CN109069873B - 作为吲哚胺2,3-双加氧酶和/或色氨酸-2,3-双加氧酶的抑制剂的新型的取代的咪唑并吡啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本文公开了式(I)的取代的咪唑并吡啶化合物，其是吲哚胺2,3‑双加氧酶(IDO)和/或色氨酸‑2,3‑双加氧酶(TDO)的抑制剂。本文还公开了该化合物在有效治疗或预防IDO和/或TDO相关疾病或病症中的用途。本文还公开了包含这些化合物的组合物。本文还公开了该组合物在有效治疗或预防IDO和/或TDO相关疾病或病症中的用途。

Description

作为吲哚胺2,3-双加氧酶和/或色氨酸-2,3-双加氧酶的抑制 剂的新型的取代的咪唑并吡啶化合物
背景技术
犬尿氨酸途径(KP)负责>95％的必需氨基酸色氨酸的降解。色氨酸代谢的犬尿氨酸途径导致必需的吡啶核苷酸NAD+和许多神经活性代谢产物的产生，包括犬尿氨酸(KYN)、犬尿喹啉酸(KYNA)、神经毒性自由基生成剂3-羟基犬尿氨酸(3-HK)、邻氨基苯甲酸、3-HAA、吡啶甲酸(PIC)和兴奋性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体激动剂和神经毒素、喹啉酸(QUIN)。剩余的5％的色氨酸被色氨酸羟化酶代谢为5-羟基色氨酸，然后进一步代谢为5-羟色胺(血清素)和褪黑激素。
色氨酸的消耗和免疫抑制色氨酸分解代谢物的积累都起到抑制抗原特异性T细胞和自然杀伤细胞应答并诱导调节性T细胞形成的作用。因为色氨酸分解代谢是由炎症介质，特别是IFN-γ，诱导的，它被认为代表了限制过度免疫应答的内源机制，从而阻止了免疫病理学。然而，有证据表明，在疾病状态下，这种反馈循环可能没有益处(在Munn和Mellor，2013中综述)。
色氨酸分解代谢的第一步由色氨酸-2,3-双加氧酶(TDO)或吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)催化。两种酶都催化吲哚环中2,3双键的氧化裂解，将色氨酸转化为N-甲酰犬尿氨酸。这是通过犬尿氨酸途径在色氨酸分解代谢中的限速步骤(Grohmann等，2003；Stone和Darlington，2002)。TDO是同型四聚体，其中每种单体具有48kDa的分子量，而IDO具有45kDa的分子量和单体结构(Sugimoto等，2006；Thackray等，2008；Zhang等，2007)。尽管介导了相同的反应，但TDO和IDO在结构上是截然不同的，主要在活性位点内仅具有10％的同源性(Thackray等，2008)。
TDO在肝脏中以高水平表达并且负责调节全身性色氨酸水平。TDO不是由来自免疫系统的信号诱导或调节的，但是TDO表达可以由色氨酸或皮质类固醇诱导(Miller等，2004；Salter和Pogson，1985)。最近，已经发现TDO在脑中表达，其中它调节神经活性色氨酸代谢物如犬尿喹啉酸和喹啉酸的产生(Kanai等，2009)。
IDO是肝外的主要色氨酸分解代谢酶，并且存在于许多细胞中，包括巨噬细胞，小胶质细胞，神经元和星形胶质细胞(Guillemin等，2007；Guillemin等，2001；Guillemin等，2003；Guillemin等，2005)。IDO转录受到严格控制，响应特定的炎症介质。小鼠和人IDO基因启动子含有多种序列元件，可赋予对I型(IFN-α/β)的响应，更有效的是对II型(IFN-γ)干扰素的响应(Chang等，2011；Dai和Gupta，1990；Hassanain等，1993；Mellor等，2003)。各种细胞类型，包括某些骨髓系细胞(单核细胞衍生的巨噬细胞和DC)、成纤维细胞、内皮细胞和一些肿瘤细胞系，在暴露于IFN-γ后表达IDO(Burke等，1995；Hwu等，2000；Mellor等，2003；Munn等，1999；Varga等，1996)。然而，IDO转录的控制是复杂的并且是细胞类型特异性的。在母体-胎儿界面组成性地发现IDO活性，其由人绒毛外滋养层细胞表达(Kudo和Boyd，2000)。在胎盘外，据报道功能性IDO表达在小鼠附睾、肠(回肠末端和结肠)、淋巴结、脾、胸腺和肺中最高(Takikawa等，1986)。
已经显示另一种近来的IDO变体酶催化相同的酶促步骤：吲哚胺-2,3-双加氧酶2(ID02)。然而，其生理相关性仍然不清楚，因为其活性非常低，常见多态性的存在使大约一半的高加索人和亚洲人的酶活性失活，并且存在多种剪接变体(Lob等，2008；Meininger等，2011；Metz等，2007)。
IDO缺陷小鼠处于总体表型正常水平(Mellor等，2003)，然而，它们稍微更容易诱导自身免疫和刺激先天免疫系统。IDO-/-敲除小鼠还显示增强的炎症介导的结肠癌发生并且表现出对炎症驱动的肺癌和皮肤癌的抗性(Chang等，2011；Yan等，2010)。
TDO-/-敲除小鼠表现出正常的表型。然而，TDO敲除小鼠的L-Trp血浆浓度增加9倍，而IDO-/-敲除小鼠具有WT水平的L-Trp，这表明TDO而不是IDO调节全身性Trp。TDO消融增加脑中的Trp以及5-羟色胺(5-HT)，因此是焦虑相关行为的调节剂(Kanai等，2009)。TDO在维持成年小鼠的脑形态方面也发挥作用，因为TDO-/-小鼠在成年期显示海马和脑室下区的神经发生增加(Funakoshi等，2011)。
色氨酸代谢的免疫调节通过微环境中TDO/IDO底物(色氨酸)的消耗和诸如犬尿氨酸的产物的积累来调节免疫系统。
效应器T细胞对低色氨酸浓度特别敏感，因此，从局部微环境中耗尽必需氨基酸色氨酸，导致效应器T细胞无反应性和细胞凋亡。通过一般性调控阻遏蛋白-2激酶(GCN2)检测色氨酸的消耗(Munn等，2005)。GCN2的激活触发应激反应程序，导致细胞周期停滞、分化、适应或凋亡。在小鼠中缺乏GCN2的T细胞对骨髓细胞(包括肿瘤引流淋巴结中的树突细胞)的IDO介导的无反应性不敏感(Munn等，2005)。
色氨酸代谢产物如犬尿氨酸、犬尿喹啉酸、3-羟基-犬尿氨酸和3-羟基邻氨基苯甲酸抑制T细胞功能并且能够诱导T细胞凋亡。最近的研究表明，芳烃受体(AHR)是犬尿氨酸的直接靶标(Mezrich等，2010；Nguyen等，2010；Opitz等，2011)。AHR是基本的螺旋-环-螺旋Per-Arnt-Sim(PAS)家族转录因子。当犬尿氨酸在肿瘤中累积时，KYN结合AHR，易位至细胞核并激活由二噁英反应元件(DRE)调节的靶基因的转录。在T辅助细胞中，犬尿氨酸导致调节性T细胞(Treg)的产生。
IDO和/或TDO的药理学抑制剂在广泛的适应症中具有有效用途，包括传染病、癌症、神经病症和许多其他疾病。
发明内容
本文公开了新型的式(I)化合物，其是IDO和/或TDO酶的抑制剂。本文还公开了这些化合物在有效治疗或预防IDO和/或TDO相关疾病或病症中的用途。本文还公开了包含一种或多种该化合物的组合物。本文进一步公开了这些组合物在有效预防或治疗IDO和/或TDO相关疾病或病症中的用途。
具体实施方式
本文公开的化合物是IDO和/或TDO抑制剂。在一个实施方案中，本文公开的是式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001845874100000041
其中：
R1和R2各自独立地选自(1)H和(2)NH2；
R3和R6中的一个是H，另一个是Y1；
R4和R5各自独立地选自：(1)H，(2)卤素，(3)任选地被一至三个卤素取代的C1-6烷基，(4)C3-6环烷基，(5)任选地被1-3个卤素取代的C1-6烷氧基，(6)CN，和(7)–NRgRg’，Rg和Rg’各自独立地选自H、C1-6烷基、-COH和-COC1-6烷基；
Y1是具有下式的基团
Figure BDA0001845874100000042
虚线“
Figure BDA0001845874100000043
”表示可选的双键；
Q是–C(Ra)(Ra’)–、–N(Ra)–或–O–；
T是–C(Ra)(Ra’)–、–N(Ra)–或–O–；
Ra选自下组：(1)H，(2)C1-10烷基，(3)芳基，(4)-C(O)-Re，(5)-SO2-NH2，和(6)-SO2-C1-4烷基；其中所述烷基和芳基各自任选地被1-3个独立地选自卤素和杂环基的取代基取代；
Ra’选自(1)H和(2)C1-6烷基；
Rb为C1-6烷基；
Rc和Rd各自独立地选自(1)H、(2)C1-6烷基和(3)氧代；
Re选自(1)C1-6烷基、(2)芳基和(3)杂芳基；
m为0、1或2；
n为0、1或2；和
p为0或1。
在式(I)的一个实施方案中，R1和R2各自是H。
在式(I)的一个实施方案中，m为1。
在式(I)的一个实施方案中，R4和R5各自独立地选自(1)H、(2)卤素、(3)任选地被一至三个卤素取代的C1-4烷基；且m是1。
在式(I)的一个实施方案中，R4和R5各自独立地选自(1)H、(2)卤素、(3)任选地被一至三个卤素取代的C1-4烷基。
在式(I)的一个实施方案中，R3是H且R6是具有下式的Y2：
Figure BDA0001845874100000051
其中，
虚线“
Figure BDA0001845874100000052
”表示可选的双键；
Q是-CH(Ra)-或-N(Ra)-；
T是-CH2-或-NH-；
Ra选自(1)H、(2)C1-6烷基和(3)苯基；其中所述烷基和苯基各自任选地被1-3个独立地选自卤素和含有一个选自氧、硫和氮的杂环原子的5-或6-元杂单环基的取代基取代；
Rb是C1-4烷基；
Rc和Rd各自独立地为H或氧代；和
m是1。
在式(I)的一个实施方案中，R3是H且R6是具有下式的Y3：
Figure BDA0001845874100000061
其中，
Q是-N(Ra)-；
T是-CH2-或-NH-；
Ra选自下组：(1)H，(2)任选被1-3个独立地选自卤素和含有一个氧环原子的5-或6-元杂单环基的取代基取代的C1-4烷基，和(3)苯基；
Rb是甲基或乙基；和
n为0、1或2。
在式(I)的一个实施方案中，Y1选自下组：
Figure BDA0001845874100000062
Figure BDA0001845874100000071
在式(I)的一个实施方案中，Y1选自下组：
Figure BDA0001845874100000072
在式(I)的一个实施方案中，化合物具有式I(a)：
Figure BDA0001845874100000073
其中：
R4选自(1)卤素和(2)任选被1-3个卤素取代的C1-4烷基；
R6为具有下式的Y2：
Figure BDA0001845874100000081
其中
虚线“
Figure BDA0001845874100000082
”表示可选的双键；
Q是-CH(Ra)-或-N(Ra)-；
T是-CH2-或-NH-；
Ra选自(1)H、(2)C1-4烷基和(3)苯基；其中所述烷基和苯基各自任选地被1-3个独立地选自卤素和杂环基的取代基取代；
Rb为C1-4烷基；
Rc和Rd各自独立地为H或氧代；
m是1；和
n为0、1或2。
在式(Ia)一个实施方案中，R6是具有下式的Y3：
Figure BDA0001845874100000083
其中，
Q是-N(Ra)-；
T是-CH2-或-NH-；
Ra选自：(1)H，(2)任选被1-3个独立地选自卤素和含有一个氧环原子的5-或6-元杂单环基的取代基取代的C1-4烷基，和(3)苯基；和
Rb是甲基。
在式(Ia)的一个实施方案中，Ra选自：(1)H，(2)任选被1-3个独立地选自卤素和四氢吡喃基的取代基取代的C1-4烷基，和(3)苯基。
在式(Ia)的一个实施方案中，Y3选自下组：
Figure BDA0001845874100000091
在式(I)的一个实施方案中，化合物具有式I(b)：
Figure BDA0001845874100000092
其中，
R5选自(1)卤素和(2)任选被1-3个卤素取代的C1-4烷基；
R3是具有下式的Y2：
Figure BDA0001845874100000093
其中，
虚线“
Figure BDA0001845874100000094
”表示可选的双键；
Q是-CH(Ra)-或-N(Ra)-；
T是-CH2-或-NH-；
Ra选自：(1)H，(2)C1-6烷基，和(3)苯基；其中所述烷基和苯基各自任选被1-3个独立地选自卤素和杂环基的取代基取代；
Rb是C1-4烷基；
Rc和Rd各自独立地为H或氧代；
m是1；和
n为0、1或2。
在式(Ib)的一个实施方案中，R3是具有下式的Y3：
Figure BDA0001845874100000101
其中，
Q是-N(Ra)-；
T是-CH2-或-NH-；
Ra选自：(1)H，(2)任选地被1-3个独立地选自卤素和含有一个氧环原子的5-或6-元杂单环基的取代基取代的C1-4烷基，和(3)苯基；和
Rb是甲基。
在式(Ib)的一个实施方案中，Ra选自：(1)H，(2)任选被1-3个独立地选自卤素和四氢吡喃基的取代基取代的C1-4烷基，和(3)苯基。
在式(Ib)的一个实施方案中，Y3选自下组：
Figure BDA0001845874100000102
在一个实施方案中，本文公开的化合物选自下组：
8-(7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，
8-(7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，
8-(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，
8-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，
6,6-二甲基-8-(7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-二酮，
3-甲基-8-(7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，
3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8-(7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，
8-(7-氯代咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-6,6-二甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，
3-苯基-8-(7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，
3,6,6-三甲基-8-(7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，
8-(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-6,6-二甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，
6,6-二甲基-8-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，
8-(7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1,3-二酮，
6,6-二甲基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8-(7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，
6,6-二甲基-3-苯基-8-(7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，
8-(7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-6,6-二甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，
8-(7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮，
2-甲基-8-(7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮，
1-(9-(7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙烷-1-酮，和
8-(7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮；
或其药学上可接受的盐。
本文还公开了包含式I、(Ia)或(Ib)化合物和至少一种药学上可接受的载体的组合物。
本文还公开了抑制IDO酶活性的方法，包括使IDO与式I、(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐接触。
本文还公开了抑制TDO酶活性的方法，包括使TDO与式I、(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐接触。
本文还公开了抑制IDO酶和TDO酶活性的方法，包括使IDO和TDO与式I、(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐接触。
本文还公开了抑制与患者中IDO和/或TDO活性相关的免疫抑制的方法，包括给所述患者施用有效量的式I、(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐。
本文还公开了治疗患者的癌症、病毒感染、抑郁症、神经变性疾病、创伤、年龄相关性白内障、器官移植排斥或自身免疫疾病的有效方法，包括向所述患者施用有效量的式I、(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐。
本文还公开了治疗患者黑素瘤的有效方法，包括给所述患者施用有效量的式I、(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐。
本文进一步公开了用于治疗的式I、(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文公开了式I、(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗的药物中的用途。
如本文所用，“烷基”是指具有1-18个碳原子，或更具体地，1-12个碳原子的支链和直链饱和脂族烃基。这类基团的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(Pr)、正丁基(Bu)、正戊基、正己基及其异构体、例如异丙基(i-Pr)、异丁基(i-Bu)、仲丁基(s-Bu)、叔丁基(t-Bu)、异戊基和异己基。烷基可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的如本文所定义的烷基。
“芳基”是指包含6-14个环碳原子，或更具体地，6-10个环碳原子的芳族单环或多环环部分。单环芳环包括但不限于苯基。多环环包括但不限于萘基和其中苯基与C5-7环烷基或C5-7环烯基环稠合的双环环。芳基可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。键合可以通过任何环的任何碳原子。
“环烷基”是指具有指定碳原子数的单环饱和碳环环。例如，C3-7环烷基是指具有3至7个碳原子的如本文所定义的环烷基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。环烷基可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。
除非另有说明，否则“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“杂环”或“杂环基”是指具有至少一个环杂原子和至少一个环碳原子的饱和、部分不饱和或芳族环部分。在一个实施方案中，杂原子是氧、硫或氮。含有一个以上杂原子的杂环可含有不同的杂原子。杂环基部分包括单环和多环(例如双环)环部分。双环环部分包括稠合的、螺环和桥连的双环环，并且可以在任一环中包含一个或多个杂原子。与分子其余部分连接的环可以含有或不含有杂原子。双环杂环的任一环可以是饱和的、部分不饱和的或芳香族的。杂环可以通过环碳原子、环氧原子或环氮原子与分子的其余部分连接。杂环的非限制性实例描述如下。
在一个实施方案中，部分不饱和和芳族4-7元单环杂环基部分包括但不限于2,3-二氢-1,4-二氧杂环己基、二氢吡喃基、二氢吡嗪基、二氢哒嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢吡嗪基、四氢哒嗪基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、苯硫基和三唑基。
在一个实施方案中，饱和的4-7元单环杂环部分包括但不限于氮杂环丁烷基、1,4-二噁烷基、六氢氮吖庚因基、吗啉基、1,4-氧氮杂环庚烷基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、四氢噻吩基和四氢苯硫基。在一个实施方案中，饱和的4-7元单环杂环基是氮杂环丁烷基。
杂环基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。
“任选取代的”是指“未取代的或取代的”，因此，本文所述的通用结构式包括含有指定的任选取代基的化合物以及不含任选取代基的化合物。每个取代基在通用结构式定义中出现时独立定义。
多晶型
式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，包括其盐或溶剂化物，可以以结晶形式、非结晶形式或其混合物存在。化合物或其盐或溶剂化物也可以表现出多晶型，即以不同结晶形式存在的能力。这些不同的结晶形式通常称为“多晶型物”。多晶型物具有相同的化学组成，但在填充、几何排列和结晶固态的其他描述性质方面不同。因此，多晶型物可具有不同的物理性质，例如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性和溶解性质。多晶型物通常表现出不同的熔点、IR光谱和X射线粉末衍射图案，所有这些都可用于鉴定。本领域普通技术人员将理解，可以产生不同的多晶型物，例如，通过改变或调节结晶/重结晶式(I)、(Ia)或(Ib)化合物所用的条件。
光学异构体-非对映异构体-几何异构体-互变异构体
本文包括式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的各种异构体。术语“异构体”是指具有相同组成和分子量但物理和/或化学性质不同的化合物。结构差异可能在于构造(几何异构体)或旋转偏振光平面的能力(立体异构体)。
关于立体异构体，式(I)、(Ia)或(Ib)化合物可具有一个或多个不对称碳原子，并且可以作为外消旋混合物或作为单独的对映异构体或非对映异构体存在。本文包括所有这些异构形式，包括其混合物。如果式(I)、(Ia)或(Ib)化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果式(I)、(Ia)或(Ib)化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可具有顺式或反式构型。
式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的任何不对称原子(例如碳)可以以外消旋混合物或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)构型。在某些实施方案中，每个不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％的对映体过量。如果可能，具有不饱和双键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
式(I)、(Ia)或(Ib)化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如，基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋物或它们的混合物。
任何得到的异构体混合物可以基于组分的物理化学差异分离成纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体、例如通过色谱法和/或分级结晶。
可以通过已知方法将实施例的最终化合物或中间体的任何所得外消旋物拆分成光学对映体，例如通过分离用光学活性酸或碱获得的非对映体盐，并释放光学活性的酸性或碱性化合物。特别地，因此可以使用碱性部分将本发明的化合物拆分成它们的光学对映体，例如通过用光学活性酸形成的盐的分级结晶，例如酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、二-O,O'-对甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋化合物也可以通过手性色谱法分离，例如使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)。
本文所述的一些化合物可以以不同的氢连接点存在，称为互变异构体。例如，包括羰基-CH2C(O)-基团(酮形式)的化合物可以经历互变异构以形成羟基-CH＝C(OH)-基团(烯醇形式)。酮式和烯醇式两者以及它们的混合物都包括在本发明的范围内。
同位素变体
式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物包括未标记的形式，以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式表示的结构，除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子取代。可以掺入本文公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，例如2H(即，氘或“D”)、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl。本发明包括如本文所定义的各种同位素标记的化合物，例如其中存在放射性同位素(例如3H和14C)的那些化合物，或存在非放射性同位素(例如2H和13C)的那些化合物。这种同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或放射性治疗患者。特别是，用正电子发射同位素例如11C、18F、15O和13N取代对于PET或SPECT研究可能是特别理想的。
同位素标记的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术制备。此外，用较重的同位素，特别是氘(即2H或D)取代可以提供某些治疗优势，这是因为代谢稳定性更高，例如体内半衰期延长或剂量需求减少或治疗指数改善。
药学上可接受的盐
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸制备的盐，包括无机或有机碱和无机或有机酸。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、亚锰、钾、钠、锌等。具体实施方案包括铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。固体形式的盐可以以一种以上的晶体结构存在，也可以以水合物的形式存在。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯、仲和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苯乙烯-二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的盐。
当式(I)、(Ia)或(Ib)化合物是碱性时，盐可以由药学上可接受的无毒酸制备，包括无机酸和有机酸。这些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸(TFA)等。具体实施方案包括柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸、酒石酸和三氟乙酸。应理解，如本文所用，对本文公开的化合物的提及还意在包括其药学上可接受的盐。
使用方法
本文公开的这些化合物可用于有效治疗或预防IDO和/或TDO相关疾病。在一个实施方案中，这些化合物可有效地抑制IDO酶、TDO酶或IDO和TDO酶的活性。
例如，本文公开的化合物可有效地用于通过施用有效量的化合物来抑制细胞或需要调节酶的个体中IDO和/或TDO的活性。本文进一步公开了抑制含有表达IDO和/或TDO的细胞的系统(例如组织、活生物体或细胞培养物)中色氨酸降解的方法。在一些实施方案中，本发明提供了通过施用有效量的本文提供的化合物或组合物来改变(例如，增加)哺乳动物细胞外色氨酸水平的方法。测量色氨酸水平和色氨酸降解的方法是本领域常规的。
本文还公开了通过向患者施用有效量的本文所述的化合物或组合物来抑制患者中的免疫抑制如IDO和/或TDO介导的免疫抑制的方法。IDO和/或TDO介导的免疫抑制与例如癌症、肿瘤生长、转移、病毒感染、病毒复制等有关。
本文还公开了通过向需要这种治疗的个体施用有效量或剂量的本文公开的化合物或其药物组合物而有效治疗与个体(例如患者)中的IDO和/或TDO的活性或表达(包括异常活性和/或过表达)相关的疾病的方法。示例性疾病包括可直接或间接与IDO和/或TDO酶的表达或活性，例如过度表达或异常活性相关的任何疾病、病症或紊乱。IDO和/或TDO相关疾病还可包括可通过调节酶活性来预防、改善或治愈的任何疾病、病症或紊乱。IDO和/或TDO相关疾病的实例包括癌症、HIV和HCV等病毒感染、抑郁症、阿尔茨海默病和亨廷顿病等神经退行性疾病、创伤、年龄相关性白内障、器官移植(如器官移植排斥)和自身免疫疾病包括哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化症、过敏性炎症、炎性肠病、牛皮癣和全身性红斑狼疮。可通过本文方法治疗的示例性癌症包括结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头颈癌、淋巴瘤、白血病、黑素瘤等。本发明化合物还可用于治疗肥胖症和局部缺血。如本文所用，术语“细胞”意指体外、离体或体内细胞。在一些实施方案中，离体细胞可以是从诸如哺乳动物的生物体切除的组织样品的一部分。在一些实施方案中，体外细胞可以是细胞培养物中的细胞。在一些实施方案中，体内细胞是生活在诸如哺乳动物的生物体中的细胞。
如本文所用，术语“接触”是指在体外系统或体内系统中将指定部分聚集在一起。例如，将IDO酶与本文公开的化合物“接触”包括将本发明的化合物给予个体或患者，例如人，以及例如将本发明的化合物引入含有有IDO和/或TDO酶的细胞或纯化制剂的样品中。
施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐的个体通常是哺乳动物，例如人，男性或女性。个体还指奶牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼和鸟。在一个实施方案中，个体是人。
如本文所用，术语“治疗”和“治疗”是指其中可能为减慢、中断、阻止、控制或停止可能与IDO和/或TDO酶活性相关的疾病或病症的进展的所有过程。该术语不一定表示完全消除所有疾病或病症症状。该术语还包括对所述病症的有效预防性治疗，特别是在易患这种疾病或病症的个体中。
术语“施用”和/或“给予”化合物应理解为包括向个体提供本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和前述的组合物。
施用于个体的化合物的量是足以抑制个体中的IDO和/或TDO酶活性的量。在一个实施方案中，化合物的量可以是“有效量”，其中所述主题化合物的给药量将引起研究人员、兽医、医生或其他临床医生正在寻求的组织、系统、动物或人的生物或医学反应。有效量不一定包括与化合物给药有关的毒性和安全性的考虑。认识到本领域技术人员可以通过用有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐治疗目前患有该病症的个体或预防性治疗可能患有该病症的个体，来影响与IDO和/或TDO酶活性相关的生理疾病。
有效量的化合物将随所选的特定化合物而变化(例如考虑到化合物的效力、功效和/或半衰期)；选择的给药途径；被治疗的病症；被治疗病情的严重程度；被治疗者的年龄、体型、体重和身体状况；被治疗个体的病史；治疗的持续时间；同时治疗的性质；期望的治疗效果；和类似因素；并且可以由技术人员常规确定。
本文公开的化合物可以通过任何合适的途径给药，包括口服和肠胃外给药。肠胃外给药通常通过注射或输注进行，包括静脉内、肌肉内和皮下注射或输注。
本文公开的化合物可以一次施用或根据在给定的一段时间内以不同的时间间隔施用多个剂量的给药方案施用。例如，剂量可以每天施用一次、两次、三次或四次。可以施用剂量直至达到所需的治疗效果或无限期地维持所需的治疗效果。本文公开的化合物的合适给药方案取决于该化合物的药代动力学性质，例如吸收、分布和半衰期，其可由技术人员确定。此外，对于本文公开的化合物，合适的给药方案包括给予这些方案的持续时间，取决于所治疗的疾病或病症、疾病或病症的严重程度、所治疗的个体的年龄和身体状况、所治疗的个体的医学历史、共同治疗的性质、期望的治疗效果以及技术人员的知识和技能内的类似因素。本领域技术人员将进一步理解，鉴于单个个体对给药方案的响应或者随着时间当单个个体需要改变时，合适的给药方案可能需要调整。典型的每日剂量可根据所选的特定给药途径而变化。对于体重约70kg的人，口服给药的典型日剂量为约0.1mg至约2g，或更具体地0.1mg至500mg，或甚至更具体地0.2mg至100mg的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物。
本发明的一个实施方案提供了有效治疗与IDO和/或TDO酶活性相关的疾病或病症的方法，包括向需要治疗的个体施用有效量的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物。在一个实施方案中，与IDO和/或TDO酶相关的疾病或病症是细胞增殖病症。
在一个实施方案中，本文公开了式(I)、(Ia)或(Ib)化合物在治疗中的用途。该化合物可用于抑制个体(例如需要这种抑制的哺乳动物)中的IDO和/或TDO酶活性的方法，包括向个体施用有效量的化合物。
在一个实施方案中，本文公开了包含式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于有效治疗与IDO和/或TDO酶活性相关的病症或疾病。
组合物
本文所用的术语“组合物”旨在包括含有特定量的特定化合物的剂型，以及直接或间接由特定量的特定化合物的组合产生的任何剂型。该术语旨在涵盖包含式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的剂型。因此，本发明的组合物包括通过混合本发明化合物和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂制备的任何组合物。“药学上可接受的”是指载体或赋形剂与本文公开的化合物和组合物的其他成分相容。
在一个实施方案中，本文公开了包含式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的组合物。该组合物可以以散装形式制备和包装，其中可以取出有效量的本发明化合物，然后给予个体，例如以粉末或糖浆。或者，可以以单位剂型制备和包装组合物，其中每个物理上离散的单元含有有效量的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物。当以单位剂型制备时，本发明的组合物通常含有约0.1mg至2g，或更具体地0.1mg至500mg，或甚至更具体地0.2mg至100mg的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐。
本文公开的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂通常将配制成适于通过所需给药途径给予至个体的剂型。例如，剂型包括适于(1)口服给药的剂型，例如片剂、胶囊、囊片、丸剂、锭剂、粉末、糖浆、酏剂、悬浮液、溶液、乳液、小药囊和扁囊剂；(2)肠胃外给药，例如无菌溶液、悬浮液和用于重构的粉末。合适的药学上可接受的载体或赋形剂将根据所选的具体剂型而变化。此外，可以选择合适的药学上可接受的载体或赋形剂用于它们可以在组合物中起的特定功能。例如，可以选择某些药学上可接受的载体或赋形剂，因为它们有助于产生均匀剂型。可以选择某些药学上可接受的载体或赋形剂，因为它们有助于产生稳定的剂型。可以选择某些药学上可接受的载体或赋形剂，因为它们一旦施用于个体，便于将本文公开的化合物从一个器官或身体的一部分携带或运输到另一个器官或身体的另一部分。可以选择某些药学上可接受的载体或赋形剂以强化患者的依从性。
合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、悬浮剂、乳化剂、甜味剂、调味剂、调味掩蔽剂、着色剂、抗结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。
本领域技术人员具有本领域的知识和技能，选择适当量的合适的药学上可接受的载体和赋形剂用于本发明。此外，技术人员可获得许多资源，其描述了药学上可接受的载体和赋形剂，并且可用于选择合适的药学上可接受的载体和赋形剂。实例包括Remington'sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company),The Handbook ofPharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)和The Handbook ofPharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and thePharmaceutical Press)。
使用本领域技术人员已知的技术和方法制备本发明的组合物。Remington'sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)中描述了本领域常用的一些方法。
在一个实施方案中，本发明涉及固体口服剂型，例如片剂或胶囊剂，其包含有效量的本发明化合物和稀释剂或填充剂。合适的稀释剂和填充剂包括乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶凝化淀粉)、纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)、硫酸钙和磷酸氢钙。口服固体剂型可进一步包含粘合剂。合适的粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶凝化淀粉)明胶、阿拉伯树胶、海藻酸钠、海藻酸、黄蓍胶、瓜尔胶、聚维酮和纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)。口服固体剂型可进一步包含崩解剂。合适的崩解剂包括交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素、海藻酸和羧甲基纤维素钠。口服固体剂型可进一步包含润滑剂。合适的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石。
适当时，可以将用于口服给药的剂量单位制剂微囊化。还可以制备组合物以延长或维持释放，例如通过将颗粒材料涂覆或包埋在聚合物、蜡等中。
本文公开的化合物还可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这些聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃聚合物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧乙烯多聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可以与一类可用于实现药物控制释放的可生物降解的聚合物偶联，例如聚乳酸、极性己内酯、多羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两亲性水凝胶的嵌段共聚物。
在一个实施方案中，本发明涉及液体口服剂型。口服液体如溶液、糖浆和酏剂可以以剂量单位形式制备，使得给定量含有预定量的本文公开的化合物。糖浆可以通过将本发明的化合物溶解在适当调味的水溶液中来制备，而酏剂是通过使用无毒的酒精媒介来制备的。悬浮液可以通过将本文公开的化合物分散在无毒载体中来配制。还可以加入增溶剂和乳化剂如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚、防腐剂、调味添加剂如薄荷油或其它天然甜味剂或糖精或其它人造甜味剂等。
在一个实施方案中，本发明涉及用于肠胃外给药的组合物。适于胃肠外给药的组合物包括水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，使制剂与预期接受者的血液等渗；水性和非水性无菌悬浮液，其可包括悬浮剂和增稠剂。组合物可以存在于单位剂量或多剂量容器内，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以在冻干(冷冻干燥)条件下储存，仅需要在使用之前添加无菌液体载体，例如用于注射的水。临时注射溶液和悬浮液可由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
组合
本文公开的化合物可以与一种或多种其他活性剂组合使用，所述其他活性剂包括但不限于其他抗癌剂，其用于预防、治疗、控制、改善或降低特定疾病或病症(例如细胞增殖疾病)的风险。在一个实施方案中，本文公开的化合物与一种或多种其他抗癌剂组合用于预防、治疗、控制、改善或降低本文公开的化合物可用于的特定疾病或病症的风险。这些其它活性剂可以通过其常用途径和用量，与本发明化合物同时或依次给药。
当本文公开的化合物与一种或多种其他活性剂同时使用时，考虑除了本文公开的化合物之外还含有这种其他活性剂的组合物。因此，除了本文公开的化合物之外，本发明的组合物包括还含有一种或多种其他活性成分的那些。本文公开的化合物可以与一种或多种其他治疗剂同时或在其之前或之后施用。本文公开的化合物可以通过相同或不同的途径与其他药剂分开给药，或与其他药剂一起在同一药物组合物中给药。
作为组合制剂提供的产品包括在相同的药物组合物中包含式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物和一种或多种其他活性剂的组合物，或以分开形式例如试剂盒形式的式(I)、(1a)或(1b)的化合物和一种或多种其他治疗剂。
本文公开的化合物与第二活性剂的重量比可以变化，并且取决于每种药剂的有效剂量。通常，将使用各自的有效剂量。因此，例如，当本文公开的化合物与另一种药剂组合时，本文公开的化合物与其他药剂的重量比通常为约1000：1至约1：1000，例如约200：1至约1：200。本文公开的化合物与其他活性剂的组合通常也在上述范围内，但在每种情况下，应使用有效剂量的每种活性剂。在这样的组合中，本文公开的化合物和其他活性剂可以分开给药或联合给药。另外，一种元素的给药可以在给予其他药剂之前、同时或之后进行。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)、(Ia)或(Ib)化合物和至少一种其他治疗剂的组合物作为组合制剂，用于在治疗中同时、分别或相继使用。在一个实施方案中，该疗法是治疗与IDO和/或TDO酶活性相关的疾病或病症。
在一个实施方案中，本发明提供了包含两种或更多种单独的药物组合物的试剂盒，其中至少一种包含式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物。在一个实施方案中，试剂盒包括用于分别保留所述组合物的装置，例如容器、分开的瓶子或分开的箔包。这种试剂盒的一个例子是泡罩包装，通常用于包装片剂、胶囊等。
本文公开的试剂盒可用于施用不同的剂型，例如口服和肠胃外，用于以不同的剂量间隔施用单独的组合物，或用于相互滴定单独的组合物。为了有助于依从性，本发明的试剂盒通常包括给药指导。
本文公开了式(I)、(Ia)或(Ib)化合物用于治疗与IDO和/或TDO酶活性相关的疾病或病症的用途，其中制备药物用于与另一种活性剂一起给药。本发明还提供了另一种活性剂用于治疗与IDO和/或TDO酶相关的疾病或病症的用途，其中所述药物与式(I)、(Ia)或(Ib)化合物一起给药。
本发明还提供式(I)、(Ia)或(Ib)化合物用于治疗与IDO和/或TDO酶活性相关的疾病或病症的用途，其中患者先前(例如在24小时内)已经用另一种活性剂治疗。本发明还提供了另一种治疗剂用于治疗与IDO和/或TDO酶活性相关的疾病或病症的用途，其中患者先前(例如在24小时内)用式(I)、(Ia))或(lb)化合物治疗。第二种药剂可以在给予本文公开的化合物后一周、几周、一个月或几个月施用。
在一个实施方案中，其他活性剂选自血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、平滑抑制剂、烷化剂、抗肿瘤抗生素、抗代谢物、类维生素A、免疫调节剂，其包括但不限于抗癌疫苗、CTLA-4、LAG-3和PD-1拮抗剂。
血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂的实例包括但不限于贝伐单抗(以商品名AVASTIN由基因泰克/罗氏出售)、阿西替尼(N-甲基-2-[[3-[(π)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]磺酰基]苯甲酰胺，也称为AG013736，并描述于PCT公开号WO01/002369)、丙氨酸布立尼布((S)-((R)-1-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基氧基)丙-2-基)-2-氨基丙酸酯，也称为BMS-582664)、莫特塞尼(N-(2,3-二氢-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺，并描述于PCT公开号WO02/068470)、帕瑞肽(也称为SO 230，并在PCT公开号WO02/010192中描述)和索拉非尼(以商品名NEXAVAR出售)。
拓扑异构酶II抑制剂的实例包括但不限于依托泊苷(也称为VP-16和依托泊苷磷酸盐，以商品名TOPOSAR、VEPESID和ETOPOPHOS出售)和替尼泊苷(也称为VM-26，以商品名VUMON出售)。
烷基化剂的实例包括但不限于5-氮杂胞苷(以商品名VIDAZA出售)、地西他滨(以商品名DECOGEN出售)、替莫唑胺(以商品名TEMODAR和TEMODAL由先灵葆雅/默克出售)、更生霉素(也称为放线菌素-D并以商品名COSMEGEN出售)、美法仑(也称为L-PAM、L-溶细胞素和苯丙氨酸芥末，以商品名ALKERAN出售)、六甲蜜胺(也称为六甲基蜜胺)(HMM)，以商品名HEXALEN出售)、卡莫司汀(以商品名BCNU出售)、苯达莫司汀(以商品名TREANDA出售)、白消安(以商品名BUSULFEX和MYLERAN出售)、卡铂(以商品名PARAPLATIN出售)、洛莫司汀(也称为CCNU，以商品名CeeNU出售)、顺铂(也称为CDDP，以商品名PLATINOL和PLATINOL-AQ出售)、苯丁酸氮芥(以商品名LEUKERAN出售)、环磷酰胺(以商品名CYTOXAN和NEOSAR出售)、达卡巴嗪(也称为DTIC、DIC和咪唑甲酰胺，以商品名DTIC-DOME出售)、六甲蜜胺(也称为六甲基三聚氰胺(HMM)，以商品名HEXALEN出售)、异环磷酰胺(以商品名IFEX出售)、丙卡巴肼(以商品名MATULANE出售)，甲氯乙胺(也称为氮芥、芥子碱和盐酸甲氯乙胺，以商品名MUSTARGEN出售)、链脲霉素(以商品名ZANOSAR出售)、噻替哌(也称为硫代磷酰胺、TESPA和TSPA，并以商品名THIOPLEX出售)。
抗肿瘤抗生素的实例包括但不限于阿霉素(以商品名ADRIAMYCIN和RUB EX出售)、博来霉素(以商品名LENOXANE出售)、柔红霉素(也称为盐酸柔红霉素、道诺霉素和盐酸铷霉素、以商品名CERUBIDINE出售)、柔红霉素脂质体(柠檬酸柔红霉素脂质体、以商品名DAUNOXOME出售)、米托蒽醌(也称为DHAD、以商品名NOVANTRONE出售)、表柔比星(以商品名ELLENCE出售)、伊达比星(以商品名IDAMYCIN、IDAMYCIN PFS出售)和丝裂霉素C(以商品名MUTAMYCIN出售)。
抗代谢物的实例包括但不限于克拉宾(2-氯脱氧腺苷、以商品名LEUSTATIN出售)、5-氟尿嘧啶(以商品名ADRUCIL出售)、6-硫鸟嘌呤(以商品名PURINETHOL出售)、培美曲塞(以商品名ALIMTA出售)、阿糖胞苷(也称为阿拉伯糖基胞嘧啶(Ara-C)、以商品名CYTOSAR-U出售)、阿糖胞苷脂质体(也称为脂质体Ara-C、以商品名DEPOCYT出售)、地西他滨(以商品名DACOGEN出售)、羟基脲(以商品名HYDREA、DROXIA和MYLOCEL出售)、氟达拉滨(以商品名FLUDARA出售)、氟尿苷(以商品名FUDR出售)、克拉屈滨(也称为2-氯脱氧腺苷(2-CdA)、以商品名LEUSTATIN出售)、甲氨蝶呤(也称为甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠(MTX)、以商品名RHEUMATREX和TREXALL出售)和喷司他丁(以商品名NIPENT出售)。
类维生素A的实例包括但不限于阿利维A酸(以商品名PANRETIN出售)、维甲酸(全反式视黄酸，也称为ATRA，以商品名VESANOID出售)、异维A酸(13-c/s-视黄酸，以商品名ACCUTANE、AMNESTEEM、CLARAVIS、CLARUS、DECUTAN、ISOTANE、IZOTECH、ORATANE、ISOTRET和SOTRET出售)和贝沙罗汀(以商品名TARGRETIN出售)。
“PD-1拮抗剂”是指阻断癌细胞上表达的PD-L1与免疫细胞(T细胞、B细胞或NKT细胞)上表达的PD-1结合，并且优选还阻断癌细胞上表达的PD-L2与免疫细胞表达的PD-1结合的任何化合物或生物分子。PD-1及其配体的替代名称或同义词包括：用于PD-1的PDCD1、PD1、CD279和SLEB2；用于PD-L1的PDCD1L1、PDL1、B7H1、B7-4、CD274和B7-H；用于PD-L2的PDCD1L2、PDL2、B7-DC、Btdc和CD273。在其中正在治疗人类个体的本发明的任何治疗方法、药物和用途中，PD-1拮抗剂阻断人PD-L1与人PD-1的结合，并且优选阻断人PD-L1和PD-L2与人PD-1的结合。人PD-1氨基酸序列可以在NCBI基因座编号：NP 005009中找到。人PD-L1和PD-L2氨基酸序列可分别在NCBI基因座编号：NP_054862和NP_079515中找到。
可用于本发明的任何治疗方法、药物和用途的PD-1拮抗剂包括单克隆抗体(mAb)或其抗原结合片段，其特异性结合PD-1或PD-L1，并且优选特异性结合至人PD-1或人PD-L1。mAb可以是人抗体、人源化抗体或嵌合抗体，并且可以包括人恒定区。在一些实施方案中，人恒定区选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4恒定区，并且在优选的实施方案中，人恒定区是IgG1或IgG4恒定区。在一些实施方案中，抗原结合片段选自Fab、Fab'-SH、F(ab')2、scFv和Fv片段。PD-1拮抗剂的实例包括但不限于派姆单抗(以商品名KEYTRUDA出售)和纳武单抗(以商品名OPDIVO出售)。
结合人PD-1并且可用于本发明的治疗方法、药物和用途的mAb的实例描述于US7488802、US7521051、US8008449、US8354509、US8168757、WO2004/004771、WO2004/072286、WO2004/056875和US2011/0271358中。
结合人PD-L1并且可用于本发明的治疗方法、药物和用途的mAb的实例描述于WO2013/019906、WO2010/077634A1和US8383796中。在本发明的治疗方法、药物和用途中用作PD-1拮抗剂的特异性抗人PD-L1mAb包括MPDL3280A、BMS-936559、MEDI4736、MSB0010718C和来自WO2013/019906的包含分别为SEQ ID NO：24和SEQ ID NO：21的重链和轻链可变区的抗体。
可用于本发明的任何治疗方法、药物和用途的其他PD-1拮抗剂包括特异性结合PD-1或PD-L1，优选特异性结合人PD-1或人PD-L1的免疫粘附素，例如，含有与恒定区(例如免疫球蛋白分子的Fc区)融合的PD-L1或PD-L2的细胞外或PD-1结合部分的融合蛋白。特异性结合PD-1的免疫粘附分子的实例描述于WO2010/027827和WO2011/066342。在本发明的治疗方法、药物和用途中用作PD-1拮抗剂的特异性融合蛋白包括AMP-224(也称为B7-DCIg)，其是PD-L2-FC融合蛋白并且与人PD-1结合。
其他细胞毒性剂的实例包括但不限于三氧化二砷(以商品名TRISENOX出售)、天冬酰胺酶(也称为L-天冬酰胺酶和欧文氏菌L-天冬酰胺酶，以商品名ELSPAR和KIDROLASE出售)。
实验
以下实施例仅用于说明而不以任何方式进行限制。使用的缩写是本领域常规的或以下的缩写。
ACN乙腈
℃摄氏度
DCM二氯甲烷
DIPEA二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲基亚砜
EtOAc乙酸乙酯
EtOH乙醇
g克
h小时
HPLC高效液相色谱
kg千克
L升
LC液相色谱
LCMS液相色谱和质谱
MeOH甲醇
MS质谱
MTBE甲基叔丁基醚
min分钟
ml毫升
m/z质荷比
nm纳米
nM纳摩尔
N正常
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR核磁共振
RT室温
sat饱和的
TFA三氟乙酸
TLC薄层色谱
式(I)、(Ia)或(Ib)化合物可以通过有机合成领域中已知的方法制备，部分地通过以下合成方案和用于说明中间体和实施例的合成方法和条件来阐述。
在下面描述的方案中，很好理解，根据一般原理或化学，在必要时使用敏感或反应性基团的保护基团。根据有机合成的标准方法操作保护基团(T.W.Greene andP.G.M.Wuts,"Protective Groups iNOrganic Synthesis",Third edition,Wiley,NewYork 1999)。使用本领域技术人员显而易见的方法，在化合物合成的方便阶段除去这些基团。
本文所述的化合物可以由市售原料制备或使用已知的有机、无机和/或酶促方法合成。
在Bruker AVANCE 300光谱仪上以300MHz或Bruker AVANCE 400光谱仪在400MHz下用四甲基硅烷作为内参照获得1H NMR光谱。使用WhatmaNNo.4500-101(Diamond No.MK6F硅胶
Figure BDA0001845874100000302
)板进行薄层色谱(TLC)。使用UV光(254nm)进行TLC板的可视化。使用电喷雾电离在FinnigaNLCQ-DUO光谱仪上获得质谱。HPLC分析在Agilent 1100系列仪器上进行。杂质通过HPLC表示为％AUC，并且未经验证。
实施例
实施例1：8-(7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1,3-二酮
Figure BDA0001845874100000301
实施例1的制备：将I-26(80.0mg，0.36mmol)和I-51(60.0mg，0.36mmol)在NMP(1.0mL)中的溶液在微波下在150℃下照射30分钟。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(20mL)稀释并用盐水(3×20mL)洗涤。收集有机层，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过使用
Figure BDA0001845874100000303
柱(12g，100％EtOAc)combiflash柱色谱法纯化粗化合物，得到实施例1，为固体。MS(MM)m/z 354.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.77(s,1H),8.58(s,1H),8.47(s,1H),7.89(s,1H),7.72(s,1H),6.25(s,1H),3.40–3.24(m,2H),3.12(t,J＝10.8Hz,2H),2.21–2.13(m,2H),1.77(d,J＝13.5Hz,2H).
实施例2：8-(7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮
Figure BDA0001845874100000311
将化合物I-3(150mg，0.54mmol)和化合物I-5(68.0mg，0.4mmol)的NMP(1.0mL)溶液在微波下在150℃下照射30分钟。将反应混合物冷却至室温，加载到Combiflash柱上，用
Figure BDA0001845874100000313
柱(12g，CH2Cl2/CH3OH，9：1)纯化，得到标题化合物，为固体。MS(MM)m/z364.0[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.77(s,1H),8.58(s,1H),8.29(s,1H),7.64(s,1H),7.39(s,1H),6.22(s,1H),3.41–3.32(m,2H),3.08(t,J＝11.4Hz,2H),2.19–2.11(m,2H),1.75(d,J＝13.5Hz,2H).
实施例3：8-(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮
Figure BDA0001845874100000312
I-72的制备：在室温下向I-71(20.0g，104.1mmol)的CH3OH(200mL)搅拌溶液中加入浓H2SO4(1.0mL)。将反应混合物在70℃下加热2小时。减压浓缩反应混合物，用EtOAc(100mL)稀释，倒入饱和NaHCO3溶液(80mL)中。分离各层，用EtOAc(2×150mL)萃取水层。将合并的有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到I-72，为液体。
MS(MM)m/z 207.1[M+H]+。
I-73的制备：在0℃下向I-72(20.0g，97mmol)的CH3OH(80mL)搅拌溶液中分批加入NaBH4(14.35g，388mmol)15分钟。将反应混合物在70℃下搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩并在水(200mL)和EtOAc(3×300mL)之间分配。将合并的有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到I-73，为固体。
MS(MM)m/z 179.1[M+H]+。
I-74的制备：在0℃下，向I-73(18.5g，103.9mmol)的CH2Cl2(80mL)溶液中加入Et3N(28mL，207.8mmol)，然后加入MsCl(12mL，155.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(100mL)稀释，并用EtOAc(3×200mL)萃取。分离有机相，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到I-74[20.0g(粗产物)]，为固体，将其不经进一步纯化用于下一步。
MS(MM)m/z 256.1[M+H]+。
I-75的制备：在室温下向I-74(20.0g，78mmol)的DMF(80mL)溶液中加入NaN3(15.2g，235mmol)。将反应混合物在80℃下加热2小时。将反应混合物用冷水(100mL)稀释，并用MTBE(3×200毫升)萃取。分离有机相，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到I-75，为液体。
I-76的制备：室温下向I-75(11.0g，54.4mmol)的THF(90mL)和水(9.0mL)的搅拌溶液中分批加入PPh3(17.0g，65.3mmol)5分钟。将反应混合物在室温下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物。将残余物用水(80mL)稀释，并用CH2Cl2(2×50毫升)萃取。分离水层，用HCl(2N，20mL)酸化并真空浓缩，得到I-76的HCl盐，为固体。MS(MM)m/z 177.1[M+H]+。
I-77的制备：在室温下向I-76(6.00g，34mmol)的HCO2H(100mL)搅拌溶液中加入Ac2O(20mL)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物并与甲苯共蒸发(2×30mL)，得到I-77，为固体。MS(MM)m/z 205.1[M+H]+。
I-78的制备：在0℃下向I-77(1.20g，5.8mmol)的甲苯(10mL)搅拌溶液中加入POCl3(1.2mL)。将反应混合物在100℃下加热2小时。将反应混合物减压浓缩，用水(50mL)稀释，用NaOH水溶液(6N，20mL)碱化，并用EtOAc(3×100mL)萃取。分离有机相，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过combiflash柱色谱法使用
Figure BDA0001845874100000331
柱(12g，己烷/EtOAc，8：2)纯化残余物，得到I-78，为固体。
实施例3的制备：将I-78(60.0mg，0.32mmol)和I-51(548mg，3.2mmol)的NMP(1.0mL)溶液在微波下在150℃下照射2小时。将反应混合物用冷水(3.0mL)稀释，并用EtOAc(3×8.0mL)萃取。分离有机层，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过combiflash柱色谱法使用
Figure BDA0001845874100000332
柱(4g，EtOAC/己烷，9：1)纯化残余物，得到实施例3，为固体。MS(MM)m/z320.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.77(s,1H),8.59(s,1H),8.28(s,1H),7.48(s,1H),7.39(s,1H),6.14(s,1H),3.08(t,J＝12.0Hz,4H),2.15(t,J＝11.6Hz,2H),1.76(d,J＝13.2Hz,2H).
实施例4：8-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸 烷-2,4-二酮
Figure BDA0001845874100000341
I-56的制备：在室温下向I-55(5.00g，23.91mmol)的HCO2H(50mL)搅拌溶液中加入Ac2O(50mL)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，与甲苯(2×100mL)共蒸发，得到I-56，为固体。MS(MM)m/z 239.1[M+H]+。
I-57的制备：在室温下向I-56(5.00g，20.99mmol)的甲苯(25mL)搅拌溶液中加入POCl3(2.5mL)。将反应混合物在100℃下加热3小时。冷却反应混合物，用EtOAc(500mL)稀释并倒入NaOH水溶液(6N，10mL)中。分离各层，水层用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到I-57，为固体。MS(MM)m/z 221.1[M+H]+。
I-62的制备：室温下向I-57(1.00g，4.5mmol)在甲苯(10mL)中的搅拌溶液中加入I-61(700mg，4.9mmol)和t-BuONa(864mg，9.0mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟。将Pd2(dba)3(823mg，0.89mmol)和JohnPhos(40.0mg，0.13mmol)加入到反应混合物中并回流至110℃保持16小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将得到的浆液用EtOAc(100mL)稀释，并用盐水(2×75mL)洗涤。分离有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。使用
Figure BDA0001845874100000342
柱(12g，EtOAC/己烷，4：1)通过combiflash柱色谱法纯化残余物，得到I-62，为固体。MS(MM)m/z 328.1[M+H]+。
I-63的制备：在室温下向I-62(180g，5.5mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中加入HCl(2M，5.0mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌16小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，并用EtOAc(2×30mL)萃取。分离水层，用NaOH水溶液(6N，10mL)碱化，并用EtOAc(2×30mL)萃取。分离有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到I-63为固体。MS(MM)m/z 284.1[M+H]+
实施例4的制备：在室温下向I-63(110mg，0.38mmol)在EtOH(5.0mL)和H2O(3.0mL)的混合物中的搅拌溶液中加入NaCN(75.0mg，1.57mmol)和(NH4)2CO3(754mg，7.67mmol)。将反应混合物在密封管中于90℃加热24小时。将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释，并用EtOAc(3×30mL)萃取。分离有机相，用盐水(5×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将粗化合物与MTBE(20mL)一起搅拌并过滤，得到实施例4，为固体。
MS(MM)m/z 354.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.74(s,1H),8.63(s,1H),8.56(s,1H),8.48(s,1H),7.56(s,1H),6.13(s,1H),3.66(d,J＝12.4Hz,2H),3.16(t,J＝8.1Hz,2H),2.09–2.03(m,2H),1.72(d,J＝10.2Hz,2H).
实施例5：6,6-二甲基-8-(7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1.3.8-三氮 杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
Figure BDA0001845874100000351
实施例5的制备：在150℃的微波下照射I-26(150mg，0.90mmol)、I-52(166mg，0.99mmol)和DIPEA(340mg，2.7mmol)在NMP(1.0mL)中的溶液1.5小时。将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释。用盐水(3×50mL)洗涤有机层。分离有机层，经无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗品。使用
Figure BDA0001845874100000352
柱(4g，CH2Cl2/MeOH，9：1)通过combiflash柱色谱法进一步纯化残余物，得到实施例5，为固体。MS(MM)m/z 382.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.74(s,1H),8.46(s,1H),8.27(s,1H),7.89(s,1H),7.73(s,1H),6.28(s,1H),3.28–3.24(m,3H),3.03(d,J＝11.6Hz,2H),2.17–2.06(m,2H),1.07(s,6H).
实施例6：3-甲基-8-(7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1,3,8-三氮杂螺 [4.5]癸烷-2,4-二酮
Figure BDA0001845874100000361
I-21的制备：在室温下向I-20(5.00g，2.5mmol)的CH2Cl2(100mL)搅拌溶液中加入间-氯过苯甲酸(25.0g，12.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，倒入饱和NaHCO3溶液(250mL)中。分离各层，水层用CH2Cl2(3×150mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，并在25℃下减压浓缩。将得到的粗残余物加入到Ac2O(50mL)中并加热回流3小时。将反应混合物冷却至室温，然后浓缩，得到残余物。
将残余物溶于CH3OH(50mL)中，用NaOH水溶液(6N，50mL)处理并在室温下搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，分离各层。用EtOAc(3×150mL)萃取水层。将合并的有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到I-21，为胶状物。MS(MM)m/z 212.1[M+H]+。
I-22的制备：在0℃下向I-21(1.30g，5.8mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液中加入PBr3(1.40g，6.5mmol)，历时10分钟。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用CH2Cl2(25mL)稀释，并用饱和NaHCO3溶液(100mL)将溶液的pH调节至8。分离各层，用CH2Cl2(3×50mL)萃取水层。将合并的有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到I-22，为胶状物。
MS(MM)m/z 275.1[M+H]+。
I-23的制备：在室温下向I-22(1.25g，4.5mmol)的DMF(20mL)溶液中加入NaN3(2.90g，4.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，然后用水(100mL)稀释。分离各层，水层用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到I-23，为胶状物。MS(MM)m/z 237.1[M+H]+。
I-24的制备：在室温下向I-23(1.05g，4.6mmol)在EtOH(20mL)和H2O(20mL)中的溶液中加入Zn粉末(3.00g，4.6mmol)，然后加入NH4Cl(2.47g，4.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤并用CH2Cl2(100mL)洗涤。分离各层，用CH2Cl2(3×50mL)萃取水层。将合并的有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到I-24，为固体。MS(MM)m/z 211.1[M+H]+。
I-25的制备：在室温下向I-24(900mg，4.2mmol)在HCO2H(25mL)中的搅拌溶液中加入Ac2O(5.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。减压浓缩反应混合物，然后与甲苯(2×50mL)共蒸发，得到I-25，为固体。MS(MM)m/z 239.1[M+H]+。
I-26的制备：在室温下向I-25(1.00g，4.2mmol)的甲苯(10mL)搅拌溶液中加入POCl3(0.5mL)。将反应混合物在65℃下加热1.5小时。冷却反应混合物，用EtOAc(50mL)稀释并倒入NaOH水溶液(1N，50mL)中。分离各层，用EtOAc(3×50mL)萃取水层。将合并的有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到I-26，为固体。MS(MM)m/z 221.1[M+H]+。
I-35的制备：在0℃下向I-34(500mg，1.85mmol)在DMSO(10mL)中的搅拌溶液中加入甲基碘(0.29mg，2.04mmol)和K2CO3(765mg，5.55mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌3小时。将水(20mL)加入到反应混合物中并用EtOAc(3×20mL)萃取。收集有机相，用盐水(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将得到的粗产物与MTBE(10mL)一起搅拌并过滤，得到I-35，为固体。MS(MM)m/z 284.1[M+H]+。
I-36的制备：将I-35(170mg，6.2mmol)和HCl在1,4-二噁烷(4M，5.0mL)中的混合物在室温下搅拌12小时。减压蒸发溶剂，得到I-36，为固体。
实施例6的制备：在150℃的微波下照射I-36(100mg，0.45mmol)、I-26(82.0mg，0.45mmol)和DIPEA(250mg，0.9mmol)在NMP(1.0mL)中的溶液30分钟。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释并用盐水(3×50mL)洗涤。收集有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩并干燥。使用
Figure BDA0001845874100000381
柱(4g，100％EtOAc)，通过combiflash柱色谱法纯化得到的粗制化合物，得到实施例6，为固体。MS(MM)m/z 368.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.86(s,1H),8.75(s,1H),7.96(s,1H),7.86(s,1H),6.36(s,1H),3.44(d,J＝12.4Hz,2H),3.15(t,J＝11.6Hz,2H),2.22(t,J＝10.8Hz,1H),1.77(d,J＝13.2Hz,2H).
实施例7：3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8-(7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶- 5-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
Figure BDA0001845874100000391
I-38的制备：在0℃下向I-34(500mg，1.85mmol)在DMSO(10mL)中的搅拌溶液中加入I-37(0.29mg，2.04mmol)和K2CO3(765mg，5.55mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水(20mL)处理，并用EtOAc(3×20mL)萃取。收集有机相，用盐水(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压蒸发。将得到的粗残余物与MTBE(10mL)一起搅拌并过滤，得到I-38，为固体。MS(MM)m/z 368.1[M+H]+。
I-39的制备：将I-38(170mg，6.2mmol)和HCl在1,4-二噁烷(4M，5.0mL)中的混合物在室温下搅拌12小时。减压蒸发溶剂，得到I-39，为固体。
实施例7的制备：在150℃的微波下照射I-26(100mg，0.45mmol)、I-39(130mg，0.45mmol)和DIPEA(250mg，0.9mmol)在NMP(1.0mL)中的溶液30分钟。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释并用盐水(3×50mL)洗涤。收集有机层，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将得到的粗化合物与MTBE(20mL)一起搅拌并过滤，得到实施例7，为固体。MS(MM)m/z452.1[M+H]+.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.91(s,1H),8.50(s,1H),7.90(s,1H),7.73(s,1H),6.27(s,1H),3.83(d,J＝9.0Hz,2H),3.45(t,J＝12.3Hz,2H),3.30–3.11(m,6H),2.23(t,J＝14.7Hz,2H),1.92–1.80(m,1H),1.78(d,J＝13.2Hz,2H),1.49(d,J＝11.1Hz,2H),1.24–1.16(m,2H).
实施例8：8-(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-6,6-二甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5] 癸烷-2,4-二酮
Figure BDA0001845874100000401
实施例8的制备：将I-78(150mg，0.80mmol)、I-49(238mg，1.2mmol)和DIPEA(412mg，2.4mmol)在NMP(0.8mL)中的溶液在110℃下加热48小时。将反应混合物冷却至室温，用冷水(3.0mL)稀释，并用EtOAc(3×10mL)萃取。分离有机相，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。使用
Figure BDA0001845874100000404
柱(4g，EtOAC/己烷，7：3)通过combifiash柱色谱法进一步纯化残余物，得到实施例8，为固体。MS(MM)m/z 346.1[M-H]-.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.17(s,1H),7.30(s,1H),7.28(s,1H),6.17(s,1H),3.38–3.30(m,3H),2.87(d,J＝12.3Hz,1H),2.16–2.05(m,2H),1.14(s,3H),1.02(s,3H).
实施例9：3-苯基-8-(7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1,3,8-三氮杂螺 [4.5]癸烷-2,4-二酮
Figure BDA0001845874100000402
I-41的制备：在室温下，向I-34(500mg，1.85mmol)在乙腈(20mL)和DMF(20mL)的混合物中的搅拌溶液中加入I-40(483mg，0.33mmol)、K2CO3(765mg，2.2mmol)、N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(93.0mg，0.55mmol)和CuI(200mg，0.55mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，并用EtOAc(5×20mL)萃取。收集有机相并用盐水(5×20mL)洗涤。将有机相用无水Na2SO4干燥并减压蒸发。使用
Figure BDA0001845874100000403
柱(12g，100％EtOAc)通过combiflash柱色谱法纯化得到的残余物，得到I-41，为固体。MS(MM)m/z 368.1[M+H]+。
I-42的制备：将I-41(170mg，6.2mmol)和HCl在1,4-二噁烷(4M，5.0mL)中的混合物在室温下搅拌12小时。减压蒸发溶剂，得到I-42，为固体。MS(MM)m/z 346.1[M+H]+。
实施例9的制备：将I-26(100mg，0.45mmol)、I-42(130mg，0.45mmol)和DIPEA(250mg，0.9mmol)在NMP(1.0mL)中的溶液在120℃下加热24小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释并用盐水(3×50mL)洗涤。将反应混合物经无水Na2SO4干燥，减压浓缩并干燥。使用
Figure BDA0001845874100000412
柱(4g，CH2Cl2/MeOH，9：1)通过combiflash柱色谱法纯化得到的残余物，得到实施例9，为固体。MS(MM)m/z430.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.15(s,1H),8.53(s,1H),7.91(s,1H),7.74(s,1H),7.52–7.48(m,2H),7.43–7.39(m,3H),6.30(s,1H),3.51–3.50(m,2H),3.21(d,J＝11.6Hz,2H),2.35–2.28(m,2H),1.99(m,2H).
实施例10：3,6,6-三甲基-8-(7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1,3,8-三 氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
Figure BDA0001845874100000411
I-44的制备：在室温下，向I-43(7.00g，30.8mmol)在EtOH(140mL)和H2O(40mL)中的搅拌溶液中加入NaCN(3.00g，61.6mmol)和碳酸铵(59.1g，616mmol)。将反应混合物在密封管中于80℃搅拌12小时。将反应混合物用水(200mL)稀释，并用EtOAc(3×150mL)萃取。将有机相用盐水(5×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下蒸发，得到I-44，为固体。MS(MM)m/z 368.1[M+H]+.
I-45的制备：在室温下向I-44(1.00g，3.3mmol)的CH3OH(140mL)搅拌溶液中加入甲苯磺酸甲酯(1.37g，7.4mmol)和NaOH(230mg，5.94mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用水(30mL)处理，并用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并蒸发，得到I-45，为固体，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
I-46的制备：将I-45(350mg，6.2mmol)和HCl在1,4-二噁烷(4M，10mL)中的混合物在室温下搅拌12小时。减压蒸发溶剂，得到I-46，为固体。
实施例10的制备：将I-26(200mg，0.45mmol)、I-46(178mg，0.49mmol)和DIPEA(348mg，1.35mmol)在NMP(1.0mL)中的溶液在120℃下加热24小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释并用盐水(3×50mL)洗涤。收集有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩并干燥。使用
Figure BDA0001845874100000422
柱(12g，CH2Cl2/MeOH，9：1)通过combiflash柱色谱法纯化得到的残余物，得到实施例10，为固体。MS(MM)m/z 396.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.57(s,1H),8.48(s,1H),7.89(s,1H),7.73(s,1H),6.29(s,1H),3.40–3.25(m,3H),3.05(d,J＝11.7Hz,1H),2.85(s,3H),2.11–2.07(m,2H),1.05(s,6H).
实施例11：8-(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-6,6-二甲基-1,3.8-三氮杂螺 [4.5]癸烷-2,4-二酮
Figure BDA0001845874100000421
I-84的制备：在室温下向I-83(15.0g，71.0mmol)的HCO2H(370mL)搅拌溶液中加入Ac2O(750mL)。将反应混合物在100℃下搅拌1.5小时。减压浓缩反应混合物，与甲苯(2×100mL)共蒸发，得到I-84，为固体。MS(MM)m/z 249.1[M+H]+。
I-85的制备：在室温下向I-84(13.0g，54.0mmol)的甲苯(100mL)搅拌溶液中加入POCl3(6.0mL)。将反应混合物在100℃下加热1.5小时。冷却反应混合物，用EtOAc(300mL)稀释并倒入NaOH水溶液(1N，300mL)中。分离各层，用EtOAc(3×300mL)萃取水层。将合并的有机层用水(2×200mL)和盐水(200mL)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到I-85，为固体。MS(MM)m/z 230.4[M+H]+。
I-88的制备：在室温下向I-85(800mg，3.45mmol)在甲苯(20mL)中的搅拌溶液中加入I-68(590mg，3.45mmol)和粉末t-BuONa(662mg，6.9mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟。将Pd2(dba)3(315mg，0.345mmol)和BINAP(214mg，0.345mmol)加入混合物中并回流至100℃并保持3小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将得到的浆液用EtOAc(100mL)稀释，并用盐水(2×75mL)洗涤。分离有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过combiflash柱色谱法使用
Figure BDA0001845874100000431
柱(24g，己烷/EtOAc，1：1)纯化残余物，得到I-88，为固体。MS(MM)m/z 322.0[M+H]+。
I-89的制备：在室温下向I-88(600mg，1.86mmol)的THF(3.0mL)搅拌溶液中加入HCl(2M，3.0mL)。将反应混合物搅拌3小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液(20mL)碱化，并用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到I-89，为固体。
实施例11的制备：在室温下，将I-89(380mg，1.3mmol)在EtOH(8.0mL)和水(4.0mL)中的溶液置于密封管中并加入NaCN(134mg，2.73mmol)和碳酸铵(2.10g，27.2mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(50mL)中并用EtOAc(2×100mL)萃取。用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤有机萃取物。分离有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到实施例11，为固体。MS(MM)m/z 348.1[M+H]+.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.70(s,1H),8.30(s,1H),8.22(s,1H),8.20(s,1H),7.44(s,1H),6.06(s,1H),3.45–3.42(m,1H),3.39–3.30(m,2H),3.17(d,J＝5.1Hz,1H),2.01–1.95(m,2H).
实施例12：6,6-二甲基-8-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-1,3,8-三氮 杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
Figure BDA0001845874100000441
I-65的制备：在0℃下，在15分钟内向I-43(5.00g，22.02mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入HCl的1,4-二噁烷(4M，20mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时。减压浓缩溶剂，与MTBE(3×200mL)共蒸馏以除去过量的HCl并真空干燥，得到I-65的HCl盐。MS(MM)m/z128.1[M+H]+。
I-66的制备：在0℃下在20分钟内向I-65(4.20g，33.07mmol)的CH2Cl2(80mL)溶液中加入氯甲酸苄基酯(6.70g，39.68mmol)，然后加入三乙胺(5.00g，49mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。用饱和NaHCO3溶液(50mL)、水(100mL)和盐水(50mL)洗涤有机层。减压浓缩有机层，得到I-66，为液体。MS(MM)m/z 262.1[M+H]+。
I-67的制备：在室温下，向I-66(7.00g，26.7mmol)在甲苯(70mL)中的搅拌溶液中加入乙二醇(1.98g，32mmol)，然后加入p-TSA(28.0mg，1mmol)，将混合物回流至130℃，保持16小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将得到的浆液用EtOAc(100mL)稀释，并用盐水(2×500mL)洗涤。分离有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。使用
Figure BDA0001845874100000442
柱(80g，己烷/EtOAc，8：2)通过combiflash柱色谱法纯化残余物，得到I-67，为液体。MS(MM)m/z 172.0[M+H]+。
I-68的制备：在室温和氩气氛下向I-67(6.00g，305mmol)在2,2,2-三氟乙醇(60mL)中的搅拌溶液中加入Pd(OH)2(600mg，10wt％)。使用球囊引入氢气氛并将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤，用CH3OH(50mL)洗涤并减压浓缩，得到I-68，为油状物。MS(MM)m/z 172.0[M+H]+。
I-69的制备：在室温下向I-57(1.00g，4.54mmol)在甲苯(20mL)中的搅拌溶液中加入I-68(261mg，4.54mmol)和粉末t-BuONa(872mg，9.0mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟。将Pd2(dba)3(415mg，0.45mmol)和BINAP(282mg，0.45mmol)加入到反应混合物中并回流至110℃保持3小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将得到的浆液用EtOAc(100mL)稀释，并用盐水(2×75mL)洗涤。分离有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。使用
Figure BDA0001845874100000452
柱(24g，己烷/EtOAc，1：1)通过combiflash柱色谱法进一步纯化残余物，得到I-69，为固体。MS(MM)m/z 356.1[M+H]+。
I-70的制备：在室温下向I-69(500mg，1.40mmol)的THF(3.0mL)搅拌溶液中加入HCl(2N，3.0mL)。将反应混合物搅拌3小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液(20mL)碱化，并用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到I-70，为固体。MS(MM)m/z 312.1[M+H]+。
实施例12的制备：在室温下向I-70(100mg，0.32mmol)在EtOH:H2O(2:1,12mL)的混合物中的溶液中加入碳酸铵(500mg，6.42mmol)，然后加入NaCN(31.0mg，0.642mmol)。将反应混合物在密封管中在100℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc(50mL)稀释。用水(2×30mL)和盐水(20mL)洗涤有机层。分离有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到深棕色残余物。使用
Figure BDA0001845874100000451
柱(12g，DCM/MeOH，9.7：0.3)通过combiflash柱色谱法进一步纯化残余物，得到实施例12，为固体。MS(MM)m/z 382.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.72(s,1H),8.63(s,1H),8.49(s,1H),8.21(s,1H),7.53(s,1H),6.12(s,1H),3.50–3.45(m,1H),3.39–3.30(m,2H),3.17(d,J＝12.4,1H),2.08–1.97(m,2H),1.05(d,J＝1.2Hz,6H)
实施例13：8-(7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸 烷-2，4-二酮
Figure BDA0001845874100000461
实施例13的制备：在150℃的微波下照射I-26(100mg，0.45mmol)、I-53(139mg，0.68mmol)和DIPEA(175mg，1.36mmol)在NMP(2.0mL)中的溶液1.5小时。将反应混合物用冷水(10mL)稀释，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤并减压浓缩。通过制备型TLC使用(CH2Cl2/CH3OH，98：2)进一步纯化残余物，得到实施例13，为固体。MS(MM)m/z 353[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.44(s,1H),7.88(s,1H),7.72(s,1H),6.30(s,1H),3.42(d,J＝12.4Hz,2H),2.91(t,J＝11.2Hz,2H),2.69(s,2H),2.16–2.08(m,2H),1.79(d,J＝13.2Hz,2H).
实施例14：6,6-二甲基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8-(7-(三氟甲基)咪唑并 [1,5-a]吡啶-5-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
Figure BDA0001845874100000462
I-44的制备：向I-43(7.00g，30.8mmol)在EtOH(140mL)和H2O(40mL)中的搅拌溶液中加入NaCN(3.00g，61.6mmol)和碳酸铵(59.1,616mmol)。将反应混合物在密封管中于80℃搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，用水(200mL)稀释，并用EtOAc(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到I-44，为固体，将其不经进一步纯化用于下一步骤。MS(MM)m/z 368.1[M+H]+.
I-47的制备：在0℃下向I-44(1.00g，3.35mmol)在DMSO(10mL)中的搅拌溶液中加入I-37(660mg，2.04mmol)和K2CO3(1.38g，10.05mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌12小时。将水(20mL)加入到反应混合物中并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压蒸发。将得到的残余物与MTBE(10mL)一起搅拌并过滤，得到I-47，为固体。
I-48的制备：将I-47(1.20g，3.03mmol)和HCl在1,4-二噁烷(4M，20mL)中的混合物在室温下搅拌12小时。减压蒸发溶剂，得到I-48，为固体，将其不经进一步纯化用于下一步。
实施例14的制备：在120℃下将I-26(150mg，0.68mmol)、I-48(240mg，0.81mmol)和DIPEA(260mg，2.04mmol)在NMP(1.0mL)中的溶液加热24小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释并用盐水(3×50mL)洗涤。收集有机层，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗残余物，得到实施例14(12.0mg，4％)，为固体。MS(MM)m/z 480.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.66(s,1H),8.54(s,1H),7.95(s,1H),7.79(s,1H),6.36(s,1H),3.89(br d,J＝9.3Hz,2H),3.34–3.10(m,7H),3.12(d,J＝11.7Hz,1H),2.22–2.14(m,2H),1.97–1.92(m,1H),1.54(d,J＝11.7Hz,1H),1.29–1.23(m,3H),1.13(s,6H).
实施例15：6,6-二甲基-3-苯基-8-(7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1, 3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
Figure BDA0001845874100000481
I-49的制备：将I-44(1.00g，3.3mmol)和HCl在1,4-二噁烷(4M，15mL)中的混合物在室温下搅拌12小时。减压蒸发溶剂，得到I-49，为固体。
I-50的制备：将I-26(200mg，0.90mmol)、I-49(166mg，0.99mmol)和DIPEA(340mg，2.7mmol)在NMP(1.0mL)中的溶液在120℃加热24小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释并用盐水(3×50mL)洗涤。收集有机层，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到I-50，为固体，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
实施例15的制备：在室温下，向I-50(100mg，0.26mmol)在乙腈(20mL)和DMF(20mL)的混合物中的搅拌溶液中加入I-40(69.0mg，0.33mmol)、K2CO3(115mg，0.84mmol)、N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(7.00mg，0.08mmol)和CuI(15.0mg，0.08mmol)。将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物用水(15mL)处理，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压蒸发。将粗化合物在制备型TLC(100％EtOAc)上纯化，得到实施例15，为固体。MS(MM)m/z 458.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.81(s,1H),8.45(s,1H),7.83(s,1H),7.67(s,1H),7.44–7.41(m,2H),7.36–7.28(m,2H),6.24(s,1H),3.35–3.32(m,1H),3.20–3.10(m,2H),3.05(d,J＝12.0Hz,1H),2.28–2.25(m,1H),2.20–2.10(m,1H),1.10(s,6H).
实施例16：8-(7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-6,6-二甲基-1,3,8-三氮杂螺 [4.5]癸烷-2,4-二酮
Figure BDA0001845874100000491
实施例16的制备：在120℃微波下照射化合物I-3(300mg，0.365mmol)、化合物I-6(85.0mg，0.434mmol)和DIPEA(94.0mg，0.730mmol)在NMP(3.0mL)中的溶液2小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(20mL)洗涤。分离有机层，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过combiflash柱色谱法使用
Figure BDA0001845874100000493
柱(12g，己烷/EtOAc，1：1)纯化残余物，得到标题化合物，为固体。MS(MM)m/z 392.0[M+H]+.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.72(s,1H),8.28(s,1H),8.24(s,1H),7.64(s,1H),7.40(s,1H),6.24(s,1H),3.32(s,1H),3.19–3.15(m,2H),2.98(d,J＝10.8Hz,1H),2.08–2.06(m,2H),1.07(s,6H).
实施例1-16中化合物的化学结构、名称和分子量总结在下表中。
Figure BDA0001845874100000492
Figure BDA0001845874100000501
Figure BDA0001845874100000511
实施例17：8-(7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5] 癸烷-1-酮
Figure BDA0001845874100000512
向小瓶中加入5-氯-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶(I-26)(22mg，0.10mmol)、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮盐酸盐(可从Enamine Building Blocks商购)(38mg，0.20mmol)、NMP(300μl)和Et3N(100μl，0.72mmol)。将所得混合物在150℃下搅拌20小时。将混合物过滤并在反相制备型HPLC(15％-70％ACN的水溶液，含有0.1％NH4OH)上纯化，得到8-(7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(实施例17)。[M+H]+340.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),7.88(s,1H),7.72(s,1H),6.32(s,1H),4.40-4.30(m,2H),3.50-3.25(m,2H),2.99(t,J＝10Hz,1H),2.60-2.40(m,1H),2.35-2.25(m,2H),2.10-1.95(m,2H),1.85-1.75(m,2H)；MS(EI)计算为C16H17F3N3O2
实施例18：该化合物以类似于实施例17的方式合成，除了使用2-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-1-烯-4-酮(可从Ark Pharm,Inc.商购)代替2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮盐酸盐。
实施例19：该化合物以类似于实施例17的方式合成，除了使用2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮盐酸盐(可从Ark Pharm,Inc.商购)代替2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮盐酸盐。
实施例20：1-(9-(7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0001845874100000521
将3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(可从Ark Pharm,Inc.商购)(100mg，0.40mmol)溶于DCM(1ml)中，加入TEA(200μl，1.4mmol)。将溶液冷却至0℃，然后逐滴加入乙酰氯(31mg，0.4mmol)的DCM(0.1ml)溶液。使所得混合物达到室温并搅拌18小时。然后真空除去溶剂，得到9-乙酰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(I-51)，其不经进一步纯化即可使用。然后将9-乙酰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(I-51)溶于二噁烷(1ml)中，加入HCl的二噁烷溶液(4M，1ml，4.0mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，然后真空除去溶剂，得到1-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙烷-1-酮盐酸盐(I-52)，无需进一步纯化即可使用。然后将1-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙烷-1-酮盐酸盐(I-52)溶于NMP(1ml)中，之后加入5-氯-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶(I-26)(25mg，0.11mmol)和Et3N(800μl，5.7mmol)。将混合物加热至150℃并搅拌20小时。然后将混合物过滤，并通过反相、质量触发的HPLC(10％-100％ACN的水溶液，含0.1％TFA)直接纯化，得到1-(9-(7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙烷-1-酮(实施例20)。MS(EI)C19H24F3N4O[M+H]+计算值381.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),7.91(s,1H),7.83(s,1H),6.41(s,1H),3.30-3.00(m,4H),2.65-2.30(m,4H),2.01(s,3H),1.85-1.65(m,4H),1.65-1.40(m,4H).
实施例17-20中化合物的化学结构、名称和分子量总结在下表中。
Figure BDA0001845874100000531
生物分析
制备本文公开的示例性化合物，并进行测试以确定它们作为IDO和/或TDO抑制剂的效果。采用两种不同的测定：1.基于细胞的测定，用于检测测试化合物对两种不同癌细胞类型中的犬尿氨酸产生的影响。该测定使用表达TDO或IDO的癌细胞，并且因此用作在基于细胞的背景下测试化合物对于这两种酶的活性的手段。2.TDO和IDO生物化学偶联测定，其利用重组产生和纯化的TDO和IDO酶与酶甲酰胺酶的组合。该偶联的酶系统允许将由TDO或IDO活性产生的N-甲酰基犬尿氨酸转化为犬尿氨酸，然后在加入Erhlich试剂后通过荧光定量。这些方案如下所述。
用于检测由TDO和/或IPO产生的犬尿氨酸的基于A172和SKOV3细胞的测定法
将A172(人胶质母细胞瘤)和SKOV3(人卵巢腺癌)细胞分别以每孔30,000或40,000个细胞接种于96孔板中的补充有10％FCS、2mM L-谷氨酰胺和500μM L-色氨酸的无酚红RPMI中。通过加入500ng/ml IFN-γ在SKOV3细胞中诱导IDO表达。在添加或不添加测试化合物的情况下将细胞在37℃温育。48小时后，通过离心除去细胞，并将Erhlich试剂加入上清液中。将Erhlich试剂温育5分钟，然后在490nM下读取吸光度。
TDO和IDO生化偶联分析
将重组人IDO或TDO在50mM KPO4(pH7.0)、0.5mM EGTA、0.5mM EDTA、0.05％TritonTM X100、20mM抗坏血酸盐、10μM亚甲蓝、500U/ml过氧化氢酶、50μg/ml KynB(犬尿氨酸甲酰胺酶)中温育。TDO测定在330μM L-色氨酸存在下进行，而IDO测定添加45μM L-色氨酸。在室温下温育17分钟后，通过加入Erhlich试剂终止反应，并在室温下温育5分钟，然后读取荧光。
各种测试化合物的pIC50值如下表所示。
Figure BDA0001845874100000541
Figure BDA0001845874100000551
除了上述测定之外，使用以下IDO1酶和IDO1细胞测定法测定某些示例性化合物的活性。
IDO1酶测定
从10mM DMSO原液开始，将待测化合物在DMSO中以10个3倍步骤连续稀释。然后使用Echo 555声学液体处理器(Labcyte)将化合物稀释液或DMSO单独从稀释板分配到Greiner black 384-孔测定板(目录号781086)中。
在16摄氏度下使用补充500μMΔ氨基乙酰丙酸的ZYP5052自诱导培养基将HIS标记的IDO1蛋白质在大肠杆菌中重组表达48小时。使用Ni2+-亲和树脂和尺寸排阻色谱法纯化IDO1蛋白。然后将纯化的蛋白质在测定缓冲液(50mM Tris pH 7.0,1％甘油，20μM亚甲蓝，0.05％吐温-20,20mM抗坏血酸钠，100单位/mL过氧化氢酶)中稀释，以获得40nM的最终IDO1浓度。使用BioRAPTR液体分配器(Beckman Coulter)将单独的ID01溶液(30μM)或缓冲液(30μM)分配到测定板的孔中。将含有化合物和IDO1酶的测定板在室温下温育30分钟。然后，使用BioRAPTR液体分配器将10μL的400μM色氨酸的测定缓冲液加入到测定板的每个孔中。将板在室温下温育60分钟，并通过加入10μL的0.5M异哌啶甲酸甲酯的二甲基亚砜溶液来淬灭反应。将板密封并在37摄氏度下温育4小时或在50摄氏度下温育2小时。使板冷却，然后以1000×g离心1分钟。在具有400/25nm激发滤光片和510/20nm发射滤光片的Envision读板仪(Perkin Elmer)中测量所得的荧光。
对于在未接受IDO1的孔中观察到的背景校正每个孔的荧光强度，并将其表示为仅在接受IDO1酶和DMSO的孔中观察到的强度的分数。通过线性最小二乘法计算拟合四参数逻辑IC50方程计算效力。
IDOl HEK293细胞分析
从10mM DMSO原液开始，将待测化合物在DMSO中以10个3倍步骤连续稀释。然后使用Echo 550声学液体处理器(Labcyte)将化合物稀释液或DMSO单独从稀释板分配到Greiner black 384-孔测定板(目录号781086)中。
在完全HEK293培养基(89％DMEM、10％FBS、1％青霉素/链霉素)中将HEK293细胞团块重悬浮至5×105个细胞/mL。将悬浮的细胞(2mL)分配到6孔Corning板(目录号3516)的每个孔中。使细胞附着并在37℃下在5％CO2培养箱中温育20小时。将150μL Opti-MEM培养基中的Flag-ID01载体(Genscript True ORF Gold，2ug)加入到Corning 24孔板(目录号3527)的每个孔中，并在室温下温育5分钟。向24孔板的每个孔中加入150μL脂质体2000(Gibco)，并将板在室温下温育20-30分钟。向6孔板中的附着细胞的每个孔中，将来自24孔板的250μl转染混合物轻轻地加入每个孔中，并使IDO1蛋白在37℃下在5％CO2培养箱中表达24-30小时。
从细胞中除去培养基，然后用2mL Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(DPBS)洗涤细胞。除去DPBS后，加入0.5mL TrypLE(Gibco)并温育5分钟直至细胞从孔表面上升。向每个孔中加入完全HEK293培养基(4mL)，收集细胞并合并到锥形管中。将细胞以200×g沉淀5分钟，并重悬于等体积的完全DMEM培养基中。在完全HEK293培养基中将细胞稀释至4×105个细胞/mL。加入L-色氨酸以得到200μM的最终浓度。将稀释的转染细胞(50μL)或未转染的细胞(50μL)分配到含有先前稀释的化合物的Greiner black 384孔测定板(目录号781086)的孔中。将板短暂混合并以200×g离心10秒以收集板底部的细胞。盖上平板并在37℃、5％CO2培养箱中温育20-24小时。然后向每个孔中加入10μl0.5M异哌啶甲酸甲酯的二甲基亚砜溶液，混合，密封，并以500rpm离心10秒。将板在37℃下在5％CO2培养箱中温育过夜以产生荧光。使板冷却，然后以1000×g离心1分钟。在具有400/25nm激发滤光片和510/20nm发射滤光片的Envision读板仪(Perkin Elmer)中测量所得的荧光。
针对在具有未转染细胞的孔中观察到的背景校正每个孔的荧光强度，并将其表示为仅在ID01转染细胞和DMSO的孔中观察到的强度的分数。通过线性最小二乘法拟合四参数逻辑IC50方程计算效力。
各种测试化合物的pIC50值如下表所示。
实施例编号 IDO1酶测定,pIC<sub>50</sub>, HEK293细胞测定，pIC<sub>50</sub>
17 5.7 5.8
18 5.7 5.8
19 5.1 5.2
20 5.2 5.7
从上述活性数据可以看出，本文公开的化合物是IDO和/或TDO酶的抑制剂。
虽然已经参考本发明的某些特定实施方案描述和说明了本发明，但是本领域技术人员将理解，可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下对步骤和方案进行各种调整、改变、修改、替换、删除或添加。

Claims (18)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002993648060000011
其中：
R1和R2中的每一个独立地选自(1)H和(2)NH2；
R3和R6中的一个是H，另一个是Y1；
R4和R5中的每一个独立地选自：(1)H，(2)卤素，(3)任选地被1-3个卤素取代的C1-6烷基，(4)任选地被1-3个卤素取代的C1-6烷氧基，(5)CN，和(6)–NRgRg’，Rg和Rg’各自独立地选自H和C1-6烷基；
Y1是具有下式的基团
Figure FDA0002993648060000012
虚线
Figure FDA0002993648060000013
表示可选的双键；
Q是–C(Ra)(Ra’)–、–N(Ra)–或–O–；
T是–C(Ra)(Ra’)–、–N(Ra)–或–O–；
Ra选自下组：(1)H，(2)C1-10烷基，(3)苯基，(4)-C(O)-Re；其中所述烷基任选地被1-3个独立地选自卤素和含有一个选自氧、硫和氮的杂环原子的5-或6-元杂单环基的取代基取代；
Ra’选自(1)H和(2)C1-6烷基；
Rb为C1-6烷基；
Rc和Rd中的每一个独立地选自(1)H、(2)C1-6烷基和(3)氧代；
Re为C1-6烷基；
m为0、1或2；
n为0、1或2；和
p为0或1。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自为H。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5各自独立地选自(1)H、(2)卤素、(3)任选地被1-3个卤素取代的C1-4烷基。
4.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5各自独立地选自(1)H、(2)卤素、(3)-CF3；且m是1。
5.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R3是H且R6是具有下式的Y2：
Figure FDA0002993648060000021
其中，
虚线
Figure FDA0002993648060000022
表示可选的双键；
Q是-CH(Ra)-或-N(Ra)-；
T是-CH2-或-NH-；
Ra选自(1)H、(2)C1-6烷基和(3)苯基；其中所述烷基任选地被1-3个独立地选自卤素和含有一个选自氧、硫和氮的杂环原子的5-或6-元杂单环基的取代基取代；
Rb是C1-4烷基；
Rc和Rd各自独立地为H或氧代；和
m是1。
6.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3是H；
R6是具有下式的Y3：
Figure FDA0002993648060000031
其中，
Q是-N(Ra)-；
T是-CH2-或-NH-；
Ra选自下组：(1)H，(2)任选地被1-3个独立地选自卤素和含有一个氧环原子的5-或6-元杂单环基的取代基取代的C1-4烷基，和(3)苯基；
Rb是甲基或乙基；和
n为0、1或2。
7.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1选自下组：
Figure FDA0002993648060000032
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式I(a)：
Figure FDA0002993648060000033
其中：
R4选自(1)卤素和(2)任选被1-3个卤素取代的C1-4烷基；
R6为具有下式的Y2：
Figure FDA0002993648060000041
其中
虚线
Figure FDA0002993648060000042
表示可选的双键；
Q是-CH(Ra)-或-N(Ra)-；
T是-CH2-或-NH-；
Ra选自(1)H、(2)C1-4烷基和(3)苯基；其中所述烷基任选地被1-3个独立地选自卤素和含有一个氧环原子的5-或6-元杂单环基的取代基取代；
Rb为C1-4烷基；
Rc和Rd各自独立地为H或氧代；
m是1；和
n为0、1或2。
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是具有下式的Y3：
Figure FDA0002993648060000043
其中，
Q是-N(Ra)-；
T是-CH2-或-NH-；
Ra选自：(1)H，(2)任选地被1-3个独立地选自卤素和四氢吡喃基的取代基取代的C1-4烷基，和(3)苯基；和
Rb是甲基。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(Ib)：
Figure FDA0002993648060000051
其中，
R5选自(1)卤素和(2)任选地被1-3个卤素取代的C1-4烷基；
R3是具有下式的Y2：
Figure FDA0002993648060000052
其中，
虚线
Figure FDA0002993648060000053
表示可选的双键；
Q是-CH(Ra)-或-N(Ra)-；
T是-CH2-或-NH-；
Ra选自：(1)H，(2)C1-6烷基，和(3)苯基；其中烷基任选地被1-3个独立地选自卤素和含有一个氧环原子的5-或6-元杂单环基的取代基取代；
Rb是C1-4烷基；
Rc和Rd各自独立地为H或氧代；
m是1；和
n为0、1或2。
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是具有下式的Y3：
Figure FDA0002993648060000061
其中，
Q是-N(Ra)-；
T是-CH2-或-NH-；
Ra选自：(1)H，(2)任选地被1-3个独立地选自卤素和四氢吡喃基的取代基取代的C1-4烷基，和(3)苯基；和
Rb是甲基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其选自下组：
8-(7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，
8-(7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，
8-(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，
8-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，
6,6-二甲基-8-(7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，
3-甲基-8-(7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，
3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8-(7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，
8-(7-氯代咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-6,6-二甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，
3-苯基-8-(7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，
3,6,6-三甲基-8-(7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，
8-(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-6,6-二甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，
6,6-二甲基-8-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，
8-(7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1,3-二酮，
6,6-二甲基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8-(7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，
6,6-二甲基-3-苯基-8-(7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，
8-(7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-6,6-二甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，
8-(7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-6,6-二甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，
8-(7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮，
2-甲基-8-(7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮，
1-(9-(7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙-1-酮，和
8-(7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
或其药学上可接受的盐。
13.一种组合物，包含权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
14.权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防IDO和/或TDO相关疾病或病症的药物中的用途。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述药物包含有效量的权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与另一种抗癌剂的组合。
16.根据权利要求14-15中任一项所述的用途，其中所述IDO和/或TDO相关疾病或病症是癌症、病毒感染、HCV感染、抑郁症、神经变性疾病、创伤、年龄相关性白内障、器官移植或自身免疫疾病。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述IDO和/或TDO相关疾病或病症是选自结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头颈癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤的癌症。
18.权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备IDO和/或TDO酶的抑制剂中的用途。
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