CN107428761B - 制备二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制剂的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于式(I)的西他列汀及其可药用盐制备的新的改进的方法。本发明还涉及用于西他列汀制备的新的中间体及用于西他列汀制备的中间体的制备方法。

Description

制备二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂的方法
技术领域
本发明提供一种用于式I的西他列汀及其可药用盐制备的新的改进的方法。
本发明还涉及制备西他列汀的新的中间体及制备西他列汀的中间体的制备方法。
背景技术
磷酸西他列汀是胰高血糖素，像肽1代谢调节物、低血糖剂和二肽基肽酶IV抑制剂。磷酸西他列汀目前是在其水合物形式下以商品号销售的。被表明改善2型糖尿病病人的血糖控制。其化学名为7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3,-a]吡嗪磷酸盐一水合物且分子式为C16H15F6N5O.H3PO4.H2O，具有523.32的分子量。磷酸西他列汀一水合物的结构式是：
被指定给Merck&Co.,的PCT公布No.WO 03/004498描述了一类β-氨基四氢三唑[4,3-a]吡嗪，是潜在的DP-IV抑制剂并且因此可用于2型糖尿病的治疗。在WO 03/004498具体地公开为7-[(3R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-l,2,4-三唑并[4,3,-a]吡嗪盐酸盐。该申请还公开了采用手性吡嗪衍生物引入一个手性氨基并且采用t-叔丁氧羟基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸通过Amdt-Eistert同系化反应制备西他列汀。该方法在下面给出的方案中示出：
其中，
Boc为叔丁氧羰基，
TEA为三甲胺，
HOBt为1-羟基苯并三唑，
EDC为1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺，
DIPEA为N,N-二异丙基乙胺。
方案I
PCT公布No.WO 2004/087650公开了西他列汀的合成，通过甲基4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸甲酯立体选择性还原来生产西他列汀中间体(S)-甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)-3-羟基丁酸甲酯。所述立体选择性还原通过在盐酸存在下与H2和(S)-BINAPR-RuCl2催化剂氢化作用之后通过(3S)-N-卞氧基-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰胺的Mitsunobu环化实现的立体化学中心倒转(inversion)来完成。该方法在下面给出的方案中示出：
其中
BINAP为2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘。
EDC为1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺
Bn为苄基；
DIAD为偶氮二甲酸二异丙酯，
NMM为N-甲基吗啡啉，
方案II
PCT公布No.WO2004/085661公开了通过取代的烯胺的还原来制备西他列汀的方法。该方法在下面给出的方案中示出：
方案III
PCT公布No.WO2009/084024公开了用于西他列汀及其可药用盐制备的方法，通过用拆分剂拆分胺。所述专利申请大部分时间描述了拆分剂为二苄基-L-酒石酸。所述专利描述了在重结晶后获得的手性纯度为仅85-90％。该方法在下面给出的方案中示出：
方案IV
PCT公布No.WO2009/085990公开了用于西他列汀制备的方法，通过采用苯基烷胺作为用于非对映混合物的结晶的手性处理，如下所示：
方案V
美国专利No.8,476,437B2公开了β-氨基酸衍生物及其盐的通过新方法的合成。该方法包括保护或未保护的前手性β-氨基丙烯酸或其衍生物的还原，通过在大气压下使用含有还原剂的硼烷。生成的外消旋β-氨基化合物被分解为纯立体异构体，具体为(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-l-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺。该方法在下面给出的方案中示出：
方案VI
用于西他列汀制备的传统方法是有问题的，问题在于催化剂的使用如Ru是对环境不良的。其它上面述及的合成包含用于预期对映异构体合成的昂贵的手性助剂。
鉴于药厂的发展和更严格的需求以及已知合成的普遍缺点，需要一种用于西他列汀及其中间体制备的改进方法，其避开了同分异构形成和其它关联了不纯物的过程，同时确保目标西他列汀具有最佳的收率和纯度。
此外，上面述及的方法具有通过外消旋的异构体制备导致的低收率的劣势。
因此，对简单、环境友好、方便、廉价且经济上可行的用于西他列汀及其中间体或其可药用盐制备的方法具有很大的需要，其缓和了上述方法相关的问题。
发明目的
本发明的第一实施例提供一种用于式I西他列汀制备的新方法。
本发明的第二实施例提供用于式I的外消旋西他列汀的新的非对映盐。
本发明的第三实施例提供式I的化合物的提纯方法。
发明内容
本发明提供一种用于式I的西他列汀及其可药用盐制备的改进的方法，包括：
i)拆分式IV的外消旋西他列汀
用式A的手性化合物
在溶剂中来获得式V的化合物的非对映体盐
ii)将获得的式V的非对映体盐转化为式I的化合物及其可药用盐。
一方面，本发明涉及一种用于式IV的化合物制备的方法
其包括：
i)式II的化合物
与氨源反应得到式IVa的化合物，
ii)式Iva的化合物与甲酸反应得到式IIIa的化合物
iii)转化式IIIa的化合物来得到式IV的化合物。
另一方面，本发明涉及一种式III的化合物制备的方法
其中X，X1表示O，S；R2表示氢，烷基
其包括式II的化合物
与式IIa的化合物反应
其中X，X1表示O，S；R1和R2表示氢或烷基；得到式III的化合物。
又一方面，本发明涉及一种式IV的化合物制备的方法，通过将式III的化合物转化来得到式IV的化合物。
又一方面，本发明涉及一种式A的手性化合物制备的方法
其包括
i)拆分式A1的外消旋化合物
用(S)-(-)-苯基乙胺得到式B的盐，
ii)转化获得的式B的手性化合物的盐得到式A的化合物。
另一方面，本发明涉及用于制备光学上大体纯的R-西他列汀的方法，其包括步骤：
i)在溶剂存在下用拆分剂通过沉淀拆分外消旋西他列汀，
ii)用碱处理重新获得的R-西他列汀，
iii)允许在(R)-对映体中含有的获得的外消旋西他列汀与溶剂混合，
iv)通过结晶再生光学上大体纯的R-西他列汀。
再一方面，本发明涉及外消旋西他列汀制备的方法及其在本发明中的进一步的用途。
i)用手性化合物拆分外消旋西他列汀并且获得含有丰富的(S)-西他列汀的母液；
ii)转化自(i)获得的(S)-西他列汀至外消旋西他列汀；以及
iii)必要时，在大体上根据本发明在上文描述的方法中使用(ii)获得的外消旋西他列汀。
再一方面，本发明涉及一种式V的化合物的新的非对映体盐。
附图说明
图1表示式V的西他列汀酸加成盐(acid addition salt)的X-射线粉末衍射谱图。
图2表示式V的西他列汀酸加成盐的DSC热谱图。
图3表示式V的西他列汀酸加成盐的TGA热谱图。
具体实施方式
如本说明书所使用的，下述词和语句一般旨在具有如下规定的意义，除了在它们所处的上下文中指示其它的范围。
本发明提供用于式I的西他列汀及其可药用盐制备的方法。
在本发明的一个实施例中，式I的化合物及其可药用盐通过首先在有机溶剂中用手性化合物拆分式IV的化合物得到式V的非对映体盐。反应可在有机溶剂中实施。
可用的有机溶剂选自：醇类例如甲醇，乙醇，异丙醇等；酮类例如丙酮，甲基乙基甲酮，甲基异丁基甲酮等；腈类例如乙腈，丙腈；酯类例如乙酸乙酯，乙酸异丙酯等；及其混合物或其水混合物的组。优选地，使用的溶剂是异丙醇，乙醇，乙腈，乙酸乙酯。
获得的式V的非对映体盐随后被转化为式I及其可药用盐。该转换可在选自水，乙酸乙酯，甲苯，二氯甲烷和一氯苯的溶剂中采用选自盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，乙酸，甲磺酸，草酸，苯磺酸，对甲苯磺酸的酸进行。
可用于外消旋西他列汀的再溶解(resolution)的手性化合物是(S)-3-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-甲基己酸，(1S,2S)-环己烷1,2-二甲酸。
再溶解方法可在约0℃至100℃范围的温度下或溶剂的回流温度(refluxtemperatures)下实施。优选从约20℃至约70℃。
在本发明方法中，一或多个连续步骤没有分离的中间化合物地被实施。
本发明的方法获得的式V的西他列汀酸加成盐具有X-射线粉末衍射谱图(XPRD)，2θ值在约4.72，6.79，7.06，13.25，13.99，17.97，20.13，20.61，21.47，22.63，25.11，27.77±0.2°，其大体与图1一致。
本发明的方法获得的式V的西他列汀酸加成盐进一步通过差示扫描量热法(DSC)表征，具有在171.54°的吸热峰，其与图2大体一致。
本发明的方法获得的式V的西他列汀酸加成盐进一步通过热重分析(TGA)表征，具有在150-400℃下近于2.70％的失重，其与图3大体一致。
另一个实施例中，合适的用于式II的化合物至式IVa的化合物的转化的氨源选自无水氨，液氨(liquid ammonia)，醋酸铵，碳酸铵，氢氧化铵，甲酸铵，乳酸铵，柠檬酸氢二铵，氨基甲酸铵，苯甲酸铵，氯化铵等。
再一个实施例中，用于式II的化合物至式IVa的化合物的转化的溶剂选自醇类例如甲醇，乙醇，异丙醇等。
再一个实施例中，式IIIa的化合物通过常规方法转化为式IV的化合物。转化通过使用选自硼氢化钠，氰基硼氢化钠(sodium cyan borohydride)，三乙酰氧基硼氢化钠(sodiumtriacetoxyborohydride)等的适当还原剂对式IIIa的化合物的还原及之后的在选自一氯苯，甲苯和乙酸乙酯的适当溶剂中使用选自氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钙的碱的水解进行。
另一个实施例中，本发明涉及一种用于式III的化合物制备的方法。式II的化合物在碱存在下与有机溶剂中的式IIa的化合物也就是氨基甲酸酯反应来得到式III的化合物。式III的化合物通过现有技术中已知的方法被转化为式IV的化合物。
式IIa和式II的化合物的缩合(condensation)中采用的碱选自如碱金属氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，碱性金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和碳酸锂，碱金属碳酸氢盐例如碳酸氢钠、碳酸氢钾，碱性金属醇盐例如甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾，或其混合物的无机碱；或选自三乙胺、三乙醇胺、二异丙基乙胺、二丙胺或其混合物的有机碱。
反应使用的溶剂选自卤化溶剂例如二氯己烷、氯仿，酮类例如丙酮，醇类例如异丙醇，例醚类如四氢呋喃，非质子溶剂例如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮；等或其混合物。
用于式III的化合物至式IV的化合物的转换采用的有机溶剂选自选自甲醇，乙醇，异丙醇等的醇类。
在再一个实施例中，本发明涉及式A制备的方法。
在再一个实施例中，式A的化合物通过用手性碱也就是(S)-(-)苯基乙胺(任何其它拆分剂)拆分其外消旋体来得到式B的化合物，其是分离的盐。再溶解在选自：醇类例如甲醇、乙醇、异丙醇、n-丁醇、i-丁醇、s-丁醇等，酯类例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯等，酮类例如丙酮、丁酮、甲基异丁基酮等，醚类例如四氢呋喃、甲基四氢呋喃等，和水或其混合物的溶剂中完成。获得的式B的化合物的盐被转化为式A的化合物。式B的化合物至式A的化合物的转化在选自氢氧化钠、氢氧化钾、醇盐(alkoxides)、丁醇金属(butoxides)等的碱的存在下实现。
在另一个实施例中，来自再溶解步骤的母液或来自各再结晶的母液含有丰富的(S)-西他列汀。存在于这些液体的一或多份或合并的液体中的(S)-西他列汀，可被转化为外消旋西他列汀，用于在根据本发明大体如下文描述的方法中再用。
适当地，一或多份从如上描述的方法中获得的母液，或合并的这种母液，可用碱处理来去除任何剩余的手性酸并且从而来提供在(S)-西他列汀中含有的游离碱。游离碱然后可以被转换为外消旋体(racemate)，典型地通过在适当的溶剂中回流若干小时，可选地在适当的酸例如HCl或碱例如NaOH存在下，外消旋体然后可以在根据本发明的方法中被回收使用。
由上述方法制备的西他列汀也可以被转换为其可药用盐例如磷酸盐、盐酸盐等，优选磷酸盐，其如下所示：
该方法简略涉及到使可药用盐和西他列汀在溶液中反应。
按照本发明制备的R-西他列汀或任何R-西他列汀的可药用盐包含小于约0.5％的相应杂质，如同自包括期望化合物和一或多个所述杂质的混合物获取的手性HPLC(高效液相色谱法(high performance liquid chromatography))色谱图所表征的，优选小于0.1％。
此处的百分比指的是重量百分比，自代表杂质的峰的面积-％求得。R-西他列汀及其盐也大体上无其它过程相关的杂质。
本发明的方法有益地提供较高纯度，例如大于约98％ee且优选大于约99％的R-西他列汀或其可药用盐。
通过本发明的方法获得的R-西他列汀或其可药用盐具有小于例如在ICH指南(ICHguidelines)和U.S.药典(U.S.Pharmacopoeia)中提出的医药产品的建议量的残余有机溶剂；该建议量为小于5000ppm的甲醇，乙酸乙酯和丙酮；小于800ppm的甲苯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺和二异丙醚。优选地，该量为小于约5000ppm的残余有机溶剂，更优选为小于约2000ppm的残余有机溶剂，最优选为小于约700ppm。
将被理解的是本文公开的实施例可能会做多种修改。因此，上述说明书不应该被解释为限定，而只是优选实施例的范例。本发明通过下面的示例被例证，其仅被提供用于说明而不应该被解释为本发明范围的限定。
下面的示例描述了本发明的实质并且仅被提供用于详细说明本发明的目的而非限制及涉及已在实验室规模特别有效的解决方案。
示例
示例1：
(Z)-3-氨基-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)- 基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯-l-酮的制备。对于4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[l,2,4]三唑并[4,3,-a]吡嗪-7(8H)-基]-l-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-酮(427.0g)(按照US7,326,708B2(或)J.Am.Chem.Soc.2009,131,8798-8804制备)和甲醇(1000ml)的混合物，用干燥氨气(53.6g)在25-30℃下净化，加热至回流(60-65℃)且保持反应物料在相同温度约3.0-4.0小时。冷却反应物料至0-5℃，过滤沉淀固体且用冷甲醛冲洗。在60-65℃下干燥湿滤饼获得340.0g的目标化合物。摩尔收率79.8％；HPLC纯度：98.99％。
示例2：
(R)-3-氨基-1-(3-三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)- 基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-l-酮(S)-3-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-己酸甲酯(西他列汀非 对映体盐)。
(Z)-3-氨基-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯-l-酮(100.0g)和一氯苯(750.0ml)的混合物被冷却至0-5℃。硼氢化钠(24.4g；2.66eq)接着是甲酸((330.0ml；35.5eq)被加入至0-5℃的反应物料中并且保持反应物料直至反应结束，也就是，直至TLC符合在相同温度。水(1600.0ml)在TLC符合之后被加入并且反应物料升温至50-55℃。分离水层和有机层并用一氯苯(200ml)清洗水层。对于水层，二氯甲烷(300ml)被加入且用48％苛性碱液调节反应物料的pH至10-11。分离水层和有机层且用二氯甲烷(MDC)萃取水层。合并所有有机层并用20％氯化钠溶液清洗，之后用水。蒸馏掉有机层及与异丙醇(100.0ml)共蒸馏。对于获得的外消旋西他列汀粗品，加入异丙醇(500.0ml)和(S)-3-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-己酸甲酯(28.0g)，加热混合物至回流并缓慢冷却至室温。过滤沉淀固体并用异丙醇(100.0ml)清洗。对于湿滤饼，加入异丙醇(200ml)并加热至回流。冷却反应物料至室温，过滤产品并用异丙醇(75.0ml)清洗。湿滤饼在50-55℃干燥获得57.0g西他列汀非对映体盐。摩尔收率：38.7％；手性HPLC：目标产物：99.78％；同分异构体：0.22％，HPLC纯度>99.0％；SOR：-20.0°；熔点范围：168-172℃。
示例3：
(R)-3-氨基-1-(3-三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-l-酮(S)-3-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-己酸甲酯(西他列汀非对映体盐)。
(Z)-3-氨基-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯-l-酮(100.0g)，乙腈(50.0ml)和一氯苯(300.0ml)的混合物被冷却至10-15℃。硼氢化钠(18.6g；2.0eq)接着是甲酸((111.5ml；12.0eq)被加入至10-15℃的反应物料中并且保持反应物料直至反应结束，也就是，直至TLC符合在相同温度。水(1200.0ml)在TLC符合之后被加入并且反应物料升温至50-55℃。分离水层和有机层并用一氯苯(300ml)清洗水层。对于水层，二氯甲烷(300ml)被加入且用苛性碱液调节反应物料的pH至10-11。分离水层和有机层且用二氯甲烷(MDC)萃取水层。合并所有有机层并用20％氯化钠溶液清洗，之后用水。蒸馏掉有机层及与异丙醇(100.0ml)共蒸馏。对于获得的外消旋西他列汀粗品，加入异丙醇(500.0ml)和(S)-3-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-己酸甲酯(28.0g)，加热混合物至回流并缓慢冷却至室温。过滤沉淀固体并用异丙醇(100.0ml)清洗。对于湿滤饼，对于湿滤饼，加入异丙醇(200ml)并加热至回流。冷却反应物料至室温，过滤产品并用异丙醇(75.0ml)清洗。湿滤饼在50-55℃干燥获得54.5g西他列汀非对应体盐。摩尔收率：37.4％；手性HPLC：目标产物：99.37％；同分异构体：0.63％，HPLC纯度>99.0％；SOR：-20.0°；熔点范围：168-172℃。
示例4：
(R)-3-氨基-1-(3-三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)- 基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-l-酮(S)-3-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-己酸甲酯(西他列汀非 对映体盐)。
外消旋西他列汀(50.0g)，异丙醇(250.0ml)和0.6当量的(S)-3-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-己酸甲酯的混合物被加热至回流并冷却至室温。过滤沉淀固体并用异丙醇清洗。对于湿滤饼，加入3.0体积的异丙醇，加热至回流并冷却至室温。过滤沉淀固体，用异丙醇清洗并干燥得到26.0g目标化合物；收率：35.6％；SOR：-20.0°；手性HPLC：99.4％；同分异构体：0.6％，熔点范围：168-172℃。
示例5
(R)-3-氨基-1-(3-三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)- 基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-l-酮(S)-3-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-己酸甲酯(西他列汀非 对映体盐)。
外消旋西他列汀(25.0g)，乙醇(75.0ml)和0.6当量的(S)-3-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-己酸甲酯的混合物被加热至回流并冷却至室温。过滤沉淀固体并用乙醇清洗。对于湿滤饼，加入3.0体积的乙醇，加热至回流并冷却至室温。过滤沉淀固体，用乙醇清洗并干燥得到10.0g目标化合物；收率：27.4％；SOR：-19.8°；手性HPLC：99.68％；同分异构体：0.32％；熔点范围：168-171℃。
示例6
(R)-3-氨基-1-(3-三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)- 基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-l-酮(S)-3-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-己酸甲酯(西他列汀非 对映体盐)。
外消旋西他列汀(25.0g)，乙腈(75.0ml)和0.6当量的(S)-3-(2-氨基-2-氧化乙基)-5-己酸甲酯的混合物被加热至回流并冷却至室温。过滤沉淀固体并用乙腈清洗。对于湿滤饼，加入3.0体积的乙腈，加热至回流并冷却至室温。过滤沉淀固体，用乙腈清洗并干燥得到14.0g目标化合物；收率：38.4％；SOR：-19.90°；手性HPLC：99.4％；同分异构体：0.6％，熔点范围：168.2-169.9℃。
示例7：
(R)-3-氨基-1-(3-三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)- 基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-l-酮(S)-3-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-己酸甲酯(西他列汀非 对映体盐)。
外消旋西他列汀(25.0g)，乙酸乙酯(200.0ml)和0.6当量的(S)-3-(2-氨基-2-氧化乙基)-5-己酸甲酯的混合物被加热至回流并冷却至室温。过滤沉淀固体并用乙酸乙酯清洗。对于湿滤饼，加入3.0体积的乙酸乙酯，加热至回流并冷却至室温。过滤沉淀固体，用乙酸乙酯清洗并干燥得到15.0g目标化合物；收率：41.1％；SOR：-18.5°；手性HPLC：95.6％；同分异构体：4.4％；熔点范围：166.5-167.8℃。
示例8：
7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲 基)-1,2,4-三唑并[4,3,-a]吡嗪磷酸盐(1:1)一水合物(磷酸西他列汀一水合物)。
西他列汀的非对映体盐(30.0g)和纯水(DM water)(60.0ml)的混合物被冷却并用盐酸酸化。过滤固定并重新获得(S)-3-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-己酸甲酯。用磷酸钠溶液调节反应物料的pH至10-11并用二氯甲烷(120ml)萃取产品。用水清洗有机层并蒸馏掉溶剂。对于由此获得的残留物(粘稠液体)，加入异丙醇(15.0ml)并共蒸馏来去除微量MDC。对于由此获得的残留物，加入异丙醇(100.0ml)，搅拌并过滤溶液。室温下加入磷酸(7.0g)至滤液中并且之后加热至回流温度。在回流温度下，搅拌约15分钟并缓慢加入纯水(DMwater)(32.0ml)。冷却反应混合物至30℃约2.0小时，进一步冷却至0-5℃并搅拌约30分钟。过滤沉淀固体，用异丙醇(15.0ml)清洗并在55-60℃干燥产品得到19.0g磷酸西他列汀一水化物；收率：71.8％；SOR：-21.8°；手性HPLC：99.88％；同分异构体：0.12％，HPLC纯度：99.93％。
示例9：
7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲 基)-1,2,4-三唑并[4,3,-a]吡嗪磷酸盐(1:1)一水合物(磷酸西他列汀一水合物)。
西他列汀的非对映体盐(100.0g)和纯水(DM water)(300.0ml)的混合物被冷却并用盐酸酸化。过滤固定并通过干燥湿滤饼重新获得(S)-3-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-己酸甲酯(70-80％)。用磷酸钠溶液调节反应物料的pH至9.0-10并用2×100ml二氯甲烷(120ml)萃取产品。用水清洗有机层并蒸馏掉溶剂。对于由此获得的残留物(粘稠液体)，加入乙酸乙酯(100.0ml)并共蒸馏来去除微量MDC。对于由此获得的残留物，加入乙酸乙酯(300.0ml)，搅拌并过滤溶液。室温下加入纯水(DM water)(100.0ml)和磷酸(23.3.0g)至滤液中并且之后加热至回流温度。在回流温度下，搅拌约15分钟并缓慢加入纯水(DM water)(32.0ml)。冷却反应混合物至30℃约2.0小时，进一步冷却至0-5℃，加入西他列汀.H3PO4.H2O晶种(1.0g)至反应物料中并搅拌约2-3小时。过滤沉淀固体，用乙酸乙酯(100.0ml)清洗并且在35-40℃干燥产品得到70.0g磷酸西他列汀一水化物；收率：79.5％；M.R：204-206℃；SOR：-21.04℃＝1，在水中，手性HPLC纯度：99.92％；同分异构体含量：0.08％；HPLC纯度：99.89％。

Claims (14)

1.式V的西他列汀酸加成盐
2.根据权利要求1的西他列汀酸加成盐，为晶体状且具有包括下列特征反射角2θ在4.72，6.79，7.06，13.25，13.99，17.97，20.13，20.61，21.47，22.63，25.11，27.77±0.2°的粉末X-射线衍射谱图。
3.根据权利要求1的西他列汀酸加成盐，通过差示扫描量热法(DSC)表征，具有在171.54°的吸热峰。
4.根据权利要求1的西他列汀酸加成盐，进一步通过热重分析(TGA)表征，具有在150-400℃下2.70％的失重。
5.一种用于式I的西他列汀及其可药用盐制备的方法，包括：
i)拆分式IV的外消旋西他列汀
用式A的手性化合物
在溶剂中来获得式V的化合物的非对映体盐
ii)将获得的式V的非对映体盐转化为式I的化合物及其可药用盐。
6.根据权利要求5的方法，其中溶剂选自：甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮，甲基乙基甲酮，甲基异丁基甲酮，乙腈，丙腈，乙酸乙酯，乙酸异丙酯或其混合物。
7.根据权利要求5的方法，其中步骤(ii)中的转化在选自水，乙酸乙酯，甲苯，二氯甲烷和一氯苯的溶剂中，采用选自盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，乙酸，甲磺酸，草酸，苯磺酸，对甲苯磺酸的酸进行。
8.根据权利要求5的方法，其中式IV的化合物制备包括：
i)式II的化合物
与氨源反应得到式IVa的化合物，
ii)式IVa的化合物与甲酸反应得到式IIIa的化合物
iii)转化式IIIa的化合物得到式IV的化合物。
9.根据权利要求8的方法，其中步骤(i)中使用的氨源选自无水氨，液氨，醋酸铵，碳酸铵，氢氧化铵，甲酸铵，乳酸铵，柠檬酸氢二铵，氨基甲酸铵，苯甲酸铵，氯化铵。
10.根据权利要求8的方法，其中步骤(i)在溶剂存在下进行，步骤(i)中使用的溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇。
11.根据权利要求8的方法，其中步骤(iii)中的转化通过使用选自硼氢化钠，氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠的适当还原剂对式IIIa的化合物的还原及之后的在选自一氯苯，甲苯和乙酸乙酯的适当溶剂中使用选自氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钙的碱的水解进行。
12.根据权利要求8的方法，其中式III的化合物制备包括：
其中X，X1表示O，S；R2表示氢，烷基；
式II的化合物
与式IIa的化合物反应；
其中X，X1表示O，S；R1和R2表示氢或烷基；得到式III的化合物，其中反应在碱存在下在适当溶剂中进行。
13.根据权利要求12的方法，其中碱为选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾或其混合物的无机碱；或为选自三乙胺、三乙醇胺、二异丙基乙胺、二丙胺或其混合物的有机碱。
14.根据权利要求12的方法，其中反应使用的溶剂选自二氯己烷、氯仿、丙酮、异丙醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或其混合物。
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