BR112018071602B1 - Compostos de imidazopiridina substituídos, sua composição e seus usos como inibidores da indolamina 2,3-dioxigenase e/ou triptofano-2,3- dioxigenase - Google Patents

Compostos de imidazopiridina substituídos, sua composição e seus usos como inibidores da indolamina 2,3-dioxigenase e/ou triptofano-2,3- dioxigenase Download PDF

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Abstract

São divulgados aqui compostos de imidazopiridina substituídos de fórmula (I) que são inibidores das enzimas indolamina 2,3-dioxigenase (IDO) e/ou triptofan-2,3-dioxigenase (TDO): (I). Também são divulgados aqui os usos dos compostos no tratamento ou prevenção potencial de uma doença ou distúrbio associado a IDO e/ou TDO. Também são divulgadas aqui composições compreendendo estes compostos. São ainda divulgados aqui os usos das composições no tratamento ou prevenção potencial de uma doença ou distúrbio associado a IDO e/ou TDO.

Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[001] A via da quinurenina (KP) é responsável por > 95% da degradação do aminoácido essencial triptofano. A via da quinurenina para o metabolismo do triptofano leva à produção do nucleotídeo de piridina essencial NAD+ e de vários metabólitos neuroativos, incluindo quinurenina (KYN), ácido quinurênico (KYNA), o gerador de radicais livres neurotóxico 3-hidróxi-quinurenina (3-HK), ácido antranílico, 3-HAA, ácido picolínico (PIC) e o agonista do receptor N-metil- D-aspartato excitatório (NMDA) e neurotoxina, ácido quinolínico (QUIN). Os 5% restantes de triptofano são metabolizados por triptofano hidroxilase em 5- hidroxitriptofano e depois em 5-hidroxitriptamina (serotonina) e melatonina.
[002] Tanto a depleção de triptofano como o acúmulo de catabólitos de triptofano imunossupressores atuam para suprimir as respostas de células T antígeno-específicas e de células natural killer e induzem a formação de células T reguladoras. Como o catabolismo do triptofano é induzido por mediadores inflamatórios, notadamente o IFN-Y, acredita-se que ele represente um mecanismo endógeno que restringe respostas imunes excessivas, prevenindo, assim, a imunopatologia. No entanto, há evidências de que, nos estados da doença, esse ciclo de feedback pode não ser benéfico (revisado em Munn e Mellor, 2013).
[003] A primeira etapa do catabolismo do triptofano é catalisada tanto pela triptofano-2,3-dioxigenase (TDO) quanto pela indolamina-2,3-di-oxigenase (IDO). Ambas as enzimas catalisam a clivagem oxidativa da ligação dupla 2,3 no anel de indol, convertendo o triptofano em N-formil-quinurenina. Esta é a etapa limitante no catabolismo do triptofano pela via da quinurenina (Grohmann et al., 2003; Stone e Darlington, 2002). A TDO é um homotetrâmero com cada monômero tendo uma massa molecular de 48 kDa, enquanto a IDO tem uma massa molecular de 45 kDa e uma estrutura monomérica (Sugimoto et al., 2006; Thackray et al., 2008; Zhang et al, 2007). Apesar de mediar a mesma reação, a TDO e a IDO são estruturalmente distintas, compartilhando apenas 10% de homologia principalmente dentro do sítio ativo (Thackray et al, 2008).
[004] A TDO é expressa em altos níveis no fígado e é responsável por regular os níveis sistêmicos de triptofano. A TDO não é induzida ou regulada por sinais do sistema imune, no entanto, a expressão de TDO pode ser induzida por triptofano ou corticosteroides (Miller et al, 2004; Salter e Pogson, 1985). Mais recentemente, descobriu-se que a TDO é expressa no cérebro, onde ela regula a produção de metabólitos de triptofano neuroativos, como o ácido quinurênico e o ácido quinolínico (Kanai et al., 2009).
[005] A IDO é a enzima que cataboliza o triptofano predominante extra hepaticamente e é encontrada em numerosas células, incluindo macrófagos, micróglia, neurônios e astrócitos (Guillemin et al., 2007; Guillemin et al., 2001; Guillemin et al., 2003; Guillemin et al., 2005). A transcrição da IDO é rigorosamente controlada, respondendo a mediadores inflamatórios específicos. Os promotores do gene da IDO humana e de camundongo contêm múltiplos elementos de sequência que conferem responsividade a interferons do tipo I (IFN-α/β) e, mais potentemente, do tipo II (IFN-Y) (Chang et al., 2011; Dai e Gupta, 1990; Hassanain et al, 1993; Mellor et al., 2003). Vários tipos de células, incluindo certas células da linhagem mieloide (macrófagos derivados de monócitos e DCs), fibroblastos, células endoteliais e algumas linhagens de células tumorais, expressam IDO após exposição a IFN-y (Burke et al., 1995; Hwu et al., 2000; Mellor et al., 2003; Munn e outros, 1999; Varga e outros, 1996). No entanto, o controle da transcrição de IDO é complexo e tipo celular-específico. A atividade de IDO é encontrada constitutivamente na interface materno-fetal, expressa por células trofoblásticas extravilosas humanas (Kudo e Boyd, 2000). Fora da placenta, a expressão de IDO funcional foi relatada como sendo mais alta no epidídimo de camundongo, intestino (íleo e cólon distal), linfonodos, baço, timo e pulmões (Takikawa et al., 1986).
[006] Outra enzima variante recente de IDO demonstrou catalisar a mesma etapa enzimática: indolamina-2,3-dioxigenase 2 (IDO2). Entretanto, sua relevância fisiológica permanece pouco clara devido à sua atividade muito baixa, à presença de polimorfismos comuns que inativam sua atividade enzimática em aproximadamente metade de todos os caucasianos e asiáticos e à presença de múltiplas variantes de splicing (Lob et al., 2008; Meininger et al., 2011; Metz et al., 2007).
[007] Os camundongos com deficiência de IDO estão em um nível fenotípico normal grosseiro (Mellor et al., 2003), no entanto, eles são ligeiramente mais propensos à indução de autoimunidade e estimulação do sistema imune inato. Os camundongos knockout IDO -/- também exibem uma carcinogênese do cólon mediada por inflamação intensificada e exibem resistência a cânceres de pele e de pulmão induzidos por inflamação (Chang et al., 2011; Yan et al, 2010).
[008] O camundongo knockout TDO -/- parece fenotipicamente normal. No entanto, os camundongos knockout de TDO têm um aumento de 9 vezes na concentração plasmática de L-Trp, enquanto camundongos knockout IDO -/-apresentaram níveis de WT de L-Trp, isso sugere que TDO e não IDO regula o Trp sistêmico. A ablação de TDO aumenta o Trp no cérebro assim como a serotonina (5-HT) e é, portanto, um modulador do comportamento relacionado à ansiedade (Kanai et al., 2009). A TDO também desempenha um papel na manutenção da morfologia cerebral em camundongos adultos, já que os camundongos TDO -/- apresentam aumento da neurogênese no hipocampo e na zona subventricular durante a vida adulta (Funakoshi et al., 2011).
[009] A imunorregulação pelo metabolismo do triptofano modula o sistema imune pela depleção do substrato de TDO/IDO (triptofano) no microambiente e o acúmulo de produtos tais como a quinurenina.
[0010] As células T efetoras são particularmente suscetíveis a baixas concentrações de triptofano, portanto, a depleção do aminoácido essencial triptofano do microambiente local resultando em anergia e apoptose de células T efetoras. A depleção de triptofano é detectada pela quinase não- desrepressível de controle geral 2 (GCN2) (Munn et al., 2005). A ativação do GCN2 desencadeia um programa de resposta ao estresse que resulta na parada, diferenciação, adaptação ou apoptose do ciclo celular. As células T sem GCN2 em camundongos não são suscetíveis à anergia mediada por IDO por células mieloides, incluindo as células dendríticas em linfonodos que drenam o tumor (Munn et al., 2005).
[0011] Os metabólitos do triptofano, como a quinurenina, o ácido quinurênico, a 3-hidróxi-quinurenina e o ácido 3-hidróxi-antranílico suprimem a função das células T e são capazes de induzir a apoptose das células T. Estudos recentes mostraram que o receptor de hidrocarboneto de arila (AHR) é um alvo direto da quinurenina (Mezrich et al., 2010; Nguyen et al., 2010; Opitz et al., 2011). O AHR é um fator básico de transcrição da família Per-Arnt-Sim (PAS) em hélice-volta-hélice. À medida que a quinurenina se acumula em um tumor, a KYN se liga ao AHR, transloca-se para o núcleo e ativa a transcrição de genes-alvos regulados por elementos responsivos à dioxina (DREs). Nas células-T auxiliares, a quinurenina resulta na geração de células T reguladoras (Treg).
[0012] Os inibidores farmacológicos de IDO e/ou TDO têm utilidade potencial em uma ampla gama de indicações, incluindo doenças infecciosas, câncer, condições neurológicas e muitas outras doenças.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0013] São descritos aqui novos compostos de fórmula (I) que são inibidores de enzimas IDO e/ou TDO. Também são descritos aqui usos destes compostos no tratamento ou prevenção potencial de uma doença ou distúrbio associado a IDO e/ou TDO. Também são aqui descritas composições compreendendo um ou mais dos compostos. São ainda descritos aqui usos destas composições na prevenção ou tratamento potencial de uma doença ou distúrbio associado a IDO e/ou TDO.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0014] Os compostos descritos aqui são inibidores de IDO e/ou TDO. Em uma modalidade, é descrito aqui um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que: cada um de R1 e R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (1) H e (2) NH2; um de R3 e R6 é H e o outro é Y1; cada um de R4 e R5 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (1) H, (2) halogênio, (3) C1-6 alquila, opcionalmente substituído com um a três halogênios, (4) C3-6 cicloalquila, (5) C1-6 alcóxi, opcionalmente substituído com um a três halogênios, e (6) CN, e (7)-NRgRg’, cada um de Rg e Rg’ é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6 alquila, -COH, e -COC1-6 alquila; Y1 é um grupo tendo a seguinte fórmula: a linha tracejada representa uma ligação dupla opcional; Q é -C(Ra)(Ra’)-, -N(Ra)-, ou -O-; T é -C(Ra)(Ra’)-, -N(Ra)-, ou -O-; Ra é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) H, (2) C1-10 alquila, (3) arila, (4)-C(O)-Re, (5)-SO2-NH2, e (6)-SO2-C1-4 alquila; em que cada uma de alquila e arila é opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e heterociclila; Ra’ é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) H e (2) C1-6 alquila; Rb é C1-6 alquila; cada um de Rc e Rdé independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (1) H, (2) C1-6 alquila e (3) oxo; Re é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) C1-6 alquila, (2) arila e (3) heteroarila; m é 0, 1 ou 2; n é 0, 1 ou 2; e p é 0 ou 1.
[0015] Em uma modalidade da fórmula (I), cada um de R1 e R2 é H.
[0016] Em uma modalidade da fórmula (I), m é 1.
[0017] Em uma modalidade da fórmula (I), cada um de R4 e R5 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (1) H, (2) halogênio, (3) C1-4 alquila, opcionalmente substituído com um a três halogênios; e m é 1.
[0018] Em uma modalidade da fórmula (I), cada um de R4 e R5 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (1) H, (2) halogênio, (3) C1-4 alquila, opcionalmente substituído com um a três halogênios.
[0019] Em uma modalidade da fórmula (I), R3 é H e R6 é Y2 com a seguinte fórmula: em que linha tracejada representa uma ligação dupla opcional; Q é -CH(Ra)- ou -N(Ra)-; T é -CH2- ou -NH-; Ra é selecionado do grupo que consiste em (1) H, (2) C1-6 alquila e (3) fenila; em que cada uma de alquila e fenila é opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e um grupo monoheterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um heteroátomo no anel selecionado de oxigênio, enxofre e nitrogênio; Rb é C1-4 alquila; cada um de Rc e Rd é independentemente H ou oxo; e m é 1.
[0020] Em uma modalidade da fórmula (I), R3 é H e R6 é Y3 tendo a seguinte fórmula: em que Q é -N(Ra)-; T é -CH2- ou -NH-; Ra é selecionado do grupo que consiste em (1) H, (2) C1-4 alquila, opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halogênio e um grupo monoheterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um átomo de oxigênio no anel e (3) fenila; Rb é metila ou etila; e n é 0, 1 ou 2.
[0021] Em uma modalidade da fórmula (I), Y1 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
[0022] Em uma modalidade da fórmula (I), Y1 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
[0023] Em uma modalidade da fórmula (I), um composto é de fórmula I(a): em que: R4 é selecionado do grupo que consiste em (1) halogênio e (2) C1-4 alquila, opcionalmente substituído com um a três halogênios; R6 é Y2 tendo a seguinte fórmula: em que linha tracejada representa uma ligação dupla opcional; Q é -CH(Ra)- ou -N(Ra)-; T é -CH2- ou -NH-; Ra é selecionado do grupo que consiste em (1) H, (2) C1-4 alquila e (3) fenila; em que cada uma de alquila e fenila é opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados de halogênio e heterociclila; Rb é C1-4 alquila; cada um de Rc e Rd é independentemente H ou oxo; m é 1; e n é 0, 1 ou 2.
[0024] Em uma modalidade da fórmula (Ia), para R6 é Y3 tendo a seguinte fórmula: em que Q é -N(Ra)-; T é -CH2- ou -NH-; Ra é selecionado do grupo que consiste em (1) H, (2) C1-4 alquila, opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halogênio e um grupo monoheterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um átomo de oxigênio no anel e (3) fenila; e Rb é metila.
[0025] Em uma modalidade da fórmula (Ia), Ra é selecionado do grupo que consiste em (1) H, (2) C1-4 alquila, opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados independentemente de halogênio e tetra- hidropiranila, e (3) fenila.
[0026] Em uma modalidade de fórmula (Ia), Y3 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
[0027] Em uma modalidade da fórmula (I), um composto é da fórmula I(b): em que R5 é selecionado do grupo que consiste em (1) halogênio e (2) C1-4 alquila, opcionalmente substituído com um a três halogênios; R3 é Y2 tendo a seguinte fórmula: em que linha tracejada representa uma ligação dupla opcional; Q é -CH(Ra)- ou -N(Ra)-; T é -CH2- ou -NH-; Ra é selecionado do grupo que consiste em (1) H, (2) C1-6 alquila e (3) fenila; em que cada uma de alquila e fenila é opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados de halogênio e heterociclila; Rb é C1-4 alquila; cada um de Rc e Rd é independentemente H ou oxo; m é 1; e n é 0, 1 ou 2.
[0028] Em uma modalidade da fórmula (Ib), R3 é Y3 tendo a seguinte fórmula: em que Q é -N(Ra)-; T é -CH2- ou -NH-; Ra é selecionado do grupo que consiste em (1) H, (2) C1-4 alquila, opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halogênio e um grupo monoheterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um átomo de oxigênio no anel e (3) fenila; e Rb é metila.
[0029] Em uma modalidade da fórmula (Ib), Ra é selecionado do grupo que consiste em (1) H, (2) C1-4 alquila, opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados independentemente de halogênio e tetra- hidropiranila, e (3) fenila.
[0030] Em uma modalidade da fórmula (Ib), Y3 é selecionado do grupo que consiste em:
[0031] Em uma modalidade, o composto descrito aqui é selecionado do grupo que consiste em: 8-(7-(Trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-5-il)-1,3,8-triazaspiro[4,5] decano-2,4-diona, 8-(7-bromoimidazo[1,5-a]piridin-5-il)-1,3,8-triazaspiro[4,5]decano-2,4- diona, 8-(7-cloroimidazo[1,5-a]piridin-5-il)-1,3,8-triazaspiro[4,5]decano-2,4- diona, 8-(6-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-8-il)-1,3,8-triazaspiro[4,5] decano-2,4-diona, 6,6-dimetil-8-(7-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-5-il)-1,3,8-triazaspiro [4,5]decano-2,4- diona, 3-metil-8-(7-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-5-il)-1,3,8-triazaspiro[4,5] decano-2,4- diona, 3-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-8-(7-(trifluorometil)imidazo[1,5-a] piridin-5-il)-1,3,8- triazaspiro[4,5]decano-2,4-diona, 8-(7-cloroimidazo[1,5-a]piridin-5-il)-6,6-dimetil-1,3,8-triazaspiro[4,5] decano-2,4-diona, 3-fenil-8-(7-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-5-il)-1,3,8-triazaspiro[4,5] decano-2,4- diona, 3,6,6-trimetil-8-(7-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-5-il)-1,3,8- triazaspiro[4,5]decano- 2,4-diona, 8-(7-cloroimidazo[1,5-a]piridin-5-il)-6,6-dimetil-1,3,8-triazaspiro[4,5] decano-2,4-diona, 6,6-dimetil-8-(6-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-8-il)-1,3,8-triazaspiro [4,5]decano-2,4-diona, 8-(7-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-5-il)-2,8-diazaspiro[4,5]decano- 1,3 -diona, 6,6-dimetil-3-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-8-(7-(trifluorometil)imidazo [1,5-a]piridin-5-il)-1,3,8-triazaspiro[4,5]decano-2,4-diona, 6,6-dimetil-3-fenil-8-(7-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-5-il)-1,3,8- triazaspiro[4,5] decano-2,4-diona, 8-(7-bromoimidazo[1,5-a]piridin-5-il)-6,6-dimetil-1,3,8-triazaspiro[4,5] decano-2,4-diona, 8-(7-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-5-il)-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan- 1-ona, 2-metil-8-(7-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-5-il)-1,3,8-triazaspiro[4,5] dec-1-en-4-ona, 1-(9-(7-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-5-il)-3,9-diazaspiro[5,5] undecan-3-il)etan-1-ona, e 8-(7-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-5-il)-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1- ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0032] Também é descrita aqui uma composição compreendendo um composto de fórmula I, (Ia) ou (Ib), e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0033] É também descrito aqui um método de inibição da atividade de uma enzima IDO, contatar a IDO com um composto de fórmula I, (Ia) ou (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0034] É também descrito aqui um método de inibição da atividade de uma enzima TDO, contatando a TDO com um composto de fórmula I, (Ia) ou (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0035] Também é descrito aqui um método de inibição da atividade de uma enzima IDO e de uma enzima TDO compreendendo o contato da IDO e da TDO com um composto de fórmula I, (Ia) ou (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0036] É também descrito aqui um método para inibir a imunossupressão associada a atividade(s) de IDO e/ou de TDO em um paciente compreendendo a administração ao referido paciente de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, (Ia) ou (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0037] Também é descrito aqui um método potencial para tratar câncer, infecção viral, depressão, um distúrbio neurodegenerativo, trauma, cataratas relacionadas com a idade, rejeição de transplantes de órgãos ou uma doença autoimune em um paciente compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, (Ia) ou (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0038] Também é descrito aqui um método potencial para o tratamento de melanoma em um paciente compreendendo a administração ao referido paciente de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, (Ia) ou (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0039] É ainda descrito aqui um composto de fórmula I, (Ia) ou (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia. Em uma modalidade, é descrito aqui o uso de um composto de fórmula I, (Ia) ou (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para uso em terapia.
[0040] Como usado aqui, "alquila" se refere a grupos hidrocarbonetos alifáticos saturados de cadeia ramificada e linear de 1 a 18 átomos de carbono, ou mais especificamente, 1 a 12 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos incluem, mas não se limitam a, metila (Me), etila (Et), n-propila (Pr), n-butila (Bu), n-pentila, n-hexila, e os isômeros dos mesmos tais como isopropila (i-Pr), isobutila (i-Bu), sec-butila (s-Bu), terc-butila (t-Bu), isopentila e iso-hexila. Os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes como aqui definidos. "C1-6 alquila" se refere a um grupo alquila como aqui definido tendo 1 a 6 átomos de carbono.
[0041] "Arila" se refere a uma porção de anel monocíclico ou multicíclico aromático compreendendo 6 a 14 átomos de carbono no anel, ou mais especificamente, 6 a 10 átomos de carbono no anel. Anéis arila monocíclicos incluem, mas não se limitam a, fenila. Anéis multicíclicos incluem, mas não se limitam a, anéis naftila e bicíclico em que a fenila é fundida a um anel C5-7 cicloalquila ou C5-7 cicloalquenila. Os grupos arila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes como aqui definidos. A ligação pode ser através de qualquer um dos átomos de carbono de qualquer anel.
[0042] "Cicloalquila" se refere a um anel carbocíclico saturado monocíclico tendo o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, C3-7 cicloalquila se refere a um grupo cicloalquila como aqui definido tendo 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos de cicloalquila incluem, mas não se limitam a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptanila. Os grupos cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes como aqui definidos.
[0043] "Halo" ou "halogênio" se refere a flúor, cloro, bromo ou iodo, salvo indicado o contrário.
[0044] "Heterociclo" ou "heterociclila" se refere a uma porção de anel saturado, parcialmente insaturado ou aromático tendo pelo menos um heteroátomo no anel e pelo menos um átomo de carbono no anel. Em uma modalidade, o heteroátomo é oxigênio, enxofre ou nitrogênio. Um heterociclo contendo mais de um heteroátomo pode conter diferentes heteroátomos. As porções de heterociclila incluem grupos de anel monocíclico e multicíclico (por exemplo, bicíclico). As porções de anel bicíclico incluem anéis fundidos, espirociclos e bicíclicos em ponte e podem compreender um ou mais heteroátomos em qualquer um dos anéis. O anel fixo ao restante da molécula pode ou não conter um heteroátomo. Qualquer anel de um heterociclo bicíclico pode ser saturado, parcialmente insaturado ou aromático. O heterociclo pode ser fixo ao resto da molécula através de um átomo de carbono do anel, um átomo de oxigênio do anel ou um átomo de nitrogênio do anel. Exemplos não limitativos de heterociclos são descritos abaixo.
[0045] Em uma modalidade, as porções de heterociclila monocíclicas de 47 membros parcialmente insaturadas e aromáticas incluem, mas não estão limitadas a, 2,3-di-hidro-1,4-dioxinila, di-hidropiranila, di-hidropirazinila, di- hidropiridazinila, di-hidropiridinila, di-hidropirimidinila, furanila, imidazolila, isotiazolila, isoxazolila, oxadiazolila, oxazolila, piranila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolila, tetra-hidropirazinila, tetra- hidropiridazinila, tetra-hidro piridinila, tetra-hidropirimidinila, tetrazolila, tiadiazolila, tiazolila, tienila, tiofenila e triazolila.
[0046] Em uma modalidade, as porções heterociclila monocíclicas de 4-7 membros saturadas incluem, mas não estão limitadas a, azetidinila, 1,4- dioxanila, hexa-hidroazepinila, morfolinila, 1,4-oxazepanila, oxazolidinila, oxetanila, piperazinila, piperidinila, piridin-2-onila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, tiomorfolinila, tetra-hidrotienila e tetra- hidrotiofenila. Em uma modalidade, uma heterociclila monocíclica saturada com 4-7 membros é azetidinila.
[0047] Os grupos heterocíclicos podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes como aqui definidos. "Opcionalmente substituído" se refere a "não substituído ou substituído" e, portanto, as fórmulas estruturais genéricas aqui descritas abrangem compostos contendo o(s) substituinte(s) opcional(is) especificado(s) bem como compostos que não contêm o(s) substituinte(s) opcional(ais). Cada substituinte é definido independentemente cada vez que ocorre dentro das definições da fórmula estrutural genérica.
Polimorfismo
[0048] Um composto de fórmula (I), (Ia) ou (Ib), incluindo um sal ou solvato do mesmo, pode existir na forma cristalina, na forma não cristalina, ou em uma mistura da mesma. Um composto ou um sal ou solvato do mesmo também pode exibir polimorfismo, isto é, a capacidade de ocorrer em diferentes formas cristalinas. Essas diferentes formas cristalinas são tipicamente conhecidas como "polimorfos". Os polimorfos têm a mesma composição química, mas diferem em empacotamento, disposição geométrica e outras propriedades descritivas do estado sólido cristalino. Os polimorfos, portanto, podem ter diferentes propriedades físicas, tais como forma, densidade, dureza, deformabilidade, estabilidade e propriedades de dissolução. Os polimorfos exibem tipicamente diferentes pontos de fusão, espectros de IV e padrões de difração de raios X, todos os quais podendo ser usados para identificação. Um técnico no assunto apreciará que diferentes polimorfos podem ser produzidos, por exemplo, alterando ou ajustando as condições usadas na cristalização/recristalização de um composto de fórmula (I), (Ia) ou (Ib).
Isômeros ópticos - Diastereoisômeros - Isômeros Geométricos - Tautômeros
[0049] Incluídos aqui estão vários isômeros dos compostos de fórmula (I), (Ia) ou (Ib). O termo "isômeros" se refere a compostos que têm a mesma composição e peso molecular, mas diferem nas propriedades físicas e/ou químicas. A diferença estrutural pode estar na constituição (isômeros geométricos) ou na capacidade de rotacionar o plano de luz polarizada (estereoisômeros).
[0050] No que diz respeito aos estereoisômeros, um composto de fórmula (I), (Ia) ou (Ib) pode ter um ou mais átomos de carbono assimétricos e pode ocorrer como uma mistura racêmica ou como enantiômeros ou diastereoisômeros individuais. Todas estas formas isoméricas estão aqui incluídas, incluindo misturas das mesmas. Se um composto de fórmula (I), (Ia) ou (Ib) contém uma ligação dupla, o substituinte pode estar na configuração E ou Z. Se um composto de fórmula (I), (Ia) ou (Ib) contém uma cicloalquila dissubstituída, o substituinte de cicloalquila pode ter uma configuração cis- ou trans-.
[0051] Qualquer átomo assimétrico (por exemplo, carbono) de um composto de fórmula (I), (Ia) ou (Ib) pode estar presente em mistura racêmica ou enantiomericamente enriquecido, por exemplo a configuração (R)-, (S)- ou (R, S). Em certas modalidades, cada átomo assimétrico tem pelo menos 50% de excesso enantiomérico, pelo menos 60% de excesso enantiomérico, pelo menos 70% de excesso enantiomérico, pelo menos 80% de excesso enantiomérico, pelo menos 90% de excesso enantiomérico, pelo menos 95% de excesso enantiomérico ou pelo menos 99% de excesso enantiomérico na configuração (R)- ou (S)-. Os substituintes nos átomos com ligações duplas insaturadas podem, se possível, estar presentes na forma cis-(Z)- ou trans-(E)-.
[0052] Um composto de fórmula (I), (Ia) ou (Ib) pode estar na forma de um dos possíveis isômeros, rotâmeros, atropoisômeros, tautômeros ou misturas dos mesmos, por exemplo, como isômeros geométricos (cis ou trans) substancialmente puros, diastereoisômeros, isômeros ópticos (antípodas), racematos ou misturas dos mesmos.
[0053] Quaisquer misturas de isômeros resultantes podem ser separadas com base nas diferenças físico-químicas dos constituintes, nos isômeros geométricos ou ópticos puros ou substancialmente puros, diastereoisômeros, racematos, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionada.
[0054] Quaisquer racematos resultantes dos compostos finais dos exemplos ou intermediários podem ser resolvidos nos antípodas ópticos por métodos conhecidos, por exemplo, por separação dos seus sais diastereoisoméricos, obtidos com um ácido ou base opticamente ativos, e liberação dos compostos ácidos ou bases opticamente ativos. Em particular, uma porção básica pode, assim, ser empregue para resolver os compostos da presente invenção nos seus antípodas ópticos, por exemplo, por cristalização fracionada de um sal formado com um ácido opticamente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil-tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido di-O,O'-p- toluil tartárico, ácido mandélico, ácido málico ou ácido canfôra-10-sulfônico. Os compostos racêmicos também podem ser resolvidos por cromatografia quiral, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) com o uso de um adsorvente quiral.
[0055] Alguns dos compostos descritos aqui podem existir com diferentes pontos de ligação de hidrogênio, referidos como tautômeros. Por exemplo, os compostos incluindo grupos carbonil-CH2C(O)-(formas ceto) podem sofrer tautomerismo para formar grupos hidroxil-CH=C(OH)-(formas enol). Ambas as formas ceto e enol, individualmente, assim como as misturas das mesmas, estão incluídas no escopo da presente invenção.
Variações Isotópicas
[0056] Os compostos de fórmula (I), (Ia) ou (Ib) incluem formas não marcadas, assim como formas marcadas isotopicamente. Os compostos marcados isotopicamente têm estruturas representadas pelas fórmulas dadas aqui, exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atómica ou número de massa selecionados. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos descritos aqui incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, iodo e cloro, tais como 2H (isto é, Deutério ou "D"), 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 35S, 18F, 123I, 125I e 36Cl. A invenção inclui vários compostos marcados isotopicamente como aqui definidos, por exemplo, aqueles nos quais os isótopos radioativos, tais como 3H e 14C, ou aqueles nos quais isótopos não radioativos, tais como 2H e 13C estão presentes. Tais compostos isotopicamente marcados são úteis em estudos metabólicos (com 14C), estudos cinéticos de reação (com, por exemplo, 2H ou 3H), técnicas de detecção ou imagem, como tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou tomografia computadorizada de emissão de fóton único (SPECT) incluindo ensaios de distribuição em tecido de fármaco ou substrato, ou em tratamento radioativo de pacientes. Em particular, a substituição com isótopos emissores de pósitrons, tais como 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser particularmente desejável para estudos de PET ou SPECT.
[0057] Os compostos de fórmula (I), (Ia) ou (Ib) marcados isotopicamente podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas pelos técnicos no assunto. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, particularmente deutério (isto é, 2H ou D) pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia- vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos ou uma melhoria no índice terapêutico.
Sais Farmacêuticos Aceitáveis
[0058] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere a um sal preparado a partir de uma base ou ácido não tóxico farmaceuticamente aceitável, incluindo base inorgânica ou orgânica e ácido inorgânico ou orgânico. Sais derivados de bases inorgânicas incluem sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre, férricos, ferrosos, de lítio, magnésio, mangânicos, manganosos, de potássio, sódio, zinco e semelhantes. Modalidades particulares incluem sais de amônio, cálcio, magnésio, potássio e sódio. Sais na forma sólida podem existir em mais de uma estrutura cristalina, e também podem estar na forma de hidratos. Sais derivados de bases orgânicas não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básicas, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N’-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2- dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N- etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e semelhantes.
[0059] Quando um composto de fórmula (I), (Ia) ou (Ib) é básico, um sal pode ser preparado a partir de um ácido não tóxico farmaceuticamente aceitável, incluindo um ácido inorgânico e orgânico. Tais ácidos incluem ácido acético, benzenossulfônico, benzoico, canforsulfônico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glucônico, glutâmico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamóico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluoroacético (TFA) e semelhantes. Modalidades particulares incluem os ácidos cítrico, bromídrico, clorídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, fumárico, tartárico e trifluoroacético. Será entendido que, tal como usado aqui, as referências aos compostos descritos aqui pretendem também incluir os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Métodos de Uso
[0060] Estes compostos descritos aqui podem ser úteis no tratamento ou prevenção potencial de doenças associadas a IDO e/ou TDO. Em uma modalidade, estes compostos podem inibir potencialmente a atividade da enzima IDO, enzima TDO ou ambas as enzimas IDO e TDO.
[0061] Por exemplo, os compostos descritos aqui podem potencialmente ser usados para inibir a atividade de IDO e/ou TDO em células ou em um indivíduo com necessidade de modulação da enzima por administração de uma quantidade eficaz de um composto. São ainda descritos aqui métodos de inibição da degradação do triptofano em um sistema contendo células que expressam IDO e/ou TDO, tais como um tecido, organismo vivo ou cultura de células. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece métodos de alteração (por exemplo, aumento) dos níveis de triptofano extracelular em um mamífero por administração de uma quantidade eficaz de um composto ou composição aqui fornecida. Os métodos para medir os níveis de triptofano e a degradação do triptofano são rotineiros na técnica.
[0062] São também descritos aqui métodos de inibição de imunossupressão, tal como imunossupressão mediada por IDO e/ou TDO, em um paciente, por administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto ou composição aqui citada. A imunossupressão mediada por IDO e/ou TDO tem sido associada a, por exemplo, cânceres, crescimento tumoral, metástase, infecção viral, replicação viral, etc.
[0063] Também são descritos aqui métodos de tratamento potencial de doenças associadas à atividade ou expressão, incluindo atividade anormal e/ou superexpressão, de IDO e/ou TDO em um indivíduo (por exemplo, paciente) por administração ao indivíduo, com necessidade de tal tratamento, de uma quantidade ou dose eficaz de um composto descrito aqui ou uma composição farmacêutica do mesmo. Doenças exemplificativas incluem qualquer doença, distúrbio ou condição que possa estar diretamente ou indiretamente ligada à expressão ou atividade da enzima IDO e/ou TDO, tal como superexpressão ou atividade anormal. Uma doença associada a IDO e/ou TDO também pode incluir qualquer doença, distúrbio ou condição que possa ser prevenida, melhorada ou curada por modulação da atividade enzimática. Exemplos de doenças associadas a IDO e/ou TDO incluem câncer, infecção viral tal como HIV e HCV, depressão, distúrbios neurodegenerativos tais como doença de Alzheimer e doença de Huntington, trauma, cataratas relacionadas com a idade, transplante de órgãos (por exemplo, rejeição de transplante de órgãos) e doenças autoimunes incluindo asma, artrite reumatoide, esclerose múltipla, inflamação alérgica, doença inflamatória do intestino, psoríase e lúpus eritematoso sistêmico. Exemplos de cânceres potencialmente tratáveis pelos métodos descritos aqui incluem câncer do cólon, pâncreas, mama, próstata, pulmão, cérebro, ovário, colo do útero, testículos, renal, cabeça e pescoço, linfoma, leucemia, melanoma e semelhantes. Os compostos da invenção também podem ser úteis no tratamento da obesidade e isquemia. Como usado aqui, o termo "célula" pretende se referir a uma célula que é in vitro, ex vivo ou in vivo. Em algumas modalidades, uma célula ex vivo pode fazer parte de uma amostra de tecido excisada de um organismo tal como um mamífero. Em algumas modalidades, uma célula in vitro pode ser uma célula em uma cultura de células. Em algumas modalidades, uma célula in vivo é uma célula que vive em um organismo tal como um mamífero.
[0064] Como usado aqui, o termo "contatar" se refere à junção de porções indicadas em um sistema in vitro ou em um sistema in vivo. Por exemplo, "contatar" a enzima IDO com um composto descrito aqui inclui a administração de um composto da presente invenção a um indivíduo ou paciente, tal como um humano, bem como, por exemplo, a introdução de um composto da invenção em uma amostra contendo uma preparação celular ou purificada contendo a enzima IDO e/ou TDO.
[0065] Um indivíduo administrado com um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é geralmente um mamífero, tal como um ser humano, masculino ou feminino. Um indivíduo também se refere a vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos, peixes e aves. Em uma modalidade, o indivíduo é um humano.
[0066] Como usado aqui, os termos "tratamento" e "tratar" se referem a todos os processos em que pode haver um abrandamento, interrupção, detenção, controle ou parada da progressão de uma doença ou distúrbio que pode estar associado à atividade enzimática de IDO e/ou TDO. Os termos não indicam necessariamente uma eliminação total de todos os sintomas da doença ou distúrbio. Os termos também incluem a terapia profilática potencial das condições mencionadas, particularmente em um indivíduo que está predisposto a tal doença ou distúrbio.
[0067] Os termos "administração de” e/ou "administrar um" composto devem ser entendidos como incluindo um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e composições do precedente a um indivíduo.
[0068] A quantidade de um composto administrado a um indivíduo é uma quantidade suficiente para inibir a atividade da enzima IDO e/ou TDO no indivíduo. Em uma modalidade, a quantidade de um composto pode ser uma "quantidade eficaz", em que o composto em questão é administrado em uma quantidade que vai eliciar uma resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou humano que está sendo procurado por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico. Uma quantidade eficaz não inclui necessariamente considerações de toxicidade e segurança relacionadas com a administração de um composto. É reconhecido que um técnico no assunto pode afetar as perturbações fisiológicas associadas com a atividade da enzima IDO e/ou TDO por tratamento de um indivíduo presentemente afetado com os distúrbios, ou por tratamento profilático de um indivíduo provável de ser afetado pelos distúrbios, com uma quantidade eficaz de um composto descrito aqui ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0069] Uma quantidade eficaz de um composto variará com o composto particular escolhido (por exemplo, considerando a potência, eficácia e/ou meia- vida do composto); a via de administração escolhida; a condição a ser tratada; a gravidade da condição a ser tratada; a idade, tamanho, peso e condição física do indivíduo a ser tratado; a história médica do indivíduo a ser tratado; a duração do tratamento; a natureza de uma terapia concorrente; o efeito terapêutico desejado; e fatores semelhantes e podem ser rotineiramente determinados pelo técnico no assunto.
[0070] Os compostos descritos aqui podem ser administrados por qualquer via adequada incluindo administração oral e parenteral. A administração parenteral é tipicamente por injeção ou infusão e inclui injeção ou infusão intravenosa, intramuscular e subcutânea.
[0071] Os compostos descritos aqui podem ser administrados uma vez ou de acordo com um regime de dosagem em que um número de doses é administrado a intervalos variáveis de tempo durante um determinado período de tempo. Por exemplo, as doses podem ser administradas uma, duas, três ou quatro vezes por dia. As doses podem ser administradas até que o efeito terapêutico desejado seja alcançado ou indefinidamente para manter o efeito terapêutico desejado. Os regimes de dosagem adequados para um composto descrito aqui dependem das propriedades farmacocinéticas desse composto, tais como absorção, distribuição e meia-vida, que podem ser determinadas por um técnico no assunto. Além disso, os regimes de dosagem adequados, incluindo a duração que tais regimes são administrados, para um composto descrito aqui depende da doença ou condição a ser tratada, da gravidade ou condição da doença, da idade e condição física do indivíduo a ser tratado, da história médica do indivíduo a ser tratado, da natureza da terapia concorrente, do efeito terapêutico desejado, e de fatores semelhantes dentro do conhecimento e perícia do técnico no assunto. Será ainda entendido por tais técnicos no assunto que os regimes de dosagem adequados podem requerer ajuste dado a resposta de um indivíduo ao regime de dosagem ou ao longo do tempo à medida que o indivíduo necessite de mudar. As dosagens diárias típicas podem variar dependendo da via particular de administração escolhida. As dosagens diárias típicas para administração oral a um humano pesando aproximadamente 70 kg, iram de cerca de 0,1 mg a cerca de 2 gramas, ou mais especificamente, de 0,1 mg a 500 mg, ou ainda mais especificamente, de 0,2 mg a 100 mg, de um composto de fórmula (I), (Ia) ou (Ib).
[0072] Uma modalidade da presente invenção fornece um método para tratar potencialmente uma doença ou distúrbio associado com a atividade da enzima IDO e/ou TDO compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), (Ia) ou (Ib) a um indivíduo com necessidade de tratamento do mesmo. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio associado a uma enzima IDO e/ou TDO é um distúrbio de proliferação celular.
[0073] Em uma modalidade, é descrito aqui o uso de um composto de fórmula (I), (Ia) ou (Ib) em uma terapia. O composto pode ser útil em um método de inibição da atividade da enzima IDO e/ou TDO em um indivíduo, tal como um mamífero em necessidade dessa inibição, compreendendo administrar uma quantidade eficaz do composto ao indivíduo.
[0074] Em uma modalidade, é descrita aqui uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), (Ia) ou (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento potencial de um distúrbio ou doença relacionada com a atividade enzimática de IDO e/ou TDO.
Composições
[0075] O termo "composição" tal como usado aqui pretende abranger uma forma de dosagem compreendendo um composto especificado em uma quantidade especificada, bem como qualquer forma de dosagem que resulte, diretamente ou indiretamente, da combinação de um composto especificado em uma quantidade especificada. Tal termo pretende abranger uma forma de dosagem compreendendo um composto de fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Consequentemente, as composições da presente invenção abrangem qualquer composição feita misturando um composto da presente invenção e um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Por "farmaceuticamente aceitável" entende-se que os veículos ou excipientes são compatíveis com o composto descrito aqui e com outros ingredientes da composição.
[0076] Em uma modalidade, é descrita aqui uma composição compreendendo um composto de fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A composição pode ser preparada e embalada a granel, em que uma quantidade eficaz de um composto da invenção pode ser extraída e depois administrada a um indivíduo, tal como com pós ou xaropes. Alternativamente, a composição pode ser preparada e embalada em forma de dosagem unitária em que cada unidade fisicamente discreta contém uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), (Ia) ou (Ib). Quando preparada na forma de dosagem unitária, a composição da invenção contém tipicamente de cerca de 0,1 mg a 2 gramas, ou mais especificamente, 0,1 mg a 500 mg, ou ainda mais especificamente, 0,2 mg a 100 mg, de um composto de fórmula (I), (Ia) ou (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0077] Um composto descrito aqui e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável serão tipicamente formulados em uma forma de dosagem adaptada para administração a um indivíduo por uma via de administração desejada. Por exemplo, as formas de dosagem incluem aquelas adaptadas para (1) administração oral, tais como comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, pílulas, trociscos, pós, xaropes, elixires, suspensões, soluções, emulsões, sachês e cápsulas amiláceas; e (2) administração parenteral, tal como soluções estéreis, suspensões e pós para reconstituição. Carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados irão variar dependendo da forma de dosagem particular escolhida. Adicionalmente, os carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados podem ser escolhidos para uma função particular que eles possam servir na composição. Por exemplo, certos carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos pela sua capacidade para facilitar a produção de formas de dosagem uniformes. Certos carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos pela sua capacidade para facilitar a produção de formas de dosagem estáveis. Certos carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos pela sua capacidade para facilitar o carreamento ou transporte de um composto descrito aqui, uma vez administrado ao indivíduo, a partir de um órgão ou porção do corpo para outro órgão ou outra porção do corpo. Certos carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos pela sua capacidade para melhorar a adesão do paciente.
[0078] Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem os seguintes tipos de excipientes: diluentes, lubrificantes, aglutinantes, desintegrantes, enchimentos, deslizantes, agentes de granulação, agentes de revestimento, agentes umectantes, solventes, cossolventes, agentes de suspensão, emulsionantes, edulcorantes, aromatizantes, agentes mascaradores de sabor, agentes corantes, agentes antiaglomerantes, hemectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes de aumento da viscosidade, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, surfactantes e agentes tamponantes.
[0079] Um técnico no assunto possui o conhecimento e perícia na técnica para selecionar carreadores e excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados em quantidades apropriadas para uso na invenção. Além disso, existem vários recursos disponíveis para o técnico no assunto, que descrevem carreadores e excipientes farmaceuticamente aceitáveis e podem ser úteis na seleção de carreadores e excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados. Os exemplos incluem Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) e The Handbook of Pharmaceutical Excipients (a American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
[0080] As composições da invenção são preparadas com o uso de técnicas e métodos conhecidos dos técnicos no assunto. Alguns métodos comumente usados na técnica são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
[0081] Em uma modalidade, a invenção é dirigida a uma forma de dosagem oral sólida, tal como um comprimido ou cápsula, compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da invenção e um diluente ou enchimento. Os diluentes e enchimentos adequados incluem lactose, sacarose, dextrose, manitol, sorbitol, amido (por exemplo amido de milho, amido de batata e amido pré-gelatinizado), celulose e seus derivados (por exemplo, celulose microcristalina), sulfato de cálcio e fosfato de cálcio dibásico. A forma de dosagem sólida oral pode ainda compreender um ligante. Os ligantes adequados incluem amido (por exemplo, amido de milho, amido de batata e amido pré- gelatinizado) gelatina, acácia, alginato de sódio, ácido algínico, tragacanto, goma guar, povidona e celulose e seus derivados (por exemplo, celulose microcristalina). A forma de dosagem sólida oral pode ainda compreender um desintegrante. Os desintegrantes adequados incluem crospovidona, glicolato de amido sódico, croscarmelose, ácido algínico e carboximetil celulose sódica. A forma de dosagem sólida oral pode compreender ainda um lubrificante. Os lubrificantes adequados incluem ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio e talco.
[0082] Quando apropriado, as formulações de dosagem unitária para administração oral podem ser microencapsuladas. A composição também pode ser preparada para prolongar ou manter a liberação como, por exemplo, revestindo ou incorporando material particulado em polímeros, cera ou semelhantes.
[0083] Os compostos descritos aqui podem também ser acoplados a polímeros solúveis como carreadores de fármacos direcionáveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol ou poli(oxido de etileno)polilisina substituída com resíduos de palmitoíla. Além disso, os compostos da invenção podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis para realizar liberação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido poliláctico, poli(epsilon-caprolactona), ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidihidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros em bloco de hidrogéis reticulados ou anfipáticos.
[0084] Em uma modalidade, a invenção é dirigida a uma forma de dosagem oral líquida. Os líquidos orais tais como solução, xaropes e elixires podem ser preparados na forma de dosagem unitária de modo que uma dada quantidade contenha uma quantidade predeterminada de um composto descrito aqui. Os xaropes podem ser preparados dissolvendo o composto da invenção em uma solução aquosa adequadamente aromatizada; enquanto os elixires são preparados através do uso de um veículo alcoólico não tóxico. As suspensões podem ser formuladas dispersando um composto descrito aqui em um veículo não tóxico. Também podem ser adicionados solubilizantes e emulsionantes tais como álcoois isoestearílicos etoxilados e éteres de polioxietileno sorbitol, conservantes, aditivos aromatizantes tais como óleo de hortelã-pimenta ou outros edulcorantes naturais ou sacarina ou outros edulcorantes artificiais e semelhantes.
[0085] Em uma modalidade, a invenção é dirigida a composições para administração parenteral. As composições adaptadas para administração parenteral incluem soluções para injeção estéreis aquosas e não aquosas que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido; e suspensão estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As composições podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou doses múltiplas, por exemplo, ampolas e frascos selados, e podem ser armazenadas em um estado seco por congelação (liofilizado) requerendo apenas a adição do carreador líquido estéril, por exemplo, água para injeções, imediatamente antes do uso. As soluções e suspensões para injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis.
Combinações
[0086] Um composto descrito aqui pode ser usado em combinação com um ou mais outros agentes ativos, incluindo, mas não se limitando a outros agentes anticancerígenos, que são usados na prevenção, tratamento, controle, melhoria ou redução do risco de uma determinado doença ou condição (por exemplo, distúrbios de proliferação celular). Em uma modalidade, um composto descrito aqui é combinado com um ou mais outros agentes anticâncer para uso na prevenção, tratamento, melhoria do controle ou redução do risco de uma doença ou condição particular para a qual os compostos descritos aqui são úteis. Esses outros agentes ativos podem ser administrados, por uma via e em uma quantidade comumente usada, simultaneamente ou sequencialmente com um composto da presente invenção.
[0087] Quando um composto descrito aqui é usado simultaneamente com um ou mais outros agentes ativos, é contemplada uma composição contendo tais outros agentes ativos além do composto descrito aqui. Consequentemente, as composições da presente invenção incluem aquelas que também contêm um ou mais outros ingredientes ativos, além de um composto descrito aqui. Um composto descrito aqui pode ser administrado simultaneamente ou antes ou depois de um ou mais agentes terapêuticos. Um composto descrito aqui pode ser administrado separadamente, pela mesma ou diferente via de administração, ou em conjunto na mesma composição farmacêutica que o(s) outro(s) agente(s).
[0088] Os produtos fornecidos como uma preparação combinada incluem uma composição compreendendo um composto de fórmula (I), (Ia) ou (Ib) e um ou mais outros agentes ativos em conjunto na mesma composição farmacêutica ou um composto de fórmula (I), (Ia) ou (Ib) e um ou mais agentes terapêuticos em forma separada, por exemplo, na forma de um kit.
[0089] A razão em peso de um composto descrito aqui para um segundo agente ativo pode ser variada e dependerá da dose eficaz de cada agente. Geralmente, uma dose eficaz de cada um será usada. Assim, por exemplo, quando um composto descrito aqui é combinado com outro agente, a razão em peso do composto descrito aqui para o outro agente variará geralmente entre cerca de 1000:1 e cerca de 1:1000, tal como cerca de 200:1 a cerca de 1:200 As combinações de um composto descrito aqui e outros agentes ativos estarão geralmente também dentro da faixa acima mencionada, mas em cada caso, deverá ser usada uma dose eficaz de cada agente ativo. Em tais combinações, o composto descrito aqui e outros agentes ativos podem ser administrados separadamente ou em conjunto. Além disso, a administração de um elemento pode ser anterior, concorrente ou subsequente à administração de outro(s) agente(s).
[0090] Em uma modalidade, a invenção fornece uma composição compreendendo um composto de fórmula (I), (Ia) ou (Ib) e pelo menos um outro agente terapêutico como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial em terapia. Em uma modalidade, a terapia é o tratamento de uma doença ou distúrbio associado com a atividade da enzima IDO e/ou TDO.
[0091] Em uma modalidade, a invenção fornece um kit compreendendo duas ou mais composições farmacêuticas separadas, em que pelo menos uma contém um composto de fórmula (I), (Ia) ou (Ib). Em uma modalidade, o kit compreende meios para reter separadamente as referidas composições, tais como um recipiente, garrafa dividida ou pacote de folha dividido. Um exemplo de tal kit é um blister, como tipicamente usado para a embalagem de comprimidos, cápsulas e semelhantes.
[0092] Um kit descrito aqui pode ser usado para administrar diferentes formas de dosagem, por exemplo, oral e parenteral, para administrar as composições separadas em diferentes intervalos de dosagem, ou para titulação das composições separadas umas contra as outras. Para ajudar no cumprimento, um kit da invenção compreende tipicamente instruções para administração.
[0093] É descrito aqui o uso de um composto de fórmula (I), (Ia) ou (Ib) para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado com a atividade da enzima IDO e/ou TDO, em que o medicamento é preparado para administração com outro agente ativo. A invenção também fornece o uso de outro agente ativo para tratar uma doença ou distúrbio associado com a uma enzima IDO e/ou TDO, em que o medicamento é administrado com um composto de fórmula (I), (Ia) ou (Ib).
[0094] A invenção também fornece o uso de um composto de fórmula (I), (Ia) ou (Ib) para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado com a atividade da enzima IDO e/ou TDO, em que o paciente foi previamente (por exemplo, dentro de 24 horas) tratado com outro agente ativo. A invenção também fornece o uso de outro agente terapêutico para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado com a atividade da enzima IDO e/ou TDO, em que o paciente foi previamente (por exemplo, dentro de 24 horas) tratado com um composto de fórmula (I), (Ia) ou (Ib). O segundo agente pode ser aplicado uma semana, várias semanas, um mês ou vários meses após a administração de um composto descrito aqui.
[0095] Em uma modalidade, o outro agente ativo, é selecionado do grupo que consiste em inibidores do receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), inibidores da topoisomerase II, inibidores de suavização, agentes alquilantes, antibióticos antitumorais, antimetabólitos, retinoides, agentes imunomoduladores, incluindo, mas não se limitando a vacinas anticâncer, antagonistas de CTLA-4, LAG-3 e PD-1.
[0096] Exemplos de inibidores do receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) incluem, mas não se limitam a, bevacizumab (vendido sob o nome comercial AVASTIN pela Genentech/Roche), axitinib, (N-metil-2-[[3- [(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida, também conhecido como AG013736, e descrito na Publicação PCT n°. WO 01/002369), Brivanib Alaninato ((S)-(R)-1-(4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-6-iloxi)propan-2-il)2-aminopropanoato, também conhecido como BMS-582664), motesanib (N-(2,3-di-hidro-3,3-dimetil-1H-indol-6-il)-2-[(4- piridinilmetil)amino]-3-piridinacarboxamida e descrito na Publicação PCT n°. WO 02/068470), pasireotide (também conhecido como SO 230, e descrito na Publicação PCT n°. WO 02/010192), e sorafenib (vendido sob o nome comercial NEXAVAR).
[0097] Exemplos de inibidores da topoisomerase II incluem, mas não se limitam a, etoposídeo (também conhecido como VP-16 e fosfato de Etoposídeo, vendido sob os nomes comerciais TOPOSAR, VEPESID e ETOPOPHOS), e teniposídeo (também conhecido como VM-26, vendido sob o nome comercial VUMON).
[0098] Exemplos de agentes alquilantes incluem, mas não se limitam a, 5- azacitidina (vendido sob o nome comercial VIDAZA), decitabina (vendida sob o nome comercial de DECOGEN), temozolomida (vendida sob os nomes comerciais TEMODAR e TEMODAL por Schering-Plough/Merck), dactinomicina (também conhecida como actinomicina-D e vendida sob o nome comercial COSMEGEN), melfalano (também conhecido como L-PAM, L-sarcolisina e mostarda fenilalanina, vendido sob o nome comercial ALKERAN), altretamina (também conhecida como hexametilmelamina (HMM), vendida com o nome comercial HEXALEN), carmustina (vendida sob o nome comercial BCNU), bendamustina (vendida sob o nome comercial TREANDA), busulfan (vendido sob os nomes comerciais BUSULFEX e MYLERAN), carboplatina (vendido sob o nome comercial PARAPLATIN), lomustina (também conhecida como CCNU, vendida sob o nome comercial CeeNU), cisplatina (também conhecida como CDDP, vendida sob os nomes comerciais PLATINOL e PLATINOL-AQ), clorambucil (vendido sob o nome comercial LEUKERAN), ciclofosfamida (vendido sob os nomes comerciais CYTOXAN e NEOSAR), dacarbazin e (também conhecido como DTIC, DIC e imidazol carboxamida, vendido sob o nome comercial DTIC-DOME), altretamina (também conhecida como hexametilmelamina (HMM) vendida sob o nome comercial HEXALEN), ifosfamida (vendida sob o nome comercial IFEX), procarbazina (vendida sob o nome comercial MATULANE), mecloretamina (também conhecida como mostarda de nitrogênio, mustina e cloridrato de meclorotamina, vendido sob o nome comercial MUSTARGEN), estreptozocina (vendida sob o nome comercial ZANOSAR), tiotepa (também conhecida como tiofosfamida, TESPA e TSPA e vendida sob o nome comercial THIOPLEX).
[0099] Exemplos de antibióticos antitumorais incluem, mas não se limitam a, doxorrubicina (vendida sob os nomes comerciais ADRIAMYCIN e RUBEX), bleomicina (vendida sob o nome comercial LENOXANE), daunorrubicina (também conhecida como cloridrato de daunorrubicina, daunomicina, e cloridrato de rubidomicina, vendidos sob o nome comercial CERUBIDINE), daunorrubicina lipossomal (citrato de daunorrubicina lipossomal, vendido sob o nome comercial DAUNOXOME), mitoxantrona (também conhecida como DHAD, vendida sob o nome comercial NOVANTRONE), epirubicina (vendida sob o nome comercial ELLENCE), idarrubicina (vendidos sob os nomes comerciais IDAMYCIN, IDAMYCIN PFS) e mitomicina C (vendida sob o nome comercial MUTAMYCIN).
[00100] Exemplos de anti-metabólitos incluem, mas não se limitam a, claribina (2-clorodesoxiadenosina, vendida sob o nome comercial LEUSTATIN), 5-fluorouracil (vendido sob o nome comercial ADRUCIL), 6-tioguanina (vendido sob o nome comercial PURINETHOL), pemetrexed (vendido sob o nome comercial ALIMTA), citarabina (também conhecida como arabinosilcitosina (Ara- C), vendida sob o nome comercial CYTOSAR-U), citoabina lipossomal (também conhecida como AraC lipossomal, vendida sob o nome comercial DEPOCYT), decitabina (vendido sob o nome comercial DACOGEN), hidroxiureia (vendido sob os nomes comerciais HYDREA, DROXIA e MYLOCEL), fludarabina (vendida sob o nome comercial FLUDARA), floxuridina (vendida sob o nome comercial FUDR), cladribina (também conhecida como 2-clorodesoxiadenosina (2-CdA) vendido sob o nome comercial LEUSTATIN), metotrexato (também conhecido como ametopterina, metotrexato de sódio (MTX), vendido sob os nomes comerciais RHEUMATREX e TREXALL), e pentostatina (vendido sob o nome comercial NIPENT).
[00101] Exemplos de retinoides incluem, mas não se limitam a, alitretinoína (vendida sob o nome comercial PANRETIN), tretinoína (ácido alltrans retinoico, também conhecido como ATRA, vendido sob o nome comercial VESANOID), Isotretinoína (ácido 13-c/s-retinoico), vendido sob os nomes comerciais ACCUTANE, AMNESTEEM, CLARAVIS, CLARUS, DECUTAN, ISOTANE, IZOTECH, ORATANE, ISOTRET e SOTRET), e bexaroteno (vendido sob o nome comercial TARGRETIN).
[00102] "Antagonista de PD-1" significa qualquer composto químico ou molécula biológica que bloqueia a ligação de PD-L1 expressa em uma célula cancerígena a PD-1 expressa em uma célula imune (célula T, célula B ou célula NKT) e, de preferência, também bloqueia a ligação de PD-L2 expressa em uma célula cancerígena a PD-1 expressa em uma célula imune. Nomes alternativos ou sinônimos para PD-1 e seus ligantes incluem: PDCD1, PD1, CD279 e SLEB2 para PD-1; PDCD1L1, PDL1, B7H1, B7-4, CD274 e B7-H para PD-L1; e PDCD1L2, PDL2, B7-DC, Btdc e CD273 para PD-L2. Em qualquer um dos métodos de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção em que um indivíduo humano está sendo tratado, o antagonista de PD-1 bloqueia a ligação de PD-L1 humana a PD- 1 humana e, de preferência, bloqueia a ligação de PD-L1 e PD-L2 humana a PD- 1 humana. As sequências de aminoácidos de PD-1 humana podem ser encontradas em NCBI Locus n°.: NP_005009. As sequências de aminoácidos PD- L1 e PD-L2 humanas podem ser encontradas em NCBI Locus n°.: NP_054862 e NP_079515, respectivamente.
[00103] Antagonistas da PD-1 úteis em qualquer um dos métodos de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção incluem um anticorpo monoclonal (mAb), ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, que se liga especificamente a PD-1 ou PD-L1 e, de preferência, se liga especificamente a PD-1 humana ou PD-L1 humana. O mAb pode ser um anticorpo humano, um anticorpo humanizado ou um anticorpo quimérico e pode incluir uma região constante humana. Em algumas modalidades, a região constante humana é selecionada do grupo que consiste nas regiões constantes de IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 e, em modalidades preferenciais, a região constante humana é uma região constante de IgG1 ou IgG4. Em algumas modalidades, o fragmento de ligação ao antígeno é selecionado do grupo que consiste nos fragmentos Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv e Fv. Exemplos de antagonistas de PD-1 incluem, mas não se limitam a, penbrolizumab (vendido sob o nome comercial KEYTRUDA) e nivolumab (vendido sob o nome comercial OPDIVO).
[00104] Exemplos de mAbs que se ligam a PD-1 humana, e úteis no método de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção, são descritos nos documentos US7488802, US7521051, US8008449, US8354509, US8168757, WO2004/004771, WO2004/072286, WO2004/056875. e US2011/0271358.
[00105] Exemplos de mAbs que se ligam a PD-L1 humana, e úteis no método de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção, são descritos nos documentos WO2013/019906, W02010/077634 Al e US8383796. Os mAbs de anti-PD-L1 humana específicos, úteis como antagonista de PD-1 no método de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção incluem MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, MSB0010718C e um anticorpo que compreende as regiões variáveis de cadeia pesada e de cadeia leve de SEQ ID NO: 24 e SEQ ID NO: 21, respectivamente, do documento WO2013/019906.
[00106] Outros antagonistas de PD-1 úteis em qualquer um dos métodos de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção incluem uma imunoadesina que se liga especificamente a PD-1 ou PD-L1 e, de preferência, se liga especificamente a PD-1 humana ou PD-L1 humana, por exemplo, uma proteína de fusão contendo a porção extracelular ou de ligação a PD-1 de PD-L1 ou PD-L2 fundida a uma região constante, tal como uma região Fc de uma molécula de imunoglobulina. Exemplos de moléculas de imunoadesão que se ligam especificamente a PD-1 são descritos nos documentos WO2010/027827 e WO2011/066342. As proteínas de fusão específicas úteis como o antagonista de PD-1 no método de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção incluem AMP-224 (também conhecida como B7-DCIg), que é uma proteína de fusão PD-L2-FC e se liga a PD-1 humana.
[00107] Exemplos de outros agentes citotóxicos incluem, mas não se limitam a trióxido de arsênio (vendido sob o nome comercial TRISENOX), asparaginase (também conhecida como L-asparaginase e Erwinia L- asparaginase, vendida sob os nomes comerciais ELSPAR e KIDROLASE).
EXPERIMENTAL
[00108] Os exemplos seguintes se destinam a ser apenas ilustrativos e não limitantes de qualquer forma. As abreviaturas usadas são as convencionais na técnica ou as seguintes. ACN acetonitrila °C graus Celsius DCM diclorometano DIPEA di-isopropiletilamina DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido EtOAc Acetate de etila EtOH etanol g grama(s) h hora(s) HPLC Cromatografia líquida a alta pressão kg quilograma L litro(s) LC cromatografia líquida LCMS cromatografia líquida e espectrometria de massa MeOH metanol MS Espectrometria de massa MTBE metil terc-butil éter min minuto(s) mL mililitro(s) m/z Razão de massa para carga nm nanômetro nM nanomolar N normal NMP N-metil-2-pirrolidona NMR Ressonância magnética nuclear RT Temperatura ambiente Sat. Saturado(a) TFA Ácido trifluoroacético TLC Cromatografia em camada delgada
[00109] Os compostos de fórmula (I), (Ia) ou (Ib) podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica da síntese orgânica como apresentados em parte pelos seguintes esquemas sintéticos e procedimentos e condições sintéticos para os exemplos e intermediários ilustrativos.
[00110] Nos esquemas descritos abaixo, é bem entendido que os grupos de proteção para grupos sensíveis ou reativos são usados sempre que necessário de acordo com a química ou princípios gerais. Os grupos de proteção são manipulados de acordo com métodos convencionais de síntese orgânica (T. W. Greene e P.G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", terceira edição, Wiley, New York 1999). Estes grupos são removidos em um estágio conveniente da síntese do composto com o uso de métodos que são facilmente evidentes para os técnicos no assunto.
[00111] Os compostos descritos aqui podem ser feitos a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis ou sintetizados com o uso de processos orgânicos, inorgânicos e/ou enzimáticos conhecidos.
[00112] Os espectros de 1H NMR foram obtidos em um espectrômetro Bruker AVANCE 300 a 300 MHz ou em um espectrômetro Bruker AVANCE 400 a 400 MHz com tetrametil silano usado como uma referência interna. A cromatografia em camada delgada (TLC) foi realizada com o uso de placas Whatman n°. 4500-101 (Diamond n°. MK6F sílica gel 60 Â). A visualização das placas de TLC foi realizada com o uso de luz UV (254 nm). Os espectros de massa foram obtidos em um espectrômetro Finnigan LCQ-DUO com o uso de ionização por eletrospray. As análises de HPLC foram realizadas em um instrumento Agilent 1100 Series. As impurezas são expressas como % de AUC por HPLC e não são validadas.
EXEMPLOS
[00113] Exemplo 1: 8-(7-(Trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-5-il)-2,8- diazaspiro[4,5]decano-1,3-diona
[00114] Preparação do Ex. 1: Uma solução de I-26 (80,0 mg, 0,36 mmol) e I-51 (60,0 mg, 0,36 mmol) em NMP (1,0 mL) foi irradiada sob micro-ondas a 150°C durante 30 min. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente (RT), diluída com EtOAc (20 mL) e lavada com salmoura (3 x 20 mL). A camada orgânica foi coletada, seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna combiflash com o uso da coluna redisep® (12 g, 100% EtOAc) para fornecer o Ex. 1 como um sólido. MS (MM) m/z 354,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,77 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,40-3,24 (m, 2H), 3,12 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 2,212,13 (m, 2H), 1,77 (d, J = 13,5 Hz, 2H).
[00115] Exemplo 2: 8-(7-Bromoimidazo[1,5-a]piridin-5-il)-1,3,8- triazaspiro[4,5]decano-2,4-diona
[00116] Uma solução do composto I-3 (150 mg, 0,54 mmol) e do composto I-5 (68,0 mg, 0,4 mmol) em NMP (1,0 mL) foi irradiada sob micro-ondas durante 30 min a 150°C. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente (RT), carregada sobre uma coluna Combiflash e purificada com o uso da coluna redisep® (12 g, CH2Cl2/CH3OH, 9:1) para fornecer o composto do título como um sólido. MS (MM) m/z 364,0 [M+H]+ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,77 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,41-3,32 (m, 2H), 3,08 (t,J= 11,4 Hz, 2H), 2,19-2,11 (m, 2H), 1,75 (d,J = 13,5 Hz, 2H).
[00117] Exemplo 3: 8-(7-Cloroimidazo[1,5-a]piridin-5-il)-1,3,8- triazaspiro[4,5]decano-2,4-diona
[00118] Preparação de I-72: Uma solução agitada de I-71 (20,0 g, 104,1 mmol) em CH3OH (200 mL) foi carregada com H2SO4 conc. (1,0 mL) à temperatura ambiente (RT). A mistura reacional foi aquecida a 70°C durante 2 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com EtOAc (100 mL) e vertida para solução saturada de NaHCO3 (80 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 150 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (100 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer I-72 como um líquido. MS (MM) m/z 207,1 [M+H]+.
[00119] Preparação de I-73: Uma solução agitada de I-72 (20,0 g, 97 mmol) em CH3OH (80 mL) foi carregada com NaBH4 (14,35 g, 388 mmol) em porções durante 15 min a 0°C. A mistura reacional foi agitada a 70°C durante 24 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente (RT), concentrada sob pressão reduzida e dividida entre água (200 mL) e EtOAc (3 X 300 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (100 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo para fornecer I-73 como um sólido. MS (MM) m/z 179,1 [M+H]+.
[00120] Preparação de I-74: Uma solução de I-73 (18,5 g, 103,9 mmol) em CH2Cl2 (80 mL) a 0°C foi carregada com Et3N (28 mL, 207,8 mmol) seguida por MsCl (12 mL, 155,8 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente (RT) durante 2 h. A mistura reacional foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 200 mL). A fase orgânica foi separada, seca com Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo para fornecer I-74 [20,0 g (bruto)] como um sólido, o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (MM) m/z 256,1 [M+H]+.
[00121] Preparação de I-75: Uma solução de I-74 (20,0 g, 78 mmol) em DMF (80 mL) foi carregada com NaN3 (15,2 g, 235 mmol) à temperatura ambiente (RT). A mistura reacional foi aquecida a 80°C durante 2 h. A mistura reacional foi diluída com água fria (100 mL) e extraída com MTBE (3 x 200 mL). A fase orgânica foi separada, seca com Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo para fornecer I-75 como um líquido.
[00122] Preparação de I-76: Uma solução agitada de I-75 (11,0 g, 54,4 mmol) em THF (90 mL) e água (9,0 mL) foi carregada com PPh3 (17,0 g, 65,3 mmol) a temperatura ambiente (RT) em porções durante 5 min.. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente (RT) durante 16 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (80 mL) e extraído com CH2Cl2 (2 x 50 mL). A camada aquosa foi separada, acidificada com HCl (2 N, 20 mL) e concentrada a vácuo para fornecer o sal de HCl de I-76 como um sólido. MS (MM) m/z 177,1 [M+H]+.
[00123] Preparação de I-77: Uma solução agitada de I-76 (6,00 g, 34 mmol) em HCO2H (100 mL) foi carregada com Ac2O (20 mL) à temperatura ambiente (RT). A mistura reacional foi agitada a 80°C durante 16 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e coevaporada com tolueno (2 x 30 mL) para fornecer I-77 como um sólido. MS (MM) m/z 205,1 [M+H]+.
[00124] Preparação de I-78: Uma solução agitada de I-77 (1,20 g, 5,8 mmol) em tolueno (10 mL) foi carregada com POCl3 (1,2 mL) a 0°C. A mistura reacional foi aquecida a 100°C durante 2 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com água (50 mL), basificada com solução aquosa de NaOH (6 N, 20 mL) e foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). A fase orgânica foi separada, seca com Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna combiflash com o uso da coluna redisep® (12 g, hexano/EtOAc, 8:2) para fornecer I-78 como um sólido.
[00125] Preparação do Ex. 3: Uma solução de I-78 (60,0 mg, 0,32 mmol) e I-51 (548 mg, 3,2 mmol) em NMP (1,0 mL) foi irradiada sob micro-ondas a 150°C durante 2 h. A mistura reacional foi diluída com água fria (3,0 mL) e extraída com EtOAc (3 x 8,0 mL). A camada orgânica foi separada, seca com Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna combiflash com o uso da coluna redisep® (4 g, EtOAc/hexanos, 9:1) para fornecer o Ex. 3 como um sólido. MS (MM) m/z 320,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,77 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 3,08 (t, J = 12,0 Hz, 4H), 2,15 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 1,76 (d, J = 13,2 Hz, 2H).
[00126] Exemplo 4: 8-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-8-il)-1,3,8- triazaspiro[4,5]decano-2,4-diona
[00127] Preparação de I-56: Uma solução agitada de I-55 (5,00 g, 23,91 mmol) em HCO2H (50 mL) foi carregada com Ac2O (50 mL) à temperatura ambiente (RT). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente (RT) durante 16 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e coevaporada com tolueno (2 x 100 mL) para fornecer I-56 como um sólido. MS (MM) m/z 239,1 [M+H]+.
[00128] Preparação de I-57: Uma solução agitada de I-56 (5,00 g, 20,99 mmol) em tolueno (25 mL) foi carregada com POCI3 (2,5 mL) à temperatura ambiente (RT). A mistura reacional foi aquecida a 100°C durante 3 h. A mistura reacional foi resfriada, diluída com EtOAc (500 mL) e vertida para solução aquosa de NaOH (6 N, 10 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 mL) e salmoura (200 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo para fornecer I-57 como um sólido. MS (MM) m/z 221,1 [M+H]+.
[00129] Preparação de I-62: Uma solução agitada de I-57 (1,00 g, 4,5 mmol) em tolueno (10 mL) foi carregada com I-61 (700 mg, 4,9 mmol) e t-BuONa (864 mg, 9,0 mmol) à temperatura ambiente (RT). A mistura reacional foi purgada com argônio durante 20 min. Pd2(dba)3 (823 mg, 0,89 mmol) e JohnPhos (40,0 mg, 0,13 mmol) foram adicionados à mistura reacional e refluxados a 110°C durante 16 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente (RT) e concentrada sob pressão reduzida. A pasta aquosa resultante foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com salmoura (2 x 75 mL). A fase orgânica foi separada, seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna combiflash com o uso da coluna redisep® (12 g, EtOAc/hexano, 4:1) para fornecer I-62 como um sólido. MS (MM) m/z 328,1 [M+H]+.
[00130] Preparação de I-63: Uma solução agitada de I-62 (180 g, 5,5 mmol) em THF (10 mL) foi carregada com HCl (2 M, 5,0 mL) à temperatura ambiente (RT). A mistura reacional foi agitada durante 16 h à mesma temperatura. A mistura reacional foi diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (2 x 30 mL). A camada aquosa foi separada, basificada com NaOH aquoso (6 N, 10 mL) e extraída com EtOAc (2 x 30 mL). A fase orgânica foi separada, seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer I-63 como um sólido. MS (MM) m/z 284,1 [M+H]+
[00131] Preparação do Ex. 4: Uma solução agitada de I-63 (110 mg, 0,38 mmol) em uma mistura de EtOH (5,0 mL) e H2O (3,0 mL) foi carregada com NaCN (75,0 mg, 1,57 mmol) e (NH4)2CO3 (754 mg), 7,67 mmol) à temperatura ambiente (RT). A mistura reacional foi aquecida a 90°C durante 24 h em um tubo selado. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente (RT), diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 30 mL). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura (5 x 20 mL), seca com Na2SO4 anidro e foi concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi agitado com MTBE (20 mL) e filtrado para fornecer o Ex. 4 como um sólido. MS (MM) m/z 354,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10,74 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 3,66 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,09-2,03 (m, 2H), 1,72 (d, J = 10,2 Hz, 2H).
[00132] Exemplo 5: 6,6-Dimetil-8-(7-(trifluorometil) imidazo [1,5-a]piridin- 5-il)-1,3,8-triazaspiro[4,5]decano-2-diona
[00133] Preparação do Ex. 5: Uma solução de I-26 (150 mg, 0,90 mmol), I52 (166 mg, 0,99 mmol) e DIPEA (340 mg, 2,7 mmol) em NMP (1,0 mL) foi irradiada sob micro-ondas a 150°C por 1,5 h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (3 x 50 mL). A camada orgânica foi separada, seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. O resíduo foi ainda purificado por cromatografia em coluna combiflash com o uso da coluna redisep® (4 g, CH2Cl2/MeOH, 9:1) para fornecer o Ex. 5 como um sólido. MS (MM) m/z 382,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,74 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,73 (s, 1H).), 6,28 (s, 1H), 3,28 - 3,24 (m, 3H), 3,03 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,17-2,06 (m, 2H), 1,07 (s, 6H).
[00134] Exemplo 6: 3-Metil-8-(7-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-5-il)- 1,3,8- triazaspiro[4,5]decano-2,4-diona
[00135] Preparação de I-21: Uma solução agitada de I-20 (5,00 g, 2,5 mmol) em CH2Cl2 (100 mL) foi carregada com ácido m-cloroperbenzoico (25,0 g, 12,5 mmol) à temperatura ambiente (RT). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente (RT) durante 16 h. A mistura reacional foi diluída com CH2Cl2 (50 mL) e vertida para solução saturada de NaHCO3 (250 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 150 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (100 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a 25°C. O resíduo bruto resultante foi adicionado a Ac2O (50 mL) e aquecido a refluxo durante 3 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente (RT) e depois concentrada para fornecer um resíduo.
[00136] O resíduo foi dissolvido em CH3OH (50 mL), tratado com solução aquosa de NaOH (6 N, 50 mL) e agitado durante 1 hora à temperatura ambiente (RT). A mistura reacional foi diluída com EtOAc (50 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer I-21 como uma goma. MS (MM) m/z 212,1 [M+H]+.
[00137] Preparação de I-22: Uma solução de I-21 (1,30 g, 5,8 mmol) em CH2Cl2 (25 mL) a 0°C foi carregada com PBr3 (1,40 g, 6,5 mmol) ao longo de 10 min. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente (RT) durante 1 h. A mistura reacional foi diluída com CH2Cl2 (25 mL) e o pH da solução foi ajustado a 8 com solução sat. de NaHCO3 (100 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidroe concentrada sob pressão reduzida para fornecer I-22 como uma goma. MS (MM) m/z 275,1 [M+H]+.
[00138] Preparação de I-23: Uma solução de I-22 (1,25 g, 4,5 mmol) em DMF (20 mL) foi carregada com NaN3 (2,90 g, 4,5 mmol) à temperatura ambiente (RT). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente (RT) durante 2 h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (25 mL) seguido por água (100 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer I-23 como uma goma. MS (MM) m/z 237,1 [M+H]+.
[00139] Preparação de I-24: Uma solução de I-23 (1,05 g, 4,6 mmol) em EtOH (20 mL) e H2O (20 mL) foi carregada com pó de Zn (3,00 g, 4,6 mmol) seguido por NH4Cl (2,47 g, 4,6 mmol) à temperatura ambiente (RT). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente (RT) durante 3 h. A mistura reacional foi filtrada através de leito de celite® e lavada com CH2Cl2 (100 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL) e salmoura (100 mL). As camadas orgânicas foram secas com Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para fornecer I-24 como um sólido. MS (MM) m/z 211,1 [M+H]+.
[00140] Preparação de I-25: Uma solução agitada de I-24 (900 mg, 4,2 mmol) em HCO2H (25 mL) foi carregada com Ac2O (5,0 mL) à temperatura ambiente (RT). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente (RT) durante 1,5 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e depois coevaporada com tolueno (2 X 50 mL) para fornecer I-25 como um sólido. MS (MM) m/z 239,1 [M+H]+.
[00141] Preparação de I-26: Uma solução agitada de I-25 (1,00 g, 4,2 mmol) em tolueno (10 mL) foi carregada com POCl3 (0,5 mL) à temperatura ambiente (RT). A mistura reacional foi aquecida a 65°C durante 1,5 h. A mistura reacional foi resfriada, diluída com EtOAc (50 mL) e vertida em solução aquosa de NaOH (1 N, 50 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo para fornecer I-26 como um sólido. MS (MM) m/z 221,1 [M+H]+.
[00142] Preparação de I-35: Uma solução agitada de I-34 (500 mg, 1,85 mmol) em DMSO (10 mL) a 0°C foi carregada com iodeto de metila (0,29 mg, 2,04 mmol) e K2CO3 (765 mg, 5,55 mmol).). A mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente (RT) e agitada durante 3 h. Água (20 mL) foi adicionada à mistura reacional e extraiu-se com EtOAc (3 x 20 mL). A fase orgânica foi coletada, lavada com salmoura (3 x 20 mL), seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi agitado com MTBE (10 mL) e filtrado para fornecer I-35 como um sólido. MS (MM) m/z 284,1 [M+H]+.
[00143] Preparação de I-36: Uma mistura de I-35 (170 mg, 6,2 mmol) e HCl em 1,4-dioxano (4 M, 5,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente (RT) durante 12 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer I-36 como um sólido.
[00144] Preparação do Ex. 6: Uma solução de I-36 (100 mg, 0,45 mmol), I26 (82,0 mg, 0,45 mmol) e DIPEA (250 mg, 0,9 mmol) em NMP (1,0 mL) foi irradiada sob micro-ondas a 150°C durante 30 minutos. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente (RT), diluída com EtOAc (30 mL) e lavada com salmoura (3 x 50 mL). A camada orgânica foi coletada, seca com Na2SO4 anidro, concentrada e seca sob pressão reduzida. O composto bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna combiflash com o uso da coluna redisep® (4 g, 100% EtOAc) para produzir o Ex. 6 como um sólido. MS (MM) m/z 368,1 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,86 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 3,44 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,15 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,22 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 1,77 (d, J = 13,2 Hz, 2H).
[00145] Exemplo 7: 3-((Tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-8-(7- (trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-5-il)-1,3,8-triazaspiro[4,5]decano-2,4-diona
[00146] Preparação de I-38: Uma solução agitada de I-34 (500 mg, 1,85 mmol) em DMSO (10 mL) foi carregada com I-37 (0,29 mg, 2,04 mmol) e K2CO3 (765 mg, 5,55 mmol) a 0°C. A mistura reacional foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente (RT). A mistura reacional foi tratada com água (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). A fase orgânica foi coletada, lavada com salmoura (3 20 mL), seca com Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto resultante foi agitado com MTBE (10 mL) e filtrado para fornecer I-38 como um sólido. MS (MM) m/z 368,1 [M+H]+.
[00147] Preparação de I-39: Uma mistura de I-38 (170 mg, 6,2 mmol) e HCl em 1,4-dioxano (4 M, 5,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente (RT) durante 12 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer I-39 como um sólido.
[00148] Preparação do Ex. 7: Uma solução de I-26 (100 mg, 0,45 mmol), I39 (130 mg, 0,45 mmol) e DIPEA (250 mg, 0,9 mmol) em NMP (1,0 mL) foi irradiada sob micro-ondas a 150°C para 30 minutos. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente (RT), diluída com EtOAc (30 mL) e lavada com salmoura (3 x 50 mL). A camada orgânica foi coletada, seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto resultante foi agitado com MTBE (20 mL) e filtrado para fornecer o Ex. 7 como um sólido. MS (MM) m/z 452,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,91 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,83 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 3,30-3,11 (m, 6H), 2,23 (t, J = 14,7 Hz, 2H), 1,92-1,80 (m, 1H), 1,78 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,49 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 1,24-1,16 (m, 2H).
[00149] Exemplo 8: 8-(7-Cloroimidazo [1,5-a]piridin-5-il)-6,6-dimetil-1,3,8- triazaspiro[4,5]decano-2,4-diona
[00150] Preparação do Ex. 8: Uma solução de I-78 (150 mg, 0,80 mmol), I49 (238 mg, 1,2 mmol) e DIPEA (412 mg, 2,4 mmol) em NMP (0,8 mL) foi aquecida a 110°C durante 48 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente (RT), diluída com água fria (3,0 mL) e extraída com EtOAc (3 x 10 mL). A fase orgânica foi separada, seca com Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi ainda purificado por cromatografia em coluna combiflash com o uso da coluna redisep® (4 g, EtOAc/hexano, 7:3) para produzir o Ex. 8 como um sólido. MS (MM) m/z 346,1 [M-H]-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,17 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,38 - 3,30 (m, 3H), 2,87 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,16-2,05 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 1,02 (s, 3H).
[00151] Exemplo 9: 3-Fenil-8-(7-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-5-il)- 1,3,8-triazaspiro[4,5]decano-2,4-diona
[00152] Preparação de I-41: Uma solução agitada de I-34 (500 mg, 1,85 mmol) em uma mistura de acetonitrila (20 mL) e DMF (20 mL) foi carregada com I-40 (483 mg, 0,33 mmol) K2CO3 (765 mg, 2,2 mmol), N,N’-dimetiletano-1,2- diamina (93,0 mg, 0,55 mmol) e CuI (200 mg, 0,55 mmol) à temperatura ambiente (RT). A mistura reacional foi agitada a 100°C durante 16 h. A mistura reacional foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (5 x 20 mL). A fase orgânica foi coletada e lavada com salmoura (5 x 20 mL). A fase orgânica foi seca com Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna combiflash com o uso da coluna redisep® (12 g, EtOAc a 100%) para fornecer I-41 como um sólido. MS (MM) m/z 368,1 [M+H]+.
[00153] Preparação de I-42: Uma mistura de I-41 (170 mg, 6,2 mmol) e HCl em 1,4-dioxano (4 M, 5,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente (RT) durante 12 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer I-42 como um sólido. MS (MM) m/z 346,1 [M+H]+.
[00154] Preparação do Ex. 9: Uma solução de I-26 (100 mg, 0,45 mmol), I42 (130 mg, 0,45 mmol) e DIPEA (250 mg, 0,9 mmol) em NMP (1,0 mL) foi aquecida a 120°C durante 24 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente (RT), diluída com EtOAc (30 mL) e lavada com salmoura (3 x 50 mL). A mistura reacional foi seca com Na2SO4 anidro, concentrada e seca sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna combiflash com o uso da coluna redisep® (4 g, CH2Cl2/MeOH, 9:1) para produzir o Ex. 9 como um sólido. MS (MM) m/z 430,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 9,15 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,52 - 7,48 (m 2H), 7,43 - 7,39 (m, 3H), 6,30 (s, 1H), 3,51-3,50 (m, 2H), 3,21 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,35-2,28 (m, 2H), 1,99 (m, 2H).
[00155] Exemplo 10: 3,6,6-Trimetil-8-(7-(trifluorometil)imidazo[1,5- a]piridin-5-il)-1,3,8- triazaspiro[4,5]decano-2,4-diona
[00156] Preparação de I-44: Uma solução agitada de I-43 (7,00 g, 30,8 mmol) em EtOH (140 mL) e H2O (40 mL) foi carregada com NaCN (3,00 g, 61,6 mmol) e carbonato de amônio (59,1 g, 616 mmol) à temperatura ambiente (RT). A mistura reacional foi agitada a 80°C durante 12 h em um tubo selado. A mistura reacional foi diluída com água (200 mL) e extraída com EtOAc (3 x 150 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (5 x 20 mL), seca com Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para fornecer I-44 como um sólido. MS (MM) m/z 368,1 [M+H]+.
[00157] Preparação de I-45: Uma solução agitada de I-44 (1,00 g, 3,3 mmol) em CH3OH (140 mL) foi carregada com tosilato de metila (1,37 g, 7,4 mmol) e NaOH (230 mg, 5,94 mmol) à temperatura ambiente (RT). A mistura reacional foi agitada durante 12 h à temperatura ambiente (RT). A mistura reacional foi tratada com água (30 mL) e extraída com CH2Cl2 (3 x 30 mL). A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 anidro e evaporada para fornecer I-45 como um sólido que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00158] Preparação de I-46: Uma mistura de I-45 (350 mg, 6,2 mmol) e HCl em 1,4-dioxano (4 M, 10 mL) foi agitada à temperatura ambiente (RT) durante 12 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer I-46 como um sólido.
[00159] Preparação do Ex. 10: Uma solução de I-26 (200 mg, 0,45 mmol), I46 (178 mg, 0,49 mmol) e DIPEA (348 mg, 1,35 mmol) em NMP (1,0 mL) foi aquecida a 120°C durante 24 h.. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente (RT), diluída com EtOAc (30 mL) e lavada com salmoura (3 x 50 mL). A camada orgânica foi coletada, seca com Na2SO4 anidro, concentrada e seca sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna combiflash com o uso da coluna redisep® (12 g, CH2Cl2/MeOH, 9:1) para produzir o Ex. 10 como um sólido. MS (MM) m/z 396,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8,57 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 6,29 (s, 1H)), 3,40-3,25 (m, 3H), 3,05 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,11- 2,07 (m, 2H), 1,05 (s, 6H).
[00160] Exemplo 11: 8-(7-Cloroimidazo[1,5-a]piridin-5-il)-6,6-dimetil- 1,3,8-triazaspiro[4,5]decano-diona
[00161] Preparação de I-84: Uma solução agitada de I-83 (15,0 g, 71,0 mmol) em HCO2H (370 mL) foi carregada com Ac2O (750 mL) à temperatura ambiente (RT). A mistura reacional foi agitada a 100°C durante 1,5 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e coevaporada com tolueno (2 x 100 mL) para fornecer I-84 como um sólido. MS (MM) m/z 249,1 [M+H]+.
[00162] Preparação de I-85: Uma solução agitada de I-84 (13,0 g, 54,0 mmol) em tolueno (100 mL) foi carregada com POCI3 (6,0 mL) à temperatura ambiente (RT). A mistura reacional foi aquecida a 100°C durante 1,5 h. A mistura reacional foi resfriada, diluída com EtOAc (300 mL) e vertida para solução aquosa de NaOH (1 N, 300 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 200 mL) e salmoura (200 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo para fornecer I-85 como um sólido. MS (MM) m/z 230,4 [M+H]+.
[00163] Preparação de I-88: Uma solução agitada de I-85 (800 mg, 3,45 mmol) em tolueno (20 mL) foi carregada com I-68 (590 mg, 3,45 mmol) e pó de t-BuONa (662 mg, 6,9 mmol) à temperatura ambiente (RT). A mistura reacional foi purgada com argônio durante 20 min. Pd2(dba)3 (315 mg, 0,345 mmol) e BINAP (214 mg, 0,345 mmol) foram adicionados mistura e refluxados a 100°C durante 3 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente (RT) e concentrada sob pressão reduzida. A pasta aquosa resultante foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com salmoura (2 x 75 mL). A fase orgânica foi separada, seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna combiflash com o uso da coluna redisep® (24 g, hexano/EtOAc, 1:1) para fornecer I-88 como um sólido. MS (MM) m/z 322,0 [M+H]+.
[00164] Preparação de I-89: Uma solução agitada de I-88 (600 mg, 1,86 mmol) em THF (3,0 mL) foi carregada com HCl (2 M, 3,0 mL) à temperatura ambiente (RT). A mistura reacional foi agitada durante 3 h. A mistura reacional foi basificada com solução saturada de NaHCO3 (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo para fornecer I-89 como um sólido.
[00165] Preparação do Ex. 11: Uma solução de I-89 (380 mg, 1,3 mmol) em EtOH (8,0 mL) e água (4,0 mL) foi colocada em um tubo selado e carregada com NaCN (134 mg, 2,73 mmol) e carbonato de amônio (2,10 g), 27,2 mmol) à temperatura ambiente (RT). A mistura reacional foi agitada a 100°C durante 16 h. A mistura reacional foi vertida em água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com água (2 x 50 mL) e salmoura (50 mL). A fase orgânica foi separada, seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o Ex. 11 como um sólido. MS (MM) m/z 348,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,70 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,44 (s, 1H).), 6,06 (s, 1H), 3,45-3,42 (m, 1H), 3,39-3,30 (m, 2H), 3,17 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 2,01-1,95 (m, 2H).
[00166] Exemplo 12: 6,6-Dimetil-8-(6-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin- 8-il)-1,3,8 triazaspiro[4,5]decano-2,4-diona
[00167] Preparação de I-65: Uma solução de I-43 (5,00 g, 22,02 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) foi carregada com HCl em 1,4-dioxano (4 M, 20 mL) durante 15 min a 0°C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente (RT) durante 16 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, codestilado com MTBE (3 x 200 mL) para remover o excesso de HCl e seco à vácuo para fornecer I-65 como um sal de HCl. MS (MM) m/z 128,1 [M+H]+.
[00168] Preparação de I-66: Uma solução de I-65 (4,20 g, 33,07 mmol) em CH2Cl2 (80 mL) foi carregada com cloroformato de benzila (6,70 g, 39,68 mmol) seguido por trietilamina (5,00 g, 49 mmol) ao longo de 20 min a 0°C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente (RT) durante 16 h. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 (50 mL), água (100 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer I-66 como um líquido. MS (MM) m/z 262,1 [M+H]+.
[00169] Preparação de I-67: Uma solução agitada de I-66 (7,00 g, 26,7 mmol) em tolueno (70 mL) foi carregada com etileno glicol (1,98 g, 32 mmol) seguido por p-TSA (28,0 mg, 1 mmol) à temperatura ambiente (RT) e a mistura foi refluxada a 130°C durante 16 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente (RT) e concentrada sob pressão reduzida. A pasta aquosa resultante foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com salmoura (2 x 500 mL). A fase orgânica foi separada, seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna combiflash com o uso da coluna redisep® (80 g, hexano/EtOAc, 8:2) para fornecer I-67 como um líquido. MS (MM) m/z 172,0 [M+H]+.
[00170] Preparação de I-68: Uma solução agitada de I-67 (6,00 g, 305 mmol) em 2,2,2-trifluoroetanol (60 mL) foi carregada com Pd(OH)2 (600 mg, 10% em peso) sob atmosfera de argônio à temperatura ambiente (RT). A atmosfera de hidrogênio foi introduzida utilizando um balão e a mistura reacional foi agitada durante 16 h. A mistura reacional foi filtrada através de um leito de celite, lavada com CH3OH (50 mL) e concentrada sob pressão reduzida para fornecer I-68 como um óleo. MS (MM) m/z 172,0 [M+H]+.
[00171] Preparação de I-69: Uma solução agitada de I-57 (1,00 g, 4,54 mmol) em tolueno (20 mL) foi carregada com I-68 (261 mg, 4,54 mmol) e pó de t-BuONa (872 mg, 9,0 mmol) à temperatura ambiente (RT). A mistura reacional foi purgada com argônio durante 20 min. Pd2(dba)3 (415 mg, 0,45 mmol) e BINAP (282 mg, 0,45 mmol) foram adicionados mistura reacional e refluxados a 110°C durante 3 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente (RT) e concentrada sob pressão reduzida. A pasta aquosa resultante foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com salmoura (2 x 75 mL). A fase orgânica foi separada, seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi ainda purificado por cromatografia em coluna combiflash com o uso da coluna redisep® (24 g, hexano/EtOAc, 1:1) para fornecer I-69 como um sólido. MS (MM) m/z 356,1 [M+H]+.
[00172] Preparação de I-70: Uma solução agitada de I-69 (500 mg, 1,40 mmol) em THF (3,0 mL) foi carregada com HCl (2 N, 3,0 mL) à temperatura ambiente (RT). A mistura reacional foi agitada durante 3 h. A mistura reacional foi basificada com solução saturada de NaHCO3 (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo para fornecer I-70 como um sólido. MS (MM) m/z 312,1 [M+H]+.
[00173] Preparação do Ex. 12: Uma solução de I-70 (100 mg, 0,32 mmol) em uma mistura de EtOH:H2O (2: 1, 12 mL) foi carregada com carbonato de amônio (500 mg, 6,42 mmol) seguido por NaCN (31,0 mg, 0,642 mmol) à temperatura ambiente (RT). A mistura reacional foi agitada em um tubo selado a 100°C durante 16 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 30 mL) e salmoura (20 mL). A fase orgânica foi separada, seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um resíduo castanho escuro. O resíduo foi ainda purificado por cromatografia em coluna combiflash com o uso da coluna redisep® (12 g, DCM/MeOH, 9,7:0,3) para produzir o Ex. 12 como um sólido. MS (MM) m/z 382,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10,72 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 3,50-3,45 (m, 1H), 3,39-3,30 (m, 2H), 3,17 (d, J = 12,4, 1H), 2,08-1,97 (m, 2H), 1,05 (d, J = 1,2 Hz, 6H)
[00174] Exemplo 13: 8-(7-(Trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-5-il)-1,3,8- triazaspiro[4,5]decano-2,4-diona
[00175] Preparação do Ex. 13: Uma solução de I-26 (100 mg, 0,45 mmol), I- 53 (139 mg, 0,68 mmol) e DIPEA (175 mg, 1,36 mmol) em NMP (2,0 mL) foi irradiada sob micro-ondas a 150°C durante 1,5 h. A mistura reacional foi diluída com água fria (10 mL) e extraída com EtOAc (2 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL), salmoura (20 mL) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi ainda purificado por TLC preparativa com o uso de (CH2Cl2/CH3OH, 98: 2) para produzir o Ex. 13 como um sólido. MS (MM) m/z 353 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,44 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,42 (d, J = 12,4 Hz), 2H), 2,91 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 2,69 (s, 2H), 2,16-2,08 (m, 2H), 1,79 (d, J = 13,2 Hz, 2H).
[00176] Exemplo 14: 6,6-Dimetil-3-((tetra-hidro-2H-piran-4-il) metil)-8-(7- (trifluorometil)-imidazo[1,5-a]piridin-5-il)1,3,8-triazaspiro[4,5]decano-2,4-diona
[00177] Preparação de I-44: Uma solução agitada de I-43 (7,00 g, 30,8 mmol) em EtOH (140 mL) e H2O (40 mL) foi carregada com NaCN (3,00 g, 61,6 mmol) e carbonato de amônio (59,1, 616 mmol) à temperatura ambiente (RT). A mistura reacional foi agitada a 80°C durante 12 h em um tubo selado. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente (RT), diluída com água (200 mL) e extraída com EtOAc (3 x 150 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (5 x 20 mL), seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer I-44 como um sólido, o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (MM) m/z 368,1 [M+H]+.
[00178] Preparação de I-47: Uma solução agitada de I-44 (1,00 g, 3,35 mmol) em DMSO (10 mL) foi carregada com I-37 (660 mg, 2,04 mmol) e K2CO3 (1,38 g, 10,05 mmol) a 0°C. A mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente (RT) e agitada durante 12 h. Água (20 mL) foi adicionada à mistura reacional e extraiu-se com EtOAc (3 x 20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (3 x 20 mL), seca com Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi agitado com MTBE (10 mL) e filtrado para fornecer 1-47 como um sólido.
[00179] Preparação de I-48: Uma mistura de I-47 (1,20 g, 3,03 mmol) e HCl em 1,4-dioxano (4 M, 20 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer I-48 como um sólido, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00180] Preparação do Ex. 14: Uma solução de I-26 (150 mg, 0,68 mmol), I48 (240 mg, 0,81 mmol) e DIPEA (260 mg, 2,04 mmol) em NMP (1,0 mL) foi aquecida a 120°C durante 24 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente (RT), diluída com EtOAc (30 mL) e lavada com salmoura (3 x 50 mL). A camada orgânica foi coletada, seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o Ex. 14 (12,0 mg, 4%) como um sólido. MS (MM) m/z 480,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,66 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 3,89 (br d, J = 9,3 Hz, 2H), 3,34 - 3,10 (m, 7H), 3,12 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,22 - 2,14 (m, 2H), 1,97 - 1,92 (m, 1H). 1,54 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 1,291,23 (m, 3H), 1,13 (s, 6H).
[00181] Exemplo 15: 6,6-Dimetil-3-fenil-8-(7-(trifluorometil)imidazo[1,5- a]piridin-5-il)-1,3,8- triazaspiro[4,5]decano-2,4-diona
[00182] Preparação de I-49: Uma mistura de I-44 (1,00 g, 3,3 mmol) e HCl em 1,4-dioxano (4 M, 15 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer I-49 como um sólido.
[00183] Preparação de I-50: Uma solução de I-26 (200 mg, 0,90 mmol), I49 (166 mg, 0,99 mmol) e DIPEA (340 mg, 2,7 mmol) em NMP (1,0 mL) foi aquecida a 120°C durante 24 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente (RT), diluída com EtOAc (30 mL) e lavada com salmoura (3 x 50 mL). A camada orgânica foi coletada, seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer I-50 como um sólido, o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00184] Preparação do Ex. 15: Uma solução agitada de I-50 (100 mg, 0,26 mmol) em uma mistura de acetonitrila (20 mL) e DMF (20 mL) foi carregada com I-40 (69,0 mg, 0,33 mmol), K2CO3 (115 mg, 0,84 mmol), N,N'-dimetiletano-1,2- diamina (7,00 mg, 0,08 mmol) e CuI (15,0 mg, 0,08 mmol) à temperatura ambiente (RT). A mistura reacional foi aquecida a 100°C durante 16 h. A mistura reacional foi tratada com água (15 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (5 x 20 mL), seca com Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por TLC preparativa (100% EtOAc) para produzir o Ex. 15 como um sólido. MS (MM) m/z 458,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,81 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,44 - 7,41 (m 2H), 7,36 - 7,28 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 3,35-3,32 (m, 1H), 3,20 - 3,10 (m, 2H), 3,05 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,28-2,25 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 1H), 1,10 (s, 6H).
[00185] Exemplo 16: 8-(7-Bromoimidazo[1,5-a]piridin-5-il)-6,6-dimetil- 1,3,8-triazaspiro[4,5]decano-2,4-diona
[00186] Preparação do Ex. 16: Uma solução do composto I-3 (300 mg, 0,365 mmol), composto I-6 (85,0 mg, 0,434 mmol) e DIPEA (94,0 mg, 0,730 mmol) em NMP (3,0 mL) foi irradiada sob micro-ondas a 120°C por 2 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente (RT), diluída com EtOAc (50 mL), lavada com água (2 x 50 mL) e salmoura (20 mL). A camada orgânica foi separada, seca com Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna combiflash com o uso da coluna redisep® (12 g, hexano/EtOAc, 1: 1) para produzir o composto do título como um sólido. MS (MM) m/z 392,0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 10,72 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,32 (s, 1H), 3,19-3,15 (m, 2H), 2,98 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,08 - 2,06 (m, 2H), 1,07 (s, 6H).
[00187] Estruturas químicas, nomes e massa molecular dos compostos nos Exemplos 1-16 estão resumidos na tabela seguinte.
[00188] Exemplo 17: 8-(7-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-5-il)-2-oxa- 8-azaspiro[4,5]decan-1-ona
[00189] A um frasco foram adicionados 5-cloro-7- (trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridina (I-26) (22 mg, 0,10 mmol), cloridrato de 2- oxa-8-azaspiro[4,5]decan-1-ona (disponível comercialmente junto à Enamine Building Blocks) (38 mg, 0,20 mmol), NMP (300 μl) e EtsN (100, 0,72 mmol). A mistura resultante foi agitada a 150°C durante 20 h. A mistura foi filtrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa (15% - 70% de ACN em água com 0,1% de NH4OH) para produzir 8-(7-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-5-il)-2- oxa-8-azaspiro[4,5]decan-1-ona (Ex. 17). [M+H]+ 340. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,44 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,40-4,30 (m, 2 H), 3,50-3,25 (m, 2H), 2,99 (t, J = 10 Hz, 1H), 2,60-2,40 (m, 1H), 2,35-2,25 (m, 2H), 2,10-1,95 (m, 2H), 1,85-1,75 (m, 2H); MS (EI) Calculado para C16H17F3N3O2
[00190] Exemplo 18: este composto foi sintetizado de um modo análogo ao Ex. 17, com a exceção de que 2-metil-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-1-en-4-ona (comercialmente disponível junto à Ark Pharm, Inc.) foi usado em vez de cloridrato de 2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-1-ona.
[00191] Exemplo 19: este composto foi sintetizado de um modo análogo ao Ex. 17, exceto que o cloridrato de 2,8-diazaspiro[4,5]decan-1-ona (comercialmente disponível junto à Ark Pharm, Inc.) foi usado em vez do cloridrato de 2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-1-ona.
[00192] Exemplo 20: 1-(9-(7-(Trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-5-il)-3,9- diazaspiro [5,5undecan-3-il) etan-1-ona
[00193] 3,9-diazaspiro[5,5]undecano-3-carboxilato de terc-butila (comercialmente disponível junto à Ark Pharm, Inc.) (100 mg, 0,40 mmol) foi dissolvido em DCM (1 mL) e TEA (200 μl, 1,4 mmol)) foi adicionado. A solução foi resfriada a 0°C, após que cloreto de acetila (31 mg, 0,4 mmol) foi adicionado gota a gota como uma solução em DCM (0,1 mL). A mistura resultante foi deixada chegar à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas. O solvente foi então removido à vácuo para fornecer 9-acetil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano-3- carboxilato de terc-butila (I-51), que foi usado sem purificação adicional. 9-acetil- 3,9-diazaspiro[5,5]undecano-3-carboxilato de terc-butila (I-51) foi, então, dissolvido em dioxano (1 mL) e HCl em dioxano (4 M, 1 mL, 4,0 mmol) foi adicionado. A mistura foi deixada em agitação à temperatura ambiente (RT) durante 18 h, após o que o solvente foi removido à vácuo para fornecer cloridrato de 1-(3,9-diazaspiro[5,5]undecan-3-il)etan-1-ona (I-52), que foi usado sem purificação adicional. O cloridrato de 1-(3,9-diazaspiro[5,5]undecan-3-il) etan-1-ona (I-52) foi então dissolvido em NMP (1 ml), após o que 5-cloro-7- (trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridina (I-26) (25 mg, 0,11 mmol) e Et3N(800 μl, 5,7 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 150°C e foi agitada durante 20 h. A mistura foi então filtrada e purificada diretamente através de HPLC acoplado a espectrômetro de massa, (10% - 100% de ACN em água com 0,1% de TFA) para produzir 1-(9-(7-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-5-il)-3,9- diazaspiro[5,5]undecan-3-il)etan-1-ona (Ex. 20). MS (EI) Calculado para C19H24F3N4O [M+H]+ 381. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,59 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,30- 3,00 (m, 4H), 2,65-2,30 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 1,85-1,65 (m, 4H), 1,651,40 (m, 4H)
[00194] Estruturas químicas, nomes e massa molecular dos compostos nos Exemplos 17-20 estão resumidos na tabela seguinte.
Ensaios Biológicos
[00195] Os compostos exemplificativos descritos aqui foram preparados e testados para determinar o seu efeito como inibidores de IDO e/ou TDO. Foram usados dois ensaios diferentes: 1. um ensaio baseado em células para detectar o efeito de compostos de teste na produção de quinurenina em dois tipos diferentes de células cancerígenas. Este ensaio usou células cancerígenas que expressam TDO ou IDO e como tal foi usado como um meio de testar a atividade dos compostos a estas duas enzimas em um contexto baseado em células. 2. um ensaio acoplado bioquímico de TDO e IDO que usou as enzimas TDO e IDO recombinantemente produzidas e purificadas em combinação com a enzima formamidase. Este sistema de enzima acoplado permitiu a conversão de N- formilquinurenina produzida por atividade de TDO ou IDO em quinurenina que foi então quantificada por fluorescência após adição de Reagente de Erhlich. Os protocolos para estes são estabelecidos abaixo.
Ensaios baseados em células A172 e SKOV3 para detecção de quinurenina produzida por TDO e/ou IDO
[00196] Células A172 (glioblastoma humano) e SKOV3 (adenocarcinoma de ovário humano) foram semeadas em uma placa de 96 poços a 30,000 ou 40,000 células por poço respetivamente em RPMI isento de vermelho de fenol suplementado com 10% de FCS, L-glutamina a 2 mM e 500μM de L-triptofano. A expressão de IDO foi induzida nas células SKOV3 pela adição de 500 ng/ml de IFN-y. As células foram incubadas a 37°C com ou sem a adição do composto de teste. Após 48 horas, as células foram removidas por centrifugação e o reagente de Erhlich foi adicionado ao sobrenadante. O reagente de Erhlich foi incubado por 5 minutos antes de a absorbância ser lida a 490 nM.
Ensaio acoplado bioquímico de TDO e IDO
[00197] IDO ou TDO humana recombinante foi incubada em KPO4 a 50 mM (pH 7,0), EGTA a 0,5 mM, EDTA a 0,5 mM, TritonTM X100 a 0,05%, ascorbato a 20 mM, azul de metileno a 10 μM, 500 U/ml de catalase, 50 μg/ml de KynB (quinurenina formamidase). Os ensaios de TDO foram realizados na presença de 330 μM de L-triptofano, enquanto os ensaios de IDO tiveram a adição de 45 μM de L-triptofano. Após incubação durante 17 minutos à temperatura ambiente, as reações foram interrompidas pela adição de reagente de Erhlich e incubadas à temperatura ambiente durante 5 minutos antes da fluorescência ser lida.
[00198] Os valores de pIC50 para uma variedade de compostos de teste são mostrados na tabela seguinte.
[00199] Além dos ensaios acima, as atividades de certos compostos exemplificativos foram determinadas com o uso dos seguintes ensaios celulares de IDO1 e enzimáticos de IDO1.
Ensaio Enzimático de IDO1
[00200] Os compostos a serem testados foram diluídos em série em dez etapas de 3 vezes em DMSO a partir de estoques de DMSO a 10 mM. As diluições do composto ou apenas de DMSO foram então dispensadas da placa de diluição para uma placa de ensaio com 384 poços preta da Greiner (n° de catálogo 781086) com o uso de um manipulador de líquido acústico Echo 555 (Labcyte).
[00201] A proteína IDO1 marcada com HIS foi expressa de forma recombinante em Escherichia coli com o uso de meios de autoindução de ZYP5052 suplementados com 500 μM de ácido delta aminolevulínico por 48 horas a 16 graus Celsius. A proteína IDO1 foi purificada com o uso de resina com afinidade a Ni2+ e cromatografia de exclusão de tamanho. A proteína purificada foi então diluída em tampão de ensaio (Tris 50 mM pH 7,0, glicerol a 1%, azul de metileno a 20μM, Tween-20 a 0,05%, ascorbato de sódio a 20 mM, 100 unidades/mL de catalase para obter uma concentração final de IDO1 de 40 nM. Solução de IDO1 (30 μM) ou tampão sozinho (30 μM) foi dispensada em poços da placa de ensaio usando um dispensador de líquido BioRAPTR (Beckman Coulter). As placas de ensaio contendo o composto e a enzima IDO1 foram incubadas em temperatura ambiente por 30 minutos. Em seguida, 10 μL de triptofano a400 μM em tampão de ensaio foram adicionados a cada poço da placa de ensaio utilizando um dispensador de líquido BioRAPTR. As placas foram incubadas à temperatura ambiente durante 60 minutos e as reações foram extintas por adição de 10 μL de isonipecotato de metila 0,5M em dimetilsulfóxido. As placas foram seladas e incubadas a 37 graus Celsius por 4 horas ou 50 graus Celsius por 2 horas. As placas foram resfriadas e então centrifugadas por 1 minuto a 1000 x g. A fluorescência resultante foi medida em um leitor de placa Envision (Perkin Elmer) com um filtro de excitação de 400/25 nm e um filtro de emissão de 510/20 nm.
[00202] A intensidade de fluorescência de cada poço foi corrigida para a referência observada nos poços que não receberam IDO1 e foi expressa como uma fração da intensidade observada nos poços que receberam apenas enzima IDO1 e DMSO. As potências foram calculadas por mínimos quadrados lineares ajustadas à equação IC50 logística de quatro parâmetros.
Ensaio Celular de IDO1 de HEK293
[00203] Os compostos a serem testados foram diluídos em série em dez etapas de 3 vezes em DMSO a partir de estoques de DMSO a 10 mM. As diluições de composto ou apenas de DMSO foram então dispensadas da placa de diluição para uma placa de ensaio com 384 poços preta da Greiner (n° de catálogo 781086) usando um manipulador de líquido acústico Echo 550 (Labcyte).
[00204] Os péletes de células HEK293 foram ressuspensos para 5 x 105 células/mL em meio de cultura completo de HEK293 (89% de DMEM, 10% de FBS, 1% de penicilina/estreptomicina). As células em suspensão (2 mL) foram dispensadas em cada poço de uma placa Corning de 6 poços (n° de catálogo 3516). As células foram deixadas a fixar e foram incubadas durante 20 horas a 37 graus Celsius em uma incubadora com 5% de CO2. O vetor Flag IDO1 (Genscript True ORF Gold, 2 μg) em 150 μl de meio Opti-MEM foi adicionado a cada poço de uma placa Coming de 24 poços (n° de catálogo 3527) e incubado durante 5 minutos à temperatura ambiente (RT). A cada poço da placa de 24 poços adicionou-se 150 μl de Lipofectamine 2000 (Gibco) e a placa foi incubada à temperatura ambiente durante 20-30 minutos. A cada poço de células fixadas na placa de 6 poços, 250 μl da mistura de transfecção da placa de 24 poços foram suavemente adicionados a cada poço e a proteína IDO1 foi deixada se expressar durante 24-30 horas a 37 graus Celsius em incubadora a 5% de CO2.
[00205] O meio foi removido das células que foram então lavadas com 2 mL de solução salina tamponada com fosfato da Dulbecco (DPBS). Após remoção de DPBS, adicionou-se 0,5 mL de TrypLE (Gibco) e incubou-se por 5 minutos até as células se levantarem da superfície dos poços. O meio de cultura completo de HEK293 (4 mL) foi adicionado a cada poço e as células foram coletadas e agrupadas em um tubo cônico. As células foram peletizadas a 200 x g durante 5 minutos e ressuspensas em um volume igual de meio DMEM completo. As células foram diluídas para 4x105 células por mL em meio de HEK293 completo. O L-triptofano foi adicionado para produzir uma concentração final de 200 μM. As células transfectadas diluídas (50 μL) ou células não transfectadas (50 μL) foram dispensadas nos poços das placas de ensaio pretas com 384 poços da Greiner (n° de catálogo 781086) contendo compostos previamente diluídos. A placa é brevemente misturada e centrifugada a 200 x g por 10 segundos para coletar as células no fundo da placa. As placas foram cobertas e incubadas durante 20-24 horas a 37 graus C em uma incubadora com 5% de CO2. Em seguida, 10 μl de isonipotato de metila a 0,5 M em dimetilsulfóxido foram adicionados a cada poço, misturados, selados e centrifugados a 500 rpm durante 10 segundos. As placas foram incubadas a 37 graus em uma incubadora de 5% de CO2 de um dia para o outro para desenvolver fluorescência. As placas são deixadas resfriar e depois centrifugadas durante 1 minuto a 1000 x g. A fluorescência resultante foi medida em um leitor de placas Envision (Perkin Elmer) com um filtro de excitação de 400/25 nm e um filtro de emissão de 510/20 nm.
[00206] A intensidade de fluorescência de cada poço foi corrigida para a referência observada nos poços com células não transfectadas e foi expressa como uma fração da intensidade observada nos poços de células transfectadas com IDO1 e apenas DMSO. As potências foram calculadas por mínimos quadrados lineares ajustados à equação de IC50 logística de quatro parâmetros.
[00207] Os valores de pIC50 para uma variedade de compostos de teste são mostrados na tabela seguinte.
[00208] Como pode ser visto a partir dos dados de atividade acima, os compostos descritos aqui são inibidores das enzimas IDO e/ou TDO.
[00209] Embora a invenção tenha sido descrita e ilustrada com referência a certas modalidades particulares da mesma, os técnicos no assunto apreciarão que árias adaptações, alterações, modificações, substituições, eliminações ou adições de procedimentos e protocolos podem ser feitas sem se distanciar do espírito e escopo da invenção.

Claims (17)

1. Composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: caracterizado pelo fato de que: cada um de R1 e R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (1) H e (2) NH2; um de R3 e R6 é H e o outro é Y1; cada um de R4 e R5 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (1) H, (2) halogênio, (3) C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um a três halogênios, (4) C3-6 cicloalquila, (5) C1-6 alcóxi, opcionalmente substituído com um a três halogênios, e (6) CN, e (7)-NRgRg’, cada um de Rg e Rg’ é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6 alquila, -COH, e -COC1-6 alquila; Y1 é um grupo tendo a seguinte fórmula: a linha tracejada representa uma ligação dupla opcional; Q é -C(Ra)(Ra’)-, -N(Ra)-, ou -O-; T é -C(Ra)(Ra’)-, -N(Ra)-, ou -O-; Ra é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) H, (2) C1-10 alquila, (3) arila, (4)-C(O)-Re, (5)-SO2-NH2, e (6)-SO2-C1-4 alquila; em que cada uma de alquila e arila é opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e heterociclila; Ra’ é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) H e (2) C1-6 alquila; Rb é C1-6 alquila; cada um de Rc e Rdé independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (1) H, (2) C1-6 alquila e (3) oxo; Re é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) C1-6 alquila, (2) arila e (3) heteroarila; m é 0, 1 ou 2; n é 0, 1 ou 2; e p é 0 ou 1.
2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada um de R1 e R2 é H.
3. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que cada um de R4 e R5 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (1) H, (2) halogênio, (3) C1-4 alquila, opcionalmente substituída com um a três halogênios.
4. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que cada um de R4 e R5 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (1) H, (2) halogênio, (3)-CF3; e m é 1.
5. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que: R3 é H; R6 é Y2 tendo a seguinte fórmula: em que a linha tracejada representa uma ligação dupla opcional; Q é -CH(Ra)- ou -N(Ra)-; T é -CH2- ou -NH-; Ra é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) H, (2) C1-6 alquila, e (3) fenila; em que cada um de alquila e fenila é opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e um grupo monoheterocíclico de 5- ou 6- membros contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio; Rb é C1-4 alquila; cada um de Rc e Rd é independentemente H ou oxo; e m é 1.
6. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que: R3 é H; R6 é Y3 tendo a seguinte fórmula: em que Q é -N(Ra)-; T é -CH2- ou -NH-; Ra é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) H, (2) C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e um grupo monoheterocíclico de 5- ou 6- membros contendo um átomo de oxigênio no anel, e (3) fenila; Rb é metila ou etila; e n é 0, 1 ou 2.
7. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que Y1 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que: R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) halogênio e (2) C1-4 alquila, opcionalmente substituída com um a três halogênios; R6 é Y2 tendo a seguinte fórmula: em que: a linha tracejada representa uma ligação dupla opcional; Q é -CH(Ra)- ou -N(Ra)-; T é -CH2- ou -NH-; Ra é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) H, (2) C1-4alquila, e (3) fenila; em que cada uma de alquila e fenila é opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e heterociclila; Rb é C1-4 alquila; cada um de Rc e Rdé independentemente H ou oxo; m é 1; e n é 0, 1 ou 2.
9. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R6 é Y3 tendo a seguinte fórmula: em que Q é -N(Ra)-; T é -CH2- ou -NH-; Ra é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) H, (2) C1-4alquila, opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e tetrahidropiranila, e (3) fenila; e Rb é metila.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) halogênio e (2) C1-4 alquila, opcionalmente substituída com um a três halogênios; R3 é Y2 tendo a seguinte fórmula: em que a linha tracejada representa uma ligação dupla opcional; Q é -CH(Ra)- ou -N(Ra)-; T é -CH2- ou -NH-; Ra é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) H, (2) C1-6 alquila, e (3) fenila; em que cada uma de alquila e fenila é opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e heterociclila; Rb é C1-4 alquila; cada um de Rc e Rd é independentemente H ou oxo; m é 1; e n é 0, 1 ou 2.
11. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R3 é Y3 tendo a seguinte fórmula: em que Q é -N(Ra)-; T é -CH2- ou -NH-; Ra é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) H, (2) C1-4 alquila, opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e tetrahidropiranila, e (3) fenila; e Rb é metila.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo que consiste em: 8-(7-(Trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-5-il)-1,3,8- triazaspiro[4,5]decano-2,4-diona, 8-(7-bromoimidazo[1,5-a]piridin-5-il)-1,3,8-triazaspiro[4,5]decano-2,4- diona, 8-(7-cloroimidazo[1,5-a]piridin-5-il)-1,3,8-triazaspiro[4,5]decano-2,4- diona, 8-(6-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-8-il)-1,3,8- triazaspiro[4,5]decano-2,4-diona, 6,6-dimetil-8-(7-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-5-il)-1,3,8- triazaspiro[4,5]decano-2,4-diona, 3-metil-8-(7-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-5-il)-1,3,8- triazaspiro[4,5]decano-2,4-diona, 3-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-8-(7-(trifluorometil)imidazo[1,5- a]piridin-5-il)-1,3,8-triazaspiro[4,5]decano-2,4-diona, 8-(7-cloroimidazo[1,5-a]piridin-5-il)-6,6-dimetil-1,3,8- triazaspiro[4,5]decano-2,4-diona, 3-fenil-8-(7-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-5-il)-1,3,8- triazaspiro[4,5]decano-2,4-diona, 3,6,6-trimetil-8-(7-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-5-il)-1,3,8- triazaspiro[4,5]decano-2,4-diona, 8-(7-cloroimidazo[1,5-a]piridin-5-il)-6,6-dimetil-1,3,8- triazaspiro[4,5]decano-2,4-diona, 6,6-dimetil-8-(6-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-8-il)-1,3,8-triazaspiro [4,5]decano-2,4-diona, 8-(7-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-5-il)-2,8-diazaspiro[4,5]decano- 1,3-diona, 6,6-dimetil-3-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-8-(7- (trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-5-il)-1,3,8-triazaspiro[4,5]decano-2,4- diona, 6,6-dimetil-3-fenil-8-(7-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-5-il)-1,3,8- triazaspiro[4,5]decano-2,4-diona, 8-(7-bromoimidazo[1,5-a]piridin-5-il)-6,6-dimetil-1,3,8- triazaspiro[4,5]decano-2,4-diona, 8-(7-bromoimidazo[1,5-a]piridin-5-il)-6,6-dimetil-1,3,8- triazaspiro[4,5]decano-2,4-diona, 8-(7-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-5-il)-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan- 1-ona, 2-metil-8-(7-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-5-il)-1,3,8- triazaspiro[4,5]dec-1-en-4-ona, 1-(9-(7-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-5-il)-3,9- diazaspiro[5,5]undecan-3-il)etan-1-ona, e 8-(7-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-5-il)-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1- ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
14. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser para a produção de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio associada(o) a IDO e/ou TDO selecionada(o) a partir de câncer, infecção viral, infecção por HCV, depressão, distúrbios neurodegenerativos, trauma, catarata relacionada à idade, transplante de órgãos, doenças autoimunes, obesidade e isquemia.
15. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 em combinação com outro agente anticâncer, caracterizado pelo fato de ser para fabricar um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio associada(o) a IDO e/ou TDO selecionada(o) a partir de câncer, infecção viral, infecção por HCV, depressão, distúrbios neurodegenerativos, trauma, catarata relacionada à idade, transplante de órgãos, doenças autoimunes, obesidade e isquemia; em que o agente anticâncer é selecionado a partir de bevacizumab, axitinib, brivanib alaninato, motesanib, pasireotide, sorafenib, etoposídeo, teniposídeo, 5-azacitidina, decitabina, temozolomida, dactinomicina, melfalano, altretamina, carmustina, bendamustina, busulfan, carboplatina, lomustina, cisplatina, clorambucil, ciclofosfamida, dacarbazina, altretamina, ifosfamida, procarbazina, mecloretamina, estreptozocina, tiotepa, doxorrubicina, bleomicina, daunorrubicina, daunorrubicina lipossomal, mitoxantrona, epirubicina, idarrubicina, mitomicina C, claribina, 5-fluorouracil, 6-tioguanina, pemetrexed, citarabina, citoabina lipossomal, decitabina, hidroxiureia, fludarabina, floxuridina, cladribina, metotrexato, pentostatina, alitretinoína, tretinoína, isotretinoína, bexaroteno, pembrolizumab, nivolumab, MPDL3280A, BMS- 936559, MEDI4736, MSB0010718C, AMP-224, trióxido de arsênio e asparaginase
16. Uso de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio associada(o) a IDO e/ou TDO é um câncer, infecção viral, infecção por HCV, depressão, distúrbios neurodegenerativos, trauma, catarata relacionada à idade, transplante de órgãos e doenças autoimunes.
17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio associada(o) a IDO e/ou TDO é um câncer selecionado de câncer de cólon, pâncreas, mama, próstata, pulmão, cérebro, ovário, colo do útero, testículos, renal, cabeça e pescoço, linfoma, leucemia e câncer de melanoma.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3072989A1 (en) 2017-08-17 2019-02-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase
CN111601810A (zh) 2018-01-15 2020-08-28 爱杜西亚药品有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶和/或色氨酸2,3-双加氧酶的抑制剂
WO2019204354A1 (en) 2018-04-16 2019-10-24 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic compounds
EP3556760A1 (en) * 2018-04-19 2019-10-23 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro compounds
WO2019206800A1 (en) * 2018-04-24 2019-10-31 Phenex Discovery Verwaltungs-GmbH Spirocyclic compounds as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
EP3810615A4 (en) 2018-06-20 2022-03-30 Merck Sharp & Dohme Corp. ARGINASE INHIBITORS AND METHODS OF USE
CA3146406A1 (en) 2019-07-11 2021-01-14 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase
KR102642194B1 (ko) 2019-10-11 2024-03-05 삼성전자주식회사 전압 컨트롤러 및 이를 포함하는 메모리 장치

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6887870B1 (en) * 1999-10-12 2005-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method
EP2120938A4 (en) * 2006-12-20 2010-12-08 Merck Sharp & Dohme IMIDAZOPYRIDINE ANALOGUE AS CB2 RECEPTOR MODULATORS FOR THE TREATMENT OF PAIN, RESPIRATORY AND NON-RESPIRATORY DISEASES
JP5612860B2 (ja) * 2007-03-09 2014-10-22 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン誘導体
KR101649548B1 (ko) * 2008-07-08 2016-08-19 인사이트 홀딩스 코포레이션 인돌아민 ２,３-디옥시게나아제의 억제제로서의 １,２,５-옥사디아졸
ES2674451T3 (es) 2012-02-21 2018-06-29 Merck Patent Gmbh 2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pirazinas 8-sustituidos como inhibidores de la SYK tirosina quinasa e inhibidores de la serina quinasa GCN2
EP3366678A1 (en) * 2013-03-14 2018-08-29 Newlink Genetics Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of immunosuppression mediated by tryptophan metabolization
ES2733546T3 (es) * 2013-03-15 2019-11-29 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores de IDO
EP3082802B1 (en) * 2013-12-03 2020-02-26 Iomet Pharma Ltd. Tryptophan-2,3-dioxygenase (tdo) and/or indolamine-2,3-dioxygenase (ido) inhibitors and their use
AU2015265696B2 (en) * 2014-05-28 2018-01-18 Astrazeneca Ab Processes for the preparation of AZD5363 and novel intermediate used therein
GB201414730D0 (en) 2014-08-19 2014-10-01 Tpp Global Dev Ltd Pharmaceutical compound
US20170275302A1 (en) * 2014-10-14 2017-09-28 Alexander Pasternak Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2016071293A2 (en) * 2014-11-03 2016-05-12 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
GB201511790D0 (en) 2015-07-06 2015-08-19 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound

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