合溶剂中，加入2g NaOH(0.05mol)，冷却至0℃下加入10.9g B℃酸酐(0.05mol)，升至室温反应12小时。蒸除乙腈，残余物加入碳酸钾调节pH＝12，用50mL二氯甲烷萃取两次，舍弃有机相，水相用1N稀盐酸调节pH＝6，再用50mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩，得到粘稠物11.4g，产率95％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.62(br，1H)，6.91(br，1H)，4.40(m.1H)，2.52(t，J＝4.8Hz，2H)，2.05(s，3H)，1.92～2.15(m.2H)，1.42(s，9H).Ms(M++1)：250.
实施例2
将7.5g蛋氨酸(0.05mol)溶解在100mL二氯甲烷的中，加入三乙胺(10.5mL，0.075mol)，将反应体系的温度冷却至0℃下滴加对甲苯磺酰氯(11.5g，0.06mol)，升至室温反应12小时，加入20mL的水淬灭反应，再加入碳酸钾调节pH＝12，用50mL二氯甲烷萃取两次，舍弃有机相，水相用1N稀盐酸调节pH＝6，再用50mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩，得到粘稠物13.2g，产率91％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06～7.76(m，2H)，7.59(t，J＝6.6Hz，3H)，6.35(s，1H)，3.86(t，J＝6.6Hz，1H)，2.70(s，2H)，2.35(s，3H)，2.21(s，1H)，2.15(s，3H)，2.12(s，1H).Ms(M++1)：304.
实施例3
将7.5g蛋氨酸(0.05mol)溶解在100mL二氯甲烷的中，加入三乙胺(10.5mL，0.075mol)，将反应体系的温度冷却至0℃下滴加苯甲酰氯(8.4g，0.06mol)，升至室温反应12小时，加入20mL的水淬灭反应，再加入碳酸钾调节pH＝12，用50mL二氯甲烷萃取两次，舍弃有机相，水相用1N稀盐酸调节pH＝6，再用50mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩，得到粘稠物9.9g，产率78％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(s，1H)，7.98～7.67(m，2H)，7.58(s，1H)，7.54～7.33(m，2H)，4.53(s，1H)，2.72(s，2H)，2.36(s，3H)，2.22(d，J＝27.6Hz，2H).Ms(M++1)：254.
实施例4
将7.5g蛋氨酸(0.05mol)溶解在100mL二氯甲烷的中，加入三乙胺(10.5mL，0.075mol)，将反应体系的温度冷却至0℃下滴加苯磺酰氯(10.6g，0.06mol)，升至室温反应12小时，加入20mL的水淬灭反应，再加入碳酸钾调节pH＝12，用50mL二氯甲烷萃取两次，舍弃有机相，水相用1N稀盐酸调节pH＝6，再用50mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩，得到粘稠物12.9g，产率89％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06～7.76(m，2H)，7.59(t，J＝6.6Hz，3H)，6.35(s，1H)，3.86(t，J＝6.6Hz，1H)，2.70(s，2H)，2.21(s，1H)，2.15(s，3H)，2.12(s，1H).Ms(M++1)：290.
实施例5
在500mL三口烧瓶中，加入15g L-蛋氨酸(0.1mol)，300mL水中，室温下滴加38.4g碘甲烷(0.3mol)，氮气球保护下反应24小时。减压下浓缩至200mL，过量的碘甲烷减压即可除去。将上述体系加热回流，10gKHCO3(0.1mol)溶解于50mL水里面，通过滴液漏斗慢慢滴加至上述体系中，控制滴加速度，使体系pH值维持在3-6之间。滴加完毕继续回流10h，溶剂减压抽干，加入200mL甲醇∶水＝100∶1的溶液，滴加浓盐酸调pH＝5-6，趁热过滤出盐，浓缩至50mL，冷冻结晶，抽滤，干燥，即得8.8g L-高丝氨酸的白色固体，产率74％。
1H NMR(500MHz，D2O)δ3.71(dd，J1＝7.5Hz，J2＝4.8Hz，1H)，3.67～3.61(m，2H)，2.01～2.06(m，1H)，1.86～1.92(m，1H).Ms(M++1)：120.Ms(M++1)：120.
实施例6
100mL三口瓶中，加入5g高丝氨酸(0.042mol)，50mL DMF，冷却至0℃，加入3.4g咪唑(0.05mol)，氮气保护下分批加入TBSCl(6.6g，0.044mol)，加完后升至室温搅拌16小时。加入10mL水淬灭反应，减压浓缩溶剂，加入50mL水以及50mL二氯甲烷，分液，水相再用50mL二氯甲烷提取，合并有机相，再用50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩，得到粘稠物。
将上一步得到的粗产品溶解于50mL水和50mL乙腈的混合溶剂中，加入NaOH(2g，0.05mol)，冷却至0℃下加入10.9g B℃酸酐(0.05mol)，升至室温反应12小时，蒸除乙腈，残余物加入碳酸钾调节pH＝12，用50mL二氯甲烷萃取两次，舍弃有机相，水相用1N稀盐酸调节pH＝6，再用50mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩，得到粘稠物11.3g，产率81％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.04(br，1H)，5.86(d，J＝6.7Hz，1H)，4.61～4.13(m，1H)，3.94～3.62(m，2H)，2.19～2.04(m，1H)，2.04～1.91(m，1H)，1.44(s，9H)，0.90(s，9H)，0.08(d，J＝12.9Hz，6H).Ms(M++1)：334.
实施例7
100mL三口瓶中，加入5g高丝氨酸(0.042mol)，50mL DMF，冷却至0℃，加入3.4g咪唑(0.05mol)，氮气保护下分批加入TBDPSCl(12.1g，0.044mol)，加完后升至室温搅拌16小时。加入10mL水淬灭反应，减压浓缩溶剂，加入50mL水以及50mL二氯甲烷，分液，水相再用50mL二氯甲烷提取，合并有机相，再用50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩，得到粘稠物。
将上一步得到的粗产品溶解于50mL水和50mL乙腈的混合溶剂中，加入2g NaOH(0.05mol)，冷却至0℃下加入10.9g B℃酸酐(0.05mol)，升至室温反应12小时。蒸除乙腈，残余物加入碳酸钾调节pH＝12，用50mL二氯甲烷萃取两次，舍弃有机相，水相用1N稀盐酸调节pH＝6，再用50mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩，得到粘稠物14.4g，产率75％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.04(br，1H)，7.35～7.62(m，10H)，5.86(d，J＝6.7Hz，1H)，4.61～4.13(m，1H)，3.94～3.62(m，2H)，2.19～2.04(m，1H)，2.04～1.91(m，1H)，1.44(s，9H)，0.90(s，9H).Ms(M++1)：459.
实施例8
100mL三口瓶中，加入5g高丝氨酸(0.042mol)，50mL DCM，冷却至0℃，加入3.4g咪唑(0.05mol)，氮气保护下分批加入MOMCl(3.52g，0.044mol)，加完后升至室温搅拌8小时。加入10mL水淬灭反应，减压浓缩溶剂，加入50mL水以及50mL二氯甲烷，分液，水相再用50mL二氯甲烷提取，合并有机相，再用50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩，得到粘稠物。
将上一步得到的粗产品溶解于50mL水和50mL乙腈的混合溶剂中，加入2g NaOH(0.05mol)，冷却至0℃下加入10.9g B℃酸酐(0.05mol)，升至室温反应12小时。蒸除乙腈，残余物加入碳酸钾调节pH＝12，用50mL二氯甲烷萃取两次，舍弃有机相，水相用1N稀盐酸调节pH＝6，再用50mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩，得到粘稠物7.8g，产率71％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.04(br，1H)，5.86(d，J＝6.7Hz，1H)，4.61～4.13(m，1H)，4.60(s，3H)，3.94～3.62(m，2H)，3.52(s，3H)，2.19～2.04(m，1H)，2.04～1.91(m，1H)，1.44(s，9H).Ms(M++1)：264.
实施例9
在500mL的三口瓶中，加入上述化合物(49.8g，0.5mol)和250mL的四氢呋喃，搅拌下将反应体系的温度用冰盐浴调节到0-5℃左右，慢慢向反应体系中加入硼氢化钠(19g，0.5mol)，再加入甲醇50mL，加毕，滴加碘(127g，0.5mol)的100mL四氢呋喃溶液，滴毕，将反应体系的温度升到回流，并继续搅拌反应2小时，TLC检测原料反应完毕后，用冰水浴调节反应体系的温度，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，减压旋蒸出100mL THF后，残留物用乙酸乙酯(300mL*2)萃取，有机相依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗，干燥后浓缩，得油状物粗品120g，柱层析，得纯品97.5g，收率85％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.64(br，1H)，6.85(br，1H)，4.55～4.48(m，1H)，2.53(t，J＝4.9Hz，2H)，3.44(s，3H)，2.05(s，3H)，2.02～1.87(m，2H)，1.48(s，9H).Ms(M++1)：236.
实施例10
在2L的三口瓶中，加入上述化合物(151.5g，0.5mol)和1000mL的四氢呋喃，搅拌下将反应体系的温度用冰盐浴调节到0-5℃左右，慢慢向反应体系中加入硼氢化钠(19g，0.5mol)，再加入甲醇150mL，加毕，滴加碘(127g，0.5mol)的500mL四氢呋喃溶液，滴毕，将反应体系的温度升到回流，并继续搅拌反应2小时，TLC检测原料反应完毕后，用冰水浴调节反应体系的温度，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，减压旋蒸出1200mL THF后，残留物用乙酸乙酯(500mL*2)萃取，有机相依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗，干燥后浓缩，得油状物粗品120g，柱层析，得纯品108g，收率75％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91～7.76(m，2H)，7.58(t，J＝8.1Hz，3H)，5.47(s，1H)，3.90(s，1H)，3.55(s，1H)，3.20(s，1H)，2.58(s，2H)，2.36(s，3H)，2.32(s，3H)，1.85(s，2H)，1.44(s，1H).Ms(M++1)：290.
实施例11
在500mL的三口瓶中，加入上述化合物(144.5g，0.5mol)和250mL的四氢呋喃，搅拌下将反应体系的温度用冰盐浴调节到0-5℃左右，慢慢向反应体系中加入硼氢化钠(19g，0.5mol)，再加入甲醇50mL，加毕，滴加碘(127g，0.5mol)的100mL四氢呋喃溶液，滴毕，将反应体系的温度升到回流，并继续搅拌反应2小时，TLC检测原料反应完毕后，用冰水浴调节反应体系的温度，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，减压旋蒸出100mL THF后，残留物用乙酸乙酯(300mL*2)萃取，有机相依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗，干燥后浓缩，得油状物粗品130.5g，柱层析，得纯品114.1g，收率83％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91～7.76(m，2H)，7.58(t，J＝8.1Hz，3H)，5.47(s，1H)，3.90(s，1H)，3.55(s，1H)，3.20(s，1H)，2.58(s，2H)，2.32(s，3H)，1.85(s，2H)，1.44(s，1H).Ms(M++1)：276.
实施例12
在500mL的三口瓶中，加入上述化合物(126.5g，0.5mol)和250mL的四氢呋喃，搅拌下将反应体系的温度用冰盐浴调节到0-5℃左右，慢慢向反应体系中加入硼氢化钠(19g，0.5mol)，再加入甲醇50mL，加毕，滴加碘(127g，0.5mol)的100mL四氢呋喃溶液，滴毕，将反应体系的温度升到回流，并继续搅拌反应2小时，TLC检测原料反应完毕后，用冰水浴调节反应体系的温度，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，减压旋蒸出100mL THF后，残留物用乙酸乙酯(300mL*2)萃取，有机相依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗，干燥后浓缩，得油状物粗品85g，柱层析，得纯品72.9g，收率61％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84～7.69(m，2H)，7.64～7.38(m，3H)，6.69(s，1H)，4.01(br，1H)，3.87-3.75(m，1H)，3.63(s，1H)，2.52(s，2H)，2.38(s，3H)，2.08(s，1H)，1.89-1.82(m，1H)，1.44～1.38(m，1H).Ms(M++1)：240.
实施例13
100mL三口瓶中，加入8.5g上述化合物(0.025mol)，50mL乙酸乙酯，冷却至0℃下加入3.14g HOSu(0.027mol)，DCC(5.27g，0.026mol)溶解在20mL乙酸乙酯中，慢慢滴加至上述体系中，滴加完毕，自然升至室温反应8小时，过滤掉体系中生成的大量不溶物，滤液依次用100mL饱和碳酸氢钠、食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到乳白色油状物。0℃下，硼氢化钠(0.95g，0.025mol)溶解于水(5mL)和四氢呋喃(40mL)的混合液中，上述乳白色油状物溶解于10mL乙酸乙酯中迅速加入至硼氢化钠溶液中。5分钟后，加入50mL饱和氯化铵溶液淬灭反应。水相用50mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗产品通过柱层析得到粘稠物5.2g，产率65％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.74～5.26(m，1H)，3.74(t，J＝5.3Hz，3H)，3.72～3.58(m，2H)，3.51(s，1H)，1.83(s，1H)，1.73(d，J＝6.1Hz，1H)，1.45(s，9H)，0.90(s，9H)，0.07(d，J＝12.4Hz，6H).Ms(M++1)：320.
实施例14
100mL三口瓶中，加入13.2g上述化合物(0.025mol)，50mL乙酸乙酯，冷却至0℃下加入3.14g HOSu(0.027mol)，DCC(5.27g，0.026mol)溶解在20mL乙酸乙酯中，慢慢滴加至上述体系中。滴加完毕，自然升至室温反应8小时。过滤掉体系中生成的大量不溶物，滤液依次用100mL饱和碳酸氢钠、食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到乳白色油状物。0℃下，硼氢化钠(0.95g，0.025mol)溶解于水(5mL)和四氢呋喃(40mL)的混合液中。上述乳白色油状物溶解于10mL乙酸乙酯中迅速加入至硼氢化钠溶液中。5分钟后，加入50mL饱和氯化铵溶液淬灭反应。水相用50mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗产品通过柱层析得到粘稠物3.9g，产率62％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.09(s，1H)，4.50(s，2H)，4.21～4.18(m，1H)，3.78(s，1H)，3.59(s，1H)，3.40(s，3H)，3.33～3.19(m，2H)，1.90(s，1H)，1.71(s，1H)，1.49(s，9H)，1.44(s，1H).Ms(M++1)：320.Ms(M++1)：250.
实施例15
在500mL的三口瓶中，加入上述化合物(154.5g，0.5mol)和250mL的四氢呋喃，搅拌下将反应体系的温度用冰盐浴调节到0-5℃左右，慢慢向反应体系中加入硼氢化钠(19g，0.5mol)，再加入甲醇50mL，加毕，滴加碘(127g，0.5mol)的100mL四氢呋喃溶液，滴毕，将反应体系的温度升到回流，并继续搅拌反应2小时，TLC检测原料反应完毕后，用冰水浴调节反应体系的温度，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，减压旋蒸出100mL THF后，残留物用乙酸乙酯(300mL*2)萃取，有机相依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗，干燥后浓缩，得油状物粗品150g，柱层析，得纯品126.8g，收率86％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53～7.22(m，5H)，5.74～5.26(m，1H)，3.74(t，J＝5.3Hz，3H)，3.72～3.58(m，2H)，3.51(s，2H)，3.11(br，1H)，1.83(s，1H)，1.73(d，J＝6.1Hz，1H)，1.45(s，9H).Ms(M++1)：296.
实施例16
在500mL的三口瓶中，加入上述化合物(149.5g，0.5mol)和250mL的四氢呋喃，搅拌下将反应体系的温度用冰盐浴调节到0-5℃左右，慢慢向反应体系中加入硼氢化钠(19g，0.5mol)，再加入甲醇50mL，加毕，滴加碘(127g，0.5mol)的100mL四氢呋喃溶液，滴毕，将反应体系的温度升到回流，并继续搅拌反应2小时，TLC检测原料反应完毕后，用冰水浴调节反应体系的温度，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，减压旋蒸出100mL THF后，残留物用乙酸乙酯(300mL*2)萃取，有机相依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗，干燥后浓缩，得油状物粗品145g，柱层析，得纯品129.7g，收率91％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33～7.18(m，10H)，4.77(s，2H)，4.05(d，J＝6.3Hz，2H)，3.75(s，1H)，3.62(s，1H)，3.53(s，2H)，3.43(s，1H)，3.27(s，1H)，1.66(s，1H)，1.56(s，1H)，1.45(s，1H).Ms(M++1)：286.
实施例17
250mL三口瓶中，加入上述化合物(4.7g，0.02mol)，二氯甲烷60mL，三乙胺(3.03g，0.03mol)，0℃下慢慢滴加MsCl(3.15g，0.03mol)，滴加完毕升至室温搅拌4小时，加入60mL 1N稀盐酸淬灭反应，静置分液，有机相再用50mL饱和食盐水洗涤，干燥、过滤、浓缩，得到的粗产品不经过精制，直接用于下一步反应。
上一步反应的中间体溶解于50mL的无水四氢呋喃中，氮气保护，0℃下分批加入60％氢化钠(0.8g，0.02mol)，搅拌反应15分钟后，加入50mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，水相用50mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗产品通过柱层析得到产物为粘稠液体3.7g，两步反应的收率为86％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.80(d，J＝5.4Hz，2H)，2.49(s，1H)，2.38(s，3H)，2.16(s，1H)，2.04(s，2H)，1.51(d，J＝4.9Hz，10H).Ms(M+1)：218.
实施例18
250mL三口瓶中，加入上述化合物(4.7g，0.02mol)，二氯甲烷60mL，三乙胺(3.03g，0.03mol)，0℃下慢慢滴加MsCl(3.15g，0.03mol)，滴加完毕升至室温搅拌4小时，加入60mL 1N稀盐酸淬灭反应，静置分液，有机相再用50mL饱和食盐水洗涤，干燥、过滤、浓缩，得到的粗产品不经过精制，直接用于下一步反应。
上一步反应的中间体溶解于50mL的无水四氢呋喃中，氮气保护，-10℃滴加2.5M的丁基锂(10mL，0.025mol)，搅拌反应30分钟后，加入50mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，水相用50mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗产品通过柱层析得到产物为粘稠液体3.9g，两步反应的收率为90％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.80(d，J＝5.4Hz，2H)，2.49(s，1H)，2.38(s，3H)，2.16(s，1H)，2.04(s，2H)，1.51(d，J＝4.9Hz，10H).Ms(M++1)：218.
实施例19
250mL三口瓶中，加入上述化合物(5.8g，0.02mol)，二氯甲烷60mL，三乙胺(3.03g，0.03mol)，0℃下慢慢滴加MsCl(3.15g，0.03mol)，滴加完毕升至室温搅拌4小时，加入60mL 1N稀盐酸淬灭反应，静置分液，有机相再用50mL饱和食盐水洗涤，干燥、过滤、浓缩，得到的粗产品不经过精制，直接用于下一步反应。
上一步反应的中间体溶解于50mL的无水四氢呋喃中，氮气保护，0℃下分批加入60％氢化钠(0.8g，0.02mol)，搅拌反应15分钟后，加入50mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，水相用50mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗产品通过柱层析得到产物为粘稠液体4.3g，两步反应的收率为80％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10～7.35(m，5H)，2.80(d，J＝5.4Hz，2H)，2.49(s，1H)，2.38(s，3H)，2.35(s，3H)，2.16(s，1H)，2.04(s，2H)，1.51(s，1H).Ms(M++1)：272.
实施例20
250mL三口瓶中，加入上述化合物(5.5g，0.02mol)，二氯甲烷60mL，三乙胺(3.03g，0.03mol)，0℃下慢慢滴加MsCl(3.15g，0.03mol)，滴加完毕升至室温搅拌4小时，加入60mL 1N稀盐酸淬灭反应，静置分液，有机相再用50mL饱和食盐水洗涤，干燥、过滤、浓缩，得到的粗产品不经过精制，直接用于下一步反应。
上一步反应的中间体溶解于50mL的无水四氢呋喃中，氮气保护，0℃下分批加入60％氢化钠(0.8g，0.02mol)，搅拌反应15分钟后，加入50mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，水相用50mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗产品通过柱层析得到产物为粘稠液体3.9g，两步反应的收率为76％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10～7.35(m，5H)，2.80(d，J＝5.4Hz，2H)，2.49(s，1H)，2.38(s，3H)，2.16(s，1H)，2.04(s，2H)，1.51(s，1H).Ms(M++1)：258.
实施例21
250mL三口瓶中，加入上述化合物(4.78g，0.02mol)，二氯甲烷60mL，三乙胺(3.03g，0.03mol)，0℃下慢慢滴加MsCl(3.15g，0.03mol)，滴加完毕升至室温搅拌4小时，加入60mL 1N稀盐酸淬灭反应，静置分液，有机相再用50mL饱和食盐水洗涤，干燥、过滤、浓缩，得到的粗产品不经过精制，直接用于下一步反应。
上一步反应的中间体溶解于50mL的无水四氢呋喃中，氮气保护，0℃下分批加入60％氢化钠(0.8g，0.02mol)，搅拌反应15分钟后，加入50mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，水相用50mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗产品通过柱层析得到产物为粘稠液体2.5g，两步反应的收率为57％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80～7.25(m，5H)，2.80(d，J＝5.4Hz，2H)，2.49(s，1H)，2.38(s，3H)，2.16(s，1H)，2.04(s，2H)，1.51(d，J＝4.9Hz，1H).Ms(M++1)：222.
实施例22
250mL三口瓶中，加入上述化合物(6.38g，0.02mol)，二氯甲烷60mL，三乙胺(3.03g，0.03mol)，0℃下慢慢滴加MsCl(3.15g，0.03mol)，滴加完毕升至室温搅拌4小时，加入60mL 1N稀盐酸淬灭反应，静置分液，有机相再用50mL饱和食盐水洗涤，干燥、过滤、浓缩，得到的粗产品不经过精制，直接用于下一步反应。
将上述得到的粗品溶解于50mL的无水四氢呋喃中，氮气保护，0℃下分批加入60％氢化钠(0.8g，0.02mol)，搅拌反应15分钟后，加入50mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，水相用50mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗产品通过柱层析得到产物为粘稠液体4.3g，两步反应的收率为73％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.95～3.63(m，2H)，2.61～2.43(m，1H)，2.28(d，J＝6.1Hz，1H)，1.96(d，J＝3.8Hz，1H)，1.86～1.72(m，1H)，1.72～1.55(m，1H)，1.46(s，6H)，0.93(s，9H)，0.07(d，J＝1.8Hz，6H).Ms(M++1)：302.Ms(M++1)：302.
实施例23
250mL三口瓶中，加入上述化合物(6.38g，0.02mol)，二氯甲烷60mL，三乙胺(3.03g，0.03mol)，0℃下慢慢滴加TsCl(5.7g，0.03mol)，滴加完毕升至室温搅拌4小时，加入60mL 1N稀盐酸淬灭反应，静置分液，有机相再用50mL饱和食盐水洗涤，干燥、过滤、浓缩，得到的粗产品不经过精制，直接用于下一步反应。
将上述反应所得的粗产物溶解于50mL的无水四氢呋喃中，氮气保护，0℃下分批加入60％氢化钠(0.8g，0.02mol)，搅拌反应15分钟后，加入50mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，水相用50mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗产品通过柱层析得到产物为粘稠液体4.6g，两步反应的收率为78％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.95～3.63(m，2H)，2.61～2.43(m，1H)，2.28(d，J＝6.1Hz，1H)，1.96(d，J＝3.8Hz，1H)，1.86～1.72(m，1H)，1.72～1.55(m，1H)，1.46(s，6H)，0.93(s，9H)，0.07(d，J＝1.8Hz，6H).Ms(M++1)：302.
实施例24
250mL三口瓶中，加入上述化合物(6.38g，0.02mol)，二氯甲烷60mL，0℃下慢慢滴加三苯基磷(7.86g，0.03mol)，NBS(5.34g，0.03mol)，加完毕升至室温搅拌4小时，加入60mL 1N水淬灭反应，静置分液，有机相再用50mL饱和食盐水洗涤，干燥、过滤、浓缩，得到的粗产品不经过精制，直接用于下一步反应。
将上述反应所得的粗产物溶解于50mL的无水四氢呋喃中，氮气保护，0℃下分批加入60％氢化钠(0.8g，0.02mol)，搅拌反应15分钟后，加入50mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，水相用50mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗产品通过柱层析得到产物为粘稠液体3.83g，两步反应的收率为65％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.95～3.63(m，2H)，2.61～2.43(m，1H)，2.28(d，J＝6.1Hz，1H)，1.96(d，J＝3.8Hz，1H)，1.86～1.72(m，1H)，1.72～1.55(m，1H)，1.46(s，6H)，0.93(s，9H)，0.07(d，J＝1.8Hz，6H).Ms(M++1)：302.
实施例25
在氮气氛中，250mL三口瓶中，加入上述化合物(6.38g，0.02mol)，干燥的四氢呋喃60mL，0℃下慢慢滴加三苯基磷(7.86g，0.03mol)，在慢慢滴加偶氮二碳酸二乙酯DEAD(5.22g，0.03mol)，常温下搅拌反应10小时后，减压下浓缩反应体系后，得到的残留物中加入10mL的四氢呋喃，加热搅拌溶解后，向反应体系中滴加正己烷，到反应体系中析出白色的固体，冷却，过滤，滤液浓缩后，通过柱层析得到产物为粘稠液体3.65g，两步反应的收率为61％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.95～3.63(m，2H)，2.61～2.43(m，1H)，2.28(d，J＝6.1Hz，1H)，1.96(d，J＝3.8Hz，1H)，1.86～1.72(m，1H)，1.72～1.55(m，1H)，1.46(s，6H)，0.93(s，9H)，0.07(d，J＝1.8Hz，6H).Ms(M++1)：302.
实施例26
250mL三口瓶中，加入上述化合物(4.98g，0.02mol)，二氯甲烷60mL，三乙胺(3.03g，0.03mol)，0℃下慢慢滴加MsCl(3.15g，0.03mol)，滴加完毕升至室温搅拌4小时，加入60mL 1N稀盐酸淬灭反应，静置分液，有机相再用50mL饱和食盐水洗涤，干燥、过滤、浓缩，得到的粗产品不经过精制，直接用于下一步反应。
上一步反应的中间体溶解于50mL的无水四氢呋喃中，氮气保护，0℃下分批加入60％氢化钠(0.8g，0.02mol)，搅拌反应15分钟后，加入50mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，水相用50mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗产品通过柱层析得到产物为粘稠液体3.5g，两步反应的收率为76％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.50～4.47(m，2H)，3.60(s，2H)，3.41(s，3H)，2.49(br，1H)，2.12(s，1H)，1.84(s，2H)，1.51～1.47(m，10H).Ms(M++1)：232.
实施例27
250mL三口瓶中，加入上述化合物(5.9g，0.02mol)，二氯甲烷60mL，三乙胺(3.03g，0.03mol)，0℃下慢慢滴加MsCl(3.15g，0.03mol)，滴加完毕升至室温搅拌4小时，加入60mL 1N稀盐酸淬灭反应，静置分液，有机相再用50mL饱和食盐水洗涤，干燥、过滤、浓缩，得到的粗产品不经过精制，直接用于下一步反应。
上一步反应的中间体溶解于50mL的无水四氢呋喃中，氮气保护，0℃下分批加入60％氢化钠(0.8g，0.02mol)，搅拌反应15分钟后，加入50mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，水相用50mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗产品通过柱层析得到产物为粘稠液体4.4g，两步反应的收率为80％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(dt，J＝1.3，0.6Hz，5H)，4.79(s，2H)，3.56(s，2H)，2.52(s，1H)，2.16(s，1H)，1.84(s，2H)，1.51(d，J＝2.1Hz，10H).Ms(M++1)：278.
实施例28
250mL三口瓶中，加入上述化合物(5.7g，0.02mol)，二氯甲烷60mL，三乙胺(3.03g，0.03mol)，0℃下慢慢滴加MsCl(3.15g，0.03mol)，滴加完毕升至室温搅拌4小时，加入60mL 1N稀盐酸淬灭反应，静置分液，有机相再用50mL饱和食盐水洗涤，干燥、过滤、浓缩，得到的粗产品不经过精制，直接用于下一步反应。
上一步反应的中间体溶解于50mL的无水四氢呋喃中，氮气保护，0℃下分批加入60％氢化钠(0.8g，0.02mol)，搅拌反应15分钟后，加入50mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，水相用50mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗产品通过柱层析得到产物为粘稠液体4.4g，两步反应的收率为83％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30～7.22(m，10H)，4.79(s，4H)，3.56(s，4H)，2.52(s，1H)，2.16(s，1H)，1.84(s，2H)，1.51(s，1H).Ms(M++1)：268.
实施例29
将上述化合物(6g，0.02mol)溶于40mLTHF，加入溶于40mL THF的TBAF(7.3g，0.027mol)，常温下反应于2小时，加入5mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，浓缩回收四氢呋喃，残留物用50mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗产品通过柱层析得到产物为粘稠液体3.4g，反应的收率为92％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.74(s，2H)，3.15(s，1H)，2.41(d，J＝5.9Hz，1H)，2.26(d，J＝6.1Hz，1H)，1.93(d，J＝3.4Hz，1H)，1.90～1.78(m，1H)，1.54～1.42(m，1H)，1.38(s，9H).Ms(M++1)：188.
实施例30
100mL三口瓶中，加入4.62g 2，4，5-三氟溴苯(0.022mol)，无水四氢呋喃(50mL)，冷却至-20℃，氮气保护下慢慢滴加异丙基溴化镁(22mL，22mmol，1M in THF)，滴加完毕后-20℃保温备用。
溴化亚铜-二甲硫醚(0.41g，0.002mol)悬浮于5mL无水四氢呋喃，冷却至-5℃，氮气保护下慢慢滴加上述格式试剂。15分钟后，慢慢滴加吖啶化合物(3.26g，0.015mol)的30mL四氢呋喃溶液。5分钟后，加入50mL饱和氯化铵溶液淬灭反应。随后加入50mL乙酸乙酯，分液。水相用50mL乙酸乙酯提取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗产品通过柱层析得到化合物4.29g，收率82％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15～6.94(m，1H)，6.88(d，J＝6.8Hz，1H)，4.47(d，J＝8.9Hz，1H)，4.00～3.80(m，1H)，2.92～2.76(m，1H)，2.76～2.64(m，1H)，2.64～2.44(m，2H)，2.06(d，J＝14.6Hz，3H)，1.84(s，1H)，1.66(qd，J＝14.0，8.0Hz，1H)，1.47～1.31(m，9H).Ms(M++1)：350.
实施例31
100mL三口瓶中，加入4.62g 2，4，5-三氟溴苯(0.022mol)，无水四氢呋喃(50mL)，冷却至-20℃，氮气保护下慢慢滴加异丙基溴化镁(22mL，22mmol，1M in THF)，滴加完毕后-20℃保温备用。
溴化亚铜-二甲硫醚(0.41g，0.002mol)悬浮于5mL无水四氢呋喃，冷却至-5℃，氮气保护下慢慢滴加上述格式试剂。15分钟后，慢慢滴加吖啶化合物(4.1g，0.015mol)的30mL四氢呋喃溶液。5分钟后，加入50mL饱和氯化铵溶液淬灭反应。随后加入50mL乙酸乙酯，分液。水相用50mL乙酸乙酯提取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗产品通过柱层析得到化合物5.26g，收率87％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87～7.61(m，5H)，7.15～6.94(m，1H)，6.88(d，J＝6.8Hz，1H)，5.02(d，J＝8.9Hz，1H)，4.00～3.80(m，1H)，2.92～2.76(m，1H)，2.76～2.64(m，1H)，2.64～2.44(m，2H)，2.06(d，J＝14.6Hz，3H)，1.84(s，1H)，1.62(s，1H).Ms(M++1)：404.
实施例32
100mL三口瓶中，加入4.62g 2，4，5-三氟溴苯(0.022mol)，无水四氢呋喃(50mL)，冷却至-20℃，氮气保护下慢慢滴加异丙基溴化镁(22mL，22mmol，1M in THF)，滴加完毕后-20℃保温备用。
溴化亚铜-二甲硫醚(0.41g，0.002mol)悬浮于5mL无水四氢呋喃，冷却至-5℃，氮气保护下慢慢滴加上述格式试剂。15分钟后，慢慢滴加吖啶化合物(4.16g，0.015mol)的30mL四氢呋喃溶液。5分钟后，加入50mL饱和氯化铵溶液淬灭反应。随后加入50mL乙酸乙酯，分液。水相用50mL乙酸乙酯提取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗产品通过柱层析得到化合物(4.08g，0.0116mol)，收率77％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝5.4Hz，2H)，7.72～7.66(m，3H)，7.15～6.94(m，1H)，6.88(d，J＝6.8Hz，1H)，4.47(d，J＝8.9Hz，1H)，4.00～3.80(m，1H)，2.92～2.76(m，1H)，2.76～2.64(m，1H)，2.64～2.44(m，2H)，2.06(d，J＝14.6Hz，3H)，1.84(s，1H)，1.66(qd，J＝14.0，8.0Hz，1H).Ms(M++1)：354.
实施例33
100mL三口瓶中，加入4.62g 2，4，5-三氟溴苯(0.022mol)，无水四氢呋喃(50mL)，冷却至-20℃，氮气保护下慢慢滴加异丙基溴化镁(22mL，22mmol，1M in THF)，滴加完毕后-20℃保温备用。
溴化亚铜-二甲硫醚(0.41g，0.002mol)悬浮于5mL无水四氢呋喃，冷却至-5℃，氮气保护下慢慢滴加上述格式试剂。15分钟后，慢慢滴加吖啶化合物(4.16g，0.015mol)的30mL四氢呋喃溶液。5分钟后，加入50mL饱和氯化铵溶液淬灭反应。随后加入50mL乙酸乙酯，分液。水相用50mL乙酸乙酯提取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗产品通过柱层析得到化合物(4.98g，0.0128mol)，收率85％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87～7.61(m，5H)，7.15～6.94(m，1H)，6.88(d，J＝6.8Hz，1H)，5.02(d，J＝8.9Hz，1H)，4.00-3.80(m，1H)，2.92～2.76(m，1H)，2.76～2.64(m，1H)，2.64～2.44(m，2H)，2.06(d，J＝14.6Hz，3H)，1.84(s，1H)，1.62(s，1H).Ms(M++1)：390.
实施例34
100mL三口瓶中，加入4.62g 2，4，5-三氟溴苯(0.022mol)，无水四氢呋喃(50mL)，冷却至-20℃，氮气保护下慢慢滴加异丙基溴化镁(22mL，22mmol，1M in THF)，滴加完毕后-20℃保温备用。
溴化亚铜-二甲硫醚(0.41g，0.002mol)悬浮于5mL无水四氢呋喃，冷却至-5℃，氮气保护下慢慢滴加上述格式试剂。15分钟后，慢慢滴加吖啶化合物(4.54g，0.015mol)的30mL四氢呋喃溶液。5分钟后，加入50mL饱和氯化铵溶液淬灭反应。随后加入50mL乙酸乙酯，分液。水相用50mL乙酸乙酯提取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗产品通过柱层析得到化合物(5.07g，0.012mol)，收率78％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.03(t，J＝10.5Hz，1H)，6.91(t，J＝10.7Hz，1H)，5.14(d，J＝12.6Hz，1H)，3.97～3.85(m，1H)，3.82(d，J＝6.2Hz，1H)，3.77～3.55(m，1H)，2.82(s，2H)，1.87～1.68(m，1H)，1.63～1.48(m，1H)，1.39(s，9H)，0.91(s，9H)，0.06(d，J＝4.6Hz，6H).Ms(M++1)：434.
实施例35
100mL三口瓶中，加入4.62g 2，4，5-三氟溴苯(0.022mol)，无水四氢呋喃(50mL)，冷却至-20℃，氮气保护下慢慢滴加异丙基溴化镁(22mL，22mmol，1M in THF)，滴加完毕后-20℃保温备用。
溴化亚铜-二甲硫醚(0.41g，0.002mol)悬浮于5mL无水四氢呋喃，冷却至-5℃，氮气保护下慢慢滴加上述格式试剂。15分钟后，慢慢滴加吖啶化合物(3.46g，0.015mol)的30mL四氢呋喃溶液。5分钟后，加入50mL饱和氯化铵溶液淬灭反应。随后加入50mL乙酸乙酯，分液。水相用50mL乙酸乙酯提取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗产品通过柱层析得到化合物(3.98g，0.011mol)，收率73％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.01(t，J＝10.5Hz，1H)，6.92～6.88(m，1H)，5.14(d，J＝12.6Hz，1H)，4.50(s，2H)，3.95～3.85(m，1H)，3.82～3.77(m，1H)，3.77～3.55(m，1H)，3.40(s，3H)，2.82(s，2H)，1.87～1.68(m，1H)，1.63～1.48(m，1H)，1.39(s，9H).Ms(M++1)：364.
实施例36
100mL三口瓶中，加入4.62g 2，4，5-三氟溴苯(0.022mol)，无水四氢呋喃(50mL)，冷却至-20℃，氮气保护下慢慢滴加异丙基溴化镁(22mL，22mmol，1M in THF)，滴加完毕后-20℃保温备用。
溴化亚铜-二甲硫醚(0.41g，0.002mol)悬浮于5mL无水四氢呋喃，冷却至-5℃，氮气保护下慢慢滴加上述格式试剂。15分钟后，慢慢滴加吖啶化合物(4.16g，0.015mol)的30mL四氢呋喃溶液。5分钟后，加入50mL饱和氯化铵溶液淬灭反应。随后加入50mL乙酸乙酯，分液。水相用50mL乙酸乙酯提取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗产品通过柱层析得到化合物(5.41g，0.0132mol)，收率88％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53～7.22(m，5H)，7.05(t，J＝10.5Hz，1H)，6.93(t，J＝10.7Hz，1H)，5.12(d，J＝12.6Hz，1H)，3.97～3.85(m，1H)，3.82(d，J＝6.2Hz，1H)，3.77～3.55(m，1H)，3.51(s，2H)，2.82(s，2H)，1.87～1.68(m，1H)，1.63～1.48(m，1H)，1.39(s，9H).Ms(M++1)：410.
实施例37
100mL三口瓶中，加入4.62g 2，4，5-三氟溴苯(0.022mol)，无水四氢呋喃(50mL)，冷却至-20℃，氮气保护下慢慢滴加异丙基溴化镁(22mL，22mmol，1M in THF)，滴加完毕后-20℃保温备用。
溴化亚铜-二甲硫醚(0.41g，0.002mol)悬浮于5mL无水四氢呋喃，冷却至-5℃，氮气保护下慢慢滴加上述格式试剂。15分钟后，慢慢滴加吖啶化合物(4.16g，0.015mol)的30mL四氢呋喃溶液。5分钟后，加入50mL饱和氯化铵溶液淬灭反应。随后加入50mL乙酸乙酯，分液。水相用50mL乙酸乙酯提取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗产品通过柱层析得到化合物(4.08g，0.0116mol)，收率77％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53～7.22(m，10H)，7.05(t，J＝10.5Hz，1H)，6.93(t，J＝10.7Hz，1H)，5.12(d，J＝12.6Hz，1H)，3.97～3.85(m，1H)，3.82(d，J＝6.2Hz，1H)，3.77～3.55(m，1H)，3.62(s，2H)，3.51(s，2H)，2.82(s，2H)，1.87～1.68(m，1H)，1.63～1.48(m，1H).Ms(M++1)：400.
实施例38
三口瓶中，加入原料(5.07g，0.012mol)，四氢呋喃(50mL)，室温下，加入四丁基氟化铵(3.92g，0.015mol)，搅拌2小时，蒸除溶剂。加入50mL二氯甲烷，50mL水，分液，有机相分别用稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产品(3.64g，95％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，6.91(d，J＝6.6Hz，1H)，4.56(d，J＝9.0Hz，1H)，4.13～3.96(m，1H)，3.68(d，J＝6.0Hz，2H)，2.85～2.65(m，2H)，1.86(dd，J＝12.4，7.7Hz，1H)，1.68(s，1H)，1.42(s，，9H).Ms(M++1)：320.
实施例39
三口瓶中，加入原料(3.98g，0.011mol)，二氯甲烷(50mL)。室温下，加入醋酸(1.2g，0.02mol)，搅拌2小时，加入50mL水，分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、稀盐酸洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产品(3.41g，97％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，6.91(d，J＝6.6Hz，1H)，4.56(d，J＝9.0Hz，1H)，4.13～3.96(m，1H)，3.68(d，J＝6.0Hz，2H)，2.85～2.65(m，2H)，1.86(dd，J＝12.4，7.7Hz，1H)，1.68(s，1H)，1.42(s，，9H).Ms(M++1)：320.
实施例40
100mL三口瓶中，加入4.62g 2，4，5-三氟溴苯(0.022mol)，无水四氢呋喃(50mL)，冷却至-20℃，氮气保护下慢慢滴加异丙基溴化镁(22mL，22mmol，1M in THF)，滴加完毕后-20℃保温备用。
溴化亚铜-二甲硫醚(0.41g，0.002mol)悬浮于5mL无水四氢呋喃，冷却至-5℃，氮气保护下慢慢滴加上述格式试剂。15分钟后，慢慢滴加吖啶化合物(2.81g，0.015mol)的30mL四氢呋喃溶液。5分钟后，加入50mL饱和氯化铵溶液淬灭反应。随后加入50mL乙酸乙酯，分液。水相用50mL乙酸乙酯提取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗产品通过柱层析得到化合物(3.69g，0.0115mol)，收率77％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，6.91(d，J＝6.6Hz，1H)，4.56(d，J＝9.0Hz，1H)，4.13～3.96(m，1H)，3.68(d，J＝6.0Hz，2H)，2.85～2.65(m，2H)，1.86(dd，J＝12.4，7.7Hz，1H)，1.68(s，1H)，1.42(s，，9H).Ms(M++1)：320.
实施例41
三口瓶中，加入35mL蒸馏水和5mL甲醇冷混合溶液悬浮，放置冰盐浴上，加入原料(4.29g，0.0123mol)，然后以注射器小心的抽取10mL碘甲烷加入至上述反应体系，磁力搅拌反应30分钟，底部的碘甲烷变为无色，然后撤去冰盐浴，反应体系缓慢升温至室温，以TLC检验反应进度，待完全反应，拆除反应装置，在空气中挥发多余的碘甲烷，蒸除溶剂，得微黄色的固体粗产物。
将所得的固体粗产品加入到双口圆底烧瓶中，用20mL水溶解，以恒压滴液漏斗将1.909g(0.0227mol)碳酸氢钠的10mL水溶液缓慢滴加至上述反应液中，保持反应体系pH值3～6之间，油浴加热缓慢升温至回流，TLC跟踪，反应终点pH值接近7，蒸除溶剂得到粘稠状的微黄色的胶状物，加入二氯甲烷(50mL)，水(50mL)，分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、稀盐酸洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产品(2.83g，72％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，6.91(d，J＝6.6Hz，1H)，4.56(d，J＝9.0Hz，1H)，4.13～3.96(m，1H)，3.68(d，J＝6.0Hz，2H)，2.85～2.65(m，2H)，1.86(dd，J＝12.4，7.7Hz，1H)，1.68(s，1H)，1.42(s，，9H).Ms(M++1)：320.
实施例42
在250mL的高压反应釜中，加入原料(5.41g，0.0132mol)和50毫升甲醇，10％钯-碳0.5g，于6个大气压的氢气压力下，反应12小时。随后过滤回收催化剂，蒸干溶剂，得到粗产品(4.13g，0.0129mol)，收率98％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，6.91(d，J＝6.6Hz，1H)，4.56(d，J＝9.0Hz，1H)，4.13～3.96(m，1H)，3.68(d，J＝6.0Hz，2H)，2.85～2.65(m，2H)，1.86(dd，J＝12.4，7.7Hz，1H)，1.68(s，1H)，1.42(s，，9H).Ms(M++1)：320.
实施例43
在250mL的高压反应釜中，加入原料(5.11g，0.0128mol)和50mL甲醇，20％氢氧化钯-碳0.5g，于50度，6个大气压的氢气压力下，反应12小时。随后过滤回收催化剂，蒸干溶剂，得到粗产品投入到100mL的圆底烧瓶中，50mL升二氯甲烷，加入三乙胺(2.6g，0.025mol)，随后加入二碳酸二叔丁酯(3.27g，0.015mol)，室温下搅拌8小时。依次用50mL稀盐酸、50mL水、50mL饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩得到粗产品(3.59g，0.011mol)，两步收率88％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，6.91(d，J＝6.6Hz，1H)，4.56(d，J＝9.0Hz，1H)，4.13～3.96(m，1H)，3.68(d，J＝6.0Hz，2H)，2.85～2.65(m，2H)，1.86(dd，J＝12.4，7.7Hz，1H)，1.68(s，1H)，1.42(s，，9H).Ms(M++1)：320.
实施例44
三口瓶中，加入35mL蒸馏水和5mL甲醇冷混合溶液悬浮，放置冰盐浴上，加入原料(4.08g，0.0116mol)，然后以注射器小心的抽取10mL碘甲烷加入至上述反应体系，磁力搅拌反应30分钟，底部的碘甲烷变为无色，然后撤去冰盐浴，反应体系缓慢升温至室温，以TLC检验反应进度，待完全反应，拆除反应装置，在空气中挥发多余的碘甲烷，蒸除溶剂，得微黄色的固体粗产物。
将所得的固体粗产品加入到双口圆底烧瓶中，用20mL水溶解，以恒压滴液漏斗将1.91g(0.0227mol)碳酸氢钠的10mL水溶液缓慢滴加至上述反应液中，保持反应体系pH值3～6之间，油浴加热缓慢升温至回流，TLC跟踪，反应终点pH值接近7，蒸除溶剂得到粘稠状的微黄色的胶状物，加入二氯甲烷(50mL)，水(50mL)，分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、稀盐酸洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产品(2.85g，77％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝5.4Hz，2H)，7.72～7.66(m，3H)，7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，6.91(d，J＝6.6Hz，1H)，4.51(d，J＝9.0Hz，1H)，4.40(br，1H)，4.13～3.96(m，1H)，3.68(d，J＝6.0Hz，2H)，2.85～2.65(m，2H)，1.86(dd，J＝12.4，7.7Hz，1H)，1.68(s，1H).
实施例45
三口瓶中，加入35mL蒸馏水和5mL甲醇冷混合溶液悬浮，放置冰盐浴上，加入原料(4.98g，0.0128mol)，然后以注射器小心的抽取10mL碘甲烷加入至上述反应体系，磁力搅拌反应30分钟，底部的碘甲烷变为无色，然后撤去冰盐浴，反应体系缓慢升温至室温，以TLC检验反应进度，待完全反应，拆除反应装置，在空气中挥发多余的碘甲烷，蒸除溶剂，得微黄色的固体粗产物。
将所得的固体粗产品加入到双口圆底烧瓶中，用20mL水溶解，以恒压滴液漏斗将1.91g(0.0227mol)碳酸氢钠的10mL水溶液缓慢滴加至上述反应液中，保持反应体系pH值3～6之间，油浴加热缓慢升温至回流，TLC跟踪，反应终点pH值接近7，蒸除溶剂得到粘稠状的微黄色的胶状物，加入二氯甲烷(50mL)，水(50mL)，分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、稀盐酸洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产品(3.10g，76％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87～7.61(m，5H)，7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，6.91(d，J＝6.6Hz，1H)，4.56(d，J＝9.0Hz，1H)，4.40(br，1H)，4.13～3.96(m，1H)，3.68(d，J＝6.0Hz，2H)，2.85～2.65(m，2H)，1.86(dd，J＝12.4，7.7Hz，1H)，1.68(s，1H).
实施例46
在装有恒压斗，温度计的三口烧瓶中加入粗产物醇(5.6g，0.0175mol)，75mL二氯甲烷和50mL NaHCO3(5％溶液)，TEMPO(0.28g，1.75mmol)，NaBr(0.18g，1.75mmol)。于0℃下滴加NaClO(50mmol，74mL，5％)。反应2小时结束。加入10mL饱和硫代硫酸钠，用2N盐酸中和至pH＝2-3，二氯甲烷50mL萃取3次，合并有机相。无水硫酸镁干燥过滤，减压除去溶剂。得到的固体粗产品用甲醇重结晶，得到类白色固体(5.24g，0.0157mol)，收率90％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.09(d，J＝7.7Hz，1H)，6.91(d，J＝6.7Hz，1H)，5.03(d，J＝4.0Hz，1H)，4.36(s，1H)，3.06～2.75(m，3H)，2.62(dd，J＝16.4，5.6Hz，1H)，2.50(d，J＝8.2Hz，1H)，1.33(s，9H).Ms(M++1)：334.
实施例47
在装有恒压斗，温度计的三口烧瓶中加入粗产物醇(6.5g，0.0175mol)，75mL二氯甲烷和50mL NaHCO3(5％溶液)，TEMPO(0.28g，1.75mmol)，NaBr(0.18g，1.75mmol)，于0℃下滴加NaClO(50mmol，74mL，5％)。反应2小时结束。加入10mL饱和硫代硫酸钠，用2N HCl中和至pH＝2-3，二氯甲烷50mL萃取3次，合并有机相。无水硫酸镁干燥过滤，减压除去溶剂。得到的固体粗产品用甲醇重结晶，得到类白色固体5.76g，收率85％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87～7.61(m，5H)，7.09(d，J＝7.7Hz，1H)，6.91(d，J＝6.7Hz，1H)，5.03(d，J＝4.0Hz，1H)，4.36(s，1H)，3.06～2.75(m，3H)，2.62(dd，J＝16.4，5.6Hz，1H)，2.47(d，J＝8.2Hz，1H)，2.35(s，3H).Ms(M++1)：388.
实施例48
在装有恒压斗，温度计的三口烧瓶中加入粗产物醇(5.65g，0.0175mol)，75mL二氯甲烷和50mLNaHCO3(5％溶液)，TEMPO(0.28g，1.75mmol)，NaBr(0.18g，1.75mmol)，于0℃下滴加NaClO(50mmol，74mL，5％)。反应2小时结束，加入10mL饱和硫代硫酸钠，用2N盐酸中和至pH＝2-3，二氯甲烷50mL萃取3次，合并有机相。无水硫酸镁干燥过滤，减压除去溶剂。得到的固体粗产品用甲醇重结晶，得到类白色固体(5.43g，0.0161mol)，收率92％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝5.4Hz，2H)，7.72～7.66(m，3H)，7.09(d，J＝7.7Hz，1H)，6.91(d，J＝6.7Hz，1H)，5.03(d，J＝4.0Hz，1H)，4.36(s，1H)，3.06～2.75(m，3H)，2.62(dd，J＝16.4，5.6Hz，1H)，2.50(d，J＝8.2Hz，1H).Ms(M++1)：338.
实施例49
在装有恒压斗，温度计的三口烧瓶中加入粗产物醇(6.28g，0.0175mol)，75mL二氯甲烷和50mL NaHCO3(5％溶液)，TEMPO(0.28g.1.75mmol)，NaBr(0.18g，1.75mmol)，于0℃下滴加NaClO(50mmol，74ml5％)。反应2小时结束。加入10mL饱和硫代硫酸钠，用2N盐酸中和至pH＝2-3，二氯甲烷50mL萃取3次，合并有机相。无水硫酸镁干燥过滤，减压除去溶剂。得到的固体粗产品用甲醇重结晶，得到类白色固体(5.74g，0.0154mol)，收率88％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87～7.61(m，5H)，7.09(d，J＝7.7Hz，1H)，6.91(d，J＝6.7Hz，1H)，5.03(d，J＝4.0Hz，1H)，4.36(s，1H)，3.06～2.75(m，3H)，2.62(dd，J＝16.4，5.6Hz，1H)，2.47(d，J＝8.2Hz，1H).Ms(M++1)：374.
实施例50
在50mL圆底烧瓶中加入20mL，分别加入苯基丁酸衍生物(3.32g，0.01mol)和三氮唑并哌嗪盐酸盐(228g，0.01mol)，用冰盐浴冷却反应体系的温度到0℃，加入1-羟基苯并三氮唑(1.62g，0.012mol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰亚胺盐酸盐(2.29g，0.012mol)，滴加三乙胺3g，常温搅拌反应24h，反应液用3×20mL蒸馏水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥1小时，过滤出干燥剂，浓缩得到4.81g，收率95％。
[α]D20＝+22.2(c 1.0，CHCl3).M.p.188-191℃.IR(cm-1)：3374，2897，1686，1635，1519，1368，1164，1128，1016.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18～7.05(m，1H)，7.02-6.85(m，1H)，5.31(s，1H)，5.15～4.76(m，2H)，4.43～3.78(m，5H)，2.98～2.92(m，2H)，2.71～2.61(m，2H)，1.36(s，9H).ESI-MS：508.0(M++1).HRMS Calcd.for：C21H23F6N5O3Na(M+Na)+requires 530.1598，found 530.1604.
实施例51
在50mL圆底烧瓶中加入20mL，分别加入苯基丁酸衍生物(3.87g，0.01mol)和三氮唑并哌嗪盐酸盐(228g，0.01mol)，用冰盐浴冷却反应体系的温度到0℃，加入1-羟基苯并三氮唑(1.62g，0.012mol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰亚胺盐酸盐(2.29g，0.012mol)，滴加三乙胺3g，常温搅拌反应24h，反应液用3×20mL蒸馏水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥1小时，过滤出干燥剂，浓缩得到5.1g，收率91％。
实施例52
在50mL圆底烧瓶中加入20mL二氯甲烷，分别加入苯基丁酸衍生物(3.37g，0.01mol)和三氮唑并哌嗪盐酸盐(228g，0.01mol)，用冰盐浴冷却反应体系的温度到0℃，加入1-羟基苯并三氮唑(1.62g，0.012mol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰亚胺盐酸盐(2.29g，0.012mol)，滴加三乙胺3g，常温搅拌反应24h，反应液用3×20mL蒸馏水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥1小时，过滤出干燥剂，浓缩得到4.7g，收率92％。
实施例53
在50mL圆底烧瓶中加入20mL二氯甲烷，分别加入苯基丁酸衍生物(3.23g，0.01mol)和三氮唑并哌嗪盐酸盐(228g，0.01mol)，用冰盐浴冷却反应体系的温度到0℃，加入1-羟基苯并三氮唑(1.62g，0.012mol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰亚胺盐酸盐(2.29g，0.012mol)，滴加三乙胺3g，常温搅拌反应24h，反应液用3×20mL蒸馏水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥1小时，过滤出干燥剂，浓缩得到4.67g，收率94％。
实施例54
在50mL圆底烧瓶中加入20mL二氯甲烷，分别加入苯基丁酸衍生物(3.73g，0.01mol)和三氮唑并哌嗪盐酸盐(228g，0.01mol)，用冰盐浴冷却反应体系的温度到0℃，加入1-羟基苯并三氮唑(1.62g，0.012mol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰亚胺盐酸盐(2.29g，0.012mol)，滴加三乙胺3g，常温搅拌反应24h，反应液用3×20mL蒸馏水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥1小时，过滤出干燥剂，浓缩得到4.64g，收率85％。
实施例55
在250mL圆底烧瓶中加入原料(5.07g，10mmol)，加甲醇50mL溶解，取浓盐酸∶甲醇＝1∶5(v/v)的混合溶液50mL加入圆底烧瓶中，室温下搅拌2.5小时后，TCL跟踪监测至反应完全(用纯乙酸乙酯走板：原料Rf＝0.85，产物Rf＝0.25)，浓缩蒸干圆底烧瓶中的溶剂，加入2mol/L的氨水中和，用3×100mL的乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，并用200mL的饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥1小时，过滤，浓缩得到油状物。
往上述粗产品中加入60mL的无水乙醇，再加入10mL水，将反应混合物加热到80℃，加入1.5g的浓磷酸，搅拌反应2小时后，降至室温，搅拌18h，析出固体，过滤，即得其磷酸盐4.39g，两步反应的收率87％。
[α]D 20＝-22.8(c 1.0，CHCl3).M.p.108-112℃.IR(cm-1)：3360，2870，1644，1517，1437，1342，1237，1140，941，808.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19～7.02(m，1H)，7.02～6.81(m，1H)5.06(dd，J＝50.1，18.2Hz，1H)，4.95(s，2H)，4.43～3.77(m，5H)，3.60(s，1H)，2.92～2.28(m，4H).ESI-MS：408.0(M++1).HRMS Calcd.for：C16H15F6N5ONa(M++Na)+requires 430.1082，found 430.1087.
实施例56
在250mL圆底烧瓶中加入原料(5.61g，10mmol)，醋酸50mL和浓盐酸25mL搅拌下溶解，并逐渐加热到回流搅拌3小时后，TCL跟踪监测至反应完全，冷却反应体系到室温后，将反应体系到入200g碎冰中，用6N的氢氧化钠溶解调节反应体系的pH＝10，用3×100mL的乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，并用200mL的饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥1小时，过滤，浓缩得到油状物。
往上述粗产品中加入60mL的无水乙醇，再加入10mL水，将反应混合物加热到80℃，加入1.5g的浓磷酸，搅拌反应2小时后，降至室温，搅拌18h，析出固体，过滤，即得其磷酸盐3.25g，两步反应的收率65％。
实施例57
在100mL圆底烧瓶中加入原料(5.11g，10mmol)，加乙醇50mL溶解，取乙醇钠(3.4g，50mmol)加入圆底烧瓶中，室温下搅拌7.5小时后，TCL跟踪监测至反应完全，浓缩蒸干圆底烧瓶中的溶剂，加入100mL水，用3×100mL的二氯甲烷萃取水相，合并有机相，并用200mL的饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥1小时，过滤，浓缩得到油状物。
往上述粗产品中加入60mL的无水乙醇，再加入10mL水，将反应混合物加热到80℃，加入1.5g的浓磷酸，搅拌反应2小时后，降至室温，搅拌18h，析出固体，过滤，即得其磷酸盐3.78g，两步反应的收率75％。
实施例58
在高压反应釜中加入原料(4.97g，10mmol)、10％Pd/C(0.5g)和120mL的甲醇中，用氢气置换其中的空气三到四次，调整氢气压力为6atm，温度为45～50℃，搅拌反应10小时，反应完成后，过滤回收催化剂，减压除去溶剂后即得粗产品；
往上述粗产品中加入60mL的无水乙醇，再加入10mL水，将反应混合物加热到80℃，加入1.5g的浓磷酸，搅拌反应2小时后，降至室温，搅拌18h，析出固体，过滤，即得其磷酸盐4.7g，两步反应的收率93％。
实施例59
在250mL圆底烧瓶中加入原料(5.47g，10mmol)，醋酸50mL和浓盐酸25mL搅拌下溶解，并逐渐加热到回流搅拌3小时后，TCL跟踪监测至反应完全，冷却反应体系到室温后，将反应体系到入200g碎冰中，用6N的氢氧化钠溶解调节反应体系的pH＝10，用3×100mL的乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，并用200mL的饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥1小时，过滤，浓缩得到油状物。
往上述粗产品中加入60mL的无水乙醇，再加入10mL水，将反应混合物加热到80℃，加入1.5g的浓磷酸，搅拌反应2小时后，降至室温，搅拌18h，析出固体，过滤，即得其磷酸盐3.5g，两步反应的收率70％。
Claims (15)
1.一种绝对构型为R的吖啶类化合物(I)，其结构式如下所示：
其中R1为-CH2SR3，R3选自C1-C4的烷基；或R1为-CH2OR4，R4选自氢、甲基、取代的甲基、甲氧基苯基、乙基、苄基、取代的苄基或硅醚基；
其中所述取代的甲基选自甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧甲基、对甲氧苄氧甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-三甲硅基乙氧甲基或四氢吡喃基；
所述取代的苄基选自对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基或对硝基苄基；
所述硅醚基选自三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、二苯基甲基硅基或叔丁基甲氧基苯基硅基；
R2选自氢、甲酸酯基、酰基、磺酰基或烷基；
其中所述甲酸酯基选自甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、9-芴基甲氧羰基、2-氯-3-茚基甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-三甲基硅基乙氧羰基、高苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基或烯丙氧羰基；
所述酰基选自甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基或苯甲酰基；
所述磺酰基选自苯磺酰基或三氟甲磺酰基；
所述烷基选自苄基或4-甲氧基苄基。
2.根据权利要求1所述的绝对构型为R的吖啶类化合物(I)，其特征在于，
R1为-CH2SR3，R3为甲基；或R1为-CH2OR4，R4选自氢、甲氧基甲基、苄基、对硝基苄基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基；
R2选自甲酸酯基、酰基、磺酰基和烷基；其中所述甲酸酯基选自甲酸甲酯基、叔丁氧羰基、苄氧羰基或烯丙氧羰基；所述酰基为苯甲酰基；所述烷基选自苄基、4-甲氧基苄基；所述磺酰基选自苯磺酰基、三氟甲磺酰基。
3.根据权利要求1所述的绝对构型为R的吖啶类化合物(I)，其特征在于，R1为-CH2SR3，R3为甲基；或R1为-CH2OR4，R4选自氢、苄基、叔丁基二甲基硅基；R2选自叔丁氧羰基、苄基、苯磺酰基。
4.一种合成权利要求1-3任一项所述的绝对构型为R的吖啶类化合物(I)的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：将一种绝对构型为R、结构如下的氨基类化合物(II)在碱的作用下发生分子内环合反应，即得绝对构型为R的吖啶类化合物(I)；
其中，R1为-CH2SR3，R3选自C1-C4的烷基；或R1为-CH2OR4，R4选自氢、甲基、取代的甲基、甲氧基苯基、乙基、苄基、取代的苄基或硅醚基；
其中所述取代的甲基选自甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧甲基、对甲氧苄氧甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-三甲硅基乙氧甲基或四氢吡喃基；
所述取代的苄基选自对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基或对硝基苄基；
所述硅醚基选自三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、二苯基甲基硅基或叔丁基甲氧基苯基硅基；
R2选自氢、甲酸酯基、酰基、磺酰基或烷基；
其中所述甲酸酯基选自甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、9-芴基甲氧羰基、2-氯-3-茚基甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-三甲基硅基乙氧羰基、高苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基或烯丙氧羰基；
所述酰基选自甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基或苯甲酰基；
所述磺酰基选自苯磺酰基或三氟甲磺酰基；
所述烷基选自苄基或4-甲氧基苄基；
R5选自羟基、磺酸酯、卤素；
其中所述的磺酸酯选自甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯；所述卤素选自氯、溴或碘。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述R1为-CH2SR3，R3为甲基；或R1为-CH2OR4，R4选自氢、苄基、叔丁基二甲基硅基；R2选自叔丁氧羰基、苄基、苯磺酰基；R5选自甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于，所述的碱为有机碱或无机碱；
其中所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢氧化钙、碳酸钠、磷酸钾、碳酸钾中的一种或多种；
所述的有机碱选自吡啶、取代吡啶、哌啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、C1-C4脂肪胺、C1-C4脂肪醇钠、C1-C4脂肪醇钾、丁基锂、二异丙基胺基锂、六甲基二硅烷胺基锂、六甲基二硅烷胺基钠、六甲基二硅烷胺基钾中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的碱为氢化钠、甲醇钠或两者的混合物。
8.一种构型为R的手性氨基化合物(IV)，其结构式如下：
其中，R1为-CH2SR3，R3选自C1-C4的烷基；或R1为-CH2OR4，R4选自氢、甲基、取代的甲基、甲氧基苯基、乙基、苄基、取代的苄基或硅醚基；
其中所述取代的甲基选自甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧甲基、对甲氧苄氧甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-三甲硅基乙氧甲基或四氢吡喃基；
所述取代的苄基选自对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基或对硝基苄基；
所述硅醚基选自三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、二苯基甲基硅基或叔丁基甲氧基苯基硅基；
R2选自氢、甲酸酯基、酰基、磺酰基或烷基；
其中所述甲酸酯基选自甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、9-芴基甲氧羰基、2-氯-3-茚基甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-三甲基硅基乙氧羰基、高苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基或烯丙氧羰基；
所述酰基选自甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基或苯甲酰基；
所述磺酰基选自苯磺酰基或三氟甲磺酰基；
所述烷基选自苄基或4-甲氧基苄基。
9.一种权利要求8所述的构型为R的手性氨基化合物(IV)的制备方法，包括步骤：由2，4，5-三氟苯的金属试剂(III)与权利要求1-3任一项所述的绝对构型为R型的吖啶类化合物(I)发生开环反应后，得到构型为R的手性氨基化合物(IV)；
其中，2，4，5-三氟苯的金属试剂(III)中的M选自锂、铜锂、溴化镁、氯化镁或锌。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的2，4，5-三氟苯的金属试剂(III)是2，4，5-三氟苯溴化镁。
11.一种西他列汀磷酸盐(X)的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)由2，4，5-三氟苯的金属试剂(III)与吖啶类化合物(I)发生开环反应后得到构型为R的手性氨基化合物(IV)：
(2)由手性氨基化合物(IV)制备得到西他列汀磷酸盐：
其中，R1为-CH2SR3，R3选自C1-C4的烷基；或R1为-CH2OR4，R4选自氢、甲基、取代的甲基、甲氧基苯基、乙基、苄基、取代的苄基或硅醚基；
其中所述取代的甲基选自甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧甲基、对甲氧苄氧甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-三甲硅基乙氧甲基或四氢吡喃基；
所述取代的苄基选自对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基或对硝基苄基；
所述硅醚基选自三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、二苯基甲基硅基或叔丁基甲氧基苯基硅基；
R2选自氢、甲酸酯基、酰基、磺酰基或烷基；
其中所述甲酸酯基选自甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、9-芴基甲氧羰基、2-氯-3-茚基甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-三甲基硅基乙氧羰基、高苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基或烯丙氧羰基；
所述酰基选自甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基或苯甲酰基；
所述磺酰基选自苯磺酰基或三氟甲磺酰基；
所述烷基选自苄基或4-甲氧基苄基；
M选自锂、铜锂、溴化镁、氯化镁、锌。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)之前还包括如下步骤：
将绝对构型为R的氨基类化合物(II)在碱的作用下发生分子内环合反应，得到化合物(I)；
其中的R5选自羟基、磺酸酯、卤素；其中所述磺酸酯选自甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯，所述卤素选自氯、溴、碘。
13.根据权利要求11或12所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，
当手性氨基化合物(IV)中的R1为-CH2OH时，手性氨基化合物(IV)就是β-氨基醇类化合物(V)，该化合物先经过氧化反应得到β-氨基酸类化合物(VI)；
当手性氨基化合物(IV)中的R1为-CH2SR3，R3选自C1-C4的烷基；或R1为-CH2OR4，R4选自甲基、取代的甲基、甲氧基苯基、乙基、苄基、取代的苄基、硅醚基，其中所述取代的甲基选自甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧甲基、对甲氧苄氧甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-三甲硅基乙氧甲基、四氢吡喃基，所述取代的苄基选自对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、对硝基苄基，所述硅醚基选自三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、二苯基甲基硅基、叔丁基甲氧基苯基硅基时，构型为R的手性氨基化合物(IV)先经过脱除硫烷基或羟基保护基后得到构型为R的手性β-氨基醇类化合物(V)，然后β-氨基醇类化合物(V)经过氧化反应得到β-氨基酸类化合物(VI)；
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，
将所得的β-氨基酸类化合物(VI)与三唑嗪类化合物(VII)进行缩合反应得到胺基保护的西他列汀衍生物(VIII)。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，
将所得的胺基保护的西他列汀衍生物(VIII)经过脱除胺基保护基R2后得到西他列汀(IX)；
再将西他列汀(IX)与磷酸反应后得到西他列汀磷酸盐。
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