WO2007099894A1 - 硫黄酸化物を用いる汎用的な脱保護法 - Google Patents

硫黄酸化物を用いる汎用的な脱保護法 Download PDF

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Hiroaki Kawasaki
Akio Fujii
Tadashi Moroshima
Masaru Mitsuda
Koichi Kinoshita
Yasuyoshi Ueda
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a general-purpose deprotection method and a method for producing a compound having various heteroatoms by deprotection.
  • Various deprotected derivatives can be important intermediates in the manufacture of pharmaceuticals, agricultural chemicals, and chemical products.
  • R 3 is an optionally substituted alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an optionally substituted aryl group having 6 to 14 carbon atoms, an optionally substituted V arylalkyl group having 7 to 15 carbon atoms, Substituted with 1 to 18 carbon atoms !, may be! /, Alkyloxycarbonyl group, optionally substituted aralkyloxycarbonyl group with 7 to 20 carbon atoms, 6 to 20 carbon atoms Optionally substituted aryloxycarbol group, optionally substituted acyl group having 1 to 20 carbon atoms, optionally substituted alkyl group having 2 to 20 carbon atoms, Boxyl group, hydrogen or general formula (7);
  • R 9 and R 1Q may be the same or different, hydrogen, an optionally substituted alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, and an optionally substituted aryl group having 6 to 14 carbon atoms] Group, optionally substituted aralkyl group having 7 to 15 carbon atoms, optionally substituted V having 1 to 18 carbon atoms, alkyloxycarbol group, substituted having 7 to 20 carbon atoms !, May be! /, Aralkylcarboxyl group, substituted with 6-20 carbon atoms !, may! /, Aryloxycarbonyl group, optionally substituted with 1-20 carbon atoms Represents an acyl group].
  • R 4 may be substituted with 1 to 12 carbon atoms !, may be !, an alkyl group, may be substituted with 6 to 14 carbon atoms, may be an aryl group, or may be substituted with 7 to 15 carbon atoms.
  • R 6 is an optionally substituted alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, may be substituted with 6 to 14 carbon atoms, may be an aryl group, or may be substituted with 7 to 15 carbon atoms! Represents an alkalkyl group and an optionally substituted alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms.
  • R 7 and R 8 may be the same or different hydrogen, optionally substituted alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, optionally substituted aryl group having 6 to 14 carbon atoms, carbon number 7 to 15 optionally substituted aralkyl group, optionally substituted with 1 to 18 carbon atoms, V, alkyloxycarbon group, substituted with 7 to 20 carbon atoms! /, An aralkyl carboxy group, substituted with 6 to 20 carbon atoms !, may! /, An aryl carbonate group, an optionally substituted acyl group with 1 to 20 carbon atoms . ] Is shown.
  • R 5 is an optionally substituted alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an optionally substituted aryl group having 6 to 14 carbon atoms, an optionally substituted aralkyl group having 7 to 15 carbon atoms, carbon An optionally substituted alkyloxycarbon group having 1 to 18 carbon atoms, a 7 to 20 carbon atom substituted! /, May! /, An aralkyloxycarbon group, carbon number 6-20 substituted! Represents an arylcarbonyl group, 1-20 carbon atoms substituted, may! /, An acyl group or hydrogen.
  • R 5 may be combined with R 4 to form a ring.
  • the general formula (2a) [0009] [Chemical Formula 8] is obtained by deprotecting the amine derivative protected with an acyl group or a phthaloyl group
  • Patent Document 1 (where R 3 with respect to the preparation of Amin derivative represented by the same) in the conventional, i) under strongly acidic conditions, a method of heating at high temperature (Non-Patent Document 1, Patent Document 1)
  • Non-patent Document 2 Method of heating at high temperature under strongly basic conditions
  • Non-patent Document 3 Method using hydrazine
  • Non-Patent Document 5 A method using alkylamines (Non-Patent Document 5) is known.
  • Patent Document 1 EP304087
  • Patent Document 2 JP 2004-256440 A
  • Non-Patent Document 1 Org. Chem., 1979, 44, p. 654
  • Non-Patent Document 2 Chem. Lett., 1985, p. 1715
  • Non-Patent Document 3 Org. Chem., 1978, 43, p. 3711
  • Non-Patent Document 4 Tetrahedoron, 1988, 44, p. 5375
  • Non-Patent Document 5 Synthesis, 1989, p. 384
  • the production method i) requires special equipment because it reacts at high temperatures under strongly acidic conditions. Furthermore, since a large excess of acid is used, complicated post-treatment is necessary, and there is a problem in industrial use.
  • the production method ii) requires special equipment because it reacts at a high temperature under strongly basic conditions, and further requires a complicated post-treatment because a large excess of base is used. There are problems with proper use.
  • the production method V) requires an excessive amount of expensive alkylamine, and it is necessary to remove the by-product acylamide after completion of the reaction, which is problematic for industrial use.
  • the present invention aims to efficiently produce an amine derivative important in the production of pharmaceuticals and the like from various protected amine derivatives by a versatile deprotection method. To do. Further, it relates to a method for deprotecting not only an amine derivative but also a compound having a protecting group at a hetero atom.
  • the present invention relates to the general formula (1)
  • the compound having a protecting group at a heteroatom can be deprotected by a simple method by the universally usable deprotection method of the present invention.
  • derivatives having heteroatoms important for production in various fields including the pharmaceutical field can be produced from compounds in which various heteroatoms are protected by a simple method.
  • the production method of the present invention comprises a general formula (1);
  • the method comprises preparing a deprotected compound represented by:
  • R 2 and R 3 may be the same or different. Each may be substituted with 1 to 12 carbon atoms, or may be substituted with an alkyl group or 6 to 14 carbon atoms! / , Aryl groups, or substituted with 7 to 15 carbon atoms !, may! /, Aralkyl groups, optionally substituted alkyloxycarbon groups with 1 to 18 carbon atoms, 7 to 7 carbon atoms 20 substituted !, may!
  • Aralkyloxycarbonyl group, 6 to 20 carbon atoms may be substituted, aryloxycarbol group, 1 to carbon atoms 20 substituted !, an optionally substituted acyl group, an optionally substituted alkyl group having 2 to 20 carbon atoms, a carboxyl group, hydrogen, or the general formula (7);
  • R 9 and R 1Q may be the same or different, hydrogen, an optionally substituted alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an optionally substituted aryl group having 6 to 14 carbon atoms] Group, optionally substituted aralkyl group having 7 to 15 carbon atoms, optionally substituted V having 1 to 18 carbon atoms, alkyloxycarbol group, substituted having 7 to 20 carbon atoms !, May be! /, Aralkylcarboxyl group, substituted with 6-20 carbon atoms !, may! /, Aryloxycarbonyl group, optionally substituted with 1-20 carbon atoms Represents an acyl group. ] Is shown.
  • examples of the substituent include alkyl groups, aryl groups, aralkyl groups, amino groups, nitro groups, sulfol groups, halogen atoms, hydroxyl groups, and alkoxyl groups, but are not limited thereto. Is not to be done.
  • examples of the optionally substituted alkyl group having 1 to 12 carbon atoms include, for example, a methyl group, an ethyl group, an npropyl group, an isopropyl group, an nbutyl group, an isopropyl group, sec Butyl group, tert butyl group, n pentyl group, isopentyl group, n-hexyl group, n-octyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cyclohexylhydroxymethyl group, dimethylacetal group, hydroxymethyl group, chloro A methyl group, 2-propionyl L proline group, etc. can be mentioned.
  • Examples of the optionally substituted aryl group having 6 to 14 carbon atoms include a phenyl group, a p-hydroxyphenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, a 4-methylphenol group, and a 3-methylphenyl- Group, 2-methylphenyl group, 4-ethylphenyl group, 3-ethylphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 4-nitrophenyl group, 4- Examples thereof include a phenolic group, a 4-chlorophenol group, a 4-bromophenyl group, and an ortho-carboxyl group.
  • Examples of the optionally substituted aralkyl group having 7 to 15 carbon atoms include a benzyl group , P-chlorobenzoyl group, 4 methylbenzyl group, 3 methylbenzyl group, 2 methylbenzyl group, 4-methoxybenzyl group, 3-methoxybenzyl group, 2-methoxybenzyl group, 1-phenylethyl group, 2 Examples thereof include a phenyl group, a 11- (4-methylphenyl) ethyl group, a 11- (4-methoxyphenyl) ethyl group, a 3-phenylpropyl group, and a 2-phenylpropyl group.
  • the optionally substituted alkyloxycarbol group having 1 to 18 carbon atoms includes, for example, a methoxycarbol group, an ethoxycarboro group, a propyloxycarboro group, and isopropyl.
  • Examples of the optionally substituted aralkyloxycarbol group having 7 to 20 carbon atoms include benzyloxycarbol group, 1-phenyloxycarboxyl group, 2—Feryloxycarbonyl group, 1-Ferpropyloxycarboxyl group, 2—Fererpropyloxycarbol group, 3—Ferlepropyloxycarboxyl group And the like.
  • the optionally substituted aryloxycarbol group having 6 to 20 carbon atoms includes, for example, a phenylcarboxyl group, a 1 naphthyloxycarbol group, and a 2-naphthyloxycarboxyl- And p-phenylphenyl group, and p-phenylphenylcarbonyl group.
  • the optionally substituted acyl group having 1 to 20 carbon atoms includes, for example, an acetyl group, an ethyl carbonate group, a propyl carbon group, an isopropyl carbon group, a butyl carbon group, and isobutyl.
  • Examples include carbol, sec butylcarbol, pivaloyl, pentylcarbol, isopentylcarbol, benzoyl, o methylbenzoyl, 4 methylphenol penzyl, 4-methoxybenzoyl, etc. be able to.
  • Substituted having 2 to 20 carbon atoms ! may be !, examples of the alkenyl group include a bur group, A probe group, a 2-methyl probe group, a butyr group and the like can be mentioned.
  • R 2 and R 3 may be the same or different, and may be joined together to form a ring.
  • R 2 and R 3 are preferably methyl group, ethyl group, isopropyl group, tert butyl group, n-octyl group, hydroxymethyl group, chloromethyl group, phenyl group, phydroxyphenyl group, benzyl group, p-chlorobenzyl group, naphthyl group, bur group, carboxyl group, 2-propio-Lu L-proline group, carboxamide group, N, N dimethylcarboxamide group, cyclohexylhydroxymethyl group, dimethylacetal group, Examples thereof include, but are not limited to, a acetyl group and the like.
  • any one of R ⁇ R 2 and R 3 is a hydrogen atom, a carboxyl group or a acetyl group.
  • R 1 , R 2 and R 3 R 1 is an alkyl group, an aryl group or an aralkyl group, R 2 is a carboxyl group, and R 3 is a hydrogen atom.
  • R 4 is an optionally substituted alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an optionally substituted aryl group having 6 to 14 carbon atoms, Substituted with 7 to 15 carbon atoms !, may be !, aralkyl groups, substituted with 2-20 carbon atoms !, may be! Alkenyl groups, hydrogen, general formula (5);
  • R 6 is an optionally substituted alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, may be substituted with 6 to 14 carbon atoms, may be an aryl group, or may be substituted with 7 to 15 carbon atoms! Represents an alkalkyl group and an optionally substituted alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms.
  • R ′ and R 8 may be the same or different, hydrogen, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms which may be substituted, or an aryl group having 6 to 14 carbon atoms which may be substituted] Group, carbon number 7 to 15 optionally substituted aralkyl group, optionally substituted with 1 to 18 carbon atoms, V, alkyloxycarbon group, substituted with 7 to 20 carbon atoms! /, An aralkyl carboxy group, substituted with 6 to 20 carbon atoms !, may! /, An aryl carbonate group, an optionally substituted acyl group with 1 to 20 carbon atoms .
  • R 4 is A ring may be formed with respect to R 2 or R 3 .
  • R 4 is an ortho force group and a ring is formed with respect to X.
  • X represents an optionally substituted heteroatom.
  • the optionally substituted hetero atom include an optionally substituted nitrogen atom, sulfur atom, and oxygen atom.
  • the optionally substituted nitrogen atom is represented by —X— in the general formula (3);
  • R 5 an optionally substituted alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an optionally substituted aryl group having 6 to 14 carbon atoms, a substituted 7 to 15 carbon atom, Aralkyl group, substituted with 1 to 18 carbon atoms !, may! /, Alkoxycarbonyl group, substituted with 7-20 carbon atoms !, may! /, Aralkyloxycarbonyl A group, an optionally substituted aryloxycarbol group having 6 to 20 carbon atoms, an optionally substituted acyl group having 1 to 20 carbon atoms, or hydrogen; As mentioned above, R 5 can be joined with R 4 to form a ring.
  • X is preferably a nitrogen atom or a sulfur atom which may be substituted, and more preferably a nitrogen atom which may be substituted. That is, as the compound (1), the general formula (la);
  • a compound represented by (R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 is preferable. Especially preferably
  • Compound (1) has the general formula (4);
  • the sulfur oxide used in this step is not particularly limited.
  • sodium bisulfite Na 2 S 2 O 3
  • sodium bisulfite NaHSO 2
  • sodium sulfite Na 2 S
  • sulfur oxides are prepared in the system using sulfur dioxide, thionyl chloride, etc. May be. More preferred are sodium bisulfite, sodium bisulfite, sodium sulfite, potassium bisulfite, potassium bisulfite, potassium sulfite, lithium bisulfite, lithium hydrogen sulfite, lithium sulfite, and particularly preferred are sodium bisulfite, aqueous bisulfite. Sodium or sodium sulfite.
  • the amount of sulfur oxide used is not particularly limited, but is usually 0.01 to 20 equivalents to the compound represented by the general formula (1), preferably 0.1 to 10 equivalents. More preferably 0.5 to 5 equivalents.
  • the reaction solvent used in this step is water, an organic solvent, or a mixed solvent of water and an organic solvent.
  • the organic solvent is not particularly limited.
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol, butanol, isopropanol, ethylene glycol, and methoxy alcohol
  • hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, n-hexane, and cyclohexane.
  • Solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, methyl t-butyl ether, dimethoxyethane, and ethylene glycol dimethyl ether; ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate; acetone, methyl ethyl ketone Ketone solvents such as: Halogen solvents such as methylene chloride, chloroform, 1,1,1-trichloroethane; Nitrogen-containing solvents such as acetonitrile and acetylamide; Dimethylformamide, dimethylsulfoxide, dimethylacetamide, N-methyl pyro Don, aprotic polar solvents, etc., can be cited such as Kisamechiru triamide.
  • ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, methyl t-butyl ether, dimethoxyethane, and
  • water or a mixed solvent such as water and dimethylformamide, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone (NMP) or dimethylamide, and particularly preferred is water.
  • the reaction temperature is preferably 20 ° C to 160 ° C, more preferably 20 ° C to 140 ° C. Especially preferably, it is 40-110 degreeC.
  • the pH of the reaction solution is not particularly limited, and the reaction may be performed with or without adjusting the pH of the reaction solution. Or it is not necessary to react under strongly basic conditions. Therefore, this method can be applied even to compounds that are unstable under strong acidic or basic conditions.
  • the pH of the reaction solution is preferably 1 to 14, more preferably 2 to 10, and particularly preferably 3 to 7.
  • the reaction procedure is not particularly limited. For example, when a sulfur oxide is added to the solution of the general formula (1) and heated and stirred for several hours, the reaction is completed. Further, a solution of the general formula (1) may be added to the sulfur oxide, or a solvent may be added to the general formula (1) and the sulfur oxide and heated and stirred for several hours.
  • the resulting reaction solution may be used as it is for the reaction step of the compound synthesized from the derivative of the present invention, but a general post-treatment is performed to remove the product from the reaction solution. May be separated.
  • a general post-treatment is performed to remove the product from the reaction solution. May be separated.
  • the pH of the reaction solution is adjusted as necessary, and an extraction operation is performed using a general extraction solvent such as ethyl acetate, jetyl ether, methylene chloride, toluene, hexane and the like.
  • a general extraction solvent such as ethyl acetate, jetyl ether, methylene chloride, toluene, hexane and the like.
  • the reaction solvent may be distilled off by an operation such as heating under reduced pressure, and then the same operation may be performed. If necessary, after adding water, the reaction solvent may be distilled off.
  • the pH of the reaction solution may be adjusted at a desired temperature, and the precipitated crystals may be filtered. This method is particularly preferable because a high-quality product can be obtained only by a simple filtration operation.
  • the target product obtained in this manner is almost pure, it may be further refined by a general technique such as crystallization purification, fractional distillation, column chromatography, etc.
  • the obtained object may be dried using a dryer or the like.
  • the solvent used for crystallization varies depending on the compound and is not particularly limited.
  • Examples include ether, acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, acetone, dimethyl s
  • Phthalimidoacetaldehyde dimethylacetal 0.40 g (l. 7 mmol) dissolved in 5 ml water
  • 1.7 ml of IN sodium hydroxide and 0.97 g (5. Immol) of sodium bisulfite were added and heated at 100 ° C. for 24 hours.
  • a 30 wt% aqueous sodium hydroxide solution was added, the pH of the reaction solution was adjusted to 10 to L1, and extraction was performed by adding 20 ml of ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with water and concentrated under reduced pressure to obtain 0.054 g of aminoacetaldehyde dimethyl acetal (yield 30%).
  • N— (D-a-methyl- ⁇ -acetylthiopropiol) L To a solution of 10 g (39 mmol) of proline in 100 ml of water, 0.73 g (3.9 mmol) of sodium bisulfite was added, and 50 ° Heated at C for 16 hours. After the reaction solution was cooled to room temperature, HPLC analysis was performed. The target compound N- (D-a-methyl- ⁇ -mercaptopropiool) -L-proline was obtained at a yield of 90%.

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Abstract

本願は、各種保護アミン誘導体に対して、汎用的に使用可能な脱保護法による、工業的に有用なアミン誘導体の安全かつ効率的製造方法を提供する。また、ヘテロ原子に保護基を有する化合物に対しても適用可能な脱保護法を提供することを課題とする。この課題は、ヘテロ原子に保護基を有する化合物（保護アミン誘導体を含む）に対して、溶媒中硫黄酸化物を作用させることにより、保護基を脱保護することにより解決される。本願発明にかかる方法は、従来法に比べて強酸や強塩基を必要とせず、簡便であり、かつ、煩雑な後処理も必要としない。                                                                               

Description

硫黄酸化物を用いる汎用的な脱保護法
技術分野
[0001] 本発明は、汎用的に使用可能な脱保護法、及び脱保護による各種へテロ原子を有 する化合物の製造法に関するものである。各種脱保護された誘導体は、医薬品、農 薬、化成品等の製造上重要な中間体となりうる。
背景技術
[0002] 一般式（la) ;
[0003] [化 5]
Figure imgf000002_0001
[0004] (式中、
Figure imgf000002_0002
R3は炭素数 1から 12の置換されていても良いアルキル基、炭素数 6 力 14の置換されていても良いァリール基、炭素数 7から 15の置換されていても良 Vヽァラルキル基、炭素数 1〜18の置換されて!、てもよ!/、アルキルォキシカルボ-ル 基、炭素数 7〜20の置換されていてもよいァラルキルォキシカルボニル基、炭素数 6 〜20の置換されていてもよいァリールォキシカルボ-ル基、炭素数 1〜20の置換さ れていてもよいァシル基、炭素数 2〜20の置換されていても良いァルケ-ル基、カル ボキシル基、水素または一般式（7)；
[0005] [化 6]
Figure imgf000003_0001
[0006] [式中 R9及び R1Qは同じでも異なっていてもよぐ水素、炭素数 1から 12の置換されて いても良いアルキル基、炭素数 6から 14の置換されていても良いァリール基、炭素数 7から 15の置換されていても良いァラルキル基、炭素数 1〜18の置換されていてもよ V、アルキルォキシカルボ-ル基、炭素数 7〜20の置換されて!、てもよ!/、ァラルキル ォキシカルボ-ル基、炭素数 6〜20の置換されて!、てもよ!/、ァリールォキシカルボ- ル基、炭素数 1〜20の置換されていてもよいァシル基を表す]をあらわす。 R4は炭素 数 1から 12の置換されて!、ても良!、アルキル基、炭素数 6から 14の置換されて!、ても 良いァリール基、炭素数 7から 15の置換されていても良いァラルキル基、炭素数 2〜 20の置換されていても良いァルケ-ル基、水素、一般式（5)；
— O - R6 (5)
[式中 R6は炭素数 1から 12の置換されていても良いアルキル基、炭素数 6から 14の 置換されて 、ても良 、ァリール基、炭素数 7から 15の置換されて!、ても良!、ァラルキ ル基、炭素数 2〜20の置換されていても良いァルケ-ル基を表す。 ]または一般式（ 6) ;
[0007] [化 7]
Figure imgf000003_0002
[式中 R7及び R8は同じでも異なっていてもよぐ水素、炭素数 1から 12の置換されて いても良いアルキル基、炭素数 6から 14の置換されていても良いァリール基、炭素数 7から 15の置換されていても良いァラルキル基、炭素数 1〜18の置換されていてもよ V、アルキルォキシカルボ-ル基、炭素数 7〜20の置換されて!、てもよ!/、ァラルキル ォキシカルボ-ル基、炭素数 6〜20の置換されて!、てもよ!/、ァリールォキシカルボ- ル基、炭素数 1〜20の置換されていてもよいァシル基を表す。 ]をあらわす。 R5は、 炭素数 1から 12の置換されていてもよいアルキル基、炭素数 6から 14の置換されて いてもよいァリール基、炭素数 7から 15の置換されていてもよいァラルキル基、炭素 数 1〜18の置換されていてもよいアルキルォキシカルボ-ル基、炭素数 7〜20の置 換されて!/、てもよ!/、ァラルキルォキシカルボ-ル基、炭素数 6〜20の置換されて!、て もよ 、ァリールォキシカルボ-ル基、炭素数 1〜20の置換されて!、てもよ!/、ァシル基 又は水素をあらわす。 R5は R4と一緒になつて環を形成していてもよい。）で表されるァ シル基、又はフタロイル基等で保護されたァミン誘導体の脱保護による、一般式 (2a) [0009] [化 8]
Figure imgf000004_0001
[0010] (式中、
Figure imgf000004_0002
R3は前記に同じ)で表されるァミン誘導体の製造法に関して、従来、 i)強酸性条件下、高温で加熱する方法 (非特許文献 1、特許文献 1)
ii)強塩基性条件下、高温で加熱する方法 (非特許文献 2)
iii)ヒドラジンを使用する方法 (非特許文献 3、特許文献 2)
iv)酵素を使用する方法 (非特許文献 4)
V)アルキルアミン類を使用する方法 (非特許文献 5)が知られて 、る。
特許文献 1 :EP304087
特許文献 2：特開 2004 - 256440
非特許文献 1 : Org. Chem. , 1979, 44, p. 654
非特許文献 2 : Chem. Lett. , 1985, p. 1715 非特許文献 3 : Org. Chem. , 1978, 43, p. 3711
非特許文献 4:Tetrahedoron, 1988, 44, p. 5375
非特許文献 5 : Synthesis, 1989, p. 384
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0011] しかし、 i)の製造法では、強酸性条件下、高温で反応する為、特殊な設備が必要 である。さらに大過剰の酸を使用する為、煩雑な後処理が必要であり、工業的な利用 に問題がある。
[0012] ii)の製造法では、強塩基性条件下、高温で反応する為、特殊な設備が必要であり 、さらに大過剰の塩基を使用する為、煩雑な後処理が必要であり工業的な利用に問 題がある。
[0013] iii)の製造法では、有毒かつ爆発性があり、取り扱い容易でないヒドラジンを使用す る必要があり、工業的な利用に問題がある。
[0014] iv)の製造法では、使用できる化合物が限定され、汎用的に使用可能ではなく工業 的な禾 IJ用に問題がある。
[0015] V)の製造法では、高価なアルキルァミンが過剰に必要であり、反応終了後、副生成 するァシルアミド類を除去する必要があり工業的な利用に問題がある。
課題を解決するための手段
[0016] 本発明は、上記現状に鑑み、汎用的に使用可能な脱保護法により、各種保護アミ ン誘導体から医薬品等の製造上重要なァミン誘導体を、効率的に製造することを目 的とするものである。さらにァミン誘導体のみならず、ヘテロ原子に保護基を有する化 合物を脱保護する方法に関するものである。
[0017] すなわち本発明は、一般式（1)
[0018] [化 9]
Figure imgf000006_0001
[0019] (式中、
Figure imgf000006_0002
R4は前記に同じである。 Xは置換されていても良いヘテロ原子を あらわす。）であらわされる誘導体に、硫黄酸化物を、溶媒中作用させることを特徴と する、一般式 (2) ;
[0020] [化 10]
Figure imgf000006_0003
[0021] (式中、
Figure imgf000006_0004
R3及び Xは前記に同じ。）で表される誘導体の製造方法に関する。
発明の効果
[0022] 本発明の汎用的に使用可能な脱保護法により、ヘテロ原子に保護基を有する化合 物を簡便な方法で脱保護することができる。また、各種へテロ原子が保護された化合 物から、医薬分野をはじめ多方面において製造上重要なヘテロ原子を有する誘導 体を簡便な方法で製造することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0023] 以下、本発明を詳述する。
[0024] 本発明の製造方法は、一般式（1)；
[0025] [化 11]
Figure imgf000007_0001
[0026] で表されるヘテロ原子が保護されたィ匕合物に、硫黄酸化物を溶媒中作用させ、一般 式 (2) ;
[0027] [化 12]
Figure imgf000007_0002
[0028] で表される脱保護されたィ匕合物を調製することからなる。
[0029] 上記一般式（1)および（2)において、
Figure imgf000007_0003
R2及び R3は同じでも異なっていてもよぐ それぞれ炭素数 1から 12の置換されて 、てもよ 、アルキル基、炭素数 6から 14の置 換されて!/、てもよ!/、ァリール基、又は炭素数 7から 15の置換されて!、てもよ!/、ァラル キル基、炭素数 1〜18の置換されていてもよいアルキルォキシカルボ-ル基、炭素 数 7〜20の置換されて!、てもよ!/、ァラルキルォキシカルボ-ル基、炭素数 6〜20の 置換されて 、てもよ 、ァリールォキシカルボ-ル基、炭素数 1〜20の置換されて!、て もよいァシル基、炭素数 2〜20の置換されていても良いァルケ-ル基、カルボキシル 基、水素、または一般式 (7) ;
[0030] [化 13] 9
Figure imgf000008_0001
[0031] [式中 R9及び R1Qは同じでも異なっていてもよぐ水素、炭素数 1から 12の置換されて いても良いアルキル基、炭素数 6から 14の置換されていても良いァリール基、炭素数 7から 15の置換されていても良いァラルキル基、炭素数 1〜18の置換されていてもよ V、アルキルォキシカルボ-ル基、炭素数 7〜20の置換されて!、てもよ!/、ァラルキル ォキシカルボ-ル基、炭素数 6〜20の置換されて!、てもよ!/、ァリールォキシカルボ- ル基、炭素数 1〜20の置換されていてもよいァシル基を表す。 ]をあらわす。
[0032] 本明細書において、置換基としては、アルキル基、ァリール基、ァラルキル基、アミ ノ基、ニトロ基、スルホ-ル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシル基などが あげられるがこれらに限定されるものではない。
[0033] 本明細書において、炭素数 1〜12の置換されていても良いアルキル基としては、例 えば、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基、イソプチ ル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、 n ペンチル基、イソペンチル基、 n—へキ シル基、 n—ォクチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへキシルヒドロ キシメチル基、ジメチルァセタール基、ヒドロキシメチル基、クロロメチル基、 2—プロピ ォニル L プロリン基などを挙げることができる。
[0034] 炭素数 6〜14の置換されていても良いァリール基としては、例えば、フエ-ル基、 p ーヒドロキシフエ-ル基、 1 ナフチル基、 2 ナフチル基、 4 メチルフエ-ル基、 3 ーメチルフヱ-ル基、 2—メチルフヱ-ル基、 4ーェチルフヱ-ル基、 3 ェチルフエ -ル基、 4ーメトキシフエ-ル基、 3—メトキシフエ-ル基、 2—メトキシフエ-ル基、 4 ニトロフエ-ル基、 4—フエ-ルフエ-ル基、 4—クロ口フエ-ル基、 4—ブロモフエ-ル 基、オルトカルボ-ルフエ-ル基、などを挙げることができる。
[0035] 炭素数 7〜 15の置換されていても良いァラルキル基としては、例えば、ベンジル基 、 p—クロ口べンジル基、 4 メチルベンジル基、 3 メチルベンジル基、 2 メチルベ ンジル基、 4ーメトキシベンジル基、 3—メトキシベンジル基、 2—メトキシベンジル基、 1一フエ-ルェチル基、 2 フエ-ルェチル基、 1一（4一メチルフエ-ル）ェチル基、 1一（4ーメトキシフエ-ル）ェチル基、 3 フエ-ルプロピル基、 2 フエ-ルプロピル 基等を挙げることができる。
[0036] 炭素数 1〜18の置換されていてもよいアルキルォキシカルボ-ル基としては、例え ば、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、プロピルォキシカルボ-ル基、イソ プロピルォキシカルボ-ル基、ブチルカルボ-ル基、 sec ブチルカルボ-ル基、ィ ソブチルカルボ-ル基、 tert ブチルォキシカルボ-ル基、ペンチルォキシカルボ- ル基、イソペンチルォキシカルボ-ル基、 sec-ペンチルォキシカルボ-ル基、 tert— ペンチルォキシカルボ-ル基、ネオペンチルォキシカルボ-ル基などを挙げることが できる。
[0037] 炭素数 7〜20の置換されていても良いァラルキルォキシカルボ-ル基としては、例 えば、ベンジルォキシカルボ-ル基、 1 フエ-ルェチルォキシカルボ-ル基、 2—フ ェ-ルェチルォキシカルボ-ル基、 1 フエ-ルプロピルォキシカルボ-ル基、 2—フ ェ-ルプロピルォキシカルボ-ル基、 3—フエ-ルプロピルォキシカルボ-ル基など を挙げることができる。
[0038] 炭素数 6〜20の置換されていても良いァリールォキシカルボ-ル基としては、例え ば、フエ-ルォキシカルボ-ル基、 1 ナフチルォキシカルボ-ル基、 2—ナフチル ォキシカルボ-ル基、 p メチルフエ-ルォキシカルボ-ル基、 p クロ口フエニルォ キシカルボニル基などを挙げることができる。
[0039] 炭素数 1〜20の置換されていても良いァシル基としては、例えば、ァセチル基、ェ チルカルボ-ル基、プロピルカルボ-ル基、イソプロピルカルボ-ル基、ブチルカル ボ-ル基、イソブチルカルボ-ル基、 sec ブチルカルボ-ル基、ピバロイル基、ペン チルカルボ-ル基、イソペンチルカルボ-ル基、ベンゾィル基、 o メチルベンゾィル 基、 4 メチルフエ-ルペンゾィル基、 4ーメトキシベンゾィル基などを挙げることがで きる。
[0040] 炭素数 2〜20の置換されて!、ても良!、ァルケ-ル基としては、例えば、ビュル基、 プロべ-ル基、 2—メチルプロべ-ル基、ブテュル基などが挙げられる。
[0041] また、 2及び R3は同じでも異なっていてもよぐまた、一緒になつて環を形成し てもよ
Figure imgf000010_0001
R2及び R3として好ましくは、メチル基、ェチル基、イソプロピル基、 tert ブチル基、 n—ォクチル基、ヒドロキシメチル基、クロロメチル基、フエ-ル基、 p ヒ ドロキシフエ-ル基、ベンジル基、 p—クロ口べンジル基、ナフチル基、ビュル基、カル ボキシル基、 2—プロピオ-ルー L—プロリン基、カルボアミド基、 N, N ジメチルカ ルボアミド基、シクロへキシルヒドロキシメチル基、ジメチルァセタール基、ァセチル基 等を挙げることが出来るが、これらに限定されるものではない。さらに好ましくは R^ R2 及び R3のうちいずれか 1つが水素原子、カルボキシル基またはァセチル基である。 R1 、 R2及び R3の特に好ましい組み合わせとしては R1がアルキル基、ァリール基またはァ ラルキル基であり、 R2がカルボキシル基であり、 R3が水素原子である。
[0042] また、上記一般式（1)および（2)において、 R4は炭素数 1から 12の置換されていて も良いアルキル基、炭素数 6から 14の置換されていても良いァリール基、炭素数 7か ら 15の置換されて!、ても良!、ァラルキル基、炭素数 2〜20の置換されて!、ても良!ヽ アルケニル基、水素、一般式 (5)；
— O - R6 (5)
[式中 R6は炭素数 1から 12の置換されていても良いアルキル基、炭素数 6から 14の 置換されて 、ても良 、ァリール基、炭素数 7から 15の置換されて!、ても良!、ァラルキ ル基、炭素数 2〜20の置換されていても良いァルケ-ル基を表す。 ]または一般式（ 6) ;
[0043] [化 14]
Figure imgf000010_0002
[0044] [式中 R'及び R8は同じでも異なっていてもよぐ水素、炭素数 1から 12の置換されて いても良いアルキル基、炭素数 6から 14の置換されていても良いァリール基、炭素数 7から 15の置換されていても良いァラルキル基、炭素数 1〜18の置換されていてもよ V、アルキルォキシカルボ-ル基、炭素数 7〜20の置換されて!、てもよ!/、ァラルキル ォキシカルボ-ル基、炭素数 6〜20の置換されて!、てもよ!/、ァリールォキシカルボ- ル基、炭素数 1〜20の置換されていてもよいァシル基を表す。 ]をあらわす。また、 R4 は
Figure imgf000011_0001
R2または R3に対して環を形成してもよい。好ましくはメチル基、ェチル基、ィ ソプロピル基、 tert ブチル基、 n—ォクチル基、クロロメチル基、フエ-ル基、 p ヒ ドロキシフエ-ル基、ベンジル基、 p—クロ口べンジル基、ナフチル基、ビュル基、オル トカルボ-ルフエ-ル基、水素、メチルォキシ基、 tert ブチルォキシ基、アミノ基等 を挙げることが出来る力 これらに限定されるものではない。好ましくは R4がオルト力 ルポ-ルフ エル基で、 Xに対して環を形成する場合である。
[0045] 上記一般式（1)および（2)において、 Xは置換されていても良いヘテロ原子を表わ す。置換されていても良いヘテロ原子としては、置換されていても良い窒素原子、硫 黄原子、酸素原子等を挙げられる。置換されていても良い窒素原子とは—X—として 一般式 (3) ;
NR5 - (3)
で表される化合物があげられる。 R5としては、炭素数 1から 12の置換されていてもよ いアルキル基、炭素数 6から 14の置換されていてもよいァリール基、炭素数 7から 15 の置換されて 、てもよ 、ァラルキル基、炭素数 1〜 18の置換されて!、てもよ!/、アルキ ルォキシカルボ-ル基、炭素数 7〜20の置換されて!、てもよ!/、ァラルキルォキシカル ボニル基、炭素数 6〜20の置換されていてもよいァリールォキシカルボ-ル基、炭素 数 1〜20の置換されていてもよいァシル基又は水素をあらわす。前述したように、 R5 は R4と一緒になつて環を形成して ヽてもよ 、。
[0046] Xとして好ましくは置換されていても良い窒素原子、硫黄原子であり、さらに好ましく は置換されていても良い窒素原子である。つまり、化合物（1)としては一般式（la)；
[0047] [化 15]
Figure imgf000012_0001
[0048] (R1, R2, R3, R4, R5は前記に同じ)で表される化合物が好ましい。とりわけ好ましくは
、化合物（1)が一般式 (4) ;
[0049] [化 16]
Figure imgf000012_0002
[0050] (R1, R2, R3は前記に同じ)で表される化合物である。
[0051] 本工程において、使用される硫黄酸化物としては特に限定されず、例えば、重亜硫 酸ナトリウム (Na S O )、亜硫酸水素ナトリウム (NaHSO )、亜硫酸ナトリウム (Na S
2 2 5 3 2
O )、重亜硫酸カリウム、亜硫酸水素カリウム、亜硫酸カリウム、重亜硫酸リチウム、亜
3
硫酸水素リチウム、亜硫酸リチウム、重亜硫酸カルシウム、亜硫酸カルシウム、亜硫 酸水素カルシウム、重亜硫酸マグネシウム、亜硫酸水素マグネシウム、亜硫酸マグネ シゥム、亜硫酸セシウム、亜硫酸水素セシウム、亜硫酸アンモ-ゥム、次亜硫酸ナトリ ゥム（Na S O )、チォ硫酸ナトリウム (Na S O )、過硫酸ナトリウム (Na S O )等を挙
2 2 4 2 2 3 2 2 8 げることが出来る。又二酸化硫黄、塩化チォニル等を用い系中で硫黄酸化物を調製 してもよい。より好ましくは重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウ ム、重亜硫酸カリウム、亜硫酸水素カリウム、亜硫酸カリウム、重亜硫酸リチウム、亜硫 酸水素リチウム、亜硫酸リチウムであり、特に好ましくは重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水 素ナトリウム、又は亜硫酸ナトリウムである。
[0052] 硫黄酸化物の使用量は、特に制限はないが、上記一般式（1)で表される化合物に 対して通常 0. 01〜20当量である力 好ましくは 0. 1〜10当量であり、より好ましくは 0. 5〜5当量である。
[0053] 本工程において用いられる反応溶媒は、水、有機溶媒、または水と有機溶媒の混 合溶媒である。上記有機溶媒としては特に限定されず、例えば、メタノール、エタノー ル、ブタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、メトキシアルコール等のアル コール系溶媒；ベンゼン、トルエン、 n—へキサン、シクロへキサン等の炭化水素系溶 媒；ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、メチル t—ブチルエー テル、ジメトキシェタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒； 酢酸ェチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルェチルケトン等のケト ン系溶媒;塩化メチレン、クロ口ホルム、 1, 1, 1—トリクロロェタン等のハロゲン系溶媒 ；ァセトニトリル、ァセチルアミド等の含窒素系溶媒;ジメチルホルムアミド、ジメチルス ルホキシド、ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン、へキサメチル燐酸トリアミド等 の非プロトン性極性溶媒等を挙げることが出来る。これらは単独で用いても良ぐ 2種 類以上を併用してもよい。より好ましくは水、または、水と、ジメチルホルムアミド、ァセ トニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン（NMP) もしくはジメチルアミド等の混合溶媒であり、特に好ましくは水である。
[0054] その反応温度としては、 20°Cから 160°Cが好ましぐより好ましくは 20°Cから 140 °Cである。特に好ましくは 40〜110°Cである。
[0055] 本工程にぉ 、て、反応溶液の pHは特に限定されず、反応溶液の pHを調整して、 あるいは調整せずに反応をおこなってもよいが、従来法のように強酸性、又は強塩基 性条件で反応する必要はない。よって強酸性、又は強塩基性条件で不安定な化合 物にお 、ても本法は適用可能である。反応溶液の pHは好ましくは pHが 1〜 14であ り、より好ましくは pHが 2〜10であり、特に好ましくは pHが 3〜7である。 [0056] 本工程において反応手順は特に限定されず、例えば一般式（1)の溶液に硫黄酸 化物を加え、数時間加熱攪拌すれば、反応は終了する。また、硫黄酸化物に一般式 (1)の溶液を加える、または、一般式（1)および硫黄酸ィ匕物に溶媒を加えて、数時間 加熱攪拌してもよい。
[0057] 本工程において、一般式（1)における ， R2及び R3が置換した炭素原子が不斉炭 素原子となる場合、立体配置は保持される、すなわち上記一般式（1)において、 R1, R2及び R3が置換した炭素原子の立体配置が (R)であるとき、一般式（2)において、 R R2及び R3が置換した炭素原子の立体配置は (R)であり、又一般式（1)において、 R1, R2及び R3が置換した炭素原子の立体配置が（S)であるとき、一般式 (2)におい て、 R1, R2及び R3が置換した炭素原子の立体配置は（S)である。又本工程において 、光学純度は維持される。よって従来法ではラセミ化しゃすい化合物の脱保護にも、 本法は適用可能である。
[0058] 反応終了後、得られた反応液を、そのまま本願発明の誘導体から合成される化合 物の反応工程に供しても良いが、一般的な後処理を行い、反応液から生成物を単離 しても良い。例えば、反応終了後、反応液の pHを必要に応じて調整し、酢酸ェチル 、ジェチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、へキサン等の一般的な抽出溶媒を用 いて抽出操作を行う。得られた抽出液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒およ び抽出溶媒を留去すると、目的物が得られる。また、反応終了後、直ちに減圧加熱 等の操作により反応溶媒を留去してから同様の操作を行ってもよいし、必要に応じて 水添加したのち、反応溶媒を留去してもよい。又は反応終了後、所望の温度で反応 液の pHを調製し析出した結晶を濾過してもよ ヽ。この方法によれば簡便な濾過操作 のみで高品質の生成物を取得出来る為、特に好ましい。
[0059] このようにして得られる目的物は、ほぼ純粋なものであるが、晶析精製、分別蒸留、 カラムクロマトグラフィー等一般的な手法により精製を加え、さらに純度を高めてもよ い。得られた目的物は、乾燥機等を使用し乾燥を行っても良い。
[0060] 晶析に用いる溶媒としては化合物により異なるため特に制限はなぐ例えばペンタ ン、へキサン、ヘプタン、オクタン、水、メタノール、エタノール、 n—プロパノール、イソ プロパノール、 n—ブタノール、イソブタノール、 tーブタノール、ベンゼン、キシレン、ト リメチルベンゼン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、 1, 3 ジォキサン、 1, 4 ジ ォキサン、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸 n プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸 n— ブチル、酢酸イソブチル、酢酸 tーブチル、ジメチルエーテル、 t ブチルメチルエー テル、ァセトニトリル、プロピオ二トリル、ブチロニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシ ド、ジメチルァセトアミド、 N メチルピロリドン、およびこれら 2種以上の混合溶媒など を挙げることができる。 実施例
[0061] 以下に例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定 されるものではない。
[0062] (実施例 1) (S) フエ-ノレァラニン
[0063] [化 17]
Figure imgf000015_0001
[0064] N—フタロイルー（S)—フエ-ルァラニン 5. 0g (17mmol)を水 50gに溶かした溶液 に、重亜硫酸ナトリウム 9. 7g (51mmol)をカ卩え、 100°Cで 24時間加熱した。反応溶 液を室温まで冷却した後、 30wt%水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩え、反応液の pHを 6 〜7に調整した。析出した結晶を濾取し、水 10mlで洗浄し、 (S)—フエ二ルァラニン 1 . 9g (収率 69%)を得た。
[0065] 'H-NMR (400MHz, D O (NaOD) ) δ 7. 39— 7. 27 (5Η, m) , 3. 51— 3. 4
2
8 (1Η, m) , 3. 01 - 2. 82 (2Η, m)。
[0066] (実施例 2) (2R, 3R)—2 アミノー 3 シクロへキシル 3 ヒドロキシプロピオン 酸
[0067] [化 18]
Figure imgf000016_0001
[0068] (2R, 3R)—2 フタルイミド一 3 シクロへキシル 3 ヒドロキシプロピオン酸 16 . 0g (50mmol) (990/Oee)を水 400gに溶力した溶液に、重亜硫酸ナトリウム 28. 5g ( 150mmol)をカ卩え、 100°Cで 24時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却した後、 3 Owt%水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩え、反応液の pHを 6. 0〜6. 5に調整した。析出 した結晶を濾取し、水 20mlで洗浄し、 (2R, 3R)— 2 ァミノ 3 シクロへキシル— 3 ヒドロキシプロピオン酸 8. 2g (収率 85%) (99%ee)を得た。
[0069] iH—NMR (400MHz, D O (NaOD) ) S 3. 46— 3. 43 (1H, m) , 3. 36— 3. 3
2
5 (1H, m) , 1. 92- 1. 00 (14H, m)。
[0070] (実施例 3) (2R, 3R)— 2 アミノー 3 シクロへキシル 3 ヒドロキシプロピオン 酸
(2R, 3R)—2 フタルイミド一 3 シクロへキシル 3 ヒドロキシプロピオン酸 16 . 0g (50mmol) (990/Oee)を水 400gに溶力した溶液に、重亜硫酸ナトリウム 4. 8g (2 5mmol)を加え、 100°Cで 24時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却した後、 30wt %水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応液の pHを 6. 0〜6. 5に調整した。析出した 結晶を濾取し、水 20mlで洗浄し、 (2R, 3R)— 2 ァミノ 3 シクロへキシル—3— ヒドロキシプロピオン酸 8. 2g (収率 85%) (99%ee)を得た。
[0071] (実施例 4) (2R, 3R)— 2 アミノー 3 シクロへキシル 3 ヒドロキシプロピオン 酸
(2R, 3R)—2 フタルイミド一 3 シクロへキシル 3 ヒドロキシプロピオン酸 16 . 0g (50mmol) (990/Oee)を水 400gに溶力した溶液に、亜硫酸ナトリウム 18. 9g (l 50mmol)を加え、少量の濃塩酸を添カ卩し pHを 4〜6程度に調整し、 100°Cで 24時 間加熱した。反応溶液を室温まで冷却した後、 30wt%水酸化ナトリウム水溶液をカロ え、反応液の pHを 6. 0〜6. 5に調整した。析出した結晶を濾取し、水 20mlで洗浄 し、（2R, 3R)— 2 ァミノ一 3 シクロへキシル 3 ヒドロキシプロピオン酸 8. 2g ( 収率 85%) (99%ee)を得た。
[0072] (実施例 5) (S) 1 フエ-ルェチルァミン
[0073] [化 19]
Figure imgf000017_0001
[0074] N—フタロイルー（S)—1—フエ-ルェチルァミン 0. 43g (l. 7mmol)を水 5ml、 N —メチルピロリドン 2mlの混合溶媒に溶かした溶液に、 1N水酸ィ匕ナトリウム 1. 7ml、 重亜硫酸ナトリウム 0. 97g (5. Immol)を加え、 100°Cで 24時間加熱した。反応溶 液を室温まで冷却した後、 30wt%水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩え、反応液の pHを 1 0〜11に調整し、酢酸ェチル 20mlを加え抽出した。得られた有機層を水洗後、減圧 下濃縮し (S)—1—フエ-ルェチルァミン 0. 14g (収率 66%)を得た。
[0075] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ 7. 35— 7. 21 (5Η, m) , 4. 13—4. 09 (1Η,
3
q) , 1. 40- 1. 38 (3H, d)。
[0076] (実施例 6)アミノアセトアルデヒドジメチルァセタール
[0077] [化 20]
Figure imgf000017_0002
フタルイミドアセトアルデヒドジメチルァセタール 0. 40g (l. 7mmol)を水 5mlに溶 かした溶液に、 IN水酸化ナトリウム 1. 7ml、重亜硫酸ナトリウム 0. 97g (5. Immol) を加え、 100°Cで 24時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却した後、 30wt%水酸 化ナトリウム水溶液をカ卩え、反応液の pHを 10〜： L 1に調整し、酢酸ェチル 20mlを加 え抽出した。得られた有機層を水洗後、減圧下濃縮しアミノアセトアルデヒドジメチル ァセタール 0. 054g (収率 30%)を得た。
[0079] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6 4. 30— 7. 28 (1H, t) , 3. 39 (6H, s) , 2. 79
3
- 2. 78 (2H, d)。
[0080] (実施例 7) (S) フエニノレアラニン
N—ァセチルー（S)—フエ-ルァラニン 0. 50g (2. 4mmol)を水 10mlに溶かした 溶液に、重亜硫酸ナトリウム 1. 38g (7. 5mmol)を加え、 100°Cで 24時間加熱した。 反応溶液を室温まで冷却した後、 30wt%水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応液の pHを 6〜7に調整した。析出した結晶を濾取し、水 2mlで洗浄し、 (S)—フエ-ルァラ ニン 0. 05g (収率 13%)を得た。
[0081] (実施例 8) (S) フエニノレアラニン
N—力ルバミル—（S)—フエ-ルァラニン 0. 35g (l. 7mmol)を水 5mlに溶かした 溶液に、重亜硫酸ナトリウム 0. 97g (5. Immol)を加え、 100°Cで 24時間加熱した。 反応溶液を室温まで冷却した後、 30wt%水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応液の pHを 6〜7に調整した。析出した結晶を濾取し、水 2mlで洗浄し、 (S)—フエ-ルァラ ニン 0. l lg (収率 38%)を得た。
[0082] (実施例 9) (S) フエニノレアラニン
N— Boc— (S)—フエ-ルァラニン 0. 45g (l. 7mmol)を水 5mlに溶かした溶液に 、重亜硫酸ナトリウム 0. 97g (5. Immol)をカ卩え、 100°Cで 24時間加熱した。反応溶 液を室温まで冷却した後、 30wt%水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩え、反応液の pHを 6 〜7に調整した。析出した結晶を濾取し、水 2mlで洗浄し、 (S)—フエ二ルァラニン 0 . 28g (収率 100%)を得た。
[0083] (実施例 10) N— (D— a—メチルー β—メルカプトプロピオ-ル） L プロリン
[0084] [化 21]
Figure imgf000019_0001
N— (D - a—メチルー β—ァセチルチオプロピオ-ル） L プロリン 10g (39m mol)を水 100mlに溶かした溶液に、重亜硫酸ナトリウム 0. 73g (3. 9mmol)を加え 、 50°Cで 16時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却した後、 HPLC分析を行った。 目的化合物 N— (D— aーメチルー β メルカプトプロピオ-ル）—L—プロリンを収 率 90%で得た。

Claims

請求の範囲 一般式 (1)
[化 1]
Figure imgf000020_0001
(式中、
Figure imgf000020_0002
R2、 R3は炭素数 1から 12の置換されていても良いアルキル基、炭素数 6 から 14の置換されていても良いァリール基、炭素数 7から 15の置換されていても良 Vヽァラルキル基、炭素数 1〜18の置換されて!、てもよ!/、アルキルォキシカルボ-ル 基、炭素数 7〜20の置換されていてもよいァラルキルォキシカルボニル基、炭素数 6 〜20の置換されていてもよいァリールォキシカルボ-ル基、炭素数 1〜20の置換さ れていてもよいァシル基、炭素数 2〜20の置換されていても良いァルケ-ル基、カル ボキシル基、水素または一般式（7)；
[化 2]
Figure imgf000020_0003
[式中 R9及び R1Qは水素、炭素数 1から 12の置換されていても良いアルキル基、炭素 数 6から 14の置換されて!、ても良!、ァリール基、炭素数 7から 15の置換されて!ヽても 良!ヽァラルキル基、炭素数 1〜 18の置換されて!、てもよ!/、アルキルォキシカルボ- ル基、炭素数 7〜20の置換されていてもよいァラルキルォキシカルボニル基、炭素 数 6〜20の置換されていてもよいァリールォキシカルボ-ル基、炭素数 1〜20の置 換されていてもよいァシル基を表す。 ]をあらわす。 R4は炭素数 1から 12の置換され ていても良いアルキル基、炭素数 6から 14の置換されていても良いァリール基、炭素 数 7から 15の置換されて!、ても良!、ァラルキル基、炭素数 2〜20の置換されて!ヽても 良いァルケ-ル基、水素、一般式 (5)；
— O - R6 (5)
[式中 R6は炭素数 1から 12の置換されていても良いアルキル基、炭素数 6から 14の 置換されて 、ても良 、ァリール基、炭素数 7から 15の置換されて!、ても良!、ァラルキ ル基、炭素数 2〜20の置換されていても良いァルケ-ル基を表す。 ]または一般式（ 6) ;
[化 3]
Figure imgf000021_0001
[式中 R7及び R8は水素、炭素数 1から 12の置換されていても良いアルキル基、炭素 数 6から 14の置換されて!、ても良!、ァリール基、炭素数 7から 15の置換されて!ヽても 良!ヽァラルキル基、炭素数 1〜 18の置換されて!、てもよ!/、アルキルォキシカルボ- ル基、炭素数 7〜20の置換されていてもよいァラルキルォキシカルボニル基、炭素 数 6〜20の置換されていてもよいァリールォキシカルボ-ル基、炭素数 1〜20の置 換されて!/、てもよ!/、ァシル基を表す]をあらわす。 Xは置換されて 、ても良 、ヘテロ原 子をあらわす。）であらわされる誘導体に、硫黄酸化物を、溶媒中作用させることを特 徴とする、一般式 (2) ;
[化 4] R1
Figure imgf000022_0001
(2)
(式中、
Figure imgf000022_0002
R3及び Xは前記に同じ。）で表される誘導体の製造法。
[2] R1がカルボキシル基である請求項 1に記載の製造法。
[3] Xが、置換されていても良い窒素原子、硫黄原子、又は酸素原子である請求項 1また は 2に記載の製造法。
[4] X力 置換されていても良い窒素原子である請求項 1〜3のいずれかに記載の製造 法。
[5] 硫黄酸化物として、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、又は亜硫酸ナトリウム を用いる請求項 1〜4のいずれかに記載の製造法。
[6] R4がオルトカルボ-ルフエ-ル基であり、 Xに対し環を形成して 、る請求項 1〜5の!ヽ ずれかに記載の製造法。
[7] 溶媒として水を用いる請求項 1〜6のいずれかに記載の製造法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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