JP4922152B2 - フッ素化プロリン誘導体の製造方法 - Google Patents

フッ素化プロリン誘導体の製造方法 Download PDF

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Description

本発明は、医薬品、農薬、化粧品素材をはじめ多方面において有用なフッ素化プロリン誘導体の製造方法に関するものである。
近年、生理活性を有する有用化合物として、フッ素化されたプロリン誘導体が注目されている。例えば、医薬品分野において、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害作用を有する新規な糖尿病治療薬（特許文献１を参照）、あるいは抗トロンビン活性を有する新規な抗血栓薬（特許文献２を参照。）の重要な鍵中間体として、フッ素化プロリン誘導体の利用が検討されている。
従来のフッ素化プロリン誘導体の製造方法としては、対応するヒドロキシプロリン誘導体から製造する方法が知られている。例えば、ヒドロキシプロリンをヒドロキシプロリンのスルホン酸エステルに変換し、次いでフッ化カリウムを反応させてフッ素化プロリンを製造する方法（非特許文献１を参照。）が知られている。しかし、立体選択的にフッ素化プロリンを製造することができない。
また、ヒドロキシプロリン誘導体と（ジエチルアミノ）サルファートリフルオライド（以下、ＤＡＳＴと略記する。）を反応させてフッ素化プロリン誘導体を製造する方法（非特許文献２を参照）が知られている。この方法は、前記の方法に比べて反応収率が高く、かつ立体選択的にフッ素化プロリン誘導体を製造するのに有用であるが、この方法を記載した文献には製造方法の詳細は記述されていない。
ＷＯ２００４０２０４０７ ＷＯ２００４０３２８３４ Biochemistry 1965, 4 (11), 2507-2513 Tetrahedron Letter 1998, 39, 1169-1172
本発明者らは、種々のフッ素化剤を用いるフッ素化プロリン誘導体の製造方法を種々検討する過程で、前記のＤＡＳＴを用いた反応を検討した。本発明者らはこの検討中に、反応混合物からフッ素化プロリン誘導体を直接結晶化させてフッ素化プロリン誘導体を回収し、高純度なフッ素化プロリン誘導体を得ることを試みた。しかしながら、簡便な精製手段である再結晶法では、フッ素化プロリン誘導体を高純度で得られ難いことが判明した。
本発明はこのような状況に鑑みてなされたものであり、効率よく、高収率で、高純度なフッ素化プロリン誘導体を得ることができるフッ素化プロリン誘導体の製造方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、フッ素化プロリン誘導体の純度が向上しにくい原因を追求した結果、その原因がヒドロキシプロリン誘導体とＤＡＳＴとの反応で生成する副生物に起因すること、この副生物は目的物であるフッ素化プロリン誘導体と再結晶によっては分離が困難であることを見出した。
本発明者らはさらに検討し、ヒドロキシプロリン誘導体とフッ素化剤を反応させた後、反応生成物を臭素、次亜塩素酸塩またはN-ハロゲノコハク酸イミド等で処理することにより、前記の副生物が最終製品（フッ素化プロリン誘導体）中に殆ど混入してこないことを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下のフッ素化プロリン誘導体の製造方法、フッ素化プロリン誘導体の精製方法、フッ素化プロリン誘導体に関するものである。
［１］
一般式（１）
（化１）
Figure 0004922152

（式中、Ｒ１は無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のアリール基を表す。Ｒ２は無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のアリール基、-ＣＯ-Ｘを示し、Ｘは無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、トリフルオロメチル基、無置換または置換のアリール基、無置換または置換の炭素数１〜６のアルコキシ基、無置換または置換のベンジルオキシ基、無置換または置換のフルオレニルメトキシ基を示す。Ｒ３は水酸基、無置換または置換の炭素数１〜７のアルキルスルホニルオキシ基、無置換または置換のアリールスルホニルオキシ基またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す。）で表される化合物とフッ素化剤を反応させ、
次いでこの反応で得られる一般式（２）
（化２）
Figure 0004922152

（式中、Ｒ１、Ｒ２は一般式（１）と同義である。）で表される化合物、一般式（３）
（化３）
Figure 0004922152

（式中、Ｒ１、Ｒ２は一般式（１）と同義である。）で表される化合物及び一般式（４）
（化４）
Figure 0004922152

（式中、Ｒ１、Ｒ２は一般式（１）と同義である。）で表される化合物を含む反応生成物に対して、
塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸塩、次亜臭素酸、次亜臭素酸塩またはN-ハロゲノコハク酸イミドを作用させることにより、一般式（３）および一般式（４）で表される化合物を化学変化させる、一般式（２）で表される化合物の製造方法。
［２］
一般式（１）
（化５）
Figure 0004922152

（式中、Ｒ１は無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のアリール基を表す。Ｒ２は無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のアリール基、-ＣＯ-Ｘを示し、Ｘは無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、トリフルオロメチル基、無置換または置換のアリール基、無置換または置換の炭素数１〜６のアルコキシ基、無置換または置換のベンジルオキシ基、無置換または置換のフルオレニルメトキシ基を示す。Ｒ３は水酸基、無置換または置換の炭素数１〜７のアルキルスルホニルオキシ基、無置換または置換のアリールスルホニルオキシ基またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す。）で表される化合物とフッ素化剤とを反応させ、
次いでこの反応で得られる一般式（２）
（化６）
Figure 0004922152

（式中、Ｒ１、Ｒ２は一般式（１）と同義である。）で表される化合物、一般式（３）
（化７）
Figure 0004922152

（式中、Ｒ１、Ｒ２は一般式（１）と同義である。）で表される化合物及び一般式（４）
（化８）
Figure 0004922152

（式中、Ｒ１、Ｒ２は一般式（１）と同義である。）で表される化合物を含む反応生成物に対して下記の（Ａ）および（Ｂ）の処理を行った後（ただし、（Ａ）、（Ｂ）を行う順序はどちらが先でもよい）、一般式（５）
（化９）
Figure 0004922152

（式中、Ｒ２は一般式（１）と同義である。）で表される化合物を回収する、一般式（５）で表される化合物の製造方法：
（Ａ）一般式（２）、一般式（３）及び一般式（４）中のＲ１が含まれるカルボン酸エステル部位をカルボン酸またはその塩へ変換する処理
（Ｂ）塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸塩、次亜臭素酸、次亜臭素酸塩またはN-ハロゲノコハク酸イミドを作用させることにより、一般式（３）および一般式（４）で表される化合物を化学変化させる処理。
［３］
一般式（９）
（化１０）
Figure 0004922152

（式中、Ｒ１は無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のアリール基を表す。Ｒ２は無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のアリール基、-ＣＯ-Ｘを示し、Ｘは無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、トリフルオロメチル基、無置換または置換のアリール基、無置換または置換の炭素数１〜６のアルコキシ基、無置換または置換のベンジルオキシ基、無置換または置換のフルオレニルメトキシ基を示す。Ｒ３は水酸基、無置換または置換の炭素数１〜７のアルキルスルホニルオキシ基、無置換または置換のアリールスルホニルオキシ基またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す。）で表される化合物とフッ素化剤を反応させ、
次いでこの反応で得られる一般式（１０）
（化１１）
Figure 0004922152

（式中、Ｒ１、Ｒ２は一般式（９）と同義である。）で表される化合物、一般式（３）
（化１２）
Figure 0004922152

（式中、Ｒ１、Ｒ２は一般式（９）と同義である。）で表される化合物及び一般式（４）
（化１３）
Figure 0004922152

（式中、Ｒ１、Ｒ２は一般式（９）と同義である。）で表される化合物を含む反応生成物に対して、
塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸塩、次亜臭素酸、次亜臭素酸塩またはN-ハロゲノコハク酸イミドを作用させることにより、一般式（３）および一般式（４）で表される化合物を化学変化させる、一般式（１０）で表される化合物の製造方法。
［４］
一般式（９）
（化１４）
Figure 0004922152

（式中、Ｒ１は無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のアリール基を表す。Ｒ２は無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のアリール基、-ＣＯ-Ｘを示し、Ｘは無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、トリフルオロメチル基、無置換または置換のアリール基、無置換または置換の炭素数１〜６のアルコキシ基、無置換または置換のベンジルオキシ基、無置換または置換のフルオレニルメトキシ基を示す。Ｒ３は水酸基、無置換または置換の炭素数１〜７のアルキルスルホニルオキシ基、無置換または置換のアリールスルホニルオキシ基またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す。）で表される化合物とフッ素化剤とを反応させ、
次いでこの反応で得られる一般式（１０）
（化１５）
Figure 0004922152

（式中、Ｒ１、Ｒ２は一般式（９）と同義である。）で表される化合物、一般式（３）
（化１６）
Figure 0004922152

（式中、Ｒ１、Ｒ２は一般式（９）と同義である。）で表される化合物及び一般式（４）
（化１７）
Figure 0004922152

（式中、Ｒ１、Ｒ２は一般式（９）と同義である。）で表される化合物を含む反応生成物に対して下記の（Ａ）および（Ｂ）の処理を行った後（ただし、（Ａ）、（Ｂ）を行う順序はどちらが先でもよい）、一般式（１２）
（化１８）
Figure 0004922152

（式中、Ｒ２は一般式（９）と同義である。）で表される化合物を回収する、一般式（１２）で表される化合物の製造方法：
（Ａ）一般式（１０）、一般式（３）及び一般式（４）中のＲ１が含まれるカルボン酸エステル部位をカルボン酸またはその塩へ変換する処理
（Ｂ）塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸塩、次亜臭素酸、次亜臭素酸塩またはN-ハロゲノコハク酸イミドを作用させることにより、一般式（３）および一般式（４）で表される化合物を化学変化させる処理。
［５］
一般式（１３）
（化１９）
Figure 0004922152

（式中、Ｒ１０は、水素原子、無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、あるいは無置換または置換のアリール基を表す。Ｒ２は無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のアリール基、−ＣＯ−Ｘを示し、Ｘは無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、トリフルオロメチル基、無置換または置換のアリール基、無置換または置換の炭素数１〜６のアルコキシ基、無置換または置換のベンジルオキシ基、あるいは無置換または置換のフルオレニルメトキシ基を示す。）で表される化合物、一般式（１４）
（化２０）
Figure 0004922152

（式中、Ｒ２、R１０は一般式（１３）と同義である。）で表される化合物及び一般式（１５）
（化２１）
Figure 0004922152

（式中、Ｒ２、R１０は一般式（１３）と同義である。）で表される化合物を含む混合物に対して下記の（Ａ）および（Ｂ）の処理を行った後（ただし、（Ａ）、（Ｂ）を行う順序はどちらが先でもよく、（Ａ）はＲ１０が水素原子のときは必要ない。また、Ｒ１０が水素原子以外のときは必要に応じて（Ａ）を行う。）、一般式（１３）で表される化合物を回収する、一般式（１３）で表される化合物の精製方法：
（Ａ）一般式（１３）、一般式（１４）、一般式（１５）中のＲ１０が含まれるカルボン酸エステル部位をカルボン酸またはその塩へ変換する処理
（Ｂ）塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸塩、次亜臭素酸、次亜臭素酸塩またはN-ハロゲノコハク酸イミドを作用させることにより、一般式（１４）、一般式（１５）で表される化合物を化学変化させる処理。
［６］
一般式（１７）
（化２２）
Figure 0004922152

（式中、Ｒ１０は、水素原子、無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、あるいは無置換または置換のアリール基を表す。Ｒ２は無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のアリール基、−ＣＯ−Ｘを示し、Ｘは無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、トリフルオロメチル基、無置換または置換のアリール基、無置換または置換の炭素数１〜６のアルコキシ基、無置換または置換のベンジルオキシ基、あるいは無置換または置換のフルオレニルメトキシ基を示す。）で表される化合物、一般式（１４）
（化２３）
Figure 0004922152

（式中、Ｒ２およびＲ１０は、前記一般式（１７）と同義である。）で表される化合物、および一般式（１５）
（化２４）
Figure 0004922152

（式中、Ｒ２およびＲ１０は、前記一般式（１７）と同義である。）で表される化合物を含む混合物に対して下記の（Ａ）および（Ｂ）の処理を行った後（ただし、（Ａ）、（Ｂ）を行う順序はどちらが先でもよく、（Ａ）はＲ１０が水素原子のときは必要ない。また、Ｒ１０が水素原子以外のときは必要に応じて（Ａ）を行う。）、一般式（１７）で表される化合物を回収する、一般式（１７）で表される化合物の精製方法：
（Ａ）一般式（１７）、一般式（１４）、一般式（１５）中のＲ１０が含まれるカルボン酸エステル部位をカルボン酸またはその塩へ変換する処理
（Ｂ）塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸塩、次亜臭素酸、次亜臭素酸塩またはN-ハロゲノコハク酸イミドを作用させることにより、一般式（１４）、一般式（１５）で表される化合物を化学変化させる処理。
［７］
一般式（１９）
（化２５）
Figure 0004922152
（式中、Ｒ２は無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のアリール基、−ＣＯ−Ｘを示し、Ｘは無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、トリフルオロメチル基、無置換または置換のアリール基、無置換または置換の炭素数１〜６のアルコキシ基、無置換または置換のベンジルオキシ基、無置換または置換のフルオレニルメトキシ基を示す。）および一般式（２０）
（化２６）
Figure 0004922152
（式中、Ｒ２は無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のアリール基、−ＣＯ−Ｘを示し、Ｘは無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、トリフルオロメチル基、無置換または置換のアリール基、無置換または置換の炭素数１〜６のアルコキシ基、無置換または置換のベンジルオキシ基、無置換または置換のフルオレニルメトキシ基を示す。）で表される化合物の含有量が、一般式（２１）
（化２７）
Figure 0004922152
（式中、Ｒ２は無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のアリール基、−ＣＯ−Ｘを示し、Ｘは無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、トリフルオロメチル基、無置換または置換のアリール基、無置換または置換の炭素数１〜６のアルコキシ基、無置換または置換のベンジルオキシ基、無置換または置換のフルオレニルメトキシ基を示す。）で表される化合物に対して、それぞれ０．１重量％未満である、一般式（２１）で表される化合物。
［８］
一般式（１９）
（化２８）
Figure 0004922152
（式中、Ｒ２は無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のアリール基、−ＣＯ−Ｘを示し、Ｘは無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、トリフルオロメチル基、無置換または置換のアリール基、無置換または置換の炭素数１〜６のアルコキシ基、無置換または置換のベンジルオキシ基、無置換または置換のフルオレニルメトキシ基を示す。）および一般式（２０）
（化２９）
Figure 0004922152

（式中、Ｒ２は無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のアリール基、−ＣＯ−Ｘを示し、Ｘは無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、トリフルオロメチル基、無置換または置換のアリール基、無置換または置換の炭素数１〜６のアルコキシ基、無置換または置換のベンジルオキシ基、無置換または置換のフルオレニルメトキシ基を示す。）で表される化合物の含有量が、一般式（２２）
（化３０）
Figure 0004922152
（式中、Ｒ２は無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のアリール基、−ＣＯ−Ｘを示し、Ｘは無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、トリフルオロメチル基、無置換または置換のアリール基、無置換または置換の炭素数１〜６のアルコキシ基、無置換または置換のベンジルオキシ基、無置換または置換のフルオレニルメトキシ基を示す。）で表される化合物に対して、それぞれ０．１重量％未満である、一般式（２２）で表される化合物。
本発明によれば、高純度なフッ素化プロリン誘導体を効率よく、かつ高収率で得ることができる。
本発明は、医薬品、農薬、化粧品素材等での応用が期待されるフッ素化プロリン誘導体を、工業的な観点から効率的に製造する新規な方法であり、極めて有用である。
まず、上記一般式（１）、（９）で表される化合物について詳説する。
Ｒ１は無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、あるいは無置換または置換のアリール基を表す。
上記「無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基」とは、炭素数１〜６の無置換のアルキル基または炭素数１〜６のアルキル基の任意の水素原子が置換基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を意味する。
炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、n-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、シクロヘキシル基またはアリル基等を挙げることができる。
また、炭素数１〜６のアルキル基の置換基としては、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。
Ｒ１中の「無置換または置換のベンジル基」とは、無置換のベンジル基またはベンジル基の任意の水素原子が置換基で置換されたベンジル基を意味する。
ベンジル基の置換基としては、アルキル基、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。例えば、ベンズヒドリル基、トリチル基、ジメトキシトリチル基等も「置換のベンジル基」の範疇である。
Ｒ１中の「無置換または置換のアリール基」とは、無置換のアリール基またはアリール基の任意の水素原子が置換基で置換されたアリール基を意味する。
アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アントラセニル基、ピリジル基、キノリル基、フリル基またはチエニル基等を挙げることができる。
また、アリール基の置換基としては、アルキル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。
以上述べた、Ｒ１で表される基は、直鎖状であってもよく、分岐状であってもよい。
Ｒ２は、無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のアリール基、−ＣＯ−Ｘを示し、Ｘは無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、トリフルオロメチル基、無置換または置換のアリール基、無置換または置換の炭素数１〜６のアルコキシ基、無置換または置換のベンジルオキシ基、あるいは無置換または置換のフルオレニルメトキシ基を示す。
上記「無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基」、「無置換または置換のベンジル基」および「無置換または置換のアリール基」は、前記の一般式（９）のＲ１中の「無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基」、「無置換または置換のベンジル基」、「無置換または置換のアリール基」とそれぞれ同義である。
Ｒ２中の「無置換または置換の炭素数１〜６のアルコキシ基」とは、炭素数１〜６の無置換アルコキシ基または炭素数１〜６のアルコキシ基の任意の水素原子が置換基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基を意味する。炭素数１〜６のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、tert-ブトキシキ基、n-ペンチルオキシ基、n-ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基またはアリルオキシ基等を挙げることができる。
また、炭素数１〜６のアルコキシ基の置換基としては、フェニル基、水酸基、メトキシ基、エトキシ基またはベンジルオキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。
Ｒ２中の「無置換または置換のベンジルオキシ基」とは、無置換のベンジルオキシ基またはベンジルオキシ基の任意の水素原子が置換基で置換されたベンジルオキシ基を意味する。
ベンジルオキシ基の置換基としては、アルキル基、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。例えば、ベンズヒドリルオキシ基、トリチルオキシ基、ジメトキシトリチルオキシ基等も「置換のベンジルオキシ基」の範疇である。
Ｒ２中の「無置換または置換のフルオレニルメトキシ基」とは、無置換のフルオレニルメトキシ基またはフルオレニルメトキシ基の任意の水素原子が置換基で置換されたフルオレニルメトキシ基を意味する。
フルオレニルメトキシ基の置換基としては、アルキル基、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。
以上述べた、Ｒ２で表される基は、直鎖状であってもよく、分岐状であってもよい。
Ｒ３は、水酸基、無置換または置換の炭素数１〜７のアルキルスルホニルオキシ基、無置換または置換のアリールスルホニルオキシ基、あるいはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す。
上記Ｒ３中の「無置換または置換の炭素数１〜６のアルキルスルホニルオキシ基」とは、炭素数１〜６の無置換アルキルスルホニルオキシ基または炭素数１〜６のアルキルスルホニルオキシ基の任意の水素原子が置換基で置換された炭素数１〜６のアルキルスルホニルオキシ基を意味する。
炭素数１〜６のアルキルスルホニルオキシ基としては、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、n-プロパンスルホニルオキシ基、イソプロパンスルホニルオキシ基、n-ブタンスルホニルオキシ基、tert-ブタンスルホニルオキシ基、n-ペンタンスルホニルオキシ基、n-ヘキサンスルホニルオキシ基、シクロヘキサンスルホニルオキシ基またはアリルスルホニルオキシ基等を挙げることができる。
また、炭素数１〜６のアルキルスルホニルオキシ基の置換基としては、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。
Ｒ３中の「無置換または置換のアリールスルホニルオキシ基」とは、無置換のアリールスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシキ基の任意の水素原子が置換基で置換されたアリールスルホニルオキシ基を意味する。
アリールスルホニルオキシ基としては、ベンゼンスルホニルオキシ基、ナフタレンスルホニルオキシ基、ビフェニルスルホニルオキシ基、アントラセンスルホニルオキシ基等を挙げることができる。また、アリール基の置換基としては、アルキル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。
以上述べた、Ｒ３で表される基は、直鎖状であってもよく、分岐状であってもよい。
本発明において、一般式（９）で表される化合物としては、Ｒ３が水酸基である、一般式（１１）で表される化合物を用いてもよい。
（化３１）
Figure 0004922152

（式中、Ｒ１、Ｒ２は、一般式（９）と同義である。）
一般式（１１）で表される化合物を用いることにより、水酸基結合部位のフッ素化が容易になり、一般式（１０）で表される化合物を高収率で得ることができる。
また、一般式（９）で表される化合物（ラセミ体）に代えて、一般式（１）で表される化合物（光学活性体）を用いることができる。
（化３２）
Figure 0004922152

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、上記と同義である。）
本発明において、一般式（１）で表される化合物としては、Ｒ３が水酸基である、一般式（２５）で表される化合物を用いてもよい。
（化３３）
Figure 0004922152

（式中、Ｒ１、Ｒ２は、上記と同義である。）
一般式（２５）で表される化合物（Ｒ体）を用いることにより、水酸基結合部位のフッ素化が容易になり、後述する一般式（２）で表される化合物（Ｓ体）を立体選択的に高収率で得ることができる。
一般式（９）、（１１）、（１）、（２５）で表される化合物は、市販品を用いることができる。また、市販品として入手が可能なヒドロキシプロリンから公知の方法によって容易に合成することができる。
本発明において、一般式（１）または（９）で表される原料化合物をフッ素化することの可能なフッ素化剤としては、特に限定されるものではないが、原料化合物と反応して、一般式（２）または（１０）で表される化合物（フッ素化物）を生成可能なものを用いることができる。
フッ素化剤としては、例えば、一般式（６）
（化３４）
Figure 0004922152

で表される化合物、一般式（７）
（化３５）
Figure 0004922152

で表される化合物、パーフルオロブタンスルホニルフルオライド（Ｃ４Ｆ９ＳＯ２Ｆ）、フッ化水素ピリジン錯体、１，１−ジフルオロメチル-Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、フッ化カリウム、フッ化セシウム等の無機塩、n-テトラブチルアンモニウムフルオライド等のアンモニウム塩等を挙げることができる。
一般式（６）において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のアリール基を示し、これらは同一でも異なっていてもよい。また、式中Ｒ５とＲ６は結合して５員環もしくは６員環を構成していてもよく、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６、Ｒ７が結合して環を構成していてもよい。
なお、一般式（６）のＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７に記載された「無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基」、「無置換または置換のベンジル基」、「無置換または置換のアリール基」はＲ１で説明したものと同義である。
一般式（７）において、Ｒ８、Ｒ９は無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のアリール基を示し、これらは同一でも異なっていてもよい。また、Ｒ８、Ｒ９が結合して環を構成していてもよい。
一般式（６）で表される化合物としては、例えば、下記式（８）
（化３６）
Figure 0004922152

で表される２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジンを例示することができる。
一般式（７）で表される化合物としては、例えば、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオライド（ＤＡＳＴ）、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオライド（Ｄｅｏｘｏ−ｆｌｕｏｒ）を例示することができる。
フッ素化剤のなかでも、２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジンおよびＤＡＳＴは目的化合物を立体選択的に製造できる点及び反応収率の点で好ましい化合物である。
一般式（１）または（９）の化合物との反応に用いるフッ素化剤の使用量に特に制限はないが、通常、上記化合物に対してフッ素化剤を１モル当量から２０モル当量の範囲（１モル当量以上、２０モル当量以下）で用いる。
一般式（１）または（９）の化合物とフッ素化剤との反応は、必要に応じて反応溶媒中で行うことができる。反応に用いられる反応溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであるならば特に制限はない。例えば、使用するフッ素化剤が、一般式（６）で表される化合物、２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジ、一般式（７）で表される化合物、（ジエチルアミノ）スルファトリフルオライド（DAST）、（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオライド（Ｄｅｏｘｏ−ｆｌｕｏｒ）、パーフルオロブタンスルホニルフルオライド（Ｃ４Ｆ９ＳＯ２Ｆ）、フッ化水素ピリジン錯体、１，１−ジフルオロメチル-Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンである場合の好ましい反応溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、クメン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の極性溶媒を挙げることができる。
また、使用するフッ素化剤がフッ化カリウム、フッ化セシウム等の無機塩、n-テトラブチルアンモニウムフルオライド等のアンモニウム塩である場合の好ましい反応溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、トルエン、キシレン、クメン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロメタン、クロロホルム等のハロゲン系反応溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、N,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒を挙げることができる。
反応温度に関しては、反応が進行する温度であれば特に制限はなく、通常、反応は−１００℃〜溶媒の沸点で行うことが可能である。
次に、フッ素化反応により得られる反応生成物について説明する。
一般式（９）で表される化合物をフッ素化した場合、一般式（１０）で表される化合物、一般式（３）で表される化合物、および一般式（４）で表される化合物を含む反応生成物が得られる。なお、一般式（３）で表される化合物、および一般式（４）で表される化合物は副生成物である。
（化３７）
Figure 0004922152

（式中、Ｒ１およびＲ２は、前記一般式（９）と同義である。）
（化３８）
Figure 0004922152

（式中、Ｒ１およびＲ２は、前記一般式（９）と同義である。）
（化３９）
Figure 0004922152

（式中、Ｒ１およびＲ２は、前記一般式（９）と同義である。）
なお、一般式（９）で表される化合物として、一般式（１１）で表される化合物を用いた場合も、同様の反応生成物が得られる。
また、一般式（１）で表される化合物（光学活性体）をフッ素化した場合、一般式（２）で表される化合物、一般式（３）で表される化合物、および一般式（４）で表される化合物を含む反応生成物が得られる。
（化４０）
Figure 0004922152

（式中、Ｒ１およびＲ２は、前記一般式（１）と同義である。）
（化４１）
Figure 0004922152

（式中、Ｒ１およびＲ２は、前記一般式（１）と同義である。）
（化４２）
Figure 0004922152

（式中、Ｒ１およびＲ２は、前記一般式（１）と同義である。）
このように、フッ素化反応によって得られる反応生成物には、一般式（３）および一般式（４）で表される化合物が副生物として発生する。
このような反応生成物は、公知の方法、例えば、水酸化カリウム等の塩基の水溶液で処理した後、この処理液を次の反応に用いることができる。また、この反応生成物からフッ素化物、副生成物を含む混合物を回収して次の反応に用いることもできる。
フッ素化物、副生成物を含む混合物を回収する場合の回収方法に特に制限はないが、例えば、トルエン、キシレン、クメン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶剤、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等の水と混和しない有機溶媒中にこれら化合物を抽出し、有機層から有機溶媒を留去する方法を挙げることができる。
フッ素化物および副生成物を含む反応生成物、又はこの反応生成物から回収されるフッ素化物および副生成物を含む混合物に対して、以下に示す（Ａ）および（Ｂ）の処理を行った後、これらの処理を行って得られる反応混合物から目的化合物（一般式（５）または一般式（１２））で表される化合物）を回収することにより、目的化合物を製造することができる。ただし、（Ａ）および（Ｂ）を行う順序はどちらが先でもよい。なお、所望により一般式（２）または一般式（１０）を目的化合物とするときは（Ａ）を行う必要はなく、（Ｂ）を行った後に目的化合物を回収することができる。
（Ａ）：一般式（２）（または一般式（１０））、一般式（３）及び一般式（４）で表される各化合物について、Ｒ１が含まれるカルボン酸エステル部位をカルボン酸またはその塩へ変換する処理（以下、単に「処理（Ａ）」ともいう）
（Ｂ）：塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸塩、次亜臭素酸、次亜臭素酸塩またはN-ハロゲノコハク酸イミドを作用させることにより、一般式（３）および一般式（４）で表される化合物を化学変化させる処理（以下、単に「処理（Ｂ）ともいう」）
以下、上記処理（Ａ）、（Ｂ）の内容についてさらに詳細に説明する。
［処理（Ａ）］
（Ａ）の処理において、フッ素化物および副生成物のＲ１が含まれるカルボン酸エステル部位をカルボン酸またはその塩へ変換する処理は、フッ素化物中のＲ１が含まれるカルボン酸エステル部位をカルボン酸またはその塩に変換できれば特に制限はないが、公知の方法、例えば、エステル加水分解反応あるいは加水素化分解反応を利用する処理等が挙げられる。
例えば、エステル加水分解反応は塩基性条件下あるいは酸性条件下で行うことができる。
塩基性条件にするために使用可能な塩基に特に制限は無いが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等のアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物等を挙げることができる。酸性条件にするために使用可能な酸に特に制限は無いが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸類、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類を挙げることができる。
反応に用いる塩基または酸の使用量に特に制限はないが、例えば、塩基を用いた場合は、通常、フッ素化物に対して１モル当量以上、また、酸を用いた場合は、通常、フッ素化物に対して、０．００１モル当量以上を使用する。
エステル加水分解反応に用いられる反応溶媒は、反応の進行を妨げないものであるならば特に制限はない。例えば、水またはメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒を単独で使用可能である。また、水と任意の溶媒との混合溶媒でも使用可能である。水と混合溶媒として用いることが可能な反応溶媒に特に制限は無い。例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系反応溶媒、トルエン、キシレン、クメン、ヘキサン等の炭化水素系反応溶媒、ジクロメタン、クロロホルム等のハロゲン系反応溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系反応溶媒、N,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の極性反応溶媒が使用可能である。また、ここで挙げた反応溶媒は、任意の比率でまた任意の組み合わせで、水との混合溶媒として使用可能である。
エステル加水分解反応の反応温度に関しては、反応が進行する温度であれば特に制限はなく、通常−２０℃〜溶媒の沸点で実施可能である。
一方、加水素化分解反応は一般式（２）（又は一般式（１０））で表される化合物中のＲ１が「無置換または置換のベンジル基」である場合に、特に有効である。例えば、水素雰囲気下、触媒として、炭素−パラジウム触媒、白金触媒、ラネーニッケル等を用いて加水素化分解反応を行うことができる。
水素圧および触媒の使用量に関しては、反応の進行を妨げないものであるならば特に制限はない。
加水素化反応の反応溶媒は、反応の進行を妨げないものであるならば特に制限はない。
例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、トルエン、キシレン、クメン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、N,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒が使用可能である。
加水素化反応の反応温度は、反応が進行する温度であれば特に制限はなく、通常、反応は−２０℃〜溶媒の沸点で実施可能である。
［処理（Ｂ）］
（Ｂ）の処理は、前記処理（Ａ）において得られる、フッ素化物および副生成物を含む反応生成物に対して、塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸塩、次亜臭素酸、次亜臭素酸塩またはN-ハロゲノコハク酸イミドを作用させることにより、副生成物を化学変化させるものである。
この処理（Ｂ）により、フッ素化物の回収が容易になり、フッ素化物を高収率で得ることが可能となる。さらに、この処理は、カルボン酸エステル部位をカルボン酸へ変換する工程とワンポットで行うことができ、簡便な製造工程で、非常に効率的に、高純度なフッ素化プロリン誘導体を得ることが可能となる。
処理（Ｂ）において用いられる「次亜塩素酸塩」としては、例えば、次亜塩素酸リチウム、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸カルシウム等が挙げられる。「次亜臭素酸塩」としては、例えば、次亜臭素ナトリウム、次亜臭素酸カリウム等が挙げられる。
「Ｎ−ハロゲノコハク酸イミド」としては、例えば、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ヨードコハク酸イミド等を挙げることができる。
反応に用いる塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸塩、次亜臭素酸、次亜臭素酸塩またはＮ−ハロゲノコハク酸イミドの使用量に特に制限はない。これら化合物は、通常、副生成物である一般式（３）及び一般式（４）で表される化合物の合計１モル当量に対して、好ましくは、０．１モル当量〜１０モル当量の範囲の量、さらに好ましくは１モル当量〜３モル当量の範囲の量を使用することができる。この量であれば、後述するように、一般式（３）および一般式（４）で表される化合物が選択的に化学変化し、その結果フッ素化物の回収が容易になるため、一般式（３）、一般式（４）で表される化合物の最終製品中への混入を抑制することができる。このような効果は、上記の好ましい範囲において特に顕著となる。
処理（Ｂ）に用いる反応溶媒は、反応の進行を妨げないものであるならば特に制限はない。例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、トルエン、キシレン、クメン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、N,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒が使用可能である。これらの溶媒は単独で用いることができるが、任意の混合比率で混合して用いることもできる。
処理（Ｂ）を行う際のｐＨは、特に制限はないが、フッ素化物および目的化合物（一般式（５）または一般式（１２）で表される化合物）が分解せず、かつ反応の進行を妨げない範囲であるとの観点から、好ましくはｐＨ１〜１４、さらに好ましくはｐＨは４〜６の範囲である。
反応温度に関しては、反応が進行する温度であれば特に制限はなく、通常−２０℃〜溶媒の沸点、好ましくは−２０℃〜４０℃の範囲である。
処理（Ｂ）においては、このような反応条件である、当量比、ｐＨ，反応温度等を適宜組み合わせることにより、副生成物である一般式（３）および一般式（４）で表される化合物を選択的に化学変化させ、これにより一般式（３）および一般式（４）で表される化合物を、一般式（５）または一般式（１２）で表される化合物とは後述の回収処理において分離可能となるような状態に変化させることができるため、結果として反応生成物の中から目的化合物であるフッ素化物を回収可能な状態にすることができる。
ここで、「一般式（３）および一般式（４）で表される化合物を選択的に化学変化させる」とは、一般式（３）および一般式（４）で表される化合物が化学変化する場合はもちろんのこと、たとえ目的化合物であるフッ素化物が多少量でも変化してしまう場合であっても、フッ素化物に比べて副生成物を優先的に化学変化させ、結果として反応生成物中のフッ素化物の濃度を高めることをいう。
そのため、フッ素化物の回収が容易となり、高純度のフッ素化プロリン誘導体を効率よく得ることができる。
処理（Ｂ）を行うことにより、フッ素化物である一般式（２）（または一般式（１０））で表される化合物とともに含まれる副生成物である一般式（３）および一般式（４）で表される化合物を、該フッ素化物を１００重量％とした場合に、それぞれ０．１重量％未満の量となるまで低減することができる。したがって、最終製品（フッ素化プロリン誘導体）中に、副生成物である一般式（３）および一般式（４）で表される化合物殆ど混入することがない。
前記の（Ｂ）および必要に応じて（Ａ）の処理を行った後、これらの処理を行って得られる反応混合物から目的化合物（一般式（５）または一般式（１２）で表される化合物、あるいは一般式（２）または一般式（１０）で表される化合物）を回収する。
上記目的化合物の回収方法に特に制限はないが、例えば、反応液を酸で処理してｐＨ１〜５の範囲に調整して目的化合物で表される化合物が析出する場合は、これを濾過して回収する方法が挙げられる。一方、反応液を酸で処理してｐＨ１〜５の範囲に調整しても目的化合物が析出しない場合は、水と混和しない有機溶媒中に目的化合物を抽出した後、有機溶媒を留去する方法等の公知の手段により反応液から回収することができる。
上記の回収方法において用いることのできる酸は、特に制限はないが、例えば、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等を挙げることができる。
上記の回収方法において用いることのできる水と混和しない有機溶媒は、目的化合物（一般式（５）または一般式（１２）で表される化合物）を水から抽出する能力を有するものであれば特に制限はないが、例えば、トルエン、キシレン、クメン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶剤、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等を挙げることができる。
前記の方法により、前記の副生物の混入量が少ない目的化合物を得ることができる。
水と混和しない有機溶媒中に目的化合物（一般式（５）または一般式（１２））を抽出した場合、抽出液を濃縮した後、濃縮液に、例えば、目的化合物を溶解し難い溶媒、たとえばトルエン等を添加して、上記目的化合物を粉末又は結晶として回収することもできる。以上、一般式（５）または一般式（１２）で表される化合物の回収例について説明したが、一般式（２）または一般式（１０）で表される化合物についても公知の手段により回収することができる。
次に、本発明に係るフッ素化プロリン誘導体の製造方法の具体的態様を例示する。
例えば、一般式（９）で表される化合物に属する一般式（１１）
（化４３）
Figure 0004922152

で表される化合物と前記のフッ素化剤を反応させ、次いでこの反応で得られる一般式（１０）で表される化合物、一般式（３）で表される化合物及び一般式（４）で表される化合物を含む反応生成物に対して前記の（Ａ）および（Ｂ）の処理を行った後（ただし、（Ａ）、（Ｂ）を行う順序はどちらが先でもよい）、一般式（１２）
（化４４）
Figure 0004922152

で表される化合物を回収することにより、一般式（１２）で表される化合物を製造することができる。
一般式（１１）、（１２）中のＲ１およびＲ２は、一般式（９）中のＲ１およびＲ２とそれぞれ同義である。
また、一般式（１）
（化４５）
Figure 0004922152

で表される化合物と前記のフッ素化剤を反応させ、次いでこの反応で得られる一般式（２）
（化４６）
Figure 0004922152

で表される化合物、一般式（３）で表される化合物及び一般式（４）で表される化合物を含む反応生成物に対して前記の（Ａ）および（Ｂ）の処理を行った後（ただし、（Ａ）、（Ｂ）を行う順序はどちらが先でもよい）、一般式（１６）
（化４７）
Figure 0004922152

で表される化合物を回収することにより、一般式（１６）で表される化合物を製造することができる。なお、一般式（２）で表される化合物は前記の（Ａ）および（Ｂ）の処理を行っても、ラセミ化が起こることはない。
一般式（２）中のＲ１およびＲ２は、一般式（１）中のＲ１およびＲ２とそれぞれ同義である。
一般式（１６）中のＲ２は、一般式（１）中のＲ２と同義である。
前記の一般式（３）で表される化合物又は一般式（４）で表される化合物は（Ａ）の処理を行うことにより、それぞれ一般式（２３）
（化４８）
Figure 0004922152

で表される化合物又は一般式（２４）
（化４９）
Figure 0004922152

で表される化合物が生成するが、（Ｂ）の処理を行うことで一般式（２３）で表される化合物又は一般式（２４）で表される化合物を化学変化させ、反応混合物中のこれら化合物の含有量を０．１重量％未満にすることが可能である。
一般式（２３）および一般式（２４）中のＲ２は、一般式（９）中のＲ２と同義である。
前記のように、一般式（２）、一般式（３）および一般式（４）で表される化合物を含む混合物に対して、前記の（Ａ）および（Ｂ）の処理を行った後、これらの処理を行って得られる反応混合物から一般式（５）で表される化合物を回収することにより、一般式（２３）で表される化合物および一般式（２４）で表される化合物の含有量が０．１重量％以下の一般式（５）で表される化合物を製造することができる。
したがって、この方法は一般式（５）で表される化合物の精製方法として有用である。
また、前記のように、一般式（１０）、一般式（３）および一般式（４）で表される化合物を含む混合物に対して、前記の（Ａ）および（Ｂ）の処理を行った後、これらの処理を行って得られる反応混合物から一般式（１２）で表される化合物を回収することにより、一般式（２３）で表される化合物および一般式（２４）で表される化合物の含有量が０．１重量％以下の一般式（１２）で表される化合物を製造することができる。
したがって、この方法は一般式（１２）で表される化合物の精製方法として有用である。
すなわち、一般式（１３）
（化５０）
Figure 0004922152

で表される化合物、一般式（１４）
（化５１）
Figure 0004922152

で表される化合物及び一般式（１５）
（化５２）
Figure 0004922152

で表される化合物を含む混合物に対して、前記の（Ｂ）の処理を行った後、一般式（１３）で表される化合物を回収する、一般式（１３）で表される化合物の精製方法として有用である。
また、一般式（１３）で表される化合物、一般式（１４）で表される化合物及び一般式（１５）で表される化合物を含む反応生成物に対して前記の（Ａ）および（Ｂ）の処理を行った後（ただし、（Ａ）、（Ｂ）を行う順序はどちらが先でもよく、（Ａ）はＲ１０が水素原子のときは必要ない。）、一般式（１６）で表される化合物を回収する、一般式（１６）で表される化合物の精製方法としても有用である。
（化５３）
Figure 0004922152
一般式（１３）、一般式（１４）及び一般式（１５）中のＲ１０は、水素原子、無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基又は無置換または置換のアリール基を表し、無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基又は無置換または置換のアリール基に関しては、一般式（１）中のＲ１と同義である。また、一般式（１３）、一般式（１４）、一般式（１５）及び一般式（１６）中のＲ２は、一般式（１）中のＲ２と同義である。
また、一般式（１７）
（化５４）
Figure 0004922152

で表される化合物、一般式（１４）
（化５５）
Figure 0004922152

で表される化合物及び一般式（１５）
（化５６）
Figure 0004922152


で表される化合物を含む混合物に対して、前記の（Ｂ）の処理を行った後、一般式（１７）で表される化合物を回収する、一般式（１７）で表される化合物の精製方法として有用である。
また、一般式（１７）で表される化合物、一般式（１４）で表される化合物及び一般式（１５）で表される化合物を含む反応生成物に対して前記の（Ａ）および（Ｂ）の処理を行った後（ただし、（Ａ）、（Ｂ）を行う順序はどちらが先でもよく、（Ａ）はＲ１０が水素原子のときは必要ない。）、一般式（１８）で表される化合物を回収する、一般式（１８）で表される化合物の精製方法としても有用である。
（化５７）
Figure 0004922152
一般式（１７）、一般式（１４）及び一般式（１５）中のＲ１０は、水素原子、無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基又は無置換または置換のアリール基を表し、無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基又は無置換または置換のアリール基に関しては、一般式（９）中のＲ１と同義である。また、一般式（１７）、一般式（１４）、一般式（１５）および一般式（１８）中のＲ２は、一般式（９）中のＲ２と同義である。
上述の方法により、
一般式（１９）
（化５８）
Figure 0004922152
で表される化合物および一般式（２０）
（化５９）
Figure 0004922152
で表される化合物の含有量が、一般式（２１）
（化６０）
Figure 0004922152
で表される化合物に対して、それぞれ０．１重量％未満である、一般式（２１）で表される化合物を得ることができる。 なお、一般式（１９）、一般式（２０）及び一般式（２１）中のＲ２は、一般式（９）中のＲ２と同義である。 また、上述の方法により、一般式（１９）
（化６１）
Figure 0004922152
で表される化合物および一般式（２０）
（化６２）
Figure 0004922152
で表される化合物の含有量が、一般式（２２）
（化６３）
Figure 0004922152

で表される化合物に対して、それぞれ０．１重量％未満である、一般式（２２）で表される化合物を得ることができる。
なお、一般式（１９）、一般式（２０）及び一般式（２２）中のＲ２は、一般式（１）中のＲ２と同義である。
このように、本発明の製造方法または精製方法を用いることにより、医薬品、農薬、化粧品素材などの用途に対して有用なフッ素化プロリン誘導体を、効率よくかつ高収率で得ることができる。
以下に、本発明の実施例を記載するが、本発明はこれらによって制限されるものではない。
（実施例）
(4S)-Ｎ−tert-ブトキシカルボニル-4-フルオロ-L-プロリン（以下、ＦＢＰと略記する）の製造
［１］ 下記式で表される(4S)-Ｎ−tert-ブトキシカルボニル-4-フルオロ-L-プロリンメチルエステル（以下、ＦＢＰＭと略記する）の製造
（化６４）
Figure 0004922152
(4R)-Ｎ−tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-L-プロリンメチルエステル（以下、ＨＢＰＭと略記する）（２１．４ｇ）をトルエン（１０７ｇ）に懸濁し７５℃で加熱攪拌した。反応液に２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン（１７．７ｇ）を１時間かけて滴下し、そのままの温度で３時間攪拌した。反応液を冷却し、２５％水酸化カリウム水溶液（４３．３ｇ）を加えて中和した。トルエン層を分取し、水（５３ｇ）で４回洗浄した。反応液を減圧濃縮し、ＦＢＰＭを含む淡黄色シロップ（２６．１ｇ）を得た。
収量 １７．５ｇ（ＦＢＰＭ含量換算値）
収率 ８１％（ＦＢＰＭ含量換算値）
ＦＢＰＭとしての１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０MHｚ） δ５．２０（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝５３Ｈｚ），４．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，３１Ｈｚ），３，８７−３．５８（ｍ，２Ｈ），３，７５（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．３１（ｍ，２Ｈ），１．４８ａｎｄ１．４４（２ｓ，９Ｈ）
上記のＦＢＰＭを含む淡黄色シロップ（１００重量％）には、副生成物として、下記式で表されるＮ−tert-ブトキシカルボニル-3,4-デヒドロ-L-プロリンメチルエステル（以下、３，４−ＤＢＰＭと略記する）が１０重量％、
（化６５）
Figure 0004922152

および、下記式で表されるＮ−tert-ブトキシカルボニル-4,5-デヒドロ-L-プロリンメチルエステル（以下、４，５−ＤＢＰＭと略記する）が１．１重量％含まれていることをＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件１）によって確認した。
（化６６）
Figure 0004922152
[ＨＰＬＣ分析条件１]
カラム ＹＭＣ−ＰＡＣＫ ＯＤＳ ＡＭ−３１２
溶離液 アセトニトリル／水 （５０／５０）
流量 １ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長 紫外線２１０ｎｍ
［２］ 下記式で表されるＦＢＰの製造
（化６７）
Figure 0004922152
続いて、上記の［１］において得られたＦＢＰＭを含む淡黄色シロップ（２２．７ｇ）（ＦＢＰＭの含量として１５．２ｇ）に、８％水酸化ナトリウム水溶液（６７ｇ）を加え、４０℃にて２時間攪拌した。反応液を５℃に冷却し、１８％塩酸でｐＨを５．０に調整した。
反応温度５℃にて、１１．７％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１２．３ｇ）を滴下し、３０分間攪拌した。ＨＰＬＣによる分析（ＨＰＬＣ分析条件２）で、不純物であるＮ−tert-ブトキシカルボニル-3,4-デヒドロ-L-プロリン（以下、３，４−ＤＢＰと略記する）、およびＮ−tert-ブトキシカルボニル-4,5-デヒドロ-L-プロリン（以下、４，５−ＤＢＰと略記する）のいずれもが、ＦＢＰ（１００重量％）に対して０．１重量％未満であることを確認した。反応液を１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９．０に調整し、トルエン（７５ｇ）で２回洗浄した。得られた水層を、１８％塩酸でｐＨ２．０に調整し、酢酸エチル（１５０ｇ×２回）で抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。得たれた残渣にトルエン（７５ｇ）を加え、ＦＢＰを白色結晶として得た。
収量 １１．８ｇ（ＦＢＰ含量換算値）
収率 ８２％（ＦＢＰ含量換算値）
融点 １６１〜１６２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０MHｚ） δ９．６０（ｂｓ，１Ｈ），５．２１（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝５２Ｈｚ），４．５７−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．４９ａｎｄ１．４４（２Ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件２）により、白色結晶中における、下記式で表される３，４−ＤＢＰ
（化６８）
Figure 0004922152

の含有量は、０．０１重量％以下であり、下記式で表される４，５−ＤＢＰ
（化６９）
Figure 0004922152

の含有量も０．０１重量％以下であった。
[ＨＰＬＣ分析条件２]
カラム ＹＭＣ−ＰＡＣＫ ＯＤＳ ＡＭ−３１２
溶離液 アセトニトリル／１０ｍM ＮａＨ２ＰＯ４−Ｈ３ＰＯ４（ｐＨ２．５）（２０／８０）
流量 １ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長 紫外線２１０ｎｍ
（実施例２）
ＦＢＰの製造
実施例１の［１］における反応を行って、ＦＢＰＭ１７．５ｇ（収率８１％）（ＦＢＰＭ含量換算値）を含む淡黄色シロップ（２６．１ｇ）を得た。ＦＢＰＭを含む上記の淡黄色シロップには、３，４−ＤＢＰＭをＦＢＰＭに対して１０重量％、４，５−ＤＢＰＭをＦＢＰＭに対して１．１重量％含んでいた。
上記淡黄色シロップ（２２．７ｇ）（ＦＢＰＭとして１５．２ｇを含む）に対して、１１．７％次亜塩素酸ナトリウム水溶液を臭素（３．７３ｇ）に変えて、実施例１の反応２と同様に処理することで、ＦＢＰを白色結晶として得た。
収量 １１．８ｇ（ＦＢＰ含量換算値）
収率 ８２％（ＦＢＰ含量換算値）
融点および１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０MHｚ）は、実施例１と同様であった。
ＨＰＬＣ分析によって、不純物である３，４−ＤＢＰ、４，５−ＤＢＰともに０．０１重量％以下であることを確認した。なお、ＨＰＬＣ分析条件は、実施例１と同様である。
（実施例３）
ＦＢＰの製造
実施例１の［１］における反応を行って、ＦＢＰＭ１７．５ｇ（収率８１％）（ＦＢＰＭ含量換算値）を含む淡黄色シロップ（２６．１ｇ）を得た。ＦＢＰＭを含む上記の淡黄色シロップには、３，４−ＤＢＰＭをＦＢＰＭに対して１０重量％、４，５−ＤＢＰＭをＦＢＰＭに対して１．１重量％含んでいた。
上記淡黄色シロップ（１．４８ｇ）（ＦＢＰＭ１０ｇを含む）をジクロロメタン１０ｇに溶解し、５℃に冷却した後に、臭素（２４６ｍｇ）を滴下した。室温に昇温して４時間攪拌した。ＨＰＬＣによる分析（ＨＰＬＣ分析条件１）で、不純物である３，４−ＤＢＰＭ、４，５−ＤＢＰＭが、ＦＢＰＭに対して０．１重量％未満であることを確認した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール（２ｇ）に溶解した。８％水酸化ナトリウム水溶液（８．８ｇ）を加え４０℃にて２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、トルエン（１０ｇ）で２回洗浄した。得られた水層を１８％塩酸を用いてｐＨ２．０に調整し、酢酸エチル（１５ｇ）で抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣にトルエン（５ｇ）を加え、結晶化を行い、ＦＢＰを白色結晶として得た。
収量 ７５４ｍｇ（ＦＢＰ含量換算値）
収率 ８０％（ＦＢＰ含量換算値）
融点および１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０MHｚ）は、実施例１と同様であった。
ＨＰＬＣ分析により、白色結晶中の３，４−ＤＢＰは０．０２重量％、４，５−ＤＢＰは０．０１重量％以下であることを確認した。なお、ＨＰＬＣ分析条件は、実施例１と同様である。
（実施例４）
ＦＢＰの製造
実施例１の［１］における反応を行って、ＦＢＰＭ１７．５ｇ（収率８１％）（ＦＢＰＭ含量換算値）を含む淡黄色シロップ（２６．１ｇ）を得た。ＦＢＰＭを含む上記の淡黄色シロップには、３，４−ＤＢＰＭをＦＢＰＭに対して１０重量％、４，５−ＤＢＰＭをＦＢＰＭに対して１．１重量％含んでいた。
上記淡黄色シロップ（２．２７ｇ）（ＦＢＰＭとして１．５２ｇを含む）に対して、１１．７％次亜塩素酸ナトリウム水溶液をＮ−ブロモコハク酸イミド（０．５３ｇ）に変えて、実施例１の［２］と同様に処理することで、ＦＢＰを白色結晶として得た。
収量 ０．９２ｇ（ＦＢＰ含量換算値）
収率 ８５％（ＦＢＰ含量換算値）
融点および１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０MHｚ）は、実施例１と同様であった。
ＨＰＬＣ分析によって、白色結晶中の３，４−ＤＢＰ及び４，５−ＤＢＰはともに０．０１重量％以下であることを確認した。なお、ＨＰＬＣ分析条件は、実施例１と同様である。
（実施例５）
ＦＢＰの製造
ＨＢＰＭ（５．７５ｇ）をジクロロメタン（５０ｇ）に溶解し５℃で（ジエチルアミノ）サルファートリフルオライド（ＤＡＳＴ）（５．７０ｇ）を滴下した。反応液５℃で１２時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｇ）に滴下した。ジクロロメタン（１００ｇ）を加え攪拌した後、有機層を分取した。有機層を水（１００ｇ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、ＦＢＰＭを含む淡黄色シロップ（５．６８ｇ）を得た。
収量 ４．２６ｇ（ＦＢＰＭ含量換算値）
収率 ７３％（ＦＢＰＭ含量換算値）
ＦＢＰＭとしての１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０MHｚ）は、実施例１と同様であった。
ＦＢＰＭを含む上記の淡黄色シロップには、副生成物として、３，４−ＤＢＰＭをＦＢＰＭに対して４．０重量％、４，５−ＤＢＰＭをＦＢＰＭに対して０．６重量％含んでいた。なお、ＨＰＬＣ分析条件は、実施例１と同様である。
続いて、上記で得られたＦＢＰＭを含む淡黄色シロップ（２．０３ｇ）（ＦＢＰＭの含量として１．５２ｇ）に８％水酸化ナトリウム水溶液（６．７ｇ）を加え、４０℃にて２時間攪拌した。反応液を５℃に冷却し、１８％塩酸でｐＨを５．０に調整した。反応温度５℃にて、１１．７％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（０．５０ｇ）を滴下し、３０分間攪拌した。反応液を１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９．０に調整し、トルエン（１０ｇ）で２回洗浄した。得られた水層を、１８％塩酸でｐＨ２．０に調整し、酢酸エチル（１５ｇ×２回）で抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。得たれた残渣にトルエン（７．５ｇ）を加え、ＦＢＰを白色結晶として得た。
収量 １．１８ｇ（ＦＢＰ含量換算値）
収率 ８２％（ＦＢＰ含量換算値）
融点および１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０MHｚ）は、実施例１と同様であった。
ＨＰＬＣ分析によって、白色結晶中の３，４−ＤＢＰ及び４，５−ＤＢＰはともに０．０１重量％以下であることを確認した。なお、ＨＰＬＣ分析条件は、実施例１と同様である。
［比較例］ ＦＢＰの製造
ＨＢＰＭ（５．７５ｇ）をジクロロメタン（５０ｇ）に溶解し５℃で（ジエチルアミノ）サルファートリフルオライド（ＤＡＳＴ）（５．７０ｇ）を滴下した。反応液５℃で１２時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｇ）に滴下した。ジクロロメタン（１００ｇ）を加え攪拌した後、有機層を分取した。有機層を水（１００ｇ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、ＦＢＰＭを含む淡黄色シロップ（５．６８ｇ）を得た。
収量 ４．２６ｇ（ＦＢＰＭ含量換算値）
収率 ７３％（ＦＢＰＭ含量換算値）
ＦＢＰＭとしての１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０MHｚ）は、実施例１と同様であった。
ＦＢＰＭを含む上記の淡黄色シロップは、３，４−ＤＢＰＭをＦＢＰＭに対して４．０重量％、４，５−ＤＢＰＭをＦＢＰＭに対して０．６重量％含んでいた。なお、ＨＰＬＣ分析条件は、実施例１と同様である。
続いて、上記で得られたＦＢＰＭを含む淡黄色シロップ（２．０３ｇ）（ＦＢＰＭの含量として１．５２ｇ）に８％水酸化ナトリウム水溶液（６．７ｇ）を加え、４０℃にて２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、続いて１８％塩酸でｐＨ２．０に調整して、酢酸エチル（１５ｇ×２回）で抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。得たれた残渣にトルエン（７．５ｇ）を加え、ＦＢＰを含む白色結晶として得た。
収量 １．０９ｇ（ＦＢＰ含量換算値）
収率 ７５％（ＦＢＰ含量換算値）
融点 １５８〜１６０℃
ＦＢＰに由来する１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０MHｚ）のピーク値は、実施例１と同様であった。
ＨＰＬＣ分析によって、白色結晶中には不純物である３，４−ＤＢＰを１．０重量％、４，５−ＤＢＰを０．２重量％含有することを確認した。なお、ＨＰＬＣ分析条件は、実施例１と同様である。

Claims (16)

  1. 一般式（１）
    Figure 0004922152
    （式中、Ｒ１は無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のアリール基を表す。Ｒ２は無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のアリール基、-ＣＯ-Ｘを示し、Ｘは無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、トリフルオロメチル基、無置換または置換のアリール基、無置換または置換の炭素数１〜６のアルコキシ基、無置換または置換のベンジルオキシ基、無置換または置換のフルオレニルメトキシ基を示す。Ｒ３は水酸基、無置換または置換の炭素数１〜７のアルキルスルホニルオキシ基、無置換または置換のアリールスルホニルオキシ基またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す。）で表される化合物とフッ素化剤を反応させ、
    次いでこの反応で得られる一般式（２）
    Figure 0004922152
    （式中、Ｒ１、Ｒ２は一般式（１）と同義である。）で表される化合物、一般式（３）
    Figure 0004922152
    （式中、Ｒ１、Ｒ２は一般式（１）と同義である。）で表される化合物及び一般式（４）
    Figure 0004922152
    （式中、Ｒ１、Ｒ２は一般式（１）と同義である。）で表される化合物を含む反応生成物に対して、
    塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸塩、次亜臭素酸、次亜臭素酸塩またはN-ハロゲノコハク酸イミドを作用させることにより、一般式（３）および一般式（４）で表される化合物を化学変化させる、一般式（２）で表される化合物の製造方法。
  2. 一般式（１）
    Figure 0004922152
    （式中、Ｒ１は無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のアリール基を表す。Ｒ２は無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のアリール基、-ＣＯ-Ｘを示し、Ｘは無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、トリフルオロメチル基、無置換または置換のアリール基、無置換または置換の炭素数１〜６のアルコキシ基、無置換または置換のベンジルオキシ基、無置換または置換のフルオレニルメトキシ基を示す。Ｒ３は水酸基、無置換または置換の炭素数１〜７のアルキルスルホニルオキシ基、無置換または置換のアリールスルホニルオキシ基またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す。）で表される化合物とフッ素化剤とを反応させ、
    次いでこの反応で得られる一般式（２）
    Figure 0004922152
    （式中、Ｒ１、Ｒ２は一般式（１）と同義である。）で表される化合物、一般式（３）
    Figure 0004922152
    （式中、Ｒ１、Ｒ２は一般式（１）と同義である。）で表される化合物及び一般式（４）
    Figure 0004922152
    （式中、Ｒ１、Ｒ２は一般式（１）と同義である。）で表される化合物を含む反応生成物に対して下記の（Ａ）および（Ｂ）の処理を行った後（ただし、（Ａ）、（Ｂ）を行う順序はどちらが先でもよい）、一般式（５）
    Figure 0004922152
    （式中、Ｒ２は一般式（１）と同義である。）で表される化合物を回収する、一般式（５）で表される化合物の製造方法：
    （Ａ）一般式（２）、一般式（３）及び一般式（４）中のＲ１が含まれるカルボン酸エステル部位をカルボン酸またはその塩へ変換する処理
    （Ｂ）塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸塩、次亜臭素酸、次亜臭素酸塩またはN-ハロゲノコハク酸イミドを作用させることにより、一般式（３）および一般式（４）で表される化合物を化学変化させる処理。
  3. 前記一般式（１）のＲ３がＯＨ基である、請求項１または２に記載の製造方法。
  4. 一般式（３）で表される化合物および一般式（４）で表される化合物の合計１モル当量に対して、塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸塩、次亜臭素酸、次亜臭素酸塩またはＮ−ハロゲノコハク酸イミドを０．１〜１０モル当量反応させる、請求項１または２に記載の製造方法。
  5. フッ素化剤が一般式（６）
    Figure 0004922152
    （式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のアリール基を示し、同一でも異なっていてもよい。また、式中Ｒ５とＲ６は結合して５員環もしくは６員環を構成していてもよく、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６、Ｒ７が結合して環を構成していてもよい。）又は
    一般式（７）
    Figure 0004922152
    （式中、Ｒ８、Ｒ９は無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のアリール基を示し、同一でも異なっていてもよい。また、Ｒ８、Ｒ９が結合して環を構成していてもよい。）である、請求項１または２に記載の製造方法。
  6. フッ素化剤が、式（８）
    Figure 0004922152
    に記載の２，２-ジフルオロ-１，３-ジメチルイミダゾリジン、又は
    （ジエチルアミノ）サルファートリフルオライドである請求項１または２に記載の製造方法。
  7. 一般式（９）
    Figure 0004922152
    （式中、Ｒ１は無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のアリール基を表す。Ｒ２は無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のアリール基、-ＣＯ-Ｘを示し、Ｘは無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、トリフルオロメチル基、無置換または置換のアリール基、無置換または置換の炭素数１〜６のアルコキシ基、無置換または置換のベンジルオキシ基、無置換または置換のフルオレニルメトキシ基を示す。Ｒ３は水酸基、無置換または置換の炭素数１〜７のアルキルスルホニルオキシ基、無置換または置換のアリールスルホニルオキシ基またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す。）で表される化合物とフッ素化剤を反応させ、
    次いでこの反応で得られる一般式（１０）
    Figure 0004922152
    （式中、Ｒ１、Ｒ２は一般式（９）と同義である。）で表される化合物、一般式（３）
    Figure 0004922152
     （式中、Ｒ１、Ｒ２は一般式（９）と同義である。）で表される化合物及び一般式（４）
    Figure 0004922152
    （式中、Ｒ１、Ｒ２は一般式（９）と同義である。）で表される化合物を含む反応生成物に対して、
    塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸塩、次亜臭素酸、次亜臭素酸塩またはN-ハロゲノコハク酸イミドを作用させることにより、一般式（３）および一般式（４）で表される化合物を化学変化させる、一般式（１０）で表される化合物の製造方法。
  8. 一般式（９）
    Figure 0004922152
    （式中、Ｒ１は無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のアリール基を表す。Ｒ２は無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のアリール基、-ＣＯ-Ｘを示し、Ｘは無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、トリフルオロメチル基、無置換または置換のアリール基、無置換または置換の炭素数１〜６のアルコキシ基、無置換または置換のベンジルオキシ基、無置換または置換のフルオレニルメトキシ基を示す。Ｒ３は水酸基、無置換または置換の炭素数１〜７のアルキルスルホニルオキシ基、無置換または置換のアリールスルホニルオキシ基またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す。）で表される化合物とフッ素化剤とを反応させ、
    次いでこの反応で得られる一般式（１０）
    Figure 0004922152
    （式中、Ｒ１、Ｒ２は一般式（９）と同義である。）で表される化合物、一般式（３）
    Figure 0004922152
    （式中、Ｒ１、Ｒ２は一般式（９）と同義である。）で表される化合物及び一般式（４）
    Figure 0004922152
    （式中、Ｒ１、Ｒ２は一般式（９）と同義である。）で表される化合物を含む反応生成物に対して下記の（Ａ）および（Ｂ）の処理を行った後（ただし、（Ａ）、（Ｂ）を行う順序はどちらが先でもよい）、一般式（１２）
    Figure 0004922152
    （式中、Ｒ２は一般式（９）と同義である。）で表される化合物を回収する、一般式（１２）で表される化合物の製造方法：
    （Ａ）一般式（１０）、一般式（３）及び一般式（４）中のＲ１が含まれるカルボン酸エステル部位をカルボン酸またはその塩へ変換する処理
    （Ｂ）塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸塩、次亜臭素酸、次亜臭素酸塩またはN-ハロゲノコハク酸イミドを作用させることにより、一般式（３）および一般式（４）で表される化合物を化学変化させる処理。
  9. 前記一般式（９）のＲ３がＯＨ基である、請求項７または８に記載の製造方法。
  10. 一般式（３）で表される化合物および一般式（４）で表される化合物の合計１モル当量に対して、塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸塩、次亜臭素酸、次亜臭素酸塩またはＮ−ハロゲノコハク酸イミドを０．１〜１０モル当量反応させる、請求項７または８の製造方法。
  11. フッ素化剤が一般式（６）
    Figure 0004922152
    （式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のアリール基を示し、同一でも異なっていてもよい。また、式中Ｒ５とＲ６は結合して５員環もしくは６員環を構成していてもよく、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６、Ｒ７が結合して環を構成していてもよい。）又は
    一般式（７）
    Figure 0004922152
    （式中、Ｒ８、Ｒ９は無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のアリール基を示し、同一でも異なっていてもよい。また、Ｒ８、Ｒ９が結合して環を構成していてもよい。）である、請求項７または８に記載の製造方法。
  12. フッ素化剤が、式（８）
    Figure 0004922152
    で表される２，２-ジフルオロ-１，３-ジメチルイミダゾリジン、又は
    （ジエチルアミノ）サルファートリフルオライドである請求項７または８に記載の製造方法。
  13. 一般式（１３）
    Figure 0004922152
    （式中、Ｒ１０は、水素原子、無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、あるいは無置換または置換のアリール基を表す。Ｒ２は無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のアリール基、−ＣＯ−Ｘを示し、Ｘは無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、トリフルオロメチル基、無置換または置換のアリール基、無置換または置換の炭素数１〜６のアルコキシ基、無置換または置換のベンジルオキシ基、あるいは無置換または置換のフルオレニルメトキシ基を示す。）で表される化合物、一般式（１４）
    Figure 0004922152
    （式中、Ｒ２、R１０は一般式（１３）と同義である。）で表される化合物及び一般式（１５）
    Figure 0004922152
    （式中、Ｒ２、R１０は一般式（１３）と同義である。）で表される化合物を含む混合物に対して下記の（Ａ）および（Ｂ）の処理を行った後（ただし、（Ａ）、（Ｂ）を行う順序はどちらが先でもよく、（Ａ）はＲ１０が水素原子のときは必要ない。また、Ｒ１０が水素原子以外のときは必要に応じて（Ａ）を行う。）、一般式（１３）で表される化合物を回収する、一般式（１３）で表される化合物の精製方法：
    （Ａ）一般式（１３）、一般式（１４）、一般式（１５）中のＲ１０が含まれるカルボン酸エステル部位をカルボン酸またはその塩へ変換する処理
    （Ｂ）塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸塩、次亜臭素酸、次亜臭素酸塩またはN-ハロゲノコハク酸イミドを作用させることにより、一般式（１４）、一般式（１５）で表される化合物を化学変化させる処理。
  14. 前記処理（Ｂ）において、一般式（１４）で表される化合物および一般式（１５）で表される化合物の合計１モル当量に対して、塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸塩、次亜臭素酸、次亜臭素酸塩またはＮ−ハロゲノコハク酸イミドを０．１〜１０モル当量反応させる、請求項１３に記載の精製方法。
  15. 一般式（１７）
    Figure 0004922152
    （式中、Ｒ１０は、水素原子、無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、あるいは無置換または置換のアリール基を表す。Ｒ２は無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のアリール基、−ＣＯ−Ｘを示し、Ｘは無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、トリフルオロメチル基、無置換または置換のアリール基、無置換または置換の炭素数１〜６のアルコキシ基、無置換または置換のベンジルオキシ基、あるいは無置換または置換のフルオレニルメトキシ基を示す。）で表される化合物、一般式（１４）
    Figure 0004922152
    （式中、Ｒ２およびＲ１０は、前記一般式（１７）と同義である。）で表される化合物、および一般式（１５）
    Figure 0004922152
    （式中、Ｒ２およびＲ１０は、前記一般式（１７）と同義である。）で表される化合物を含む混合物に対して下記の（Ａ）および（Ｂ）の処理を行った後（ただし、（Ａ）、（Ｂ）を行う順序はどちらが先でもよく、（Ａ）はＲ１０が水素原子のときは必要ない。また、Ｒ１０が水素原子以外のときは必要に応じて（Ａ）を行う。）、一般式（１７）で表される化合物を回収する、一般式（１７）で表される化合物の精製方法：
    （Ａ）一般式（１７）、一般式（１４）、一般式（１５）中のＲ１０が含まれるカルボン酸エステル部位をカルボン酸またはその塩へ変換する処理
    （Ｂ）塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸塩、次亜臭素酸、次亜臭素酸塩またはN-ハロゲノコハク酸イミドを作用させることにより、一般式（１４）、一般式（１５）で表される化合物を化学変化させる処理。
  16. 前記処理（Ｂ）において、一般式（１４）で表される化合物および一般式（１５）で表される化合物の合計１モル当量に対して、塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸塩、次亜臭素酸、次亜臭素酸塩またはＮ−ハロゲノコハク酸イミドを０．１〜１０モル当量反応させる、請求項１５に記載の精製方法。
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