JP6538725B2 - Azd5363の製造方法およびそれに用いられる新規中間体 - Google Patents
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Description
本発明は、また、AZD5363の改良された製造用の上述の化学的方法の一部として用いられている中間体化合物に関する。
AZD5363に言及し、その数種の製造方法を39-42頁に紹介する。公開されたAZD5363の製造方法は、比較的少量の製造には満足のいくものであった。しかしながら、WO2009/047563の出願後にAZD5363の臨床試験が開始されており、このような状況において、AZD5363を増量することが必要である。我々の経験では、既存のAZD5363の製造方法における問題点は、大規模な使用にはあまり適していない低い反応収量、不純物の形成および精製ステップの必要性、環境および/または安全性および/またはコストおよび/または利便性の観点から不利な化学試薬および溶媒の使用、合成全体にかかる比較的長い処理時間、単離されたAZD5363のグラム当りの比較的多量の化学廃棄物、生成されたAZD5363のグラム当りの比較的大きいコスト、および最終AZD5363生成物における不純物レベルがヒト対象における使用のために許容可能なレベルに確実に維持されることを保証するという課題を包含する。したがって、AZD5363の製造のための代替経路および/または改良された加工方法が必要である。以下に記載されるように、上述の必要性/問題の1つ以上が、本発明の態様によって克服されている。
(a)塩基の存在下、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン:
(b)AZD5363を単離するか、または塩としてAZD5363を単離すること;
を含む、AZD5363、またはAZD5363の塩の製造方法を提供する。
(a)塩基の存在下、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを、(S)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オールと反応させること;および
(b)AZD5363を単離するか、または塩としてAZD5363を単離すること;
を含む、AZD5363、またはAZD5363の塩の製造方法を提供する。
(a)塩基および溶媒の存在下、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン:
(b)AZD5363を単離するか、または塩としてAZD5363を単離すること;
を含む、AZD5363、またはAZD5363の塩の製造方法を提供する。
(a)塩基および溶媒の存在下、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンまたはその塩を、(S)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オールまたはその塩と反応させること;および
(b)AZD5363を単離するか、または塩としてAZD5363を単離すること;
[ここで、塩基は、1種以上の無機塩基であり、溶媒は、水と1種以上の有機溶媒の混合物であり、水は、全溶媒の5%〜50% v/vを構成する]
を含む、AZD5363の製造方法を提供する。
(a)塩基および溶媒の存在下、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンまたはその塩を、(S)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オールまたはその塩と反応させること;および
(b)AZD5363を単離するか、または塩としてAZD5363を単離すること;
[ここで、塩基は、1種以上の無機塩基であり、溶媒は、水と1種以上の有機溶媒の混合物であり、水は、全溶媒の10%〜20% v/vを構成する]
を含む、AZD5363、またはAZD5363の塩の製造方法を提供する。
(a)4-(アルキルオキシカルボニルアミノ)-1-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸またはその塩である化合物を、環化剤と反応させて、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを得ること;
(b)任意に、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを単離すること;
(c)塩基の存在下、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを、(S)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オールまたはその塩と反応させること;および
(d)AZD5363を単離するか、または塩としてAZD5363を単離すること;
を含む、AZD5363、またはAZD5363の塩の製造方法を提供する。
(a)4-(アルキルオキシカルボニルアミノ)-1-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸またはその塩である化合物を、環化剤と反応させて、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを得ること;
(b)塩基の存在下、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを、(S)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オールまたはその塩と反応させること;次いで、
(c)AZD5363を単離するか、または塩としてAZD5363を単離すること;
を含む、AZD5363、またはAZD5363の塩の製造方法を提供する。
(a)第1溶媒の存在下、4-(アルキルオキシカルボニルアミノ)-1-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸またはその塩である化合物を、環化剤と反応させて、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを得ること;
(b)任意に、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを単離すること;
(c)塩基および第2溶媒の存在下、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを、(S)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オールまたはその塩と反応させること;および
(d)AZD5363を単離するか、または塩としてAZD5363を単離すること;
を含む、AZD5363、またはAZD5363の塩の製造方法を提供する。
(a)第1溶媒の存在下、4-(アルキルオキシカルボニルアミノ)-1-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸またはその塩である化合物を、環化剤と反応させて、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを得ること;
(b)任意に、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを単離すること;
(c)塩基および第2溶媒の存在下、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを、(S)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オールまたはその塩と反応させること;および
(d)AZD5363を単離するか、または塩としてAZD5363を単離すること;
[ここで、塩基は、1種以上の無機塩基であり、第2溶媒は、水と1種以上の有機溶媒の混合物であり、水は、全溶媒の5%〜50% v/vを構成する]
を含む、AZD5363、またはAZD5363の塩の製造方法を提供する。
(a)第1溶媒の存在下、4-(t-ブチルオキシカルボニルアミノ)-1-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸またはその塩である化合物を、環化剤と反応させて、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを得ること;
(b)任意に、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを単離すること;
(c)塩基および第2溶媒の存在下、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを、(S)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オールまたはその塩と反応させること;および
(d)AZD5363を単離するか、または塩としてAZD5363を単離すること;
[ここで、塩基は、1種以上の無機塩基であり、第2溶媒は、水と1種以上の有機溶媒の混合物であり、水は、全溶媒の10%〜20% v/vを構成する]
を含む、AZD5363、またはAZD5363の塩の製造方法を提供する。
(a)第1溶媒の存在下、4-(t-ブチルオキシカルボニルアミノ)-1-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸である化合物を、環化剤と反応させて、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを得ること(ここで、環化剤は、無水トリフルオロ酢酸であり、第1溶媒は、アセトニトリルである);
(b)任意に、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを単離すること;次いで
(c)塩基および第2溶媒の存在下、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを、(S)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オールと反応させること;および
(d)AZD5363を単離するか、または塩としてAZD5363を単離すること;
[ここで、塩基は、重炭酸カリウムであり、第2溶媒は、水とアセトニトリルの混合物であり、水は、全溶媒の10%〜20% v/vを構成する]
を含む、AZD5363、またはAZD5363の塩の製造方法を提供する。
本発明を、以下の例示的な実施例を参照してさらに説明する
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
PDA フォトダイオードアレイ検出器
ACN アセトニトリル
DMSO ジメチルスルホキシド
TFA トリフルオロ酢酸
化学名は、ACD labs バージョン12.0からのソフトウェアによって作成された。
ステージ2:アセトニトリル、無水トリフルオロ酢酸、水、KHCO3、NaOH、イソプロパノール
ステージ3:エタノール
アトランチスT3カラム、および溶離液として水:ACN:TFAの混合物を用い、PDA検出器を備えたAgilent LCシステムにおいて、クロマトグラフィー分離を達成した。
アトランチスT3カラム、および溶離液として水:ACN:TFAの混合物を用い、PDA検出器を備えたAgilent LCシステムにおいて、クロマトグラフィー分離を達成した。
アトランチスT3カラム、および溶離液として水:ACN:TFAの混合物を用い、PDA検出器を備えたAgilent LCシステムにおいて、クロマトグラフィー分離を達成した。
アトランチスT3カラム、および溶離液として水:ACN:TFAの混合物を用い、PDA検出器を備えたAgilent LCシステムにおいて、クロマトグラフィー分離を達成した。
13 C NMR-(DMSO-d6):171.7、154.9、150.9、149.5、149.4、120.6、101.2、99.5、59.7、40.1、31.4。
混合物をろ過し、沈殿した固体を単離して、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオンのトリフルオロ酢酸塩(2)を固体で得た。単離収率80%、HPLC面積による純度=97%。
アトランチスT3カラム、および溶離液として水:ACN:TFAの混合物を用い、PDA検出器を備えたAgilent LCシステムにおいて、クロマトグラフィー分離を達成した。
13 C NMR-(DMSO-d6):172.6、159.1、158.8、158.5、158.1、153.6、150.6、147.3、145.6、123.4、120.6、117.7、114.7、111.8、120.6、102.0、60.4、42.3、32.5。
Claims (7)
- (a)塩基の存在下、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン:
(b)AZD5363を単離するか、または塩としてAZD5363を単離すること;
を含む、AZD5363、またはAZD5363の塩の製造方法。 - (a)4-(アルキルオキシカルボニルアミノ)-1-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸またはその塩である化合物を、環化剤と反応させて、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを得ること(ここで、該環化剤は、酸塩化物、酸無水物、ホスゲン等価物、カルボジイミドまたはハロトリアジンである);
(b)塩基の存在下、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを、(S)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オールまたはその塩と反応させること;次いで、
(c)AZD5363を単離するか、または塩としてAZD5363を単離すること;
を含む、AZD5363、またはAZD5363の塩の製造方法。 - 塩基が、1種以上の無機塩基である、請求項1または2に記載の方法。
- 塩基が、重炭酸カリウムである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンまたはその塩と、(S)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オールの反応が、溶媒の存在下で行われる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 溶媒が、アセトニトリルおよび水の混合物である、請求項5に記載の方法。
- 8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンまたはその塩。
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