KR102518994B1 - Azd5363의 제조 방법 및 그에 사용되는 신규 중간체 - Google Patents
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Abstract
(a) 8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온 또는 그의 염을 염기의 존재 하에 (S)-3-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판-1-올 또는 그의 염과 반응시키는 것; 및 (b) AZD5363을 단리하거나 또는 AZD5363을 염으로서 단리하는 것을 포함하는, AZD5363 또는 AZD5363의 염의 제조 방법이 제공된다. 8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온이 제공되고 4-(알킬옥시카르보닐아미노)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 또는 그의 염을 고리화제와 반응시킴으로써 제조된다.
Description
본 발명은 AZD5363으로서 공지된 특정 제약 화합물의 제조에 유용한 화학적 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 AZD5363의 개선된 제조를 위해 상기 언급된 화학적 방법의 일부로서 사용되는 중간체 화합물에 관한 것이다.
제약 화합물 'AZD5363'은 대안적으로 (S)-4-아미노-N-(1-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드로서 공지되어 있으며, 그의 화학 구조는 하기에 제시되어 있다.
국제 특허 출원 PCT/GB2008/050925 (WO2009/047563으로서 공개됨)는 '실시예 9'로서 AZD5363을 언급하고, 페이지 39-42에 그의 여러 제조 방법을 소개한다. AZD5363의 공개된 제조 방법은 비교적 소량의 제조에 만족스러웠다. 그러나, AZD5363의 임상 시험이 WO2009/047563의 출원 이래로 시작되었고, 이러한 맥락에서 증대하는 양의 AZD5363이 이제 요구된다. 본 발명자들의 경험에서, AZD5363의 기존의 제조 방법이 가진 문제점은 낮은 반응 수율, 불순물의 형성 및 큰 규모 사용에 적합하게 사용될 수 없는 정제 단계에 대한 필요성, 환경 및/또는 안전 및/또는 비용 및/또는 편의 관점으로부터 불리한 화학 시약 및 용매의 사용, 전체 합성을 위한 비교적 긴 가공 시간, 단리되는 AZD5363 그램당 비교적 다량의 화학 폐기물, 제조되는 AZD5363 그램당 비교적 많은 비용, 및 최종 AZD5363 생성물 중의 불순물 수준이 인간 대상체에서 사용하기에 허용가능한 수준으로 신뢰할 만하게 유지되어야 하는 도전을 포함한다. 따라서, AZD5363의 제조 및/또는 개선된 가공 방법에 대한 대안적인 경로가 필요하다. 상기 언급된 필요성/문제점 중 1종 이상이 하기에 기재된 바와 같은 본 발명의 측면에 의해 극복되었다.
WO2009/047563에는 AZD5363의 여러 제조 방법이 개시되어 있지만, 임상 시험에서 사용하기 위해 AZD5363을 전달하려는 계속되는 내부적인 노력은 하기에 제시된 바와 같은 BOC (t-부톡시카르보닐) 탈보호를 수반하는 경로를 우선적으로 사용하였다.
현재, 큰 규모에서, 이 방법은 불량한 산출량 및 낮은 수율을 겪고, 상당히 희석된 상태 및 불량한 공정 물질 농도 하에 작동한다. 특히, BOC 탈보호 단계는, 공정 개발 노력이 이러한 문제점에 초첨을 맞추고 있음에도 불구하고, 다양한 용매 교체, 불량한 산출량 및 불순물 형성을 수반하는 지루한 후처리를 갖는다. 상기 언급된 문제점이 극복되고 최소화되는 방식으로 AZD5363을 제조하는데 문제점이 존재한다. 본 발명의 제1 측면에 따라서, 본 발명에 이르러, 문제점에 대한 해결책을 발견하였다. 이러한 해결책은 단지 반응 조건, 시약 및/또는 용매의 변화를 수반하는 것이 아니라, 이는 또한 중간체 화합물의 사용을 수반한다.
따라서, 본 발명의 제1 측면에서,
(a) 8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온 또는 그의 염을 염기의 존재 하에 (S)-3-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판-1-올 또는 그의 염과 반응시키는 것; 및
(b) AZD5363을 단리하거나 또는 AZD5363을 염으로서 단리하는 것
을 포함하는, AZD5363 또는 AZD5363의 염의 제조 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온 또는 그의 염을 염기의 존재 하에 (S)-3-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판-1-올 또는 그의 염과 반응시키는 것
을 포함하는, AZD5363의 제조 방법이 제공한다.
추가 실시양태에서, 8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 염기의 존재 하에 (S)-3-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판-1-올과 반응시키는 것
을 포함하는, AZD5363의 제조 방법이 제공된다.
추가 실시양태에서,
(a) 8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 염기의 존재 하에 (S)-3-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판-1-올과 반응시키는 것; 및
(b) AZD5363을 단리하거나 또는 AZD5363을 염으로서 단리하는 것
을 포함하는, AZD5363 또는 AZD5363의 염의 제조 방법이 제공된다.
화학 분야의 통상의 기술자는, 8-(7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온, (S)-3-아미노-3-(4-클로로페닐)-프로판-1-올 및 AZD5363 각각이 3종의 상기 언급된 화합물의 염 형태를 형성할 수 있기에 충분히 염기성일 것이라고 예측될 적어도 1개의 질소 원자를 보유함을 인지할 것이다. 이들 3종의 화합물 각각은 '유리-염기' 형태 또는 염의 형태로 사용되고/사용되거나, 생성되고/생성되거나 단리될 수 있지만, 통상의 기술자는 출발 물질 중 1종 또는 2종 모두가 염의 형태로 사용되는 경우에 더 많은 양의 염기의 사용이 상기 언급된 방법에서 적절할 수 있음을 인지할 것이다.
상기 언급된 방법은 염기의 사용에 의해 용이해진다. 한 측면에서, 이러한 염기는 단순히 유리-염기 형태의 8-(7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온, 유리-염기 형태의 (S)-3-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판-1-올 및/또는 유리-염기 형태의 AZD5363 - 이것은 반응 혼합물 중에 이미 존재할 수 있음 - 중 1종 이상의 존재에 의해 제공될 수 있지만, 이들 화합물은 비교적 고가여서, 더 저렴한 염기의 첨가가 더 효율적이고/거나 비용 효과적인 방법을 제공한다. 유기 염기는 3급 아민 염기, 피리딘 및 치환된 피리딘계 염기 예컨대 2,6-루티딘을 포함한다. 상기 언급된 방법에서 AZD5363의 형성을 용이하게 하는데 사용된 보다 저렴한 염기의 예는 3급 아민 염기 예컨대 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 및 디이소프로필에틸아민을 포함한다. 본 발명자들은 무기 염기가 또는 이러한 방법에서 사용될 수 있다는 것을 제시한 바 있다. 무기 염기의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 (즉, 주기율표의 1족 및 2족에서 발견되는 금속)의 히드록시드 (HO-), 카르보네이트 (CO3 2-) 및 비카르보네이트 (HCO3 -), 특히 Li, Na, K, Rb, Cs, Mg, Ca, Sr 및 Ba의 히드록시드, 카르보네이트 및 비카르보네이트를 포함한다.
한 실시양태에서, 염기는 유기 염기 또는 무기 염기이다.
한 실시양태에서, 염기는 3급 아민 염기, 피리딘, 치환된 피리딘 염기 및 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드록시드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트 염으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 염기는 3급 아민 염기, 피리딘, 치환된 피리딘 염기, 및 Li, Na, K, Rb, Cs, Mg, Ca, Sr 또는 Ba의 히드록시드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트 염으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 염기는 (C1- 6알킬)3N, N-(C1- 6알킬)모르폴린, N,N-(C1- 6알킬)2피페라진, N-(C1- 6알킬)피페리딘, N-(C1- 6알킬)피롤리딘, 피리딘, 2,6-루티딘, 4-(디메틸아미노)피리딘 및 Li, Na, K, Rb, Cs, Mg, Ca, Sr 또는 Ba의 히드록시드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트 염으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 염기는 무기 염기이다.
한 실시양태에서, 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드록시드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트 염으로부터 선택된 무기 염기이다.
한 실시양태에서, 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 카르보네이트 또는 비카르보네이트 염으로부터 선택된 무기 염기이다.
한 실시양태에서, 염기는 Li, Na, K, Rb, Cs, Mg, Ca, Sr 또는 Ba의 히드록시드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트 염으로부터 선택된 무기 염기이다.
한 실시양태에서, 염기는 Li, Na, K, Rb, Cs, Mg, Ca, Sr 또는 Ba의 카르보네이트 또는 비카르보네이트 염으로부터 선택된 무기 염기이다.
한 실시양태에서, 염기는 Li, Na 또는 K의 카르보네이트 또는 비카르보네이트 염으로부터 선택된 무기 염기이다.
한 실시양태에서, 염기는 Li, Na, 또는 K의 비카르보네이트 염으로부터 선택된 무기 염기이다.
한 실시양태에서, 염기는 중탄산칼륨이다.
본 명세서에서, "C1- 6알킬"은 기 내의 유일한 다른 원자가 수소 원자이고, 기가 임의의 이중 또는 삼중 탄소-탄소 결합을 함유하지 않는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 기를 의미한다. "C1 - 6알킬"은 직쇄 알킬 기를 포함하고, C3- 6알킬 기의 경우, 이는 분지쇄 알킬 기, 및 시클로알킬 기로 이루어지거나 또는 그를 포함하는 알킬 기를 포함한다. "C1 - 6알킬"의 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 및 시클로헥실을 포함한다.
본 명세서에서, "(C1- 6알킬)3N"은 3개의 치환기 각각이 본원에 정의된 바와 같은 C1- 6알킬 기인 3급 아민을 의미한다. 의심을 피하기 위해, C1- 6알킬 기는, 1개 초과의 이러한 기가 분자 예컨대 "(C1- 6알킬)3N" 내에서 언급된 경우, 각각 동일하거나 또는 상이할 수 있다. "(C1-6알킬)3N"의 예는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 트리시클로헥실아민을 포함한다.
전형적으로, 8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온이 유리 염기로서 단리된 경우, (S)-3-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판-1-올과의 반응은 1 내지 2 몰 당량의 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 한 실시양태에서, 8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온의 유리 염기와 (S)-3-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판-1-올의 반응은 1.5 몰 당량의 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 이러한 반응은 1.5 몰 당량의 염기 ± 20%를 사용할 수 있다. 다른 실시양태에서, 이러한 반응은 1.5 몰 당량의 염기 ± 10%를 사용할 수 있다.
8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온이 산 염으로서 단리되거나 산성 시약을 사용하여 동일계에서 제조되는 경우, (S)-3-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판-1-올과의 반응은 2 내지 3 몰 당량의 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 한 실시양태에서, 8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온의 산 염과 (S)-3-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판-1-올의 반응은 2.5 몰 당량의 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 이러한 반응은 2.5 몰 당량 ± 20%의 염기를 사용할 수 있다. 다른 실시양태에서 이러한 반응은 2.5 몰 당량 ± 10%의 염기를 사용할 수 있다.
반응 성분이 적합한 용매 중에 부분적으로 또는 완전히 용해되는 경우에 화학적 방법이 종종 더 효과적으로 진행된다는 것은 널리 공지되어 있다. 한 측면에서, 상기 언급된 방법에서 사용되는 이러한 용매는 반응 혼합물 중에 이미 포함된 염기의 존재에 의해 단순히 제공될 수 있되, 단 그 염기는 관련 반응 조건 하에 액체여야 한다. 통상의 기술자는 종종 상이한 유형의 유기 화학 반응에 적합하다고 밝혀진 다양한 용매에 친숙하다. 사용될 수 있는 전형적인 용매는 수혼화성 극성 용매 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, 술포란, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 및 고급 니트릴이다. 적합한 용매의 예는 아세토니트릴이다. 용매의 혼합물이 사용될 수 있고, 예를 들어 한 실시양태에서 아세토니트릴 및 물의 혼합물이 사용된다. 무기 염기가 염기로서 사용되는 경우에 물을 포함하는 용매 혼합물이 바람직할 수 있는데, 그 이유는 이것이 무기 염기의 용해를 보장하거나 또는 증가시키는 것을 도울 수 있기 때문이다.
한 실시양태에서,
(a) 8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온 또는 그의 염을 염기 및 용매의 존재 하에 (S)-3-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판-1-올 또는 그의 염과 반응시키는 것; 및
(b) AZD5363을 단리하거나 또는 AZD5363을 염으로서 단리하는 것
을 포함하는, AZD5363 또는 AZD5363의 염의 제조 방법이 제공된다.
본원에 기재된 방법은 AZD5363을 유리 염기로서 또는 염으로서 필요에 따라 제공할 수 있다. 이러한 염의 제조 방법은 널리 공지되어 있고, 바람직하게는 적합한 용매 중의 아민 화합물 (예를 들어, AZD5363)과 적절한 양 (예를 들어, 1:1 몰비)의 유기 산 또는 무기 산의 혼합물을 수반할 수 있다. 생성된 염은 때로는 용액으로부터 침전되거나 또는 결정화될 수 있고, 이러한 경우에 이는 여과에 의해 단리될 수 있다. 생성된 염은 대안적으로 용매의 증발에 의해 단리될 수 있다.
현재, 8-(7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온으로부터의 AZD5363의 제조 방법은 때로는 사용된 조건에 따라서, 목적하는 것보다 덜 깨끗하고/깨끗하거나 덜 완전히 진행될 수 있다. 8-(7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온 내의 무수물 관능기가 부반응, 예를 들어 친핵체 예컨대 히드록시드과의 반응에 영향을 받기 쉬울 수 있다는 것을 예측할 수 있다. 임의의 이러한 반응은 불순물 및 AZD5363의 더 낮은 수율로 이어진다고 예측될 수 있고, 엄격한 무수 용매 및 조건을 권장할 수 있다. 그러나, 놀랍게도, 본 발명자들은 무기 염기와 함께, 공용매로서 물을 사용하는 것이 낮은 수준의 불순물을 달성하고, 반응 속도를 개선하고, 반응을 완결시키는 것을 돕는데 실제로 매우 이로움을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 이러한 측면에서,
(a) 8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온 또는 그의 염을 염기 및 용매의 존재 하에 (S)-3-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판-1-올 또는 그의 염과 반응시키는 것; 및
(b) AZD5363을 단리하거나 또는 AZD5363을 염으로서 단리하는 것
을 포함하며; 여기서 염기는 1종 이상의 무기 염기이고, 용매는 물과 1종 이상의 유기 용매의 혼합물이고, 여기서 물은 총 용매의 5% 내지 50% v/v로 포함되는 것인
AZD5363 또는 AZD5363의 염의 제조 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온 또는 그의 염을 염기 및 용매의 존재 하에 (S)-3-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판-1-올 또는 그의 염을 반응시키는 것을 포함하며; 여기서 염기는 1종 이상의 무기 염기이고, 용매는 물과 1종 이상의 유기 용매의 혼합물이고, 여기서 물은 총 용매의 5% 내지 30% v/v로 포함되는 것인 AZD5363의 제조 방법을 제공한다.
추가 실시양태에서, 8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온 또는 그의 염을 염기 및 용매의 존재 하에 (S)-3-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판-1-올 또는 그의 염과 반응시키는 것을 포함하며; 여기서 염기는 1종 이상의 무기 염기이고, 용매는 물과 1종 이상의 유기 용매의 혼합물이고, 여기서 물은 총 용매의 7.5% 내지 22.5% v/v로 포함되는 것인 AZD5363의 제조 방법을 제공한다.
추가 실시양태에서,
(a) 8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온 또는 그의 염을 염기 및 용매의 존재 하에 (S)-3-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판-1-올 또는 그의 염과 반응시키는 것; 및
(b) AZD5363을 단리하거나 또는 AZD5363을 염으로서 단리하는 것
을 포함하며; 여기서 염기는 1종 이상의 무기 염기이고, 용매는 물과 1종 이상의 유기 용매의 혼합물이고, 여기서 물은 총 용매의 10% 내지 20% v/v로 포함되는 것인
AZD5363 또는 AZD5363의 염의 제조 방법을 제공한다.
8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 제조하고, 단리한 후, (S)-3-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판-1-올과의 반응에서 사용할 수 있다. 대안적으로, 8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 동일계에서 제조하고, 단리하지 않고 직접 사용할 수 있다.
한 실시양태에서,
(a) 4-(알킬옥시카르보닐아미노)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산의 화합물 또는 그의 염을 고리화제와 반응시켜 8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 제공하는 것;
(b) 임의로 8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 단리하는 것;
(c) 8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 염기의 존재 하에 (S)-3-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판-1-올 또는 그의 염과 반응시키는 것; 및
(d) AZD5363을 단리하거나 또는 AZD5363을 염으로서 단리하는 것
을 포함하는, AZD5363 또는 AZD5363의 염의 제조 방법이 제공된다.
한 실시양태에서,
(a) 4-(알킬옥시카르보닐아미노)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산의 화합물 또는 그의 염을 고리화제와 반응시켜 8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 제공하는 것;
(b) 8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 염기의 존재 하에 (S)-3-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판-1-올 또는 그의 염과 반응시키는 것; 이어서
(c) AZD5363을 단리하거나 또는 AZD5363을 염으로서 단리하는 것
을 포함하는, AZD5363 또는 AZD5363의 염의 제조 방법이 제공된다.
한 실시양태에서,
(a) 4-(알킬옥시카르보닐아미노)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산의 화합물 또는 그의 염을 제1 용매의 존재 하에 고리화제와 반응시켜 8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 제공하는 것;
(b) 임의로 8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 단리하는 것;
(c) 8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 염기 및 제2 용매의 존재 하에 (S)-3-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판-1-올 또는 그의 염과 반응시키는 것; 및
(d) AZD5363을 단리하거나 또는 AZD5363을 염으로서 단리하는 것
을 포함하는, AZD5363 또는 AZD5363의 염의 제조 방법이 제공된다.
한 실시양태에서,
(a) 4-(알킬옥시카르보닐아미노)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산의 화합물 또는 그의 염을 제1 용매의 존재 하에 고리화제와 반응시켜 8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 제공하는 것;
(b) 임의로 8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 단리하는 것;
(c) 8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 염기 및 제2 용매의 존재 하에 (S)-3-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판-1-올 또는 그의 염과 반응시키는 것; 및
(d) AZD5363을 단리하거나 또는 AZD5363을 염으로서 단리하는 것
을 포함하며; 여기서 염기는 1종 이상의 무기 염기이고, 제2 용매는 물과 1종 이상의 유기 용매의 혼합물이고, 여기서 물은 총 용매의 5% 내지 50% v/v로 포함되는 것인
AZD5363 또는 AZD5363의 염의 제조 방법이 제공된다.
추가 실시양태에서,
(a) 4-(t-부틸옥시카르보닐아미노)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산의 화합물 또는 그의 염을 제1 용매의 존재 하에 고리화제와 반응시켜 8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 제공하는 것;
(b) 임의로 8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 단리하는 것;
(c) 8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 염기 및 제2 용매의 존재 하에 (S)-3-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판-1-올 또는 그의 염과 반응시키는 것; 및
(d) AZD5363을 단리하거나 또는 AZD5363을 염으로서 단리하는 것
을 포함하며; 여기서 염기는 1종 이상의 무기 염기이고, 제2 용매는 물과 1종 이상의 유기 용매의 혼합물이고, 여기서 물은 총 용매의 10% 내지 20% v/v로 포함되는 것인
AZD5363 또는 AZD5363의 염의 제조 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 4-(알킬옥시카르보닐아미노)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산은 4-(C1-6-알킬옥시카르보닐아미노)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산이다.
한 실시양태에서, 4-(알킬옥시카르보닐아미노)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산은 4-(C4-알킬옥시카르보닐아미노)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산이다.
한 실시양태에서, 4-(알킬옥시카르보닐아미노)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산은 4-(t-부틸옥시카르보닐아미노)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산이다.
제1 용매 및 제2 용매는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 상기에 열거된 용매로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 제1 용매 및 제2 용매는 동일하다.
한 실시양태에서, 제2 용매가 1종 초과의 용매의 혼합물인 경우, 제1 용매는 용매의 혼합물 중에 존재하는 용매 중 적어도 1종을 포함한다.
한 실시양태에서, 제1 용매는 아세토니트릴이다.
한 실시양태에서, 제2 용매는 아세토니트릴 및 물이다.
한 실시양태에서, 제1 용매는 아세토니트릴이고, 제2 용매는 아세토니트릴 및 물이다.
제2 용매가 아세토니트릴 및 물인 경우, 한 실시양태에서, 물은 총 용매의 5% 내지 50% v/v로 포함된다.
제2 용매가 아세토니트릴 및 물인 경우, 또 다른 실시양태에서, 물은 총 용매의 5% 내지 30% v/v로 포함된다.
제2 용매가 아세토니트릴 및 물인 경우, 추가 실시양태에서 물은 총 용매의 7.5% 내지 22.5% v/v로 포함된다.
제2 용매가 아세토니트릴 및 물인 경우, 추가 실시양태에서 물은 총 용매의 10% 내지 20% v/v로 포함된다.
4-(알킬옥시카르보닐아미노)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산의 반응에서 사용될 수 있는 고리화제는 산 클로라이드, 산 무수물, 포스겐 등가물, 카르보디이미드 및 할로트리아진을 포함한다.
산 클로라이드는 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 피볼릴 클로라이드, 트리클로로아세틸 클로라이드, 트리플루오로아세틸 클로라이드를 포함한다.
산 무수물은 트리클로로아세트산 무수물, 트리플루오로아세트산 무수물을 포함한다.
포스겐 등가물은 포스겐, 디포스겐 및 트리포스겐을 포함한다.
카르보디이미드 및 할로트리아진은 전형적으로 히드로클로라이드 염으로서의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (EDC.HCl) 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (CDMT)을 포함한다.
한 실시양태에서, 고리화제는 트리플루오로아세트산 무수물 또는 트리클로로아세틸 클로라이드이다.
한 실시양태에서, 고리화제는 트리플루오로아세트산 무수물이다.
한 실시양태에서, 고리화제는 트리클로로아세틸 클로라이드이다.
한 실시양태에서, 1.0 내지 1.5 몰 당량의 고리화제가 사용된다 (고리화될 물질, 예를 들어 4-(t-부틸옥시카르보닐아미노)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산에 대해). 추가 실시양태에서 1.3 몰 당량 ± 10%의 고리화제가 사용된다.
추가 실시양태에서,
(a) 4-(t-부틸옥시카르보닐아미노)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산의 화합물을 제1 용매의 존재 하에 고리화제와 반응시켜 8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 제공하며, 여기서 고리화제는 트리플루오로아세트산 무수물이고, 제1 용매는 아세토니트릴인 것;
(b) 임의로 8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 단리하는 것; 이어서
(c) 8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 염기 및 제2 용매의 존재 하에 (S)-3-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판-1-올과 반응시키는 것; 및
(d) AZD5363을 단리하거나 또는 AZD5363을 염으로서 단리하는 것
을 포함하며; 여기서 염기는 중탄산칼륨이고, 제2 용매는 아세토니트릴 및 물의 혼합물이고, 여기서 물은 총 용매의 10% 내지 20% v/v로 포함되는 것인
AZD5363 또는 AZD5363의 염의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에서, 8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온 또는 그의 염이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에서, 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에 의해 수득가능한 AZD5363 또는 그의 염이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에서, 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에 의해 수득가능한 AZD5363 또는 그의 염이 제공된다.
현재, AZD5363을 제조하기 위해 기재된 신규 방법은 합성을 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘-4-카르복실산으로부터 출발하는 3 단계로 단축시킨다. 신규 방법은 AZD5363에 대한 더 양호한 단리 절차를 제공한다. 신규 방법은 규제 제약에 적용되는 용매를 제거하는 능력을 제공한다. 신규 방법은 개선된 환경 프로파일을 갖고, 특히 신규 방법은 사용되는 용매의 수 및 양을 감소시킨다. 신규 방법은 전체 수율을 증가시킨다. 또한, 이러한 인자는 함께 전체 비용 이점으로 이어진다.
본원에 기재된 방법에 의해 제조된 AZD5363은 암의 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위한 제제 예컨대 정제를 제공하기 위해 사용될 수 있다. 이렇게 제조된 의약에 적합한 제제 및 치료 용도는 WO2009/047563에 기재되어 있다.
일반적인 실험
본 발명을 이제 하기 예시적인 실시예를 참고로 추가로 설명할 것이다.
하기 약어가 본원 또는 하기 예시적인 실시예에서 사용된다.
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
PDA 포토다이오드 어레이 검출기
ACN 아세토니트릴
DMSO 디메틸술폭시드
TFA 트리플루오로아세트산
화학 명칭은 ACD 랩 버전 12.0으로부터의 소프트웨어에 의해 일반화하였다.
달리 언급되지 않는 한, 출발 물질은 상업적으로 입수가능하였다. 모든 용매 및 시판 시약은 실험실 등급이었고, 제공된 그대로 사용하였다.
반응식
스테이지 1: 물, 아세토니트릴, NaOH, 2-메틸THF
스테이지 2: 아세토니트릴, 트리플루오로아세트산 무수물, 물, KHCO3, NaOH, 이소프로판올
스테이지 3: 에탄올
실시예
1. 4-아미노-N-[(1S)-1-(4-
클로로페닐
)-3-히드록시-프로필]-1-(7H-
피
롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드의 제조 (
로이크스
무수물을 단리하지 않음)
10 내지 15℃에서 15 내지 20분의 기간에 걸쳐 질소 분위기 하에 아세토니트릴 (10.0 상대 부피, 460.0 mL) 중의 4-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (1, 1.0 몰 당량, 46.0 g)의 교반되는 현탁액에 트리플루오로아세트산 무수물 (1.3 몰 당량, 23.26 mL)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 90분 동안 25℃에서 교반하였다. 이어서, 중탄산칼륨 (2.5 몰 당량, 31.86 g) 및 아세토니트릴 (3.5 상대 부피, 161.0 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5-10분 동안 25℃에서 교반하였다. 이어서, (3S)-3-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판-1-올 (1.2 몰 당량, 31.47 g) 및 물 (1.5 상대 부피, 69.0 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 8-10시간 동안 교반하였다. 물 (5.0 상대 부피, 230.0 mL)을 반응 혼합물에 충전하고, 이어서 잔류 부피가 5-6 상대 부피, 230.0 mL에 도달할 때까지 혼합물을 50-55℃에서 감압 하에 증류하였다. 이소프로필 알콜 (4.0 상대 부피, 184.0 mL)을 농축된 반응 내용물에 첨가하고, 10% 수성 수산화나트륨 용액 (0.7 상대 부피, 32.2 mL)을 사용하여 25℃에서 pH ~ 12.0-12.5로 pH를 조정하였다. 이어서, 반응 내용물을 55-60℃로 가열하고, 10% 수성 수산화나트륨 용액 (0.6 상대 부피, 27.6 mL)을 사용하여 55-60℃에서 pH ~ 12.0-12.5로 pH를 다시 조정하였다. 혼합물을 90분 동안 교반하고, 물 (10.0 상대 부피, 460.0 mL)을 55-60℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60-90분의 기간에 걸쳐 35℃로 천천히 냉각하였다. 결정화를 시딩하기 위해 정제된 AZD5363의 분취물 (0.005 몰 당량, 0.27 g)을 35℃에서 첨가하였고, 반응 내용물을 30분 동안 교반하였다. 물 (15 상대 부피)을 첨가하고, 16-18시간 동안 22-25℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 침전된 고체를 단리하고, 진공 하에 60℃에서 건조시켜 목적하는 4-아미노-N-[(1S)-1-(4-클로로페닐)-3-히드록시-프로필]-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페리딘-4-카르복스아미드 3을 84.19% 수율 및 순도: 99% (HPLC 면적에 의함)로 백색 내지 회백색 고체로서 제공하였다.
크로마토그래피 조건: 크로마토그래피 분리는 PDA 검출기가 장치된 애질런트(Agilent) LC 시스템 상에서 아틀란티스(Atlantis) T3 칼럼 및 용리액으로서 물: ACN: TFA의 혼합물을 사용하여 달성하였다.
1 H NMR-(400.13 MHz, DMSO-d6) δ: 11.68 (1H, s), 8.48 (1H, d), 8.13 (1H,s), 7.37-7.31 (4H, m), 7.16-7.15 (1H, m), 6.57 (1H, m), 4.88 (1H, d), 4.53 (1H, t), 4.41-4.34 (2H, m), 3.59-3.50 (2H, m), 3.40-3.35 (2H, m), 2.17 (2H, s), 2.02-1.80 (4H, m), 1.47-1.39 (2H, m).
실시예
2: 4
-아미노-N-[(1S)-1-(4-
클로로페닐
)-3-히드록시-프로필]-1-(7H-
피
롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드의 제조 (
로이크스
무수물을 단리하지 않음)
10 내지 15℃에서 15 내지 20분의 기간에 걸쳐 질소 분위기 하에 아세토니트릴 (10.0 상대 부피, 460.0 mL) 중의 4-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (1, 46.0 g, 127.2 mmol)의 교반되는 현탁액에 2,2,2-트리클로로아세틸 클로라이드 (1.5 몰 당량, 21.42 mL)를 천천히 첨가하였다. 반응 내용물을 90분 동안 25℃에서 교반하였다. 중탄산칼륨 (2.5 몰 당량, 31.86 g) 및 아세토니트릴 (3.5 상대 부피, 161.0 mL)을 반응 내용물에 첨가하고, 5-10분 동안 25℃에서 교반하고, 이어서, (3S)-3-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판-1-올 (1.2 몰 당량, 31.47 g)을 첨가하고, 그 후 물 (1.5 상대 부피, 69.0 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 물 (5.0 상대 부피, 230.0 mL)을 반응 혼합물에 충전하고, 잔류 부피가 5-6 상대 부피에 도달할 때까지 반응 내용물을 50-55℃에서 감압 하에 증류하였다. 이소프로필 알콜 (4.0 상대 부피, 184.0 mL)을 농축된 반응 내용물에 첨가하고, 10% w/v 수산화나트륨 용액 (0.7 상대 부피, 32.2 mL)을 사용하여 25℃에서 pH ~ 12.0-12.5로 pH를 조정하였다. 반응 내용물을 55-60℃로 가열하고, 10% w/v 수산화나트륨 용액 (0.6 상대 부피, 27.6 mL)을 사용하여 55-60℃에서 pH ~ 12.0-12.5로 pH를 다시 조정하였다. 혼합물을 90분 동안 교반하고, 물 (10.0 상대 부피, 460.0 mL)을 55-60℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60-90분의 기간에 걸쳐 22-25℃로 천천히 냉각하였다. 물 (10.0 상대 부피, 460.0 mL)을 첨가하고, 18-20시간 동안 22-25℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 침전된 고체를 단리하고, 60℃에서 진공 하에 건조시켜 목적하는 4-아미노-N-[(1S)-1-(4-클로로페닐)-3-히드록시-프로필]-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 3을 49.0 g (84.19%), 순도 (98.24%, HPLC 면적에 의함)로서 회백색 고체로서 제공하였다.
크로마토그래피 조건: 크로마토그래피 분리는 PDA 검출기가 장치된 애질런트 LC 시스템 상에서 아틀란티스 T3 칼럼 및 용리액으로서 물: ACN: TFA의 혼합물을 사용하여 달성하였다.
1 H NMR-(400.13 MHz, DMSO-d6) δ: 11.68 (1H, s), 8.48 (1H, d), 8.13 (1H,s), 7.37-7.31 (4H, m), 7.16-7.15 (1H, m), 6.57 (1H, m), 4.88 (1H, d), 4.53 (1H, t), 4.41-4.34 (2H, m), 3.59-3.50 (2H, m), 3.40-3.35 (2H, m), 2.17 (2H, s), 2.02-1.80 (4H, m), 1.47-1.39 (2H, m).
실시예
3. 4-아미노-N-[(1S)-1-(4-
클로로페닐
)-3-히드록시-프로필]-1-(7H-
피
롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드
(3)의 제조 (단리된
로이크스
무수물로부터)
아세토니트릴 (10.0 상대 부피, 30.0 mL) 중의 8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-옥사-4,8-디아자스피로 [4.5]-데칸-1,3-디온 유리 염기 (2, 3.0 g, 10.45 mmol)의 교반되는 현탁액에 중탄산칼륨 (2.5 몰 당량, 2.64 g, 26.36 mmol), (3S)-3-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판-1-올 (1.2 몰 당량, 2.61 g, 12.67 mmol), 물 (1.5 상대 부피, 4.5 mL) 및 아세토니트릴 (3.5 상대 부피, 10.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 물 (5.0 상대 부피, 15.0 mL)을 반응 혼합물에 충전하고, 잔류 부피가 5-6 상대 부피에 도달할 때까지 반응 내용물을 50-55℃에서 감압 하에 증류하였다. 이소프로필 알콜 (4.0 상대 부피, 12.0 mL)을 농축된 반응 내용물에 첨가하고, 10% w/v 수산화나트륨 용액 (0.6 상대 부피, 1.8 mL)을 사용하여 25℃에서 pH ~ 12.0-12.5로 pH를 조정하였다. 반응 혼합물을 55-60℃로 가열하고, 10% w/v 수산화나트륨 용액 (0.6 상대 부피, 1.8 mL)을 사용하여 55-60℃에서 pH ~ 12.0-12.5로 pH를 다시 조정하였다. 혼합물을 90분 동안 교반하고, 물 (10.0 상대 부피, 30.0 mL)을 55-60℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60-90분의 기간에 걸쳐 22-25℃로 천천히 냉각하였다. 물 (10.0 상대 부피, 30.0 mL)을 첨가하고, 18-20시간 동안 22-25℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 침전된 고체를 단리하고, 이어서 60℃에서 진공 하에 건조시켜 목적하는 4-아미노-N-[(1S)-1-(4-클로로페닐)-3-히드록시-프로필]-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 3을 3.8 g (80.0%), 순도 (99.0%, HPLC 면적에 의함)로서 회백색 고체로서 제공하였다.
크로마토그래피 조건: 크로마토그래피 분리는 PDA 검출기가 장치된 애질런트 LC 시스템 상에서 아틀란티스 T3 칼럼 및 용리액으로서 물: ACN: TFA의 혼합물을 사용하여 달성하였다.
1 H NMR-(400.13 MHz, DMSO-d6) δ: 11.68 (1H, s), 8.48 (1H, d), 8.13 (1H,s), 7.37-7.31 (4H, m), 7.16-7.15 (1H, m), 6.57 (1H, m), 4.88 (1H, d), 4.53 (1H, t), 4.41-4.34 (2H, m), 3.59-3.50 (2H, m), 3.40-3.35 (2H, m), 2.17 (2H, s), 2.02-1.80 (4H, m), 1.47-1.39 (2H, m).
8-(7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-4-일)-2-옥사-4,8-
디아자스피로[4.5]데칸
-1,3-디온 (로이크스 무수물 유리 염기)의 제조:
22-25℃에서 아세토니트릴 (10.0 상대 부피, 47.6 mL) 중의 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (1.3 몰 당량, 3.04 g)의 교반되는 용액에 N-메틸모르폴린 (1.3 몰 당량, 1.9 mL)을 첨가하였다. 반응 내용물을 10분 동안 22-25℃에서 교반하였다. 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (1, 4.76 g, 1.0 몰 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 45-50℃로 가열하였다. 혼합물을 6-8시간 동안 45-50℃에서 교반하고, 이어서 22-25℃로 냉각하였다. 혼합물을 여과하고, 침전된 고체를 단리하여 8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-옥사-4,8-디아자스피로[4.5]데칸-1,3-디온 (2)을 4.4 g (84.0%), 순도= 96.5% (HPLC 면적에 의함)로서 고체로서 제공하였다.
크로마토그래피 조건: 크로마토그래피 분리는 PDA 검출기가 장치된 애질런트 LC 시스템 상에서 아틀란티스 T3 칼럼 및 용리액으로서 물: ACN: TFA의 혼합물을 사용하여 달성하였다.
1 H NMR - (DMSO-d6) δ: 11.79 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.37-4.33 (m, 2H), 3.70-3.67 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 4H).
13 C NMR -(DMSO-d6): 171.7, 154.9, 150.9, 149.5, 149.4, 120.6, 101.2, 99.5, 59.7, 40.1, 31.4.
8-(7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-4-일)-2-옥사-4,8-
디아자스피로
[4.5]- 데칸-1,3-디온 (로이크스 무수물 트리플루오로아세테이트 염) (2)의 대안적인 제조:
10 내지 15℃에서 15 내지 20분의 기간에 걸쳐 질소 분위기 하에 아세토니트릴 (10.0 상대 부피, 460.0 mL) 중의 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (1, 1.0 몰 당량, 46.0 g)의 교반되는 현탁액에 트리플루오로아세트산 무수물 (1.3 몰 당량, 23.26 mL)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 90분 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 침전된 고체를 단리하여 8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-옥사-4,8-디아자스피로[4.5]데칸-1,3-디온을 80% 단리 수율, 순도= 97% (HPLC 면적에 의함)로서 고체로서의 트리플루오로아세테이트 염 (2)으로서 제공하였다.
크로마토그래피 조건: 크로마토그래피 분리는 PDA 검출기가 장치된 애질런트 LC 시스템 상에서 아틀란티스 T3 칼럼 및 용리액으로서 물: ACN: TFA의 혼합물을 사용하여 달성하였다.
1 H NMR (DMSO-d6) δ: 12.52 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 2.25-1.93 (m, 4H)
13 C NMR -(DMSO-d6): 172.6, 159.1, 158.8, 158.5, 158.1, 153.6, 150.6, 147.3, 145.6, 123.4, 120.6, 117.7, 114.7, 111.8, 120.6, 102.0, 60.4, 42.3, 32.5.
Claims (8)
- (a) 8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온 또는 그의 염을 염기의 존재 하에 (S)-3-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판-1-올 또는 그의 염과 반응시키는 것; 및
(b) AZD5363을 단리하거나 또는 AZD5363을 염으로서 단리하는 것
을 포함하는, AZD5363 또는 AZD5363의 염의 제조 방법. - (a) 4-(알킬옥시카르보닐아미노)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산의 화합물 또는 그의 염을 고리화제와 반응시켜 8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 제공하는 것;
(b) 8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 염기의 존재 하에 (S)-3-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판-1-올 또는 그의 염과 반응시키는 것; 및 이어서
(c) AZD5363을 단리하거나 또는 AZD5363을 염으로서 단리하는 것
을 포함하는, AZD5363 또는 AZD5363의 염의 제조 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 염기가 1종 이상의 무기 염기인 방법.
- 제3항에 있어서, 염기가 중탄산칼륨인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온 또는 그의 염과 (S)-3-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판-1-올의 반응이 용매의 존재 하에 수행되는 것인 방법.
- 제4항에 있어서, 8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온 또는 그의 염과 (S)-3-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판-1-올의 반응이 용매의 존재 하에 수행되는 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 용매가 아세토니트릴 및 물의 혼합물인 방법.
- 8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온 또는 그의 염.
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