JP6948345B2 - インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ及び/又はトリプトファン−2,3−ジオキシゲナーゼの阻害薬としての新規置換イミダゾピリジン化合物 - Google Patents
インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ及び/又はトリプトファン−2,3−ジオキシゲナーゼの阻害薬としての新規置換イミダゾピリジン化合物 Download PDFInfo
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Description
R1及びR2は、それぞれ独立して、(1)H、及び、(2)NH2からなる群から選択され;
R3とR6のうちの一方は、Hであり、そして、他方は、Y1であり;
R4及びR5は、それぞれ独立して、(1)H、(2)ハロゲン、(3)1〜3のハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル、(4)C3−6シクロアルキル、(5)1〜3のハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルコキシ、及び、(6)CN、及び、(7)−NRgRg’[ここで、Rg及びRg’は、それぞれ独立して、H、C1−6アルキル、−COH及び−COC1−6アルキルからなる群から選択される]からなる群から選択され;
Y1は、下記式:
点線「……」は、任意の二重結合を表し;
Qは、−C(Ra)(Ra’)−、−N(Ra)−、又は、−O−であり;
Tは、−C(Ra)(Ra’)−、−N(Ra)−、又は、−O−であり;
Raは、(1)H、(2)C1−10アルキル、(3)アリール、(4)−C(O)−Re、(5)−SO2−NH2、及び、(6)−SO2−C1−4アルキルからなる群から選択され;ここで、該アルキル及びアリールは、それぞれ、ハロゲン及びヘテロシクリルから独立して選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく;
Ra’は、(1)H、及び、(2)C1−6アルキルからなる群から選択され;
Rbは、C1−6アルキルであり;
Rc及びRdは、それぞれ独立して、(1)H、(2)C1−6アルキル、及び、(3)オキソからなる群から選択され;
Reは、(1)C1−6アルキル、(2)アリール、及び、(3)ヘテロアリールからなる群から選択され;
mは、0、1又は2であり;
nは、0、1又は2であり;そして、
pは、0又は1である〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
ここで、
点線「……」は、任意の二重結合を表し;
Qは、−CH(Ra)−、又は、−N(Ra)−であり;
Tは、−CH2−、又は、−NH−であり;
Raは、(1)H、(2)C1−6アルキル、及び、(3)フェニルからなる群から選択され;ここで、該アルキル及びフェニルは、それぞれ、ハロゲン及び5員又は6員のヘテロ単環式基(ここで、該ヘテロ単環式基は、酸素、硫黄及び窒素から選択される1個のヘテロ環原子を含む)から独立して選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく;
Rbは、C1−4アルキルであり;
Rc及びRdは、それぞれ独立して、H、又は、オキソであり;そして、
mは、1である。
ここで、
Qは、−N(Ra)−であり;
Tは、−CH2−、又は、−NH−であり;
Raは、(1)H、(2)ハロゲン及び5員又は6員のヘテロ単環式基(ここで、該ヘテロ単環式基は、1個の酸素環原子を含む)から独立して選択される1〜3の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、及び、(3)フェニルからなる群から選択され;
Rbは、メチル又はエチルであり;そして、
nは、0、1又は2である。
ここで、
点線「……」は、任意の二重結合を表し;
Qは、−CH(Ra)−、又は、−N(Ra)−であり;
Tは、−CH2−、又は、−NH−であり;
Raは、(1)H、(2)C1−4アルキル、及び、(3)フェニルからなる群から選択され;ここで、該アルキル及びフェニルは、それぞれ、ハロゲン及びヘテロシクリルから独立して選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく;
Rbは、C1−4アルキルであり;
Rc及びRdは、それぞれ独立して、H、又は、オキソであり;
mは、1であり;そして、
nは、0、1又は2である。
ここで、
Qは、−N(Ra)−であり;
Tは、−CH2−、又は、−NH−であり;
Raは、(1)H、(2)ハロゲン及び5員又は6員のヘテロ単環式基(ここで、該ヘテロ単環式基は、1個の酸素環原子を含む)から独立して選択される1〜3の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、及び、(3)フェニルからなる群から選択され;そして、
Rbは、メチルである。
ここで、
点線「……」は、任意の二重結合を表し;
Qは、−CH(Ra)−、又は、−N(Ra)−であり;
Tは、−CH2−、又は、−NH−であり;
Raは、(1)H、(2)C1−6アルキル、及び、(3)フェニルからなる群から選択され;ここで、該アルキル及びフェニルは、それぞれ、ハロゲン及びヘテロシクリルから独立して選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく;
Rbは、C1−4アルキルであり;
Rc及びRdは、それぞれ独立して、H、又は、オキソであり;
mは、1であり;そして、
nは、0、1又は2である。
ここで、
Qは、−N(Ra)−であり;
Tは、−CH2−、又は、−NH−であり;
Raは、(1)H、(2)ハロゲン及び5員又は6員のヘテロ単環式基(ここで、該ヘテロ単環式基は、1個の酸素環原子を含む)から独立して選択される1〜3の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、及び、(3)フェニルからなる群から選択され;そして、
Rbは、メチルである。
8−(7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
8−(7−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
8−(7−クロロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
8−(6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
6,6−ジメチル−8−(7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
3−メチル−8−(7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−8−(7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
8−(7−クロロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−6,6−ジメチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
3−フェニル−8−(7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
3,6,6−トリメチル−8−(7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
8−(7−クロロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−6,6−ジメチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
6,6−ジメチル−8−(6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
8−(7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1,3−ジオン;
6,6−ジメチル−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−8−(7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
6,6−ジメチル−3−フェニル−8−(7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
8−(7−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−6,6−ジメチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
8−(7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−メチル−8−(7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン;
1−(9−(7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−イル)エタン−1−オン;及び、
8−(7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
又は、その薬学的に許容される塩。
式(I)、式(Ia)又は式(Ib)で表される化合物(その塩又は溶媒和物を包含する)は、結晶質形態、非晶質形態又はそれらの混合状態で存在することができる。化合物又はその塩若しくは溶媒和物は、多形(即ち、異なる結晶質形態で存在する能力)も示し得る。これらの異なる結晶質形態は、典型的には、「多形体」として知られている。多形体は、同じ化学組成を有しているが、充填、幾何学的配置及び結晶質固体状態の別の記述的特性において異なっている。従って、多形体は、異なる物理的特性(例えば、形状、密度、硬度、変形性、安定性、及び、溶解特性など)を有し得る。多形体は、典型的には、異なる融点、異なる赤外スペクトル及び異なるX線粉末回折パターンを示し、これらは、全て、識別するために使用することができる。当業者は、異なる多形体を、例えば、式(I)、式(Ia)又は式(Ib)で表される化合物の結晶化/再結晶化において使用する条件を変更又は調節することによって製造することができるということを理解する。
式(I)、式(Ia)又は式(Ib)で表される化合物のさまざまな異性体は、本発明に包含される。用語「異性体」は、同じ組成及び同じ分子量を有するが、物理的特性及び/又は化学的特性が異なっている化合物を表す。構造的な差異は、構成(幾何異性体)、又は、偏光面を回転させる能力(立体異性体)にあり得る。
式(I)、式(Ia)又は式(Ib)で表される化合物は、標識されていない形態、並びに同位体標識された形態を包含する。同位体標識された化合物は、1個以上の原子が選択された原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書中で与えられている式によって表される構造を有している。本明細書中に開示されている化合物の中に組み込むことが可能な同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体、例えば、2H(即ち、重水素、又は、「D」)、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、35S、18F、123I、125I及び36Clを含む。本発明は、本明細書中で定義されているさまざまな同位体標識された化合物、例えば、その中に放射性同位体(例えば、3H、及び、14C)が存在している化合物又はその中に非放射性同位体(例えば、2H,及び、13C)が存在している化合物を包含する。そのような同位体標識された化合物は、代謝研究(14Cを使用)、反応速度論的研究(例えば、2H又は3Hを使用)、検出技術若しくは撮像技術、例えば、陽電子放射断層撮影法(PET)若しくは単光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT)(これは、薬物又は基質の組織分布アッセイを包含する)において、又は、患者の放射性治療において有用である。特に、陽電子放射同位体(例えば、11C、18F、15O、及び、13N)による置換は、PET研究又はSPECT研究に関して特に望ましいと思われる。
用語「薬学的に許容される塩」は、無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸を包含する薬学的に許容される無毒性の塩基又は酸から調製される塩を表す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩を含む。特定の実施形態としては、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩を含む。固体形態にある塩は、2種類以上の結晶構造で存在することができ、また、水和物の形態にあることもできる。薬学的に許容される無毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第1級アミン、第2級アミン、第3級アミン、置換アミン(これは、天然の置換アミンを包含する)、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトロメタミンの塩を含む。
本明細書中で開示されているこれらの化合物は、IDO及び/又はTDOが関連する疾患の潜在的な治療又は予防において有用であり得る。一実施形態では、これらの化合物は、IDO酵素、TDO酵素又はIDO酵素とTDO酵素の両方の活性を潜在的に阻害することができる。
用語「組成物」は、本明細書中で使用される場合、指定された量の指定された化合物を含む投与形態、並びに、指定された量の指定された化合物の組合せから直接的に又は間接的に生じる任意の投与形態を包含することが意図されている。該用語は、式(I)又は式(Ia)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩及び1種類以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む投与形態を包含することが意図されている。従って、本発明の組成物は、本発明の化合物を1種類以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤と混合させることによって作られた任意の組成物を包含する。「薬学的に許容される」は、本明細書中で開示されている化合物及び該組成物の別の成分と適合性を有する担体又は賦形剤を意味する。
本明細書中で開示されている化合物は、1種類以上の別の活性薬剤と組み合わせて使用することができる。そのような別の活性薬剤としては、限定されるものではないが、特定の疾患又は症状(例えば細胞増殖性障害)の予防、治療、抑制、寛解又はリスクの低減において用いられる別の抗癌剤などがある。一実施形態では、本明細書中で開示されている化合物を、本明細書中で開示されている化合物が有効である特定の疾患又は症状の予防、治療、抑制、寛解又はリスクの低減において使用するために1種類以上の別の抗癌剤と組み合わせる。そのような別の活性薬剤は、それに関して一般的に用いられる経路及び量で、本発明の化合物と同時に又は順次に投与することができる。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 10.77(s,1H),8.58(s,1H),8.47(s,1H),7.89(s,1H),7.72(s,1H),6.25(s,1H),3.40−3.24(m,2H),3.12(t,J=10.8Hz,2H),2.21−2.13(m,2H),1.77(d,J=13.5Hz,2H)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 10.77(s,1H),8.58(s,1H),8.29(s,1H),7.64(s,1H),7.39(s,1H),6.22(s,1H),3.41−3.32(m,2H),3.08(t,J=11.4Hz,2H),2.19−2.11(m,2H),1.75(d,J=13.5Hz,2H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.77(s,1H),8.59(s,1H),8.28(s,1H),7.48(s,1H),7.39(s,1H),6.14(s,1H),3.08(t,J=12.0Hz,4H),2.15(t,J=11.6Hz,2H),1.76(d,J=13.2Hz,2H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.74(s,1H),8.63(s,1H),8.56(s,1H),8.48(s,1H),7.56(s,1H),6.13(s,1H),3.66(d,J=12.4Hz,2H),3.16(t,J=8.1Hz,2H),2.09−2.03(m,2H),1.72(d,J=10.2Hz,2H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.74(s,1H),8.46(s,1H),8.27(s,1H),7.89(s,1H),7.73(s,1H),6.28(s,1H),3.28−3.24(m,3H),3.03(d,J=11.6Hz,2H),2.17−2.06(m,2H),1.07(s,6H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.86(s,1H),8.75(s,1H),7.96(s,1H),7.86(s,1H),6.36(s,1H),3.44(d,J=12.4Hz,2H),3.15(t,J=11.6Hz,2H),2.22(t,J=10.8Hz,1H),1.77(d,J=13.2Hz,2H)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 8.91(s,1H),8.50(s,1H),7.90(s,1H),7.73(s,1H),6.27(s,1H),3.83(d,J=9.0Hz,2H),3.45(t,J=12.3Hz,2H),3.30−3.11(m,6H),2.23(t,J=14.7Hz,2H),1.92−1.80(m,1H),1.78(d,J=13.2Hz,2H),1.49(d,J=11.1Hz,2H),1.24−1.16(m,2H)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 8.17(s,1H),7.30(s,1H),7.28(s,1H),6.17(s,1H),3.38−3.30(m,3H),2.87(d,J=12.3Hz,1H),2.16−2.05(m,2H),1.14(s,3H),1.02(s,3H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.15(s,1H),8.53(s,1H),7.91(s,1H),7.74(s,1H),7.52−7.48(m,2H),7.43−7.39(m,3H),6.30(s,1H),3.51−3.50(m,2H),3.21(d,J=11.6Hz,2H),2.35−2.28(m,2H),1.99(m,2H)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 8.57(s,1H),8.48(s,1H),7.89(s,1H),7.73(s,1H),6.29(s,1H),3.40−3.25(m,3H),3.05(d,J=11.7Hz,1H),2.85(s,3H),2.11−2.07(m,2H),1.05(s,6H)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 10.70(s,1H),8.30(s,1H),8.22(s,1H),8.20(s,1H),7.44(s,1H),6.06(s,1H),3.45−3.42(m,1H),3.39−3.30(m,2H),3.17(d,J=5.1Hz,1H),2.01−1.95(m,2H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.72(s,1H),8.63(s,1H),8.49(s,1H),8.21(s,1H),7.53(s,1H),6.12(s,1H),3.50−3.45(m,1H),3.39−3.30(m,2H),3.17(d,J=12.4,1H),2.08−1.97(m,2H),1.05(d,J=1.2Hz,6H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.44(s,1H),7.88(s,1H),7.72(s,1H),6.30(s,1H),3.42(d,J=12.4Hz,2H),2.91(t,J=11.2Hz,2H),2.69(s,2H),2.16−2.08(m,2H),1.79(d,J=13.2Hz,2H)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 8.66(s,1H),8.54(s,1H),7.95(s,1H),7.79(s,1H),6.36(s,1H),3.89(br d,J=9.3Hz,2H),3.34−3.10(m,7H),3.12(d,J=11.7Hz,1H),2.22−2.14(m,2H),1.97−1.92(m,1H),1.54(d,J=11.7Hz,1H),1.29−1.23(m,3H),1.13(s,6H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.81(s,1H),8.45(s,1H),7.83(s,1H),7.67(s,1H),7.44−7.41(m,2H),7.36−7.28(m,2H),6.24(s,1H),3.35−3.32(m,1H),3.20−3.10(m,2H),3.05(d,J=12.0Hz,1H),2.28−2.25(m,1H),2.20−2.10(m,1H),1.10(s,6H)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 10.72(s,1H),8.28(s,1H),8.24(s,1H),7.64(s,1H),7.40(s,1H),6.24(s,1H),3.32(s,1H),3.19−3.15(m,2H),2.98(d,J=10.8Hz,1H),2.08−2.06(m,2H),1.07(s,6H)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.44(s,1H),7.88(s,1H),7.72(s,1H),6.32(s,1H),4.40−4.30(m,2H),3.50−3.25(m,2H),2.99(t,J=10Hz,1H),2.60−2.40(m,1H),2.35−2.25(m,2H),2.10−1.95(m,2H),1.85−1.75(m,2H);
MS(EI) C16H17F3N3O2に関する計算値。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.59(s,1H),7.91(s,1H),7.83(s,1H),6.41(s,1H),3.30−3.00(m,4H),2.65−2.30(m,4H),2.01(s,3H),1.85−1.65(m,4H),1.65−1.40(m,4H)。
本明細書中で開示されている代表的な化合物を調製し、IDO及び/又はTDOの阻害薬としてのそれらの効果を確認するために試験した。2種類の異なるアッセイを使用した。(1)2種類の異なるタイプの癌細胞におけるキヌレニン産生に対する被験化合物の効果を確認するための、細胞に基づくアッセイ。このアッセイでは、TDO又はIDOのいずれかを発現し且つそれ自体が細胞に基づく状況においてこれら2種類の酵素に対する化合物の活性を試験する手段として使用される癌細胞を使用した。(2)組換え的に産生され且つ精製されたTDO酵素及びIDO酵素を酵素ホルムアミダーゼと組み合わせて使用する、TDO及びIDOの生化学的結合アッセイ。この結合された酵素系は、TDO又はIDOの活性によって産生されたN−ホルミルキヌレニンをキヌレニンに変換させ、そのキヌレニンを、次いで、Erhlich試薬を加えた後の蛍光によって定量した。これらに関するプロトコルについて、以下で説明する。
A172(ヒト膠芽細胞腫)細胞及びSKOV3(ヒト卵巣腺癌)細胞を、96ウェルプレートの中の10% FCS、2mM L−グルタミン及び500μM L−トリプトファンを補足したフェノールレッド非含有RPMIに、それぞれ、ウェル当たり30,000細胞又は40,000細胞で播種した。IDOの発現は、SKOV3細胞の中で、500ng/mLのIFN−γを添加することによって誘発させた。細胞を、被験化合物を添加して又は添加しないで37℃でインキュベートした。48時間経過した後、遠心分離によって細胞を除去し、その上清にErhlich試薬を添加した。そのErhlich試薬を5分間インキュベートした後、490nMでの吸光度を読み取った。
組換えヒトIDO又は組換えヒトTDOを、50mM KPO4(pH7.0)、0.5mM EGTA、0.5mM EDTA、0.05% TritonTM X100、20mM アスコルビン酸塩、10μM メチレンブルー、500U/mL カタラーゼ、50μg/mL KynB(キヌレニンホルムアミダーゼ)中でインキュベートした。TDOアッセイは、330μM L−トリプトファンの存在下で実施し、IDOアッセイでは、45μM L−トリプトファンを添加した。室温で17分間インキュベートした後、Erhlich試薬を添加して反応を停止させ、そして、室温で5分間インキュベートした後、蛍光を読み取った。
被験化合物を、10mMのDMSO原液から出発して、DMSOの中で10段階の3倍希釈で連続的に希釈した。次いで、化合物の希釈物又はDMSO単独を、Echo555アコースティック液体ハンドラー(Labcyte)を用いて、希釈プレートからGreinerブラック384ウェルアッセイプレート(カタログ#781086)に分配した。
被験化合物を、10mMのDMSO原液から出発して、DMSOの中で10段階の3倍希釈で連続的に希釈した。次いで、化合物の希釈物又はDMSO単独を、Echo550アコースティック液体ハンドラー(Labcyte)を用いて、希釈プレートからGreinerブラック384ウェルアッセイプレート(カタログ#781086)に分配した。
Claims (19)
- 式(I):
〔式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、(1)H、及び、(2)NH2からなる群から選択され;
R3とR6のうちの一方は、Hであり、そして、他方は、Y1であり;
R4及びR5は、それぞれ独立して、(1)H、(2)ハロゲン、(3)1〜3のハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル、(4)C3−6シクロアルキル、(5)1〜3のハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルコキシ、及び、(6)CN、及び、(7)−NRgRg’[ここで、Rg及びRg’は、それぞれ独立して、H、C1−6アルキル、−COH及び−COC1−6アルキルからなる群から選択される]からなる群から選択され;
Y1は、下記式:
で表される基であり;
点線「……」は、任意の二重結合を表し;
Qは、−C(Ra)(Ra’)−、−N(Ra)−、又は、−O−であり;
Tは、−C(Ra)(Ra’)−、−N(Ra)−、又は、−O−であり;
Raは、(1)H、(2)C1−10アルキル、(3)アリール、(4)−C(O)−Re、(5)−SO2−NH2、及び、(6)−SO2−C1−4アルキルからなる群から選択され;ここで、該アルキル及びアリールは、それぞれ、ハロゲン及びヘテロシクリルから独立して選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく;
Ra’は、(1)H、及び、(2)C1−6アルキルからなる群から選択され;
Rbは、C1−6アルキルであり;
Rc及びRdは、それぞれ独立して、(1)H、(2)C1−6アルキル、及び、(3)オキソからなる群から選択され;
Reは、(1)C1−6アルキル、(2)アリール、及び、(3)ヘテロアリールからなる群から選択され;
mは、0、1又は2であり;
nは、0、1又は2であり;そして、
pは、0又は1である〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1及びR2は、それぞれHである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R4及びR5は、それぞれ独立して、(1)H、(2)ハロゲン、(3)1〜3のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルからなる群から選択される、請求項1〜2のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R4及びR5は、それぞれ独立して、(1)H、(2)ハロゲン、(3)−CF3からなる群から選択され;そして、mは1である、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3は、Hであり;
R6は、下記式:
で表されるY2であり;
ここで、
点線「……」は、任意の二重結合を表し;
Qは、−CH(Ra)−、又は、−N(Ra)−であり;
Tは、−CH2−、又は、−NH−であり;
Raは、(1)H、(2)C1−6アルキル、及び、(3)フェニルからなる群から選択され;ここで、該アルキル及びフェニルは、それぞれ、ハロゲン及び5員又は6員のヘテロ単環式基(ここで、該ヘテロ単環式基は、酸素、硫黄及び窒素から選択される1個のヘテロ環原子を含む)から独立して選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく;
Rbは、C1−4アルキルであり;
Rc及びRdは、それぞれ独立して、H、又は、オキソであり;
mは、1であり;そして、
nは、0、1又は2である、
請求項1〜4のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 式(Ia)
〔式中、
R4は、(1)ハロゲン、及び、(2)1〜3のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルからなる群から選択され;
R6は、下記式:
で表されるY2であり;
ここで、
点線「……」は、任意の二重結合を表し;
Qは、−CH(Ra)−、又は、−N(Ra)−であり;
Tは、−CH2−、又は、−NH−であり;
Raは、(1)H、(2)C1−4アルキル、及び、(3)フェニルからなる群から選択され;ここで、該アルキル及びフェニルは、それぞれ、ハロゲン及びヘテロシクリルから独立して選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく;
Rbは、C1−4アルキルであり;
Rc及びRdは、それぞれ独立して、H、又は、オキソであり;
mは、1であり;そして、
nは、0、1又は2である〕
で表される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 式(Ib)
〔式中、
R5は、(1)ハロゲン、及び、(2)1〜3のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルからなる群から選択され;
R3は、下記式:
で表されるY2であり;
ここで、
点線「……」は、任意の二重結合を表し;
Qは、−CH(Ra)−、又は、−N(Ra)−であり;
Tは、−CH2−、又は、−NH−であり;
Raは、(1)H、(2)C1−6アルキル、及び、(3)フェニルからなる群から選択され;ここで、該アルキル及びフェニルは、それぞれ、ハロゲン及びヘテロシクリルから独立して選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく;
Rbは、C1−4アルキルであり;
Rc及びRdは、それぞれ独立して、H、又は、オキソであり;
mは、1であり;そして、
nは、0、1又は2である〕
で表される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 8−(7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
8−(7−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
8−(7−クロロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
8−(6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
6,6−ジメチル−8−(7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
3−メチル−8−(7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−8−(7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
8−(7−クロロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−6,6−ジメチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
3−フェニル−8−(7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
3,6,6−トリメチル−8−(7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
8−(7−クロロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−6,6−ジメチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
6,6−ジメチル−8−(6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
8−(7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1,3−ジオン;
6,6−ジメチル−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−8−(7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
6,6−ジメチル−3−フェニル−8−(7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
8−(7−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−6,6−ジメチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
8−(7−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−6,6−ジメチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
8−(7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−メチル−8−(7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン;
1−(9−(7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−イル)エタン−1−オン;及び、
8−(7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜12のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む、組成物。
- IDO及び/又はTDOが関連する疾患又は障害を治療又は予防するための医薬を製造するための、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 有効量の請求項1〜12のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、IDO及び/又はTDOが関連する疾患又は障害の治療又は予防用の医薬組成物。
- 別の抗癌剤と組み合わせて投与するための、有効量の請求項1〜12のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、IDO及び/又はTDOが関連する疾患又は障害の治療用の医薬組成物。
- 前記IDO及び/又はTDOが関連する疾患又は障害が、癌、ウイルス感染、HCV感染、鬱病、神経変性疾患、外傷、加齢性白内障、臓器移植及び自己免疫疾患である、請求項15〜16のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記IDO及び/又はTDOが関連する疾患又は障害が、大腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳腫瘍、卵巣癌、子宮頚癌、精巣癌、腎臓癌、頭頚部癌、リンパ腫、白血病及び黒色腫から選択される癌である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜12のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、IDO酵素及び/又はTDO酵素の阻害薬。
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