CN106536523A - 西他列汀的权宜合成 - Google Patents

西他列汀的权宜合成 Download PDF

Info

Publication number
CN106536523A
CN106536523A CN201580018603.7A CN201580018603A CN106536523A CN 106536523 A CN106536523 A CN 106536523A CN 201580018603 A CN201580018603 A CN 201580018603A CN 106536523 A CN106536523 A CN 106536523A
Authority
CN
China
Prior art keywords
occur
compound
acid
unsubstituted
catalyst
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201580018603.7A
Other languages
English (en)
Inventor
S.贾纳加尼
V.K.萨杜里
R.瓦马拉朱
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Okun Sterley
Original Assignee
Okun Sterley
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Okun Sterley filed Critical Okun Sterley
Publication of CN106536523A publication Critical patent/CN106536523A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00

Abstract

本发明公开了新型中间体作为制备西他列汀的中间体。还公开了使用所述中间体制备西他列汀的新型合成方法。该方法包括以下步骤：A1）提供中间体化合物，和A2）使中间体化合物与迈克尔供体反应以获得中间体化合物。

Description

西他列汀的权宜合成
优先权
本申请要求2014年2月5日提交的题为“Expedient synthesis of Sitagliptin”的美国临时申请系列号61/936,291的优先权。该申请的内容经此引用以其全文并入本文。
发明领域
本发明提供新型中间体及它们在(R)-3-氨基-1-(3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮（西他列汀）的制备中的用途。此外，本发明提供了制备西他列汀的方法和可用于例如II型糖尿病治疗的相关化合物。
发明背景
((R)-3-氨基-1-(3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮是一种二肽基肽酶-4（DPP-IV）酶调节剂，并可用于2型糖尿病治疗。该化合物也称为西他列汀。西他列汀还以其酸式盐形式存在。西他列汀的盐具有下列化学结构：
。
西他列汀的磷酸盐具有下列化学结构：
。
在一个特定实施方案中，西他列汀是西他列汀的磷酸盐的一水合物，并具有下列化学结构：
。
西他列汀单独或与其它口服抗高血糖药（如二甲双胍或噻唑烷二酮）结合用于治疗II型糖尿病。这种药物的益处在于其在控制血糖值方面较低的副作用（例如较少低血糖症、较少体重增加）。
西他列汀起作用以竞争性抑制酶二肽基肽酶4（DPP-4）。这种酶分解肠促胰岛素GLP-1和GIP——响应进餐而释放的消化道激素（J Clin Pharmacol46 (8): 876–86）。通过预防GLP-1和GIP失活，GLP-1和GIP能够增强胰岛素的分泌和抑制胰腺释放胰高血糖素。这驱使血糖水平趋于正常。当血糖水平接近正常时，释放的胰岛素和抑制的胰高血糖素的量减退，由此倾向于防止采用某些其它口服降血糖药所观察到的“超调（overshoot）”和随后的低血糖（低血糖症）（Wikipedia）。
国际申请公开号WO2003/004498和美国专利号6,699,871描述了使用西他列汀和类似物，以及其组合物。
合成西他列汀的几种方法是已知的。例如，国际申请公开WO2004/085661公开了使用S-苯基甘氨酸酰胺作为手性助剂制备西他列汀。
国际申请公开号WO2004/087650公开了使用手性苄氧基氮杂环丁酮作为中间体来制备西他列汀。
国际申请公开号WO2004/085378、WO2005/097733和WO2006/081151公开了制备西他列汀，其涉及在特定催化剂的存在下对映选择性还原中间体手性烯胺。
国际申请公开号WO2009/085990公开了使用各种手性助剂制备西他列汀，如手性拆分剂。
虽然这些方法可用于制备西他列汀，但仍期望替代制备方法，特别是用于规模生产的制备方法。
本申请中任何参考文献的引用不应解释为承认该参考文献是本申请的现有技术。
发明概述
本文中描述了新型中间体，及其在西他列汀的制备中的用途。
因此，在本发明的一个方面，提供新型中间体作为可用于制备西他列汀及其可药用盐的合成子。
在特定方面，本发明提供了制备式I的中间体化合物的方法：
或其盐；其中
各个R1和R2独立地为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的环烷基、-C(O)-R3、-C(O)-OR3、-O-C(O)-R3、-S(O)2-R3、-Si(R3)3和-O-Si(R3)3；各R3独立地选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂芳基；
或R1和R2连接在一起形成杂环；并且波纹键代表该化合物为R-、S-或外消旋形式；
其中该方法包括以下步骤：
A1）提供式II的中间体化合物：
A2）使式II的中间体化合物与式III的迈克尔供体反应：
其中R1和R2如上所述；
以获得式I的中间体化合物。
在另一方面，本发明提供用于制备式IV的西他列汀的可药用盐，或其溶剂合物或多晶型物的立体选择性方法：
其中HX是可药用酸；所述方法包括以下步骤：
B1）使式II的化合物或其异构体：
与式III的迈克尔供体反应：
其中各个R1和R2为H；或R1为H，且R2为叔丁基、1,1,1-三苯基甲基或-C(O)-O-t-Bu；
以形成根据式Va和Vb的异构体的混合物：
B2）从异构体的混合物中分离式Vb的化合物；
B3）使式Vb的化合物与HX反应以产生式IV的西他列汀的可药用盐，或其溶剂合物或多晶型物。
在一个实施方案中，R1和R2如式I的上下文中所述。
在又一方面，本发明提供用于制备式IV的西他列汀的可药用盐，或其溶剂合物或多晶型物的立体选择性方法：
其中HX是可药用酸；所述方法包括以下步骤：
C1）使式II的化合物或其异构体：
与式III的迈克尔供体反应：
其中R1为H，且R2为取代或未取代的苄基、-C(O)O-苄基、CH(Me)-Ph、-CH(Me)-萘-2-基或-CH(Ph)-C(O)OR4a、-CH(Ph)-C(O)NR4aR4b；各个R4a和R4b独立地为H、取代或未取代的烷基、苄基、或取代或未取代的环烷基；或R1和R2连接在一起形成杂环；并且Ph为取代或未取代的苯基；
以形成根据式Va和Vb的异构体的混合物：
C2）从异构体的混合物中分离式Vb的化合物；
C3）使式Vb的化合物与HX反应以获得式VI的盐：
C4）氢解式VI的化合物或其溶剂合物或多晶型物；以产生式IV的西他列汀的可药用盐或其溶剂合物或多晶型物。
在一个特定方面，本发明提供根据式XI的化合物：
或其溶剂合物、多晶型物、可药用盐或异构体；
其中
各个R4a和R4b独立地为H、取代或未取代的烷基、苄基、或取代或未取代的环烷基；或R4a和R4b连接在一起形成杂环；Ph为取代或未取代的苯基；
条件是当R4a和R4b各自为H时；则该化合物为酸加成盐形式。
在另一特定方面，本发明提供根据式XVIa或XVIb的化合物：
或其溶剂合物、多晶型物、可药用盐或异构体；
Ph为取代或未取代的苯基，R5为取代的甲基、取代或未取代的C2-C6烷基或-COOR4a；并且R4a如对于式XI所述那样；或
Ph为取代的苯基，且R5为Me。
在附加的方面，提供了用于合成本文中所述的化合物的方法，以及本文中描述的代表性合成方案与途径。
由随后详细描述的考虑，其它目的和优点将对于本领域技术人员而言变得显现。
发明详述
定义
下面的术语意在具有下文所呈现的含义并可用于理解本说明书和本发明的预期范围。
当描述本发明（其可以包括化合物、含有此类化合物的药物组合物以及使用此类化合物和组合物的方法）时，除非另行说明，下列术语如果存在的话具有以下含义。还应当理解，当在本文中描述时，任何下文定义的部分可以被各种取代基取代，并且各自的定义意在包括在它们如下所述的范围内的此类取代的部分。除非另行说明，术语“取代的”如下文中所定义那样。应当进一步理解，术语“基”和“基团”在本文中使用时可以互换考虑。
冠词“一个”和“一种”在本文中可用于指一个/一种或超过一个/一种（即至少一个/一种）该冠词的语法对象。例如“一种类似物”指的是一种类似物或超过一种类似物。
“酰基”或“烷酰基”是指基团-C(O)R20，其中R20为氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基甲基、4-10元杂环烷基、芳基、芳烷基、5-10元杂芳基或杂芳烷基，如本文中定义的那样。代表性实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基和苄基羰基。示例性的“酰基”基团是-C(O)H、-C(O)-C1-C8烷基、-C(O)-(CH2)t(C6-C10芳基)、-C(O)-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-C(O)-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-C(O)-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是0至4的整数。
“取代的酰基”或“取代的烷酰基”是指基团-C(O)R21，其中R21独立地为
·C1-C8烷基，被卤素或羟基取代；或
·C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基或杂芳烷基，其各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
“酰氨基”是指基团-NR22C(O)R23，其中R22为氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基或杂芳烷基，并且R23为氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基或杂芳烷基，如本文中定义的那样。示例性的“酰氨基”包括但不限于甲酰氨基、乙酰氨基、环己基羰基氨基、环己基甲基-羰基氨基、苯甲酰氨基和苄基羰基氨基。特定示例性的“酰氨基”基团是-NR24C(O)-C1-C8烷基、-NR24C(O)-(CH2)t(C6-C10芳基)、-NR24C(O)-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-NR24C(O)-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-NR24C(O)-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是0至4的整数，并且各个R24独立地代表H或C1-C8烷基。
“取代的酰氨基”是指基团-NR25C(O)R26，其中：
R25独立地为
·H、C1-C8烷基，被卤素或羟基取代；或
·C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基或杂芳烷基，其各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代；并且
R26独立地为
·H、C1-C8烷基，被卤素或羟基取代；或
·C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基或杂芳烷基，其各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代；
条件是R25和R26的至少一个不为H。
“酰氧基”是指基团-OC(O)R27，其中R27为氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基甲基、4-10元杂环烷基、芳基、芳烷基、5-10元杂芳基或杂芳烷基，如本文中定义的那样。代表性实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基和苄基羰基。示例性的“酰基”基团是-C(O)H、-C(O)-C1-C8烷基、-C(O)-(CH2)t(C6-C10芳基)、-C(O)-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-C(O)-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-C(O)-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是0至4的整数。
“取代的酰氧基”是指基团-OC(O)R28，其中R28独立地为
·C1-C8烷基，被卤素或羟基取代；或
·C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基或杂芳烷基，其各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
“烷氧基”是指基团-OR29，其中R29是C1-C8烷基。特定的烷氧基基团是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。特定的烷氧基基团是低级烷氧基，即具有1至6个碳原子。进一步特定的烷氧基基团具有1至4个碳原子。
“取代的烷氧基”是指被本文中“取代的”的定义中列举的那些基团的一个或多个取代的烷氧基基团，并特别是指具有1个或多个取代基，例如1至5个取代基，特别是1至3个取代基，特别是1个取代基的烷氧基基团，所述取代基选自氨基、取代的氨基、C6-C10芳基、芳氧基、羧基、氰基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、卤素、5-10元杂芳基、羟基、硝基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫醇基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2-和芳基-S(O)2-。示例性的“取代的烷氧基”基团是-O-(CH2)t(C6-C10芳基)、-O-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-O-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-O-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t为0至4的整数，并且存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基基团本身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。特定的示例性的“取代的烷氧基”基团是OCF3、OCH2CF3、OCH2Ph、OCH2-环丙基、OCH2CH2OH和OCH2CH2NMe2。
“烷氧基羰基”是指基团-C(O)-OR30，其中R30代表C1-C8烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、4-10元杂环烷基烷基、芳烷基或5-10元杂芳基烷基，如本文中定义的那样。示例性“烷氧基羰基”基团是C(O)O-C1-C8烷基、-C(O)O-(CH2)t(C6-C10芳基)、-C(O)O-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-C(O)O-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-C(O)O-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是1至4的整数。
“取代的烷氧基羰基”是指基团-C(O)-OR31，其中R31代表：
·C1-C8烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基或4-10元杂环烷基烷基，其各自被卤素、取代或未取代的氨基或羟基取代；或
·C6-C10芳烷基或5-10元杂芳烷基，其各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
“芳氧基羰基”是指基团-C(O)-OR32，其中R32代表如本文中定义的C6-C10芳基。示例性的“芳氧基羰基”基团是-C(O)O-(C6-C10芳基)。
“取代的芳氧基羰基”是指基团-C(O)-OR33，其中R33代表
·C6-C10芳基，被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
“杂芳氧基羰基”是指基团-C(O)-OR34，其中R34代表如本文中定义的5-10元杂芳基。示意性的“芳氧基羰基”基团是-C(O)O-(5-10元杂芳基)。
“取代的杂芳氧基羰基”是指基团-C(O)-OR35，其中R35代表：
·5-10元杂芳基，被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
“烷氧基羰基氨基”是指基团-NR36C(O)OR37，其中R36为本文中定义的氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基甲基、4-10元杂环烷基、芳基、芳烷基、5-10元杂芳基或杂芳烷基，如本文中定义的那样，并且R37是本文中定义的C1-C8烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基甲基、4-10元杂环烷基、芳基、芳烷基、5-10元杂芳基或杂芳烷基，如本文中定义的那样。
“烷基”指的是具有1至20个碳原子的直链或支链的脂族烃。特定的烷基具有1至12个碳原子。更特别为具有1至6个碳原子的低级烷基。进一步特定的基团具有1至4个碳原子。示例性的直链基团包括甲基、乙基、正丙基和正丁基。支链指的是一个或多个低级烷基如甲基、乙基、丙基或丁基连接到直链烷基链上，示例性支链基团包括异丙基、异丁基、叔丁基和异戊基。
“取代的烷基”是指被本文中“取代的”的定义中列举的那些基团的一个或多个取代的如上文中定义的烷基基团，并特别是指具有1个或多个取代基，例如1至5个取代基，特别是1至3个取代基，特别是1个取代基的烷基基团，所述取代基选自酰基、酰氨基、酰氧基（-O-酰基或-OC(O)R20）、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基（-NR''-烷氧基羰基或-NH-C(O)-OR27）、氨基、取代的氨基、氨基羰基（氨基甲酰基或酰胺基（amido）或-C(O)-NR''2）、氨基羰基氨基（-NR''-C(O)-NR''2）、氨基羰基氧基（-O-C(O)-NR''2）、氨基磺酰基、磺酰基氨基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、卤素、羟基、杂芳基、硝基、硫醇基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O)2-烷基和-S(O)2-芳基。在一个特定实施方案中，“取代的烷基”是指被卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR'''SO2R''、-SO2NR''R'''、-C(O)R''、-C(O)OR''、-OC(O)R''、-NR'''C(O)R''、-C(O)NR''R'''、-NR''R'''或-(CR'''R'''')mOR'''取代的C1-C8烷基基团；其中各个R''独立地选自H、C1-C8烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t为0至4的整数，并且存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基基团本身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。R'''和R''''各自独立地代表H或C1-C8烷基。
“亚烷基”是指具有1至11个碳原子和更特别为1至6个碳原子的二价饱和烯烃（alkene）基团，其可以是直链或支链的。该术语举例为诸如亚甲基（-CH2-）、亚乙基（-CH2CH2-）、亚丙基异构体（例如-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-）等等的基团。
“取代的亚烷基”是指在本文中“取代的”的定义中列举的那些基团，并特别是指具有1个或多个取代基，例如1至5个取代基，特别是1至3个取代基的亚烷基基团，所述取代基选自酰基、酰氨基、酰氧基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基-羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、卤素、羟基、酮基、硝基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫酮基、硫醇基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2-和芳基-S(O)2-。
“烯基”是指优选具有2至11个碳原子、特别是2至8个碳原子和更特别为2至6个碳原子的一价烯属不饱和烃基基团，其可以是直链或支链的，并具有至少1个，特别是1至2个烯属不饱和的位点。特定的烯基基团包括乙烯基（-CH=CH2）、正丙烯基（-CH2CH=CH2）、异丙烯基（-C(CH3)=CH2）、乙烯基和取代的乙烯基等等。
“取代的烯基”是指在本文中“取代的”的定义中列举的那些基团，并特别是指具有1个或多个取代基，例如1至5个取代基，特别是1至3个取代基的烯基，所述取代基选自酰基、酰氨基、酰氧基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、羟基、酮基、硝基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫酮基、硫醇基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2-和芳基-S(O)2-。
“亚烯基”是指特别具有最多大约11个碳原子和更特别为2至6个碳原子的二价烯属不饱和烃基基团，其可以是直链或支链的，并具有至少1个，特别是1至2个烯属不饱和的位点。该术语举例为诸如亚乙烯基（-CH=CH-）、亚丙烯基异构体（例如-CH=CHCH2-和-C(CH3)=CH-和-CH=C(CH3)-）等等的基团。
“炔基”是指特别具有2至11个碳原子和更特别具有2至6个碳原子的炔属或炔类不饱和烃基基团，其可以是直链或支链的，并具有至少1个，特别是1至2个炔基不饱和的位点。炔基基团的特别的非限制性实例包括炔属（acetylenic）、乙炔基（-C≡CH）、丙炔基（-CH2C≡CH）等等。
“取代的炔基”是指在本文中“取代的”的定义中列举的那些基团，并特别是指具有1个或多个取代基，例如1至5个取代基，特别是1至3个取代基的炔基基团，所述取代基选自酰基、酰氨基、酰氧基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、羟基、酮基、硝基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫酮基、硫醇基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2-和芳基-S(O)2-。
“氨基”是指基团-NH2。
“取代的氨基”是指被一个或多个本文中“取代的”的定义中列举的那些基团取代的氨基基团，并特别是指基团-N(R38)2，其中各个R38独立地选自：
·氢、C1-C8烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基或C3-C10环烷基；或
·C1-C8烷基，被卤素或羟基取代；或
·-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-(CH2)t(C3-C10环烷基)或-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是0至8的整数，其各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代；或
·两个R38基团连接以形成亚烷基基团。
当两个R38基团均为氢时，-N(R38)2是氨基基团。示例性的“取代的氨基”基团是-NR39-C1-C8烷基、-NR39-(CH2)t(C6-C10芳基)、-NR39-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-NR39-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-NR39-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是0至4的整数，各个R39独立地代表H或C1-C8烷基；并且存在的任何烷基基团本身可以被卤素、取代或未取代的氨基或羟基取代；并且存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基基团本身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。为了避免疑问，术语“取代的氨基”包括如下定义的基团烷基氨基、取代的烷基氨基、烷基芳基氨基、取代的烷基芳基氨基、芳基氨基、取代的芳基氨基、二烷基氨基和取代的二烷基氨基。
“烷基氨基”是指基团-NHR40，其中R40是C1-C8烷基。
“取代的烷基氨基”是指基团-NHR41，其中R41是C1-C8烷基；并且该烷基基团被卤素、取代或未取代的氨基、羟基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、芳烷基或杂芳烷基取代；并且存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基基团本身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
“烷基芳基氨基”是指基团-NR42R43，其中R42是芳基且R43是C1-C8烷基。
“取代的烷基芳基氨基”是指基团-NR44R45，其中R44是芳基且R45是C1-C8烷基；并且该烷基基团被卤素、取代或未取代的氨基、羟基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、芳烷基或杂芳烷基取代；并且存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基基团本身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、氰基、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
“芳基氨基”指的是基团-NHR46，其中R46选自如本文中定义的C6-C10芳基和5-10元杂芳基。
“取代的芳基氨基”是指基团-NHR47，其中R47独立地选自C6-C10芳基和5-10元杂芳基；并且存在的任何芳基或杂芳基基团本身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、氰基、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
“二烷基氨基”是指基团–NR48R49，其中R48和R49各自独立地选自C1-C8烷基。
“取代的二烷基氨基”是指基团-NR50R51，其中R59和R51各自独立地选自C1-C8烷基；并且该烷基基团的至少一个独立地被卤素、羟基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、芳烷基或杂芳烷基取代；并且存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基基团本身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-4卤代烷基、未取代的C1-C4羟烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
“二芳基氨基”是指基团-NR52R53，其中R52和R53各自独立地选自C6-C10芳基。
“氨基磺酰基”或“磺酰胺基（Sulfonamide）”是指基团-S(O2)NH2。
“取代的氨基磺酰基”或“取代的磺酰胺基”是指基团如-S(O2)N(R54)2，其中各个R548独立地选自：
·H、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基和杂芳烷基；或
·被卤素或羟基取代的C1-C8烷基；或
·C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基或杂芳烷基，其各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代；
条件是至少一个R54不为H。
示例性的“取代的氨基磺酰基”或“取代的磺酰胺基”基团是-S(O2)N(R55)-C1-C8烷基、-S(O2)N(R55)-(CH2)t(C6-C10芳基)、-S(O2)N(R55)-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-S(O2)N(R55)-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-S(O2)N(R55)-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是0至4的整数；各个R55独立地代表H或C1-C8烷基；并且存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基基团本身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指被一个或多个如上定义的芳基基团取代的如上定义的烷基基团。特定的芳烷基或芳基烷基基团是被一个芳基基团取代的烷基基团。
“取代的芳烷基”或“取代的芳基烷基”是指被一个或多个芳基基团取代的如上定义的烷基基团；并且至少一个存在的芳基基团本身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、氰基、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
“芳基”是指通过从母体芳族环体系的单个碳原子上除去一个氢原子衍生的一价芳族烃基团。特别地，芳基是指芳族环结构，单环或多环的，其包括5至12个环成员，更通常为6至10个。当该芳基基团是单环环体系时，其优选含有6个碳原子。典型的芳基基团包括但不限于衍生自以下的基团：醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、䓛、蒄、荧蒽、芴、并六苯、己芬、己搭烯（hexalene）、不对称引达省（as-indacene）、对称引达省（s-indacene）、茚满、茚、萘、并八苯（octacene）、辛芬（octaphene）、辛搭烯（octalene）、卵苯（ovalene）、戊-2,4-二烯、并五苯、戊搭烯（pentalene）、戊芬、苝、非那烯（phenalene）、菲、苉、七曜烯（pleiadene）、芘、皮蒽（pyranthrene）、玉红省（rubicene）、苯并菲（triphenylene）和联三萘（trinaphthalene）。芳基基团特别包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。
“取代的芳基”是指被一个或多个本文中“取代的”的定义中列举的那些基团取代的芳基基团，并特别是指可以任选被1个或多个取代基，例如1至5个取代基，特别是1至3个取代基，特别是1个取代基取代的芳基基团。特别地，“取代的芳基”是指被一个或多个选自卤素、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、氰基、羟基、C1-C8烷氧基和氨基的基团取代的芳基基团。
代表性的取代的芳基的实例包括以下：
。
在这些式中，R56和R57之一可以是氢，并且R56和R57的至少一个各自独立地选自C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、4-10元杂环烷基、烷酰基、C1-C8烷氧基、杂芳氧基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、NR58COR59、NR58SOR59、NR58SO2R59、COO烷基、COO芳基、CONR58R59、CONR58OR59、NR58R59、SO2NR58R59、S-烷基、SO烷基、SO2烷基、S芳基、SO芳基、SO2芳基；或R56和R57可以连接以形成5至8个原子的环状环（饱和或不饱和），并任选含有一个或多个选自N、O或S的杂原子。R60和R61独立地为氢、C1-C8烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、取代的芳基、5-10元杂芳基。
“稠合芳基”是指其环碳中的两个与第二芳基环或与脂族环共有的芳基。
“芳基烷基氧基”是指-O-烷基芳基基团，其中烷基芳基如本文中所定义。
“取代的芳基烷基氧基”是指-O-烷基芳基基团，其中烷基芳基如本文中所定义；并且存在的任何芳基基团本身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、氰基、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-4卤代烷基、未取代的C1-C4羟烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
“叠氮基”是指基团-N3。
“氨基甲酰基”或“酰胺基”是指基团-C(O)NH2。
“取代的氨基甲酰基”或“取代的酰胺基”是指基团-C(O)N(R62)2，其中各个R62独立地为：
·H、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基和杂芳烷基；或
·被卤素或羟基取代的C1-C8烷基；或
·C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基或杂芳烷基，其各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代；
条件是至少一个R62不为H。
示例性的“取代的氨基甲酰基”基团是-C(O)NR64-C1-C8烷基、-C(O)NR64-(CH2)t(C6-C10芳基)、-C(O)N64-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-C(O)NR64-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-C(O)NR64-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是0至4的整数，各个R64独立地代表H或C1-C8烷基，并且存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基基团本身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
“羧基”是指基团-C(O)OH。
“环烷基”是指具有3至10个碳原子的环状非芳族烃基团。此类环烷基基团包括例如单环结构，如环丙基、环丁基、环戊基和环辛基。
“取代的环烷基”是指被一个或多个本文中“取代的”的定义中列举的那些基团取代的如上定义的环烷基基团，并特别是指具有1个或多个取代基，例如1至5个取代基，特别是1至3个取代基，特别是1个取代基的环烷基基团。
“氰基”是指基团-CN。
“卤代”或“卤素”是指氟（F）、氯（Cl）、溴（Br）和碘（I）。特定的卤代基团是氟或氯。
“杂”当用于描述化合物或存在于化合物上的基团时指的是该化合物或基团中的一个或多个碳原子已经被氮、氧或硫杂原子替代。“杂”可应用于任何上述烃基基团，如烷基，例如杂烷基，环烷基，例如杂环烷基，芳基，例如杂芳基，环烯基，例如杂环烯基，以及具有1至5个，特别是1至3个杂原子的类似物。
“杂芳基”指的是包含一个或多个杂原子和5至12个环成员，更通常5至10个环成员的单环或多环的芳族环结构。杂芳基基团可以是例如五元或六元单环环或由稠合的五元和六元环或两个稠合的六元环或作为进一步的实例的两个稠合的五元环所构成的双环结构。各个环可以含有最多四个通常选自氮、硫和氧的杂原子。通常，杂芳基环将含有最多4个杂原子，更通常最多3个杂原子，更通常最多2个，例如单个杂原子。在一个实施方案中，杂芳基环含有至少一个环氮原子。杂芳基环中的氮原子可以是碱性的，如在咪唑或吡啶的情况下，或基本上非碱性的，如在吲哚或吡咯氮的情况下。通常，存在于杂芳基基团（包括该环的任何氨基取代基）中的碱性氮原子的数量将小于五。五元单环杂芳基基团的实例包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、噁唑、噁二唑、噁三唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡唑、三唑和四唑基团。六元单环杂芳基基团的实例包括但不限于吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶和三嗪。含有与另一个五元环稠合的五元环的双环杂芳基基团的特定实例包括但不限于咪唑并噻唑和咪唑并咪唑。含有与五元环稠合的六元环的双环杂芳基基团的特定实例包括但不限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、异苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、异吲哚酮、吲嗪、吲哚啉、异吲哚啉、嘌呤（例如腺嘌呤、鸟嘌呤）、吲唑、吡唑并嘧啶、三唑并嘧啶、苯并二氧杂环戊烯和吡唑并吡啶基团。含有两个稠合的六元环的双环杂芳基基团的特定实例包括但不限于喹啉、异喹啉、色满、硫代色满、苯并吡喃、异苯并吡喃、色满、异色满、苯并二噁烷、喹嗪、苯并噁嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、酞嗪、萘啶和蝶啶基团。特定的杂芳基基团是衍生自噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑和吡嗪的那些。
代表性杂芳基的实例包括以下：
其中各个Y选自羰基、N、NR65、O和S；并且R65独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基。
代表性的具有杂原子、含取代的芳基的实例包括以下：
其中各个W选自C(R66)2、NR66、O和S；并且各个Y选自羰基、NR66、O和S；并且R66独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基。
如本文中所用的术语“杂环烷基”是指4-10元的、稳定的杂环非芳族环和/或包括与其稠合的含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的环。稠合的杂环环体系可以包括碳环环，并且仅需包括一个杂环环。杂环环的实例包括但不限于吗啉、哌啶（例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基）、吡咯烷（例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基）、吡咯烷酮、吡喃（2H-吡喃或4H-吡喃）、二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑、四氢呋喃、四氢噻吩、二氧杂环己烷、四氢吡喃（例如4-四氢吡喃基）、咪唑啉、咪唑烷酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪如N-甲基哌嗪。进一步的实例包括硫代吗啉及其S-氧化物和S,S-二氧化物（特别是硫代吗啉）。再进一步的实例包括吖丁啶、哌啶酮、哌嗪酮和N-烷基哌啶如N-甲基哌啶。杂环烷基基团的特定实例显示在下面的说明性实例中：
其中各个W选自CR67、C(R67)2、NR67、O和S；并且各个Y选自NR67、O和S；并且R67独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基，这些杂环烷基环可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：酰基、酰氨基、酰氧基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基（氨基甲酰基或酰胺基）、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、卤素、羟基、酮基、硝基、硫醇基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O)2-烷基和-S(O)2-芳基。取代基团包括羰基或硫代羰基，其提供例如内酰胺和脲衍生物。
“羟基”是指基团-OH。
“硝基”是指基团-NO2。
“取代的”是指其中一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同的（一个或多个）取代基替代的基团。典型的取代基可以选自：
卤素、-R68、-O-、=O、-OR68、-SR68、-S-、=S、-NR68R69、=NR68、-CCl3、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R68、-OS(O2)O-、-OS(O)2R68、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR68)(O-)、-OP(O)(OR68)(OR69)、-C(O)R68、-C(S)R68、-C(O)OR68、-C(O)NR68R69、-C(O)O-、-C(S)OR68、-NR70C(O)NR68R69、-NR70C(S)NR68R69、-NR71C(NR70)NR68R69和-C(NR70)NR68R69；
其中R68、R69、R70和R71各自独立地为：
·氢、C1-C8烷基、C6-C10芳基、芳烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、杂芳烷基；或
·被卤素或羟基取代的C1-C8烷基；或
·C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10环烷基或4-10元杂环烷基，其各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
在一个特定实施方案中，取代的基团被一个或多个取代基取代，特别是被1至3个取代基取代，特别是被一个取代基取代。
在进一步的特定实施方案中，一个或多个取代基基团选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR72SO2R73、-SO2NR73R72、-C(O)R73、-C(O)OR73、-OC(O)R73、-NR72C(O)R73、-C(O)NR73R72、-NR73R72、-(CR72R72)mOR72，其中，各个R73独立地选自H、C1-C8烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是0至4的整数；并且
·存在的任何烷基基团本身可以被卤素或羟基取代；并且
·存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基基团本身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。各个R''独立地代表H或C1-C6烷基。
“取代的硫烷基”是指基团-SR74，其中R74选自：
·C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基和杂芳烷基；或
·被卤素、取代或未取代的氨基或羟基取代的C1-C8烷基；或
·C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基或杂芳烷基，其各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
示例性的“取代的硫烷基”基团是-S-(C1-C8烷基)和-S-(C3-C10环烷基)、-S-(CH2)t(C6-C10芳基)、-S-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-S-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-S-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t为0至4的整数，并且存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基基团本身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。术语“取代的硫烷基”包括如下文定义的基团“烷基硫烷基”或“烷硫基（alkylthio）”、“取代的烷硫基”或“取代的烷基硫烷基”、“环烷基硫烷基”或“环烷硫基”、“取代的环烷基硫烷基”或“取代的环烷硫基”、“芳基硫烷基”或“芳硫基”以及“杂芳基硫烷基”或“杂芳硫基”。
“烷硫基”或“烷基硫烷基”是指基团-SR75，其中R75是C1-C8烷基或如本文中定义的基团。代表性实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基和丁硫基。
“取代的烷硫基”或“取代的烷基硫烷基”是指基团-SR76，其中R76是C1-C8烷基，被卤素、取代或未取代的氨基或羟基取代。
“环烷硫基”或“环烷基硫烷基”是指基团-SR77，其中R77是C3-C10环烷基或如本文中定义的基团。代表性实例包括但不限于环丙硫基、环己硫基和环戊硫基。
“取代的环烷硫基”或“取代的环烷基硫烷基”是指基团-SR78，其中R78是C3-C10环烷基，被卤素、取代或未取代的氨基或羟基取代。
“芳硫基”或“芳基硫烷基”是指基团-SR79，其中R79是如本文中定义的C6-C10芳基基团。
“杂芳硫基”或“杂芳基硫烷基”是指基团-SR80，其中R80是如本文中定义的5-10元杂芳基基团。
“取代的亚磺酰基”是指基团-S(O)R81，其中R81选自：
·C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基和杂芳烷基；或
·被卤素、取代或未取代的氨基或羟基取代的C1-C8烷基；或
·C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基或杂芳烷基，其各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
示例性的“取代的亚磺酰基”基团是-S(O)-(C1-C8烷基)和-S(O)-(C3-C10环烷基)、-S(O)-(CH2)t(C6-C10芳基)、-S(O)-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-S(O)-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-S(O)-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t为0至4的整数，并且存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基基团本身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。术语取代的亚磺酰基包括如本文中定义的基团“烷基亚磺酰基”、“取代的烷基亚磺酰基”、“环烷基亚磺酰基”、“取代的环烷基亚磺酰基”、“芳基亚磺酰基”和“杂芳基亚磺酰基”。
“烷基亚磺酰基”是指基团-S(O)R82，其中R82是如本文中定义的C1-C8烷基基团。代表性实例包括但不限于甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基和丁基亚磺酰基。
“取代的烷基亚磺酰基”是指基团-S(O)R83，其中R83是如本文中定义的C1-C8烷基基团，被卤素、取代或未取代的氨基或羟基取代。
“环烷基亚磺酰基”是指基团-S(O)R84，其中R84是C3-C10环烷基或如本文中定义的基团。代表性实例包括但不限于环丙基亚磺酰基、环己基亚磺酰基和环戊基亚磺酰基。示例性的“环烷基亚磺酰基”基团是S(O)-C3-C10环烷基。
“取代的环烷基亚磺酰基”是指基团-S(O)R85，其中R85是C3-C10环烷基，被卤素、取代或未取代的氨基或羟基取代。
“芳基亚磺酰基”是指基团-S(O)R86，其中R86是如本文中定义的C6-C10芳基基团。
“杂芳基亚磺酰基”是指基团-S(O)R87，其中R87是如本文中定义的5-10元杂芳基基团。
“取代的磺酰基”是指基团-S(O)2R88，其中R88选自：
·C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基和杂芳烷基；或
·被卤素、取代或未取代的氨基或羟基取代的C1-C8烷基；或
·C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基或杂芳烷基，其各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
示例性的“取代的磺酰基”基团是-S(O)2-(C1-C8烷基)和-S(O)2-(C3-C10环烷基)、-S(O)2-(CH2)t(C6-C10芳基)、-S(O)2-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-S(O)2-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-S(O)2-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t为0至4的整数，并且存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基基团本身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。术语取代的磺酰基包括基团烷基磺酰基、取代的烷基磺酰基、环烷基磺酰基、取代的环烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基磺酰基。
“烷基磺酰基”是指基团-S(O)2R89，其中R89是如本文中定义的C1-C8烷基基团。代表性实例包括但不限于甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基和丁基磺酰基。
“取代的烷基磺酰基”是指基团-S(O)2R90，其中R90是如本文中定义的C1-C8 烷基基团，被卤素、取代或未取代的氨基或羟基取代。
“环烷基磺酰基”是指基团-S(O)2R91，其中R91是C3-C10环烷基或如本文中定义的基团。代表性实例包括但不限于环丙基磺酰基、环己基磺酰基和环戊基磺酰基。
“取代的环烷基磺酰基”是指基团-S(O)2R92，其中R92是C3-C10环烷基，被卤素、取代或未取代的氨基或羟基取代。
“芳基磺酰基”是指基团-S(O)2R93，其中R93是如本文中定义的C6-C10芳基基团。
“杂芳基磺酰基”是指基团-S(O)2R94，其中R94是如本文中定义的5-10元杂芳基基团。
“磺基”或“磺酸”是指基团如-SO3H。
“取代的磺基”或“磺酸酯”是指基团-S(O)2OR95，其中R95 选自：
·C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基和杂芳烷基；或
·被卤素、取代或未取代的氨基或羟基取代的C1-C8烷基；或
·C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基或杂芳烷基，其各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
示例性的“取代的磺基”或“磺酸酯”基团是-S(O)2-O-(C1-C8烷基)和-S(O)2-O-(C3-C10环烷基)、-S(O)2-O-(CH2)t(C6-C10芳基)、-S(O)2-O-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-S(O)2-O-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-S(O)2-O-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t为0至4的整数，并且存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基基团本身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
“硫醇基”是指基团-SH。
“氨基羰基氨基”是指基团-NR96C(O)NR96R96，其中各个R96独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基和杂芳烷基，如本文中定义的那样；或其中两个R96基团当与同一个N连接时连接以形成亚烷基基团。
“双环芳基”是指通过从母体双环芳族环体系的单个碳原子上除去一个氢原子所衍生的一价芳族烃基团。典型的双环芳基基团包括但不限于衍生自茚满、茚、萘、四氢萘等等的基团。特别地，芳基基团包含8至11个碳原子。
“双环杂芳基”是指通过从母体双环杂芳族环体系的单个原子上除去一个氢原子所衍生的一价双环杂芳族基团。典型的双环杂芳基基团包括但不限于衍生自以下的基团：苯并呋喃、苯并咪唑、苯并吲唑、苯并二氧杂环已烷、苯并吡喃、色满、噌啉、酞嗪、吲哚、吲哚啉、吲嗪、异苯并呋喃、异苯并吡喃、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、苯并噻唑、苯并噁唑、萘啶、苯并噁二唑、蝶啶、嘌呤、苯并吡喃、苯并吡嗪、吡啶并嘧啶、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、苯并吗啡烷（benzomorphan）、四氢异喹啉、四氢喹啉等等。优选地，双环杂芳基基团为9-11元双环杂芳基，5-10元杂芳基是特别优选的。特定的双环杂芳基基团是衍生自苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噻唑、吲哚、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、苯并噁唑和苯并二氧杂环己烷的那些。
“本发明的化合物”和等效表达指的是涵盖了如前文中所述的化合物，特别是如本文中列举和/或描述的任一式的化合物，其表达包括前药、可药用盐和溶剂合物，例如水合物，在上下文允许时。类似地，提及中间体，无论它们本身是否要求保护，意味着涵盖其盐和溶剂合物，在上下文允许时。
“环烷基烷基”是指其中环烷基基团取代了烷基基团的氢原子的基团。典型的环烷基烷基基团包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环辛基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、环己基乙基、环庚基乙基和环辛基乙基等等。
“杂环烷基烷基”是指其中杂环烷基基团取代了烷基基团的氢原子的基团。典型的杂环烷基烷基基团包括但不限于吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、吡咯烷基乙基、哌啶基乙基、哌嗪基乙基、吗啉基乙基等等。
“环烯基”是指具有3至10个碳原子和具有单一环状环或多个稠合环并具有至少一个和特别是1至2个烯属不饱和的位点的环状烃基基团，所述稠合环包括稠合和桥连的环体系。此类环烯基基团包括例如单一环结构如环己烯基、环戊烯基、环丙烯基等等。
“取代的环烯基”是指在本文中“取代的”的定义中列举的那些基团，并特别是指具有1个或多个取代基，例如1至5个取代基，特别是1至3个取代基的环烯基基团，所述取代基选自酰基、酰氨基、酰氧基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、羟基、酮基、硝基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫酮基、硫醇基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2-和芳基-S(O)2-。
“稠合的环烯基”是指其环碳原子中的两个与第二脂族或芳族环共有并且其烯属不饱和经定位以赋予该环烯基环芳香性的的环烯基。
“乙烯基”是指取代或未取代的-(C=C)-。
“亚乙基”是指取代或未取代的-(C-C)-。
“乙炔基”是指-(C≡C)-。
“氢键供体”基团是指含有O-H或N-H官能的基团。“氢键供体”基团的实例包括-OH、-NH2和-NH-R97，并且其中R97是烷基、酰基、环烷基、芳基或杂芳基。
“二羟基磷酰基”是指基团-PO(OH)2。
“取代的二羟基磷酰基”是指在本文中“取代的”的定义中列举的那些基团，并特别是指其中羟基基团的一个或两个被取代的二羟基磷酰基基团。合适的取代基在下文中详细描述。
“氨基羟基磷酰基”是指基团–PO(OH)NH2。
“取代的氨基羟基磷酰基”是指在本文中“取代的”的定义中列举的那些基团，并特别是指其中氨基基团被一个或两个取代基取代的氨基羟基磷酰基。合适的取代基在下文中详细描述。在某些实施方案中，羟基基团也可以被取代。
“含氮的杂环烷基”基团指的是含有至少一个氮原子的4至7元非芳族环状基团，例如但不限于吗啉、哌啶（例如2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基）、吡咯烷（例如2-吡咯烷基和3-吡咯烷基）、吖丁啶、吡咯烷酮、咪唑啉、咪唑烷酮、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪如N-甲基哌嗪。特定实例包括吖丁啶、哌啶酮和哌嗪酮。
“硫酮基”是指基团=S。
有机合成领域中的普通技术人员将认识到，在稳定的、化学上可行的杂环环中杂原子的最大数量（无论其是芳族或非芳族的）由环的尺寸、不饱和度和杂原子的化合价来确定。通常，杂环环可以具有一至四个杂原子，只要该杂环环在化学上可行且稳定。
“可药用”指的是由联邦或州政府的管理机构或美国之外的国家中的相应机构批准或可批准的，或在美国药典或其它公认的药典中列举用于动物，更特别用于人类的。
“可药用盐”是指可药用的并具有母体化合物的所需药理活性的本发明的化合物的盐。特别地，此类盐是无毒的，并可以是无机或有机酸加成盐和碱加成盐。具体而言，此类盐包括：（1）酸加成盐，用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等形成；或用有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等等形成；或（2）当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代时形成的盐；或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等等配位时形成的盐。盐进一步包括（仅作为举例）钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等等；并且当该化合物含有碱性官能时，无毒的有机或无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等等。术语“可药用阳离子”是指酸性官能团的可接受的阳离子抗衡离子。此类阳离子例如钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵阳离子等等。
“可药用媒介物”是指与本发明的化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。
“前药”是指具有可裂解基团并在体内通过溶剂解或在生理条件下变成具有药物活性的本发明的化合物的化合物，包括本发明的化合物的衍生物。此类实例包括但不限于胆碱酯衍生物等等、N-烷基吗啉酯等等。
“溶剂合物”是指通常通过溶剂解反应与溶剂缔合的化合物形式。这种物理缔合包括氢键合。常规溶剂包括水、乙醇、乙酸等等。本发明的化合物可以例如以结晶形式制备，或可以溶剂合或水合。合适的溶剂合物包括可药用的溶剂合物，如水合物，并进一步包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。在某些情况下，溶剂合物能够分离，例如当在结晶固体的晶格中并入一种或多种溶剂分子时。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
“对象”包括人类。术语“人类”、“患者”和“对象”在本文中可互换使用。
“治疗有效量”指的是当施用于对象以便治疗疾病时足以实现对该疾病的这样的治疗的化合物的量。“治疗有效量”可以随着所述化合物、疾病及其严重程度、以及待治疗的对象的年龄、体重等等而不等。
“防止”或“预防”是指在疾病发作前降低患上或发展疾病或病症（即导致该疾病的至少一种临床症状并未在可能暴露于致病药物或易患该疾病的对象中发展）的风险。
术语“预防治疗”涉及“预防”，并且是指其目的在于预防而非治疗或治愈疾病的措施或程序。预防措施的非限制性实例可以包括施用疫苗；向因例如固定术（immobilization）处在血栓形成风险下的医院患者施用低分子量肝素；以及在访问疟疾流行或感染疟疾风险很高的地区之前施用抗疟疾药如氯喹。
任何疾病或病症的“治疗（Treating）”或“治疗（treatment）”在一个实施方案中指的是改善该疾病或病症（即阻止该疾病或减轻其至少一种临床症状的表现、程度或严重性）。在另一实施方案中，“治疗”是指改善至少一种生理参数，其可能无法由对象辨别。在再一实施方案中，“治疗”是指在物理上（例如稳定可辨别的症状）和/或生理上（例如稳定生理参数）调节疾病或病症。在进一步的实施方案中，“治疗”涉及延缓疾病的进展。
“本发明的化合物”和等效的表达指的是涵盖如上文所述的式的化合物，该表达包括前药、可药用盐和溶剂合物，例如水合物（在上下文允许的情况下）。类似地，提及中间体，无论它们本身是否要求保护，指的是包括它们的盐和溶剂合物（在上下文允许的情况下）。
当在本发明中提到范围时，例如但不限于，C1-C8烷基，提及该范围应理解为表达了所述范围内的每个成员。
本发明的化合物的其它衍生物在其酸和酸衍生物形式下均具有活性，但是在酸敏感形式中通常在哺乳动物生物体内提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优势（参见Bundgard, H., Design of Prodrugs, 第7-9、21-24页, Elsevier, Amsterdam 1985）。前药包括本领域从业者公知的酸衍生物，例如通过母体酸与合适的醇的反应制备的酯，或通过母体酸化合物与取代或未取代的胺的反应制备的酰胺，或酸酐，或混合酸酐。衍生自本发明的化合物上的酸性侧基的简单的脂族或芳族酯、酰胺和酸酐是特定的前药。在一些情况下，合意的是制备双酯类型的前药如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。特别是本发明的化合物的C1至C8烷基、C2-C8烯基、芳基、C7-C12取代的芳基和C7-C12芳基烷基酯。
如本文中所用的术语“同位素变体”是指在一个或多个构成这样的化合物的原子处含有非天然比例的同位素的化合物。例如，化合物的“同位素变体”可以含有一种或多种非放射性同位素，例如氘（2H或D）、碳-13（13C）、氮-15（15N）等等。要理解的是，在进行此类同位素取代的化合物中，下列原子（当存在时）可能不同，以使得例如任何氢可以是2H/D，任何碳可以是13C，或任何氮可以是15N，并且此类原子的存在和替换可以在本领域的技术范围内来确定。同样，在例如其中所得化合物可用于药物和/或底物组织分布研究的情况下，本发明可以包括用放射性同位素制备同位素变体。考虑到它们并入的容易度和即时可用的检测装置，放射性同位素氚（即3H）和碳-14（即14C）特别可用于此目的。此外，可以制备用发射正电子的同位素如11C、18F、15O和13N来取代的化合物，并可用于正电子发射断层扫描（PET）研究以便检查底物受体占用率。
本文中提供的化合物的所有同位素变体，具有或不具有放射性，意在被涵盖在本发明的范围内。
还要理解的是，具有相同分子式但是性质或其原子的键合顺序或其原子在空间中的布置不同的化合物称为“异构体”。其原子在空间中的布置不同的异构体称为“立体异构体”。
并非彼此的镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，是彼此的非重叠镜像的那些称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，其与四个不同的基团键合，一对对映异构体是可能的。对映异构体可以通过其不对称中心的绝对构型来表征，并通过Cahn和Prelog的R-和S-排序规则来描述，或通过其中分子旋转偏振光平面的方式来描述，并指定为右旋或左旋（即分别指定为(+)或(-)-异构体）。手性化合物可以作为单独的对映异构体或作为其混合物存在。含有等比例的对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。
“互变异构体”指的是作为特定化合物结构的可互换形式并且在氢原子和电子的置换方面不同的化合物。由此，两种结构可能通过π电子和原子（通常为H）的移动处于平衡状态。例如，烯醇和酮是互变异构体，因为它们通过用酸或碱处理快速地相互转化。互变异构现象的另一个实例是苯基硝基甲烷的酸-和硝基-形式，其同样通过用酸或碱处理来形成。
互变异构形式可能与实现相关化合物的最佳化学反应性和生物活性相关。
如本文中所用，纯对映异构化合物基本不含该化合物的其它对映异构体或立体异构体（即对映异构过量）。换句话说，化合物的“S”形式基本不含该化合物的“R”形式，并且由此处于“R形式”的对映异构过量。术语“对映异构纯”或“纯对映异构体”表示该化合物包含超过75重量%、超过80重量%、超过85重量%、超过90重量%、超过91重量%、超过92重量%、超过93重量%、超过94重量%、超过95重量%、超过96重量%、超过97重量%、超过98重量%、超过98.5重量%、超过99重量%、超过99.2重量%、超过99.5重量%、超过99.6重量%、超过99.7重量%、超过99.8重量%或超过99.9重量%的该对映异构体。在某些实施方案中，该重量基于化合物的所有对映异构体或立体异构体的总重量。
如本文中所用并且除非另行说明，术语“对映异构纯的R-化合物”是指至少大约80重量%的R-化合物和最多大约20重量%的S-化合物、至少大约90重量%的R-化合物和最多大约10重量%的S-化合物、至少大约95重量%的R-化合物和最多大约5重量%的S-化合物、至少大约99重量%的R-化合物和最多大约1重量%的S-化合物、至少大约99.9重量%的R-化合物或最多大约0.1重量%的S-化合物。在某些实施方案中，该重量基于化合物的总重量。
如本文中所用并且除非另行说明，术语“对映异构纯的S-化合物”或“S-化合物”是指至少大约80重量%的S-化合物和最多大约20重量%的R-化合物、至少大约90重量%的S-化合物和最多大约10重量%的R-化合物、至少大约95重量%的S-化合物和最多大约5重量%的R-化合物、至少大约99重量%的S-化合物和最多大约1重量%的R-化合物或至少大约99.9重量%的S-化合物和最多大约0.1重量%的R-化合物。在某些实施方案中，该重量基于化合物的总重量。
在本文中提供的组合物中，对映异构纯的化合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物或前药可以与其它活性或钝性成分一起存在。例如，包含对映异构纯的R-化合物的药物组合物可以包含例如大约90%的赋形剂和大约10%的对映异构纯的R-化合物。在某些实施方案中，此类组合物中的对映异构纯的R-化合物可以例如包含该化合物总重量的至少大约95重量%的R-化合物和最多大约5重量%的S-化合物。例如，包含对映异构纯的S-化合物的药物组合物可以包含例如大约90%的赋形剂和大约10%的对映异构纯的S-化合物。在某些实施方案中，此类组合物中的对映异构纯的S-化合物可以例如包含该化合物总重量的至少大约95重量%的S-化合物和最多大约5重量%的R-化合物。在某些实施方案中，活性成分可以几乎不用或不用赋形剂或载体来配制。
本发明的化合物可能具有一个或多个不对称中心；此类化合物因此可以作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或作为其混合物制得。
除非另行说明，说明书和权利要求书中特定化合物的描述或命名旨在包括其单独的对映异构体及混合物，外消旋或其它。确定立体化学和分离立体异构体的方法在本领域中是公知的。
化合物及其制备方法
在某些方法，本发明提供了可用作制备西他列汀的中间体的某些新型化合物。在附加方面，本发明包括此类中间体在制备西他列汀中的用途。在另外的附加方面，本发明提供了制备西他列汀的新型方法。
在某些方面，本发明提供了可用于制备西他列汀及其可药用盐的某些中间体。
在特定方面，本发明提供了制备式I的中间体化合物：
或其盐的方法；其中
各个R1和R2独立地为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的环烷基、-C(O)-R3、-C(O)-OR3、-O-C(O)-R3、-S(O)2-R3、-Si(R3)3和-O-Si(R3)3；各个R3独立地选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；
或R1与R2连接在一起形成杂环；并且波纹键代表该化合物为R-、S-或外消旋形式；
其中该方法包括以下步骤：
A1）提供了式II的中间体化合物：
A2）使式II的中间体化合物与式III的迈克尔供体反应：
其中R1和R2如上所述；
以获得式I的中间体化合物。
在一个实施方案中，R1和R2各自为H。
在另一实施方案中，R1和R2各自为H、Me、苄基、-C(O)-O-苄基、-C(O)-O-t-Bu、-Si(Me)3-CH(Me)-Ph或-CH(Me)-萘基。
在另一实施方案中，R1为H；并且R2为叔丁基、取代或未取代的苄基、-CH(Me)-Ph或取代或未取代的苯基。
在另一实施方案中，R1为H；并且R2为-CH(Me)-Ph。
在另一实施方案中，R1为H；并且R2为-CH(Me)-萘基。
在另一实施方案中，R1为H；并且R2为-CH(Me)-萘-2-基。
在另一实施方案中，R1为H；并且R2为4-甲氧基苯基。
在另一实施方案中，R1为H；并且R2为甲氧基、苄氧基、苯氧基或甲硅烷氧基。
在另一实施方案中，R1为H；并且R2为甲苯磺酰氧基[-S(O)2-(4-甲基苯基)]。
在另一实施方案中，R1为H；并且R2为-C(O)-O-苄基或-C(O)-O-t-Bu。
在一个实施方案中，迈克尔供体选自氨、二甲胺、氨基甲酸叔丁酯、O-甲基羟胺、苄胺、对甲氧基苄胺、3,4-二甲氧基苄胺、对甲氧基苯胺、甲苯磺酰亚胺（tosylamine）、氨基甲酸苄酯、二苄胺、萘胺、O-苄基羟胺、O-苯基羟胺、二苯甲基胺、甲基苯基胺、N-z-甲基苄胺、N-苄基-1-苯乙胺、六甲基二硅氮烷、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂、1,1,3,3-四甲基二硅氮烷、1,1,3,3-四甲基-1,3-二苯基硅氮烷、O-(三甲基甲硅烷基)羟胺、(S)-1-(萘-2-基)乙胺、(R)-1-(萘-2-基)乙胺和N,O-双(三甲基甲硅烷基)羟胺。
在一个实施方案中，迈克尔试剂以相对于式XI的化合物为1.01至3.0当量、1.1至2.0当量或1.2至1.7当量的量存在。
在一个实施方案中，步骤A2）在不存在溶剂的情况下发生。
在另一实施方案中，步骤A2）在溶剂的存在下发生。
在另一实施方案中，步骤A2）在溶剂中发生，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、二乙醚、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及其组合。
在另一实施方案中，步骤A2）在质子溶剂中发生。
在另一实施方案中，步骤A2）在质子溶剂中发生，所述质子溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、三氟乙醇、六氟-2-丙醇、戊醇及其组合。
在一个特定实施方案中，步骤A2）在水中发生。
在一个实施方案中，步骤A2）在迈克尔反应或迈克尔加成条件下发生。
在一个实施方案中，步骤A2）发生1至100小时、5至50小时或6至48小时。
在一个实施方案中，步骤A2）在50℃至100℃、60℃至90℃、60℃至80℃、60℃至70℃或大约60℃下发生。
在一个特定实施方案中，步骤A2）在大约20℃至80℃下发生。
在一个实施方案中，步骤A2）在不存在催化剂的情况下发生。
在另一实施方案中，步骤A2）在催化剂的存在下发生。
在另一实施方案中，步骤A2）在催化剂的存在下发生；并且该催化剂是过渡金属催化剂。
在另一实施方案中，步骤A2）在催化剂的存在下发生；并且该催化剂选自铜化合物、铟化合物、铁化合物、锰化合物、铈化合物、铋化合物、钪化合物、镱化合物、钇化合物、锡化合物和钒化合物。在一个特定实施方案中，该催化剂选自乙酸铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)、溴化铜(II)、氯化铟(III)、三氟甲磺酸钪(III)、氯化铁(III)和乙酰丙酮钒(III)。
在另一实施方案中，该催化剂以相对于式II的化合物为2-25摩尔%、4-20摩尔%或8-15摩尔%的量存在。
在另一实施方案中，步骤A2）在催化剂的存在下发生；并且该催化剂是过渡金属催化剂；并且在碱的存在下发生。
在另一实施方案中，步骤A2）在催化剂的存在下发生；并且该催化剂是过渡金属催化剂；并且在不存在碱的情况下发生。
在另一实施方案中，步骤A2）在催化剂的存在下发生；并且该催化剂是过渡金属催化剂；并且在碱的存在下发生；并且该碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、乙酸钾、乙酸钠及其任意组合。
在另一实施方案中，步骤A2）在酸的存在下发生。
在另一实施方案中，步骤A2）在酸的存在下发生；并且该酸是路易斯酸或布朗斯台德酸。
在另一实施方案中，步骤A2）在手性有机催化剂的存在下发生。
在一个实施方案中，步骤A2）在助催化剂的存在下发生。
在另一实施方案中，步骤A2）在助催化剂的存在下发生；并且该助催化剂是氟化醇或其组合。
在另一实施方案中，步骤A2）在表面活性剂的存在下发生。
在另一实施方案中，该方法用于制备西他列汀或西他列汀的盐。
在另一方面，本发明提供了制备式IV的西他列汀的可药用盐：
或其溶剂合物或多晶型物的立体选择性方法；其中HX是可药用酸；所述方法包括以下步骤：
B1）使式II的化合物或其异构体：
与式III的迈克尔供体反应：
其中各个R1和R2为H；或R1为H，并且R2为叔丁基、1,1,1-三苯基甲基或-C(O)-O-t-Bu；
以形成根据式Va和Vb的异构体的混合物：
B2）从异构体的混合物中分离式Vb的化合物；
B3）使式Vb的化合物与HX反应以产生式IV的西他列汀的可药用盐或其溶剂合物或多晶型物。
在又一方面，本发明提供了制备式IV的西他列汀的可药用盐：
或其溶剂合物或多晶型物的立体选择性方法；其中HX是可药用酸；所述方法包括以下步骤：
C1）使式II的化合物或其异构体：
与式III的迈克尔供体反应：
其中R1为H，并且R2为取代或未取代的苄基、-C(O)-O-苄基、-CH(Me)-Ph、-CH(Me)-萘-2-基或-CH(Ph)-C(O)OR4a、-CH(Ph)-C(O)NR4aR4b；各个R4a和R4b独立地为H、取代或未取代的烷基、苄基或取代或未取代的环烷基；或R1与R2连接在一起形成杂环；并且Ph为取代或未取代的苯基；
以形成根据式Va和Vb的异构体的混合物：
C2）从异构体的混合物中分离式Vb的化合物；
C3）使式Vb的化合物与HX反应以获得式VI的盐：
C4）氢解式VI的化合物或其溶剂合物或多晶型物；以产生式IV的西他列汀的可药用盐或其溶剂合物或多晶型物。
在一个实施方案中，R1为H；并且R2为苄基或-C(O)-O-苄基。
在一个实施方案中，R4a为H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
在一个实施方案中，R4b为H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
在另一实施方案中，各个R4a和R4b为H；并且Ph为未取代的苯基。
在一个实施方案中，迈克尔供体是
Ph为取代或未取代的苯基，R5为取代或未取代的烷基、-CONR4aR4b或-COOR4a；并且R4a、R4b和Ph如本文中所述。
在一个实施方案中，迈克尔供体是(S)-1-(萘-2-基)乙胺或(R)-1-(萘-2-基)乙胺。
在另一实施方案中，迈克尔供体是VIIa；并且步骤A2）或C1）产生根据式VIIIa和VIIIb的异构体的混合物：
。
在另一实施方案中，迈克尔供体是VIIb；并且步骤A2）或C1）产生根据式IXa和IXb的异构体的混合物：
。
在另一实施方案中，迈克尔供体是VIIa；并且步骤C3）产生根据式Xa的化合物：
。
在另一实施方案中，迈克尔供体是VIIb；并且步骤C3）产生根据式Xb的化合物：
。
在一个实施方案中，R5为取代或未取代的烷基。
在另一实施方案中，R5为未取代的烷基或羟烷基。
在另一实施方案中，R5为Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、羟甲基或羟乙基。
在另一实施方案中，R5为-COOH。
在另一实施方案中，R5为-COOMe或-COOEt。
在另一实施方案中，R5为-CONH2。
在一个实施方案中，步骤B1）或C1）在不存在溶剂的情况下发生。
在另一实施方案中，步骤B1）或C1）在溶剂的存在下发生。
在另一实施方案中，步骤B1）或C1）在溶剂中发生，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、二乙醚、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及其组合。
在另一实施方案中，步骤B1）或C1）在质子溶剂中发生。
在另一实施方案中，步骤B1）或C1）在质子溶剂中发生，所述质子溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、三氟乙醇、六氟-2-丙醇、戊醇及其组合。
在另一实施方案中，步骤B1）或C1）在水中发生。
在另一实施方案中，步骤B1）或C1）在迈克尔反应或迈克尔加成条件下发生。
在另一实施方案中，步骤B1）或C1）发生1至100小时、5至50小时或6至48小时。
在另一实施方案中，步骤B1）或C1）在50℃至100℃、60℃至90℃、60℃至80℃、60℃至70℃或大约60℃下发生。
在另一实施方案中，步骤B1）或C1）在大约20℃至80℃下发生。
在另一实施方案中，步骤B1）或C1）在不存在催化剂的情况下发生。
在另一实施方案中，步骤B1）或C1）在催化剂的存在下发生。
在另一实施方案中，步骤B1）或C1）在催化剂的存在下发生；并且该催化剂是过渡金属催化剂。
在另一实施方案中，步骤B1）或C1）在催化剂的存在下发生；并且该催化剂选自铜化合物、铟化合物、铁化合物、锰化合物、铈化合物、铋化合物、钪化合物、镱化合物、钇化合物、锡化合物和钒化合物。在一个特定实施方案中，该催化剂选自乙酸铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)、溴化铜(II)、氯化铟(III)、三氟甲磺酸钪(III)、氯化铁(III)和乙酰丙酮钒(III)。
在另一实施方案中，该催化剂以相对于式II的化合物为2-25摩尔%、4-20摩尔%或8-15摩尔%的量存在。
在另一实施方案中，步骤B1）或C1）在催化剂的存在下发生；并且该催化剂是过渡金属催化剂；并且在碱的存在下发生。
在另一实施方案中，步骤B1）或C1）在催化剂的存在下发生；并且该催化剂是过渡金属催化剂；并且在不存在碱的情况下发生。
在另一实施方案中，步骤B1）或C1）在催化剂的存在下发生；并且该催化剂是过渡金属催化剂；并且在碱的存在下发生；并且该碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、乙酸钾、乙酸钠及其任意组合。
在另一实施方案中，步骤B1）或C1）在酸的存在下发生。
在另一实施方案中，步骤B1）或C1）在酸的存在下发生；并且该酸是路易斯酸或布朗斯台德酸。
在另一实施方案中，步骤B1）或C1）在手性有机催化剂的存在下发生。
在另一实施方案中，步骤B1）或C1）在助催化剂的存在下发生。
在另一实施方案中，步骤B1）或C1）在助催化剂的存在下发生；并且该助催化剂是氟化醇或其组合。
在另一实施方案中，步骤B1）或C1）在表面活性剂的存在下发生。
在另一实施方案中，步骤B2）或C2）通过结晶发生。
在另一实施方案中，步骤B2）或C2）通过结晶发生，并且结晶在溶剂中发生，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或乙酸乙酯。
在另一实施方案中，步骤B3）或C3）在溶剂中发生，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、二乙醚、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及其组合。
在另一实施方案中，步骤B3）或C3）在异丙醇中发生。
在另一实施方案中，步骤B3）或C3）在HX的存在下发生。
在另一实施方案中，步骤B3）或C3）在HX的存在下发生；并且HX是磷酸、乙酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、氢溴酸、乳酸、苹果酸或马来酸。
在另一实施方案中，步骤B3）或C3）在HX的存在下发生；并且HX是磷酸。
在另一实施方案中，步骤B3）或C3）在H3PO4的存在下发生。
在另一实施方案中，步骤B3）或C3）在大约0℃至大约100℃的温度下发生。
在另一实施方案中，步骤B3）或C3）在大约70℃的温度下发生。
在另一实施方案中，步骤B4）或C4）在溶剂中发生，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、二乙醚、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及其组合。
在另一实施方案中，步骤B4）或C4）在异丙醇与水的组合中发生。
在另一实施方案中，步骤B4）或C4）在催化氢解条件下发生。
在另一实施方案中，步骤B4）或C4）在氢气的存在下发生。
在另一实施方案中，步骤B4）或C4）在Pd/C的存在下发生。
在一个特定方面，本发明提供了根据式XI的化合物：
或其溶剂合物、多晶型物、可药用盐或异构体；
其中R2为-CO-NR4aR4b、-C(H)(R5)-Ph或-C(H)(R5)-萘基；
各个R4a和R4b独立地为H、取代或未取代的烷基、苄基或取代或未取代的环烷基；或R4a和R4b连接在一起形成杂环；
R5为取代的甲基、取代或未取代的C2-C6烷基或-COOR4a；
Ph为取代或未取代的苯基；
条件是当R4a和R4b各自为H时；则该化合物为酸加成盐形式。
在另一特定方面，本发明提供了根据式XII的化合物：
或其溶剂合物、多晶型物、可药用盐或异构体；
其中
各个R4a和R4b独立地为H、取代或未取代的烷基、苄基或取代或未取代的环烷基；或R4a和R4b连接在一起形成杂环；Ph为取代或未取代的苯基；
条件是当R4a和R4b各自为H时；则该化合物为酸加成盐形式。
在一个实施方案中，对于式XI的化合物，该化合物根据式XIIa或XIIb：
或其溶剂合物、多晶型物、可药用盐；并且各个R4a和R4b如对于式XI所述那样。
在一个实施方案中，对于式XI的化合物，该化合物是酸加成盐；并且该酸是磷酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、氢溴酸、乳酸、苹果酸或马来酸。
在一个实施方案中，对于式XI的化合物，R4a和R4b各自为H；该化合物是酸加成盐；并且该酸是磷酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、氢溴酸、乳酸、苹果酸或马来酸。
在一个实施方案中，对于式XI的化合物，R4a为H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
在一个实施方案中，对于式XI的化合物，R4b为H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
在一个实施方案中，对于式XI的化合物，该化合物根据XIIIa或XIIIb：
或其溶剂合物或多晶型物。
在一个实施方案中，HX是可药用酸；并且该酸是磷酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、氢溴酸、乳酸、苹果酸或马来酸。
在一个实施方案中，HX是可药用酸；并且该酸是磷酸。
在一个实施方案中，Ph为未取代的苯基。
在一个实施方案中，对于式XI的化合物，该化合物根据式XVIa、XVIb、XVIc或XVId：
或其溶剂合物、多晶型物或异构体；并且Ph为取代或未取代的苯基，R5为取代的甲基、取代或未取代的C2-C6烷基或-COOR4a；并且R4a如本文中所述；或
Ph为取代的苯基，并且R5为Me。
在一个实施方案中，对于式XI的化合物，该化合物根据式XVa或XVb：
或其溶剂合物或多晶型物；并且Ph为未取代的苯基。
在一个实施方案中，对于式XI的化合物，该化合物是溶剂合物。
在一个实施方案中，对于式XI的化合物，该化合物是水合物。
在另一特定方面，本发明提供了根据式XVIa、XVIb、XVIc或XVId的化合物：
或其溶剂合物、多晶型物、可药用盐或异构体；
Ph为取代或未取代的苯基，R5为取代的甲基、取代或未取代的C2-C6烷基或-COOR4a；并且R4a如对于式XI所述那样；或
Ph为取代的苯基，并且R5为Me。
在一个实施方案中，对于式XVIb的化合物，该化合物根据式XVIIa：
Ph为取代或未取代的苯基，R5为取代的甲基、取代或未取代的C2-C6烷基或-COOR4a；并且R4a如对于式XI所述那样；或
Ph为取代的苯基，并且R5为Me。
在一个实施方案中，对于式XVIb的化合物，该化合物根据式XVIIb：
Ph为取代或未取代的苯基，R5为取代的甲基、取代或未取代的C2-C6烷基或-COOR4a；并且R4a如对于式XI所述那样；或
Ph为取代的苯基，并且R5为Me。
在一个实施方案中，对于式XVIb的化合物，该化合物根据式XVIIIb：
Ph为取代或未取代的苯基。
在一个实施方案中，对于式XI的化合物，该化合物根据式XIXa或XIXb：
。
R5为取代或未取代的C1-C6烷基或-COOR4a；并且R4a如在权利要求91中那样。
在一个特定实施方案中，R5为Me。
在一个实施方案中，对于式XI的化合物，该化合物根据式XXa或XXb：
。
在进一步的方面，本发明提供了表1中列举的化合物的组合物。
在进一步的方面，本发明提供了式V、Vb、VI、VIIIa、VIIIb、Xb、XI、XIIa、XIIb、XIIIa、XIIIb、XIV、XVa、XVb、XVIa、XVIb、XVIIa、XVIIb、XVIIIb、XIXa或XIXb的化合物的任一种在制备西他列汀中的用途。
在进一步的方面，本发明提供了选自表1中列举的化合物的任一种化合物在制备西他列汀中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了选自表1中列举的化合物的化合物。
在一个实施方案中， 本发明提供了根据式V、Vb、VI、VIIIa、VIIIb、Xb、XI、XIIa、XIIb、XIIIa、XIIIb、XIV、XVa、XVb、XVIa、XVIb、XVIIa、XVIIb、XVIIIb、XIXa或XIXb的化合物的任一种在制备西他列汀中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了选自V、Vb、VI、VIIIa、VIIIb、Xb、XI、XIIa、XIIb、XIIIa、XIIIb、XIV、XVa、XVb、XVIa、XVIb、XVIIa、XVIIb、XVIIIb、XIXa或XIXb的任一种化合物在制备西他列汀中的用途。
在一个特定实施方案中，HX是乙酸。在另一特定实施方案中，HX是草酸。在另一特定实施方案中，HX是苯磺酸。
在另一特定实施方案中，HX是磷酸。
在一个实施方案中，本发明提供了选自表1中列举的化合物的任一种化合物在制备西他列汀中的用途。
在又一特定方面，本发明提供了制备式IV''的西他列汀的可药用盐：
或其多晶型物的立体选择性方法；所述方法包括以下步骤：
D1）使式II的化合物或其异构体：
与式XXI的迈克尔供体反应：
以形成根据式XXIIa和XXIIb的异构体的混合物：
D2）从异构体的混合物中分离式XXIIb的化合物；
D3）使式XXIIb的化合物与磷酸反应以获得式XVIIIb的盐：
D4）氢解式XVIIIb的化合物或其溶剂合物或多晶型物；以产生根据式IV''的西他列汀的磷酸盐的一水合物，或其多晶型物。
在一个实施方案中，步骤D3）中的磷酸用草酸替代以形成草酸盐（XVIIIb：H3PO4用草酸来替代）。
在一个实施方案中，步骤D3）中的磷酸用苯磺酸替换以形成苯磺酸盐（XVIIIb：H3PO4用苯磺酸来替代）。
在一个实施方案中，Ph为未取代的苯基。
在一个实施方案中，步骤D1）在不存在溶剂的情况下发生。
在另一实施方案中，步骤D1）在溶剂的存在下发生。
在另一实施方案中，步骤D1）在溶剂中发生，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、二乙醚、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及其组合。
在另一实施方案中，步骤D1）在质子溶剂中发生。
在另一实施方案中，步骤D1）在质子溶剂中发生，所述质子溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、三氟乙醇、六氟-2-丙醇、戊醇及其组合。
在另一实施方案中，步骤D1）在水中发生。
在另一实施方案中，步骤D1）在迈克尔反应或迈克尔加成条件下发生。
在另一实施方案中，步骤D1）发生1至100小时、5至50小时或6至48小时。
在另一实施方案中，步骤D1）在50℃至100℃、60℃至90℃、60℃至80℃、60℃至70℃或大约60℃下发生。
在另一实施方案中，步骤D1）在大约20℃至80℃下发生。
在另一实施方案中，步骤D1）在不存在催化剂的情况下发生。
在另一实施方案中，步骤D1）在催化剂的存在下发生。
在另一实施方案中，步骤D1）在催化剂的存在下发生；并且该催化剂是过渡金属催化剂。
在另一实施方案中，步骤D1）在催化剂的存在下发生；并且该催化剂选自铜化合物、铟化合物、铁化合物、锰化合物、铈化合物、铋化合物、钪化合物、镱化合物、钇化合物、锡化合物和钒化合物。在一个特定实施方案中，该催化剂选自乙酸铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)、溴化铜(II)、氯化铟(III)、三氟甲磺酸钪(III)、氯化铁(III)和乙酰丙酮钒(III)。
在另一实施方案中，该催化剂以相对于式II的化合物为2-25摩尔%、4-20摩尔%或8-15摩尔%的量存在。
在另一实施方案中，步骤D1）在催化剂的存在下发生；并且该催化剂是过渡金属催化剂；并且在碱的存在下发生。
在另一实施方案中，步骤D1）在催化剂的存在下发生；并且该催化剂是过渡金属催化剂；并且在不存在碱的情况下发生。
在另一实施方案中，步骤D1）在催化剂的存在下发生；并且该催化剂是过渡金属催化剂；并且在碱的存在下发生；并且该碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、乙酸钾、乙酸钠及其任意组合。
在另一实施方案中，步骤D1）在酸的存在下发生。
在另一实施方案中，步骤D1）在酸的存在下发生；并且该酸是路易斯酸或布朗斯台德酸。
在另一实施方案中，步骤D1）在手性有机催化剂的存在下发生。
在另一实施方案中，步骤D1）在助催化剂的存在下发生。
在另一实施方案中，步骤D1）在助催化剂的存在下发生；并且该助催化剂是氟化醇或其组合。
在另一实施方案中，步骤D1）在表面活性剂的存在下发生。
在另一实施方案中，步骤D2）通过结晶发生。
在另一实施方案中，步骤D2）通过沉淀发生。
在另一实施方案中，步骤D2）通过结晶发生，并且该结晶在溶剂中发生，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或乙酸乙酯。
在另一实施方案中，步骤D3）在溶剂中发生，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、二乙醚、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及其组合。
在另一实施方案中，步骤D3）在异丙醇中发生。
在另一实施方案中，步骤D3）在大约0℃至大约100℃的温度下发生。
在另一实施方案中，步骤D3）在大约70℃的温度下发生。
在另一实施方案中，步骤D4）在溶剂中发生，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、二乙醚、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及其组合。
在另一实施方案中，步骤D4）在异丙醇与水的组合中发生。
在另一实施方案中，步骤D4）在催化氢解条件下发生。
在另一实施方案中，步骤D4）在氢气的存在下发生。
在另一实施方案中，步骤D4）在Pd/C的存在下发生。
以非限制方式在本文其它地方和实施例中描述了本发明范围内的附加实施方案。应当理解的是，这些实施例仅用于说明性目的，不应解释为以任何方式限制本发明。
在某些方面，本发明提供了根据上式的化合物的前药和衍生物。前药是本发明的化合物的衍生物，其具有代谢可裂解基团，并在体内通过溶剂解或在生理条件下变成药物活性的本发明的化合物。此类实例包括但不限于胆碱酯衍生物等等、N-烷基吗啉基酯等等。
本发明的某些化合物在其酸和酸衍生物形式下均具有活性，但是酸敏感形式通常在哺乳动物生物体内提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优势（参见Bundgard, H.,Design of Prodrugs, 第7-9、21-24页, Elsevier, Amsterdam 1985）。前药包括本领域从业者公知的酸衍生物，例如通过母体酸与合适的醇的反应制备的酯，或通过母体酸化合物与取代或未取代的胺的反应制备的酰胺，或酸酐，或混合酸酐。衍生自本发明的化合物上的酸性侧基的简单的脂族或芳族酯、酰胺和酸酐是优选的前药。在一些情况下，合意的是制备双酯类型的前药如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。优选的是本发明的化合物的C1至C8或C1-C6烷基、C2-C8烯基、芳基、取代的芳基和芳基烷基酯。
一般合成程序
本发明的化合物可以由容易获得的起始材料使用以下的一般方法和程序来制备。参见例如下文的合成方案。要理解的是，当给出典型或优选工艺条件时（即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等），除非另行说明，也可以使用其它工艺条件。最佳反应条件可以随所用的特定反应物或溶剂而不同，但此类条件可以由本领域技术人员通过常规优化程序来确定。
此外，如对本领域技术人员将显现的是，常规保护基团可能是必要的以防止某些官能团发生不期望的反应。对于特定官能团选择合适的保护基团以及适于保护和脱保护的条件在本领域中是公知的。例如，在T. W. Greene和P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 第二版, Wiley, New York, 1991及其中引用的参考文献中描述了大量保护基团以及它们的引入和除去。
本发明的化合物例如可以通过氯代衍生物与适当取代的胺的反应并通过已知的标准程序分离和提纯产物来制备。此类程序包括（但不限于）重结晶、柱色谱法或HPLC。以下方案详细呈现以制备在上文中列举的代表性稠合杂环。本发明的化合物可以由已知或市售的起始材料与试剂由有机合成领域中的技术人员来制备。
本发明的化合物可以通过各种制备这种类型的化合物所公知的方法来制备，例如如本文中所述的反应方案和一般程序。
本发明的代表性化合物的合成按照上述方法并使用本领域技术人员已知的适当反应物、起始材料和提纯方法进行。下面的一般合成中的所有起始材料可以是市售的，或可以通过本领域技术人员已知的常规方法获得。
如本文中所用，下列缩写具有以下含义：
BEP 2-溴-1-乙基吡啶鎓四氟硼酸盐
BOP 苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻鎓六氟磷酸盐
CDI 2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓氯化物
DCC 二环己基碳二亚胺
DCM 二氯甲烷
DME 1,2-二甲氧基乙烷，二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EDC 1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HOBt 1-羟基苯并三唑
MeOH 甲醇
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
uM μM
uL μL。
本发明化合物的制备
代表性合成方案
方案1
其中R1和R2如本文中所述。
方案2
其中R1和R2如本文中所述。
方案3
其中R1和R2如本文中所述。
方案4
其中HX和R5如本文中所述。
方案5
其中HX和R5如本文中所述。
方案6
其中HX和R5如本文中所述。
方案7
其中HX如本文中所述。
方案8
其中HX如本文中所述。
方案9
其中HX如本文中所述。
方案10
其中HX如本文中所述。
方案11
其中HX如本文中所述。
方案12
其中HX如本文中所述。
在方案4-14中，β-酮酰胺形成烯酰胺的反应可以通过使β-酮酰胺化合物与氢在催化剂的存在下和在酸性介质中反应来进行。例如，该反应可以在乙酸中和在氢气、Pd/C和乙酸酐的存在下进行。可替代地，该反应可以在硼烷试剂如硼氢化钠以及脱水剂如吡啶鎓甲苯磺酸盐的存在下进行。
在方案4-14中，胺加成至烯酰胺是迈克尔加成反应，其可以在本领域技术人员已知的通用迈克尔加成反应条件下进行。
在方案4-14中，非对映异构体混合物的提纯涉及从混合物中分离所需异构体，并可以通过结晶进行。
在方案4-14中，反应酸盐形成涉及通过C3步骤分离的所需异构体与酸HX反应以形成酸加成盐，并且HX如本文中所定义。例如，HX可以是乙酸或磷酸。
在方案4-14中，形成西他列汀盐的最终步骤涉及在氢解条件下该酸式盐的脱苄反应。此类氢解条件可以是本领域技术人员已知的任何氢解条件。例如，所述氢解可以用氢气在氢解催化剂的存在下并在合适的溶剂中进行。该催化剂可以是Pd/C，合适的溶剂可以是水。
在方案4-14中，在最终步骤中，西他列汀盐为溶剂合物形式。例如，西他列汀盐为该盐的一水合物。
实施例
实施例1
式II的化合物的代表性合成：
在乙酸中和在乙酸酐的存在下，在氢气压力下使用Pd/C对1-[3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-1,3-二酮（XX）施以氢解数小时。在反应完全后（通过HPLC监测），滤去催化剂，滤液用水稀释，接着进行通常的后处理以提供作为几何异构体的混合物形式的所需烯酰胺（II）。
实施例2
式II的化合物的附加代表性合成：
在乙酸酐的存在下在乙酸中对1-[3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-1,3-二酮施以压力氢化以产生O-乙酰基衍生物，其自发脱水以提供作为E/Z异构体的混合物的所需烯烃（1-[3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯-1-酮）。
实施例3
式I的化合物的代表性合成：
1-[3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯-1-酮和(1R)-1-苯基乙胺的等摩尔甲醇溶液用催化量的AcOH处理，混合物在环境温度下搅拌24小时。使所需非对映异构体(3R)-3-[[(1R)-1-苯基乙基]氨基]-1-[3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮结晶出来并进一步用于随后的步骤。
实施例4
式I的化合物的替代代表性合成：
1-[3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯-1-酮和(1S)-1-苯基乙胺的等摩尔甲醇溶液用催化量的AcOH处理，混合物在环境温度下搅拌24小时。使所需非对映异构体 (3R)-3-[[(1S)-1-苯基乙基]氨基]-1-[3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮结晶出来并进一步用于随后的步骤。
实施例5
式X的化合物的代表性合成：
(3R)-3-[[(1R)-1-苯基乙基]氨基]-1-[3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮（实施例3）的异丙醇溶液用摩尔量的H3PO4在室温下处理，将沉淀物过滤，用异丙醇洗涤并真空干燥直至恒定重量，以提供(3R)-3-[[(1R)-1-苯基乙基]氨基]-1-[3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮，含磷酸的化合物。
实施例6
式X的化合物的替代代表性合成：
(3R)-3-[[(1S)-1-苯基乙基]氨基]-1-[3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮（实施例4）的异丙醇溶液用摩尔量的H3PO4在室温下处理，将沉淀物过滤，用异丙醇洗涤并真空干燥直至恒定重量，以提供(3R)-3-[[(1S)-1-苯基乙基]氨基]-1-[3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮，含磷酸的化合物。
实施例7
式IV的化合物的代表性合成：
将异丙醇/水的4:1混合物中的来自实施例5的上述磷酸盐和5%的Pd/C（10重量%）装入高压釜中并用氢气加压至12千克。温度缓慢升高至75℃，将混合物在压力下搅拌数小时，直到氢解完全。排出氢气并通过硅藻土床过滤Pd/C，使澄清的滤液冷却至5℃。将白色沉淀物过滤并用异丙醇洗涤，经空气干燥以提供西他列汀磷酸盐一水合物。
实施例8
式IV的化合物的替代代表性合成：
将异丙醇/水的4:1混合物中的来自实施例6的上述磷酸盐和5%的Pd/C（10重量%）装入高压釜中并用氢气加压至12千克。温度缓慢升高至75℃，将混合物在压力下搅拌数小时，直到氢解完全。排出氢气并通过硅藻土床过滤Pd/C，使澄清的滤液冷却至5℃。将白色沉淀物过滤并用异丙醇洗涤，经空气干燥以提供西他列汀磷酸盐一水合物。
实施例9
式XII的化合物的代表性合成：
1-[3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯-1-酮和(1R)-1-甲酰胺基苯基甲胺的等摩尔甲醇溶液用催化量的AcOH处理，将混合物在环境温度下搅拌24小时。使所需非对映异构体(3R)-3-[[(1R)-1-甲酰胺基苯基甲基]氨基]-1-[3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮结晶出来并进一步用于随后的步骤。
实施例10
式XIII的化合物的代表性合成：
来自实施例9的化合物的异丙醇溶液用摩尔量的H3PO4在室温下处理，将沉淀物过滤，用异丙醇洗涤并真空干燥直至恒定重量，以提供(3R)-3-[[(1R)-1-甲酰胺基-苯基甲基]氨基]-1-[3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮，含磷酸的化合物。
实施例11
化合物西他列汀或式IV的化合物的代表性合成：
将异丙醇/水的4:1混合物中的来自实施例10的上述磷酸盐和5%的Pd/C（10重量%）装入高压釜中并用氢气加压至12千克。温度缓慢升高至75℃，将混合物在压力下搅拌数小时，直到氢解完全。排出氢气并通过硅藻土床过滤Pd/C，使澄清的滤液冷却至5℃。将白色沉淀物过滤并用异丙醇洗涤，经空气干燥以提供西他列汀磷酸盐一水合物。
实施例12
制备由(Z/E)-1-[3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-3-烯-1-酮和(Z/E)-1-[3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-3-烯-1-酮组成的位置异构体以及几何异构体（式II）的不等混合物
向4-苯基-1-[3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]丁烷-1,3-二酮（100克，0.246摩尔）在甲醇（400毫升）中的冷却（0℃）溶液中经30分钟缓慢地添加NaBH4（9.32克，0.246摩尔），将混合物在相同温度下搅拌额外的1小时，随后用饱和的NH4Cl溶液猝灭。将白色沉淀物滤出，用水洗涤并真空干燥直到恒定重量，以获得粗原醇（carbinol），其在没有进一步提纯的情况下进一步用于随后的反应。
将上面获得的粗原醇悬浮在甲苯（800毫升）中并用乙酸钠（60克，0.738摩尔）和乙酸酐（37.64克，0.369摩尔）依次处理。将非均相混合物加热至回流6小时以便将原醇完全转化成烯烃（TLC）。将混合物冷却至60℃并用水和盐水依次洗涤，有机层逐渐冷却至0℃以形成沉淀物，将其过滤，用甲苯洗涤并在50℃下真空干燥直到恒定重量，以获得作为位置（~95:5；非共轭:共轭）和几何异构体的不等混合物的标题化合物（85克，88.6%）。
ESI-MS: m/z = 391 (M+1). 1H NMR (CDCl3): 7.35- 7.22 (m, 1H); 6.95-6.80(m, 1H); 6.60–6.50 (m, 1H); 6.40-6.25 (m, 1H); 5.10-4.95 (m, 2H); 4.30-4.0(m,4H); 3.55-3.90 (m, 2H)。
方案13
实施例13
(3R)-3-[[(1S)-1-苯基乙基]氨基]-1-[3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮苯磺酸盐
将迈克尔受体（13-Ia/Ib）（20克，51.28毫摩尔）悬浮在甲苯（100毫升）中并用(1S)-1-苯基乙胺（12.42克，102.56毫摩尔）和催化量的苯磺酸依次处理，混合物在90℃下加热24小时。其随后冷却至50℃并用乙酸的水溶液（4克在50毫升水中）洗涤并随后用盐水洗涤。有机层加热至90℃，向其中一次性加入苯磺酸（4.86克，30.77毫摩尔），接着加入晶种，使悬浮液逐渐冷却至环境温度。将沉淀物过滤，用甲苯洗涤并在环境温度下真空干燥直到恒定重量以获得标题化合物（13-III，HX = 苯磺酸）（17.16克，50%），熔程为130-132℃。通过HPLC得到的非对映异构纯度 = 99.8%。
实施例14
(3R)-3-[[(1S)-1-苯基乙基]氨基]-1-[3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮草酸盐
将迈克尔受体（13-Ia/Ib）（20克，51.28毫摩尔）悬浮在甲苯（100毫升）中并用(1S)-1-苯基乙胺（12.42克，102.56毫摩尔）和催化量的乙酸依次处理，混合物在80℃下加热24小时。其随后冷却至50℃并用乙酸的水溶液（4克在50毫升水中）且随后用盐水依次洗涤。有机层加热至80℃，向其中一次性加入草酸（2.77克，30.77毫摩尔），接着加入晶种，使悬浮液逐渐冷却至环境温度。将白色沉淀物过滤，用甲苯洗涤并在环境温度下真空干燥直到恒定重量以获得标题化合物（13-III，HX = 草酸）（16.03克，52%），熔点158-160℃。通过HPLC得到的非对映异构纯度 = 99.7%。
实施例15
西他列汀磷酸盐一水合物
将上面获得的草酸盐（10克，16.63毫摩尔）装入高压釜中并悬浮在异丙醇（60毫升）中，向其中加入5%的Pd/C（1克，对底物为10重量%）。用氢气将该容器加压至12千克，并在70℃下搅拌3小时。HPLC分析表明完全氢解。在相同温度下缓慢排出氢气，并将催化剂滤出。滤液加热至80℃并用正磷酸（17.47毫摩尔，50%水溶液）处理。使混合物冷却至环境温度，过滤，用异丙醇（20毫升）洗涤并在50℃下真空干燥直到恒定重量以获得西他列汀磷酸盐一水合物（13-IV一水合物，HX = 磷酸）（8.41克，97%），具有99.9%的对映异构纯度。
实施例16
(3R)-3-[[(1S)-1-苯基乙基]氨基]-1-[3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮磷酸盐
将迈克尔受体（13-Ia/Ib）（40克，102.56毫摩尔）和(1S)-1-苯基乙胺（24.84克，205.12毫摩尔）和催化量的外消旋乳酸的悬浮液在90℃下加热30小时。在相同温度下加入甲苯（300毫升）并将该溶液冷却至50℃。用乙酸的水溶液（8克在100毫升水中）并随后用盐水洗涤过量的手性助剂。将有机层加热至80℃，向其中一次性加入85%的正磷酸（56.5毫摩尔），随后加入晶种，使悬浮液逐渐冷却至环境温度。将白色沉淀物过滤，用甲苯洗涤并在环境温度下真空干燥直到恒定重量以获得标题化合物（13-III，HX = 磷酸）（31.87克，51%）。HPLC表明99.8%的非对映异构纯度。
1H NMR (DMSO-d6): 7.5-7.05(m, 7H); 5.1-4.7(m, 2H); 4.2-3.7(m, 5H);3.15-2.30(m, 5H); 1.25-1.10(m, 3H)。
实施例17
西他列汀磷酸盐一水合物-替代合成
将上面获得的磷酸盐（10克，16.47毫摩尔）悬浮在乙酸（80毫升）中并将该混合物装入高压釜中。用氢气将该容器加压至12千克，并在60℃下加热8小时。HPLC分析表明起始材料完全氢解。随后在相同温度下缓慢排出氢气，并将固体过滤，用乙酸（20毫升）洗涤。滤液在真空下浓缩至干燥，残余物溶解在异丙醇（60毫升）中，加热至75℃并用水（1毫升）处理。使澄清溶液经4小时逐渐冷却至环境温度。将沉淀物过滤，用异丙醇（20毫升）洗涤并在50℃下真空干燥直到恒定重量以获得西他列汀磷酸盐一水合物（13-IV一水合物，HX = 磷酸）（8.24克，96%），99.9%对映异构纯度。
方案14
实施例18
(3R)-3-[[(1R)-1-苯基乙基]氨基]-1-[3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮磷酸盐
将迈克尔受体（14-Ia/Ib）（40克，102.56毫摩尔）和(1R)-1-苯基乙胺（24.84克，205.12毫摩尔）和催化量的外消旋乳酸的悬浮液在90℃下加热30小时。在相同温度下加入甲苯（300毫升）并将该溶液冷却至50℃。用乙酸的水溶液（8克在100毫升水中）并随后用盐水洗涤过量的手性助剂。将有机层加热至80℃，向其中一次性加入85%的正磷酸（51.28毫摩尔），使悬浮液逐渐冷却至环境温度。将白色沉淀物过滤，用甲苯洗涤并在环境温度下真空干燥直到恒定重量以获得标题化合物（14-III，HX = 磷酸）（28.12克，45%）。熔点178-183℃。
1H NMR (DMSO-d6): 7.45-7.0(m, 7H); 5.05-4.75(m, 2H); 4.15-3.80(m,5H); 3.0-2.45(m, 5H); 1.25-1.10(m, 3H)。
实施例19
西他列汀磷酸盐一水合物
将上面获得的磷酸盐（10克，16.47毫摩尔）悬浮在乙酸（80毫升）中并将该混合物装入高压釜中。用氢气将该容器加压至12千克，并在60℃下加热8小时。HPLC分析表明起始材料完全氢解。随后在相同温度下缓慢排出氢气，并将固体过滤，用乙酸（20毫升）洗涤。滤液在真空下浓缩至干燥，残余物溶解在异丙醇（60毫升）中，加热至75℃并用水（1毫升）处理。使澄清溶液经4小时逐渐冷却至环境温度。将沉淀物过滤，用异丙醇（20毫升）洗涤并在50℃下真空干燥直到恒定重量以获得西他列汀磷酸盐一水合物（14-IV一水合物，HX = 磷酸）（8.33克，97%），99.9%对映异构纯度。
本发明的示例性化合物
下列化合物和立体异构体或其盐已经或能够根据本发明的方法来制备。在下表1中给出了代表性化合物的计算分子量。
表1：本发明的示例性化合物
化合物编号 结构*,** MW(计算)
1 638.98
2 554.48
3 652.48
4 608.93
5 607.46
6 569.51
*Ph是未取代的苯基；**及其立体异构体。
从前面的描述，本领域技术人员将会想到本发明的组合物和方法的各种修改和改变。在所附权利要求范围内的所有此类修改都旨在包括在本文中。
在本说明书中引用的所有出版物（包括但不限于专利和专利申请）经此引用并入本文，如同各单独出版物具体和分别地经此引用并入本文，仿佛充分阐述的那样。
如在本申请中给出和阐述的本发明的化合物的至少一部分化学名称可能通过使用市售化学命名软件程序自动生成，并且尚未独立验证。实施此功能的代表性程序包括由Open Eye Software, Inc.出售的Lexichem命名工具和由MDL, Inc.出售的AutonomSoftware工具。在所述化学名称与所描绘的结构不同的情况下，以所描绘的结构为准。
使用ISIS®/DRAW制造本文中显示的化学结构。在结构中的碳、氧或氮原子上出现的任何空化合价在本文中表示存在氢原子。当在结构中存在手性中心但是对于该手性中心未显示特定的立体化学时，与该手性中心相关的所有对映异构体被该化学结构涵盖。

Claims (152)

1.制备式I的中间体化合物：
或其盐的方法；其中
各个R1和R2独立地为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的环烷基、-C(O)-R3、-C(O)-OR3、-O-C(O)-R3、-S(O)2-R3、-Si(R3)3和-O-Si(R3)3；各个R3独立地选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；
或R1和R2连接在一起形成杂环；并且波纹键代表所述化合物为R-、S-或外消旋形式；
其中所述方法包括以下步骤：
A1）提供式II的中间体化合物：
A2）使式II的中间体化合物与式III的迈克尔供体反应：
其中R1和R2如对于式I所述；
以获得式I的中间体化合物。
2.权利要求1的方法，其中各个R1和R2为H。
3.权利要求1的方法，其中各个R1和R2为H、Me、苄基、-C(O)-O-苄基、-C(O)-O-t-Bu、-Si(Me)3、-CH(Me)-Ph或-CH(Me)-萘基。
4.权利要求1的方法，其中R1为H；并且R2为叔丁基、取代或未取代的苄基、-CH(Me)-Ph、-CH(Me)-萘-2-基或取代或未取代的苯基。
5.权利要求1的方法，其中R1为H；并且R2为4-甲氧基苯基。
6.权利要求1的方法，其中R1为H；并且R2 为甲氧基、苄氧基、苯氧基或甲硅烷氧基。
7.权利要求1的方法，其中R1为H；并且R2为甲苯磺酰氧基[-S(O)2-(4-甲基苯基)]。
8.权利要求1的方法，其中R1为H；并且R2为-C(O)-O-苄基或-C(O)-O-t-Bu。
9.权利要求1的方法，其中所述迈克尔供体选自氨、二甲胺、氨基甲酸叔丁酯、O-甲基羟胺、苄胺、对甲氧基苄胺、3,4-二甲氧基苄胺、对甲氧基苯胺、包括甲苯磺酰亚胺、氨基甲酸苄酯、二苄胺、萘胺、O-苄基羟胺、O-苯基羟胺、二苯甲基胺、甲基苯基胺、N-z-甲基苄胺、N-苄基-1-苯乙胺、六甲基二硅氮烷、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂、1,1,3,3-四甲基二硅氮烷、1,1,3,3-四甲基-1,3-二苯基硅氮烷、O-(三甲基甲硅烷基)羟胺、(S)-1-(萘-2-基)乙胺、(R)-1-(萘-2-基)乙胺和N,O-双(三甲基甲硅烷基)羟胺。
10.权利要求1的方法，其中迈克尔试剂以相对于式XI的化合物为1.01至3.0当量、1.1至2.0当量或1.2至1.7当量的量存在。
11.权利要求1的方法，其中步骤A2）在不存在溶剂的情况下发生。
12.权利要求1的方法，其中步骤A2）在溶剂的存在下发生。
13.权利要求1的方法，其中步骤A2）在溶剂中发生，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、二乙醚、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及其组合。
14.权利要求1的方法，其中步骤A2）在质子溶剂中发生。
15.权利要求1的方法，其中步骤A2）在质子溶剂中发生，所述质子溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、三氟乙醇、六氟-2-丙醇、戊醇及其组合。
16.权利要求1的方法，其中步骤A2）在水中发生。
17.权利要求1的方法，其中步骤A2）在迈克尔反应或迈克尔加成条件下发生。
18.权利要求1的方法，其中步骤A2）发生1至100小时、5至50小时或6至48小时。
19.权利要求1的方法，其中步骤A2）在50℃至100℃、60℃至90℃、60℃至80℃、60℃至70℃或大约60℃下发生。
20.权利要求1的方法，其中步骤A2）在大约20℃至80℃下发生。
21.权利要求1的方法，其中步骤A2）在不存在催化剂的情况下发生。
22.权利要求1的方法，其中步骤A2）在催化剂的存在下发生。
23.权利要求1的方法，其中步骤A2）在催化剂的存在下发生；并且所述催化剂是过渡金属催化剂。
24.权利要求1的方法，其中步骤A2）在催化剂的存在下发生；并且所述催化剂选自铜化合物、铟化合物、铁化合物、锰化合物、铈化合物、铋化合物、钪化合物、镱化合物、钇化合物、锡化合物和钒化合物，在一个特定实施方案中，所述催化剂选自乙酸铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)、溴化铜(II)、氯化铟(III)、三氟甲磺酸钪(III)、氯化铁(III)和乙酰丙酮钒(III)。
25.权利要求1的方法，其中所述催化剂以相对于式II的化合物为2-25摩尔%、4-20摩尔%或8-15摩尔%的量存在。
26.权利要求1的方法，其中步骤A2）在催化剂的存在下发生；并且所述催化剂是过渡金属催化剂；并且在碱的存在下发生。
27.权利要求1的方法，其中步骤A2）在催化剂的存在下发生；并且所述催化剂是过渡金属催化剂；并且在不存在碱的情况下发生。
28.权利要求1的方法，其中步骤A2）在催化剂的存在下发生；并且所述催化剂是过渡金属催化剂；并且在碱的存在下发生；并且所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、乙酸钾、乙酸钠及其任意组合。
29.权利要求1的方法，其中步骤A2）在酸的存在下发生。
30.权利要求1的方法，其中步骤A2）在酸的存在下发生；并且所述酸是路易斯酸或布朗斯台德酸。
31.权利要求1的方法，其中步骤A2）在手性有机催化剂的存在下发生。
32.权利要求1的方法，其中步骤A2）在助催化剂的存在下发生。
33.权利要求1的方法，其中步骤A2）在助催化剂的存在下发生；并且所述助催化剂是氟化醇或其组合。
34.权利要求1的方法，其中步骤A2）在表面活性剂的存在下发生。
35.权利要求1的方法，其中所述方法用于制备西他列汀或西他列汀的盐。
36.制备式IV的西他列汀的可药用盐：
或其溶剂合物或多晶型物的立体选择性方法；其中HX是可药用酸；所述方法包括以下步骤：
B1）使式II的化合物或其异构体：
与式III的迈克尔供体反应：
其中各个R1和R2为H；或R1为H，并且R2为叔丁基、1,1,1-三苯基甲基或-C(O)-O-t-Bu；
以形成根据式Va和Vb的异构体的混合物：
B2）从异构体的混合物中分离式Vb的化合物；
B3）使式Vb的化合物与HX反应以产生式IV的西他列汀的可药用盐或其溶剂合物或多晶型物。
37.制备式IV的西他列汀的可药用盐：
或其溶剂合物或多晶型物的立体选择性方法；其中HX是可药用酸；所述方法包括以下步骤：
C1）使式II的化合物或其异构体：
与式III的迈克尔供体反应：
其中R1为H，并且R2为取代或未取代的苄基、-C(O)-O-苄基、-CH(Me)-Ph、-CH(Me)-萘-2-基或-CH(Ph)-C(O)OR4a、-CH(Ph)-C(O)NR4aR4b；各个R4a和R4b独立地为H、取代或未取代的烷基、苄基或取代或未取代的环烷基；或R1和R2连接在一起形成杂环；并且Ph为取代或未取代的苯基；
以形成根据式Va和Vb的异构体的混合物：
C2）从异构体的混合物中分离式Vb的化合物；
C3）使式Vb的化合物与HX反应以获得式VI的盐：
C4）氢解式VI的化合物或其溶剂合物或多晶型物；以产生式IV的西他列汀的可药用盐或其溶剂合物或多晶型物。
38.权利要求37的方法，其中R1为H；并且R2为苄基或-C(O)-O-苄基。
39.权利要求37的方法，其中R4a为H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；并且R4b为H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
40.权利要求37的方法，其中各个R4a和R4b为H；并且Ph为未取代的苯基。
41.权利要求1或权利要求37的方法，其中所述迈克尔供体为
Ph为取代或未取代的苯基，R5为取代或未取代的烷基、-CONR4aR4b或-COOR4a；并且R4a、R4b和Ph如权利要求37中那样。
42.权利要求41的方法，其中所述迈克尔供体为VIIa；并且步骤A2）或C1）产生根据式VIIIa和VIIIb的异构体的混合物：
。
43.权利要求41的方法，其中所述迈克尔供体为VIIb；并且步骤A2）或C1）产生根据式IXa和IXb的异构体的混合物：
。
44.权利要求41的方法，其中所述迈克尔供体为VIIa；并且步骤C3）产生根据式Xa的化合物：
。
45.权利要求41的方法，其中所述迈克尔供体为VIIb；并且步骤C3）产生根据式Xb的化合物：
。
46.根据权利要求41-45任一项所述的方法，其中R5为取代或未取代的烷基。
47.根据权利要求41-45任一项所述的方法，其中R5为未取代的烷基或羟烷基。
48.根据权利要求41-45任一项所述的方法，其中R5为Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、羟甲基或羟乙基。
49.根据权利要求41-45任一项所述的方法，其中R5为-COOH。
50.根据权利要求41-45任一项所述的方法，其中R5为-COOMe或-COOEt。
51.根据权利要求41-45任一项所述的方法，其中R5为-CONH2。
52.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B1）或C1）在不存在溶剂的情况下发生。
53.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B1）或C1）在一种或多种溶剂的存在下发生。
54.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B1）或C1）在溶剂中发生，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、二乙醚、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及其组合。
55.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B1）或C1）在质子溶剂中发生。
56.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B1）或C1）在质子溶剂中发生，所述质子溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、三氟乙醇、六氟-2-丙醇、戊醇及其组合。
57.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B1）或C1）在水中发生。
58.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B1）或C1）在迈克尔反应或迈克尔加成条件下发生。
59.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B1）或C1）发生1至100小时、5至50小时或6至48小时。
60.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B1）或C1）在50℃至100℃、60℃至90℃、60℃至80℃、60℃至70℃或大约60℃下发生。
61.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B1）或C1）在大约20℃至80℃下发生。
62.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B1）或C1）在不存在催化剂的情况下发生。
63.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B1）或C1）在催化剂的存在下发生。
64.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B1）或C1）在催化剂的存在下发生；并且所述催化剂是过渡金属催化剂。
65.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B1）或C1）在催化剂的存在下发生；并且所述催化剂选自铜化合物、铟化合物、铁化合物、锰化合物、铈化合物、铋化合物、钪化合物、镱化合物、钇化合物、锡化合物和钒化合物，在一个特定实施方案中，所述催化剂选自乙酸铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)、溴化铜(II)、氯化铟(III)、三氟甲磺酸钪(III)、氯化铁(III)和乙酰丙酮钒(III)。
66.权利要求1的方法，其中所述催化剂以相对于式II的化合物为2-25摩尔%、4-20摩尔%或8-15摩尔%的量存在。
67.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B1）或C1）在催化剂的存在下发生；并且所述催化剂是过渡金属催化剂；并且在碱的存在下发生。
68.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B1）或C1）在催化剂的存在下发生；并且所述催化剂是过渡金属催化剂；并且在不存在碱的情况下发生。
69.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B1）或C1）在催化剂的存在下发生；并且所述催化剂是过渡金属催化剂；并且在碱的存在下发生；并且所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、乙酸钾、乙酸钠及其任意组合。
70.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B1）或C1）在酸的存在下发生。
71.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B1）或C1）在酸的存在下发生；并且所述酸是路易斯酸或布朗斯台德酸。
72.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B1）或C1）在手性有机催化剂的存在下发生。
73.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B1）或C1）在助催化剂的存在下发生。
74.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B1）或C1）在助催化剂的存在下发生；并且所述助催化剂是氟化醇或其组合。
75.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B1）或C1）在表面活性剂的存在下发生。
76.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B2）或C2）通过结晶发生。
77.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B2）或C2）通过结晶发生，并且所述结晶在溶剂中发生，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或乙酸乙酯。
78.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B3）或C3）在溶剂中发生，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、二乙醚、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及其组合。
79.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B3）或C3）在异丙醇中发生。
80.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B3）或C3）在HX的存在下发生。
81.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B3）或C3）在HX的存在下发生；并且HX是磷酸、乙酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、氢溴酸、乳酸、苹果酸或马来酸。
82.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B3）或C3）在HX的存在下发生；并且HX是磷酸。
83.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B3）或C3）在H3PO4的存在下发生。
84.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B3）或C3）在大约0℃至大约100℃的温度下发生。
85.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B3）或C3）在大约70℃的温度下发生。
86.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B4）或C4）在溶剂中发生，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、二乙醚、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及其组合。
87.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B4）或C4）在异丙醇与水的组合中发生。
88.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B4）或C4）在催化氢解条件下发生。
89.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B4）或C4）在氢气的存在下发生。
90.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B4）或C4）在Pd/C的存在下发生。
91.根据式XI的化合物：
或其溶剂合物、多晶型物、可药用盐或异构体；
其中R2为-CO-NR4aR4b、-C(H)(R5)-Ph或-C(H)(R5)-萘基；
各个R4a和R4b独立地为H、取代或未取代的烷基、苄基或取代或未取代的环烷基；或R4a和R4b连接在一起形成杂环；
R5为取代的甲基、取代或未取代的C2-C6烷基或-COOR4a；
Ph为取代或未取代的苯基；
条件是当R4a和R4b各自为H时；则所述化合物为酸加成盐形式。
92.根据权利要求91所述的化合物，其中所述化合物根据式XII：
或其溶剂合物、多晶型物、可药用盐或异构体；
其中
各个R4a和R4b独立地为H、取代或未取代的烷基、苄基或取代或未取代的环烷基；或R4a和R4b连接在一起形成杂环；Ph为取代或未取代的苯基；
条件是当R4a和R4b各自为H时；则所述化合物为酸加成盐形式。
93.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物根据式XIIa或XIIb：
或其溶剂合物、多晶型物、可药用盐；并且各个R4a和R4b如权利要求91中那样。
94.根据权利要求91-93任一项所述的化合物，其中所述化合物是酸加成盐；并且所述酸是磷酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、氢溴酸、乳酸、苹果酸或马来酸。
95.根据权利要求91-93任一项所述的化合物，其中各个R4a和R4b为H；所述化合物是酸加成盐；并且所述酸是磷酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、氢溴酸、乳酸、苹果酸或马来酸。
96.根据权利要求91所述的化合物，其中R4a为H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
97.根据权利要求91-96任一项所述的化合物，其中R4b为H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
98.根据权利要求91所述的化合物，其中所述化合物根据XIIIa或XIIIb：
或其溶剂合物或多晶型物。
99.根据权利要求98所述的化合物，其中HX是可药用酸；并且所述酸是磷酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、氢溴酸、乳酸、苹果酸或马来酸。
100.根据权利要求98所述的化合物，其中HX是可药用酸；并且所述酸是磷酸。
101.根据权利要求91-100任一项所述的化合物，其中Ph为未取代的苯基。
102.根据权利要求91所述的化合物，其中所述化合物根据式XIV：
或其溶剂合物、多晶型物或异构体；并且Ph为未取代的苯基。
103.根据权利要求91所述的化合物，其中所述化合物根据式XVa或XVb：
或其溶剂合物或多晶型物；并且Ph为未取代的苯基。
104.根据权利要求91-103任一项所述的化合物，其中所述化合物是溶剂合物。
105.根据权利要求91-103任一项所述的化合物，其中所述化合物是水合物。
106.根据权利要求91所述的化合物，其中所述化合物根据式XVIa、XVIb、XVIc或XVId：
或其溶剂合物、多晶型物、可药用盐或异构体；
Ph为取代或未取代的苯基，R5为取代的甲基、取代或未取代的C2-C6烷基或-COOR4a；并且R4a如权利要求91中那样；或
Ph为取代的苯基，并且R5为Me。
107.根据权利要求91所述的化合物，其中所述化合物根据式XVIIa：
Ph为取代或未取代的苯基，R5为取代的甲基、取代或未取代的C2-C6烷基或-COOR4a；并且R4a如权利要求91中那样；或
Ph为取代的苯基，并且R5为Me。
108.根据权利要求91所述的化合物，其中所述化合物根据式XVIIb：
Ph为取代或未取代的苯基，R5为取代的甲基、取代或未取代的C2-C6烷基或-COOR4a；并且R4a如权利要求91中那样；或
Ph为取代的苯基，并且R5为Me。
109.根据权利要求91所述的化合物，其中所述化合物根据式XVIIIb：
Ph为取代或未取代的苯基。
110.根据权利要求91所述的化合物，其中所述化合物根据式XIXa或XIXb：
R5为取代或未取代的C1-C6烷基或-COOR4a；并且R4a如在权利要求91中那样。
111.根据权利要求110所述的化合物，其中R5为Me。
112.根据权利要求91所述的化合物，其中所述化合物根据式XXa或XXb：
。
113.选自表1中列举的化合物的化合物。
114.根据式V、Vb、VI、VIIIa、VIIIb、Xb、XI、XIIa、XIIb、XIIIa、XIIIb、XIV、XVa、XVb、XVIa、XVIb、XVIIa、XVIIb、XVIIIb、XIXa、XIXb、XXIIa或XXIIb的化合物的任一种在制备西他列汀中的用途。
115.选自表1中列举的化合物的任一种化合物在制备西他列汀中的用途。
116.用于制备式IV''的西他列汀的可药用盐：
或其多晶型物的立体选择性方法；所述方法包括以下步骤：
D1）使式II的化合物或其异构体：
与式XXI的迈克尔供体：
反应以形成根据式XXIIa和XXIIb的异构体的混合物：
D2）从异构体的混合物中分离式XXIIb的化合物；
D3）使式XXIIb的化合物与磷酸反应以获得式XVIIIb的盐：
D4）氢解式XVIIIb的化合物或其溶剂合物或多晶型物；以产生根据式IV''的西他列汀的磷酸盐的一水合物，或其多晶型物。
117.权利要求116的方法，其中步骤D1）在不存在溶剂的情况下发生。
118.权利要求116的方法，其中步骤D1）在一种或多种溶剂的存在下发生。
119.权利要求116的方法，其中步骤D1）在溶剂中发生，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、二乙醚、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及其组合。
120.权利要求116的方法，其中步骤D1）在质子溶剂中发生。
121.权利要求116的方法，其中步骤D1）在质子溶剂中发生，所述质子溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、三氟乙醇、六氟-2-丙醇、戊醇及其组合。
122.权利要求116的方法，其中步骤D1）在水中发生。
123.权利要求116的方法，其中步骤D1）在迈克尔反应或迈克尔加成条件下发生。
124.权利要求116的方法，其中步骤D1）发生1至100小时、5至50小时或6至48小时。
125.权利要求116的方法，其中步骤D1）在50℃至100℃、60℃至90℃、60℃至80℃、60℃至70℃或大约60℃下发生。
126.权利要求116的方法，其中步骤D1）在大约20℃至80℃下发生。
127.权利要求116的方法，其中步骤D1）在不存在催化剂的情况下发生。
128.权利要求116的方法，其中步骤D1）在催化剂的存在下发生。
129.权利要求116的方法，其中步骤D1）在催化剂的存在下发生；并且所述催化剂是过渡金属催化剂。
130.权利要求116的方法，其中步骤D1）在催化剂的存在下发生；并且所述催化剂选自铜化合物、铟化合物、铁化合物、锰化合物、铈化合物、铋化合物、钪化合物、镱化合物、钇化合物、锡化合物和钒化合物，在一个特定实施方案中，所述催化剂选自乙酸铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)、溴化铜(II)、氯化铟(III)、三氟甲磺酸钪(III)、氯化铁(III)和乙酰丙酮钒(III)。
131.权利要求116的方法，其中所述催化剂以相对于式II的化合物为2-25摩尔%、4-20摩尔%或8-15摩尔%的量存在。
132.权利要求116的方法，其中步骤D1）在催化剂的存在下发生；并且所述催化剂是过渡金属催化剂；并且在碱的存在下发生。
133.权利要求116的方法，其中步骤D1）在催化剂的存在下发生；并且所述催化剂是过渡金属催化剂；并且在不存在碱的情况下发生。
134.权利要求116的方法，其中步骤D1）在催化剂的存在下发生；并且所述催化剂是过渡金属催化剂；并且在碱的存在下发生；并且所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、乙酸钾、乙酸钠及其任意组合。
135.权利要求116的方法，其中步骤D1）在酸的存在下发生。
136.权利要求116的方法，其中步骤D1）在酸的存在下发生；并且所述酸是路易斯酸或布朗斯台德酸。
137.权利要求116的方法，其中步骤D1）在手性有机催化剂的存在下发生。
138.权利要求116的方法，其中步骤D1）在助催化剂的存在下发生。
139.权利要求116的方法，其中步骤D1）在助催化剂的存在下发生；并且所述助催化剂是氟化醇或其组合。
140.权利要求116的方法，其中步骤D1）在表面活性剂的存在下发生。
141.权利要求116的方法，其中步骤D2）通过结晶发生。
142.权利要求116的方法，其中步骤D2）通过沉淀发生。
143.权利要求116的方法，其中步骤D2）通过结晶发生，并且所述结晶在溶剂中发生，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或乙酸乙酯。
144.权利要求116的方法，其中步骤D3）在溶剂中发生，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、二乙醚、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及其组合。
145.权利要求116的方法，其中步骤D3）在异丙醇中发生。
146.权利要求116的方法，其中步骤D3）在大约0℃至大约100℃的温度下发生。
147.权利要求116的方法，其中步骤D3）在大约70℃的温度下发生。
148.权利要求116的方法，其中步骤D4）在溶剂中发生，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、二乙醚、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及其组合。
149.权利要求116的方法，其中步骤D4）在异丙醇与水的组合中发生。
150.权利要求116的方法，其中步骤D4）在催化氢解条件下发生。
151.权利要求116的方法，其中步骤D4）在氢气的存在下发生。
152.权利要求116的方法，其中步骤D4）在Pd/C的存在下发生。
CN201580018603.7A 2014-02-05 2015-02-05 西他列汀的权宜合成 Pending CN106536523A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461936291P 2014-02-05 2014-02-05
US61/936291 2014-02-05
PCT/US2015/014548 WO2015120111A2 (en) 2014-02-05 2015-02-05 Expedient synthesis of sitagliptin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106536523A true CN106536523A (zh) 2017-03-22

Family

ID=53778607

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580018603.7A Pending CN106536523A (zh) 2014-02-05 2015-02-05 西他列汀的权宜合成

Country Status (5)

Country Link
US (1) US9938282B2 (zh)
EP (1) EP3102580A4 (zh)
CN (1) CN106536523A (zh)
CA (1) CA2947526A1 (zh)
WO (1) WO2015120111A2 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107303390A (zh) * 2017-01-22 2017-10-31 复旦大学附属华山医院 Dpp4抑制剂在制备治疗低氧性肺动脉高压药物中的用途
CN107312010A (zh) * 2017-08-14 2017-11-03 苏州信恩医药科技有限公司 天然碱在西他列汀合成中的应用
CN116082346A (zh) * 2023-04-12 2023-05-09 宙晟智维生命科学(上海)有限公司 一种高流动性的磷酸西格列汀一水合物晶体及其制备方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180094939A (ko) 2015-12-17 2018-08-24 메르크 파텐트 게엠베하 폴리시클릭 tlr7/8 안타고니스트 및 면역 질환의 치료에서 이들의 용도
SG11201900947RA (en) 2016-08-08 2019-02-27 Merck Patent Gmbh Tlr7/8 antagonists and uses thereof
WO2019186260A1 (en) * 2018-03-28 2019-10-03 Hikal Limited An improved process for the preparation of sitagliptin and pharmaceutically acceptable salts thereof

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004085661A2 (en) * 2003-03-24 2004-10-07 Merck & Co., Inc Process to chiral beta-amino acid derivatives
WO2010032264A2 (en) * 2008-08-27 2010-03-25 Cadila Healthcare Limited Improved process for preparation of (2r)-4-oxo-4-[3- (trifluoromethyl)-5,6-dihydro [1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyrazin- 7(8h)-yl]-l-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-amine & new impurities in preparation thereof
WO2010122578A2 (en) * 2009-04-20 2010-10-28 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of sitagliptin and its intermediates
WO2011025932A2 (en) * 2009-08-28 2011-03-03 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of sitagliptin and salts thereof
WO2011060213A2 (en) * 2009-11-12 2011-05-19 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of sitagliptin and salts thereof
CN102485718A (zh) * 2010-12-03 2012-06-06 浙江海翔药业股份有限公司 西他列汀的中间体及其制备方法
EP2527320A1 (en) * 2011-05-27 2012-11-28 LEK Pharmaceuticals d.d. Preparation of Sitagliptin Intermediates
WO2013065066A1 (en) * 2011-11-02 2013-05-10 Cadila Healthcare Limited Processes for preparing 4-oxo-4-[3-(trifluoromethyl)-5,6- dihydro [l,2,41-triazolo[43-a]pyrazin-7(8h)-yl]-l-(2,4,5- trifluorophenyl)butan-2-amine
CN103319487A (zh) * 2013-01-10 2013-09-25 药源药物化学（上海）有限公司 西格列汀的制备方法及其中间体

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004085661A2 (en) * 2003-03-24 2004-10-07 Merck & Co., Inc Process to chiral beta-amino acid derivatives
WO2010032264A2 (en) * 2008-08-27 2010-03-25 Cadila Healthcare Limited Improved process for preparation of (2r)-4-oxo-4-[3- (trifluoromethyl)-5,6-dihydro [1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyrazin- 7(8h)-yl]-l-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-amine & new impurities in preparation thereof
WO2010122578A2 (en) * 2009-04-20 2010-10-28 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of sitagliptin and its intermediates
WO2011025932A2 (en) * 2009-08-28 2011-03-03 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of sitagliptin and salts thereof
WO2011060213A2 (en) * 2009-11-12 2011-05-19 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of sitagliptin and salts thereof
CN102485718A (zh) * 2010-12-03 2012-06-06 浙江海翔药业股份有限公司 西他列汀的中间体及其制备方法
EP2527320A1 (en) * 2011-05-27 2012-11-28 LEK Pharmaceuticals d.d. Preparation of Sitagliptin Intermediates
WO2013065066A1 (en) * 2011-11-02 2013-05-10 Cadila Healthcare Limited Processes for preparing 4-oxo-4-[3-(trifluoromethyl)-5,6- dihydro [l,2,41-triazolo[43-a]pyrazin-7(8h)-yl]-l-(2,4,5- trifluorophenyl)butan-2-amine
CN103319487A (zh) * 2013-01-10 2013-09-25 药源药物化学（上海）有限公司 西格列汀的制备方法及其中间体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FENG LIU ET AL.: "The asymmetric synthesis of Sitagliptin, a selective dipeptidyl peptidase IV inhibitor for the treatment of type 2 diabetes", 《JOURNAL OF CHEMICAL RESEARCH》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107303390A (zh) * 2017-01-22 2017-10-31 复旦大学附属华山医院 Dpp4抑制剂在制备治疗低氧性肺动脉高压药物中的用途
CN107312010A (zh) * 2017-08-14 2017-11-03 苏州信恩医药科技有限公司 天然碱在西他列汀合成中的应用
CN116082346A (zh) * 2023-04-12 2023-05-09 宙晟智维生命科学(上海)有限公司 一种高流动性的磷酸西格列汀一水合物晶体及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP3102580A4 (en) 2017-07-05
US9938282B2 (en) 2018-04-10
WO2015120111A2 (en) 2015-08-13
WO2015120111A3 (en) 2015-11-05
CA2947526A1 (en) 2015-08-13
US20170183351A1 (en) 2017-06-29
EP3102580A2 (en) 2016-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106536523A (zh) 西他列汀的权宜合成
EP0463756B1 (en) Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
EP1667984B1 (en) Gamma-secretase inhibitors
DE60223715T2 (de) Glyt1 transporter inhibitoren und deren anwendung in der behandlung von neurologischen und neuropsychiatischen krankheiten
CA2388142C (en) Heteroalkylamino-substituted bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of p38 protein kinase
DE60311101T2 (de) 7,8,9,10-tetrahydro-6h-azepino, 6,7,8,9-tetrahydro-pyrido und 2,3-dihydro-2h-pyrrolo (2,1-b)-chinazolinon-derivate
CZ2001503A3 (cs) Deriváty 1H-imidazopyridinu
NZ749202A (en) Modulators of the beta-3 adrenergic receptor useful for the treatment or prevention of disorders related thereto
EA035015B1 (ru) Новые производные октагидропирроло[3,4-c]пиррола и их аналоги в качестве ингибиторов аутотаксина
AU2010308028A1 (en) Pyrrolo[2,3-d] pyrimidine compounds
AU2013302473B2 (en) Pyrrolopyrazoles as N-type calcium channel blockers
WO2011142825A2 (en) Novel sulfur containing compounds
KR20150042269A (ko) N형 칼슘 채널 차단제로서의 치환된 피라졸
EP3634956B1 (en) Aryl heterocyclic piperidinone formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists
US20170057957A1 (en) 2,3,4,6-tetra-substituted benzene-1,5-diamine derivatives, preparation method therefor and medicinal use thereof
EP0708091A1 (en) Indoloylguanidine derivatives
IL296413A (en) gpr52 modulator compounds
KR20150138847A (ko) Ｐｅｒｋ 저해제로서의 신규한 ｎ―（２，３―디히드로―１ｈ―피롤로［２，３―ｂ］피리딘―５―일）―４―퀴나졸린아민 및 ｎ―（２，３―디히드로―１ｈ―인돌―５―일）―４―퀴나졸린아민 유도체
CA3229692A1 (en) Quinazoline compounds for treatment of disease
CN114206836B (zh) 新型吡咯化合物
US10654837B2 (en) Sulphamoylaryl derivatives and use thereof as medicaments for the treatment of liver fibrosis
WO2013144532A1 (en) 3 -cyano- 5 -arylamino-7 -cycloalkylaminopyrrolo [1, 5 -a] pyrimidine derivatives and their use as antitumor agents
DE10161940A1 (de) N-Carbacyclus-monosubstitutierte Indolocarbazole als Proteinkinase-inhibitoren
CN107428761B (zh) 制备二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制剂的方法
US7078521B2 (en) Process for the preparation of 9-amino substituted 9,10-dihydropyrrolo[2,1-b][1,3]benzotiazepines

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20170322

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication