WO2006080401A1 - フッ素化プロリン誘導体の製造方法 - Google Patents

フッ素化プロリン誘導体の製造方法 Download PDF

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WO2006080401A1
WO2006080401A1 PCT/JP2006/301233 JP2006301233W WO2006080401A1 WO 2006080401 A1 WO2006080401 A1 WO 2006080401A1 JP 2006301233 W JP2006301233 W JP 2006301233W WO 2006080401 A1 WO2006080401 A1 WO 2006080401A1
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unsubstituted
group
general formula
substituted
carbon atoms
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PCT/JP2006/301233
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hidetoshi Tsunoda
Tsuneji Suzuki
Original Assignee
Mitsui Chemicals, Inc.
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a fluorinated porcine derivative useful in various fields including pharmaceuticals, agricultural chemicals and cosmetic materials.
  • fluorinated proline derivatives have attracted attention as useful compounds having physiological activity.
  • a novel antidiabetic agent having a dipeptidylpeptidase IV inhibitory action see Patent Document 1
  • a novel antithrombotic drug having antithrombin activity see Patent Document 2
  • the use of fluorinated proline derivatives is being studied.
  • a method for producing it from a corresponding hydroxyproline derivative is known.
  • a method for producing fluorinated proline by converting hydroxyproline into a sulfonic acid ester of hydroxyproline and then reacting with potassium fluoride in the method is known (see Non-Patent Document 1).
  • Non-Patent Document 2 a method for producing a fluorinated proline derivative by reacting a hydroxyproline derivative with (jetylamino) sulfur trifluoride (hereinafter abbreviated as DAST) is known (see Non-Patent Document 2).
  • DAST jetylamino sulfur trifluoride
  • Patent Document 1 WO2004020407
  • Patent Document 2 WO 2004032834
  • Non-Patent Document 1 Biochemistry 1965, 4 (11), 2507-2513
  • Non-Patent Document 2 Tetrahedron Letter 1998, 39, 1169-1172
  • the present inventors have used various methods for producing fluorinated proline derivatives using various fluorinating agents.
  • the reaction using DAST was examined.
  • the present inventors tried to obtain a high-purity fluorinated proline derivative by directly crystallizing the reaction mixture force fluorinated proline derivative to recover the fluorinated proline derivative.
  • the present invention has been made in view of such a situation, and provides a method for producing a fluorinated proline derivative capable of obtaining a high-purity fluorinated proline derivative with high efficiency and high yield. With the goal.
  • the present inventors further investigated, and after reacting the hydroxyproline derivative with the fluorinating agent, treating the reaction product with bromine, hypochlorite, N-halogenosuccinimide, or the like, The present inventors have found that the above-mentioned by-product is hardly mixed in the final product (fluorinated proline derivative), and completed the present invention.
  • the present invention relates to the following method for producing a fluorinated proline derivative, a method for purifying the fluorinated proline derivative, and the fluorinated proline derivative.
  • R1 represents an unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an unsubstituted or substituted benzyl group, or an unsubstituted or substituted aryl group.
  • R2 represents an unsubstituted or substituted carbon.
  • R3 represents a hydroxyl group, an unsubstituted or substituted alkylsulfo-loxy group having 1 to 7 carbon atoms, an unsubstituted or substituted arylsulfo-loxy group or a trifluoromethanesulfo-loxy group. ) And a fluorinating agent are reacted,
  • R1 represents an unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an unsubstituted or substituted benzyl group, or an unsubstituted or substituted aryl group.
  • R2 represents an unsubstituted or substituted carbon atom having 1 to 6 carbon atoms.
  • R1 represents an unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an unsubstituted or substituted benzyl group, or an unsubstituted or substituted aryl group.
  • R2 represents an unsubstituted or substituted carbon atom having 1 to 6 carbon atoms.
  • R1 represents an unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an unsubstituted or substituted benzyl group, or an unsubstituted or substituted aryl group.
  • R2 represents an unsubstituted or substituted carbon atom having 1 to 6 carbon atoms.
  • R3 represents a hydroxyl group, an unsubstituted or substituted alkylsulfo-loxy group having 1 to 7 carbon atoms, an unsubstituted or substituted arylsulfo-loxy group or a trifluoromethanesulfo-loxy group.
  • a fluorinating agent a fluorinating agent
  • R10 represents a hydrogen atom, an unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an unsubstituted or substituted benzyl group, or an unsubstituted or substituted aryl group.
  • R2 represents an unsubstituted or substituted aryl group.
  • R2 and R10 have the same meanings as those in the general formula (13).) After the following treatments (A) and (B) are performed on the mixture containing the compound represented by (A ) And (B), whichever comes first, (A) is not necessary when R10 is a hydrogen atom, and (A) can be used as necessary when R10 is other than a hydrogen atom.
  • R10 represents a hydrogen atom, an unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an unsubstituted or substituted benzyl group, or an unsubstituted or substituted aryl group.
  • R2 represents an unsubstituted or substituted aryl group.
  • R2 represents an unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an unsubstituted or substituted benzyl group, an unsubstituted or substituted aryl group, CO—X, and X represents an unsubstituted or substituted carbon.
  • R2 represents an unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an unsubstituted or substituted benzyl group, an unsubstituted or substituted aryl group, CO—X, and X represents an unsubstituted or substituted carbon.
  • R2 represents an unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an unsubstituted or substituted benzyl group, an unsubstituted or substituted aryl group, CO—X, and X represents an unsubstituted or substituted carbon.
  • the compound represented by the general formula (21) is less than 0.1% by weight with respect to the compound represented by the formula (21).
  • R2 represents an unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an unsubstituted or substituted benzyl group, an unsubstituted or substituted aryl group, CO—X, and X represents an unsubstituted or substituted carbon.
  • R2 represents an unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an unsubstituted or substituted benzyl group, an unsubstituted or substituted aryl group, CO—X, and X represents an unsubstituted or substituted carbon.
  • An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a trifluoromethyl group, an unsubstituted or substituted aryl group, an unsubstituted or substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an unsubstituted or substituted benzyloxy group, an unsubstituted or substituted group The content of the compound represented by the general formula (22)
  • R2 represents an unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an unsubstituted or substituted benzyl group, an unsubstituted or substituted aryl group, CO—X, and X represents an unsubstituted or substituted carbon.
  • the compound represented by the general formula (22) is less than 0.1% by weight with respect to the compound represented by the formula (22).
  • a highly pure fluorinated proline derivative can be obtained efficiently and in a high yield.
  • the present invention is a novel method for efficiently producing a fluorinated proline derivative expected to be applied to pharmaceuticals, agricultural chemicals, cosmetic materials, etc., from an industrial viewpoint, and is extremely useful.
  • R1 represents an unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an unsubstituted or substituted benzyl group, or an unsubstituted or substituted aryl group.
  • the above “unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” refers to any hydrogen atom of an unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a substituent. Means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms examples include methyl group, ethyl group, isopropyl group, n-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, cyclohexyl group, and aryl group. Can be mentioned.
  • Examples of the substituent for the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include a phenyl group, a hydroxyl group, a methoxy group, a benzyloxy group or a methoxyethoxy group, a phenoxy group, a nitro group, an amino group, an amide group, a carboxyl group, Examples thereof include alkoxycarbon groups, phenoxycarbon groups, and halogen atoms such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom.
  • the “unsubstituted or substituted benzyl group” in R1 means a benzyl group in which any hydrogen atom of the unsubstituted benzyl group or benzyl group is substituted with a substituent.
  • Examples of the substituent for the benzyl group include an alkyl group, a phenol group, a hydroxyl group, a methoxy group, a benzyloxy group, a methoxyethoxy group, etc., a phenoxy group, a nitro group, an amino group, an amide group, a carboxyl group, an alkoxy group.
  • Examples thereof include a carbonyl group, a phenoxycarbon group, and a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • benzhydryl group, trityl group, dimethoxytrityl group and the like are also included in the category of “substituted benzyl group”.
  • the "unsubstituted or substituted aryl group" in R1 means an unsubstituted aryl group or an aryl group in which any hydrogen atom of the aryl group is substituted with a substituent.
  • aryl group examples include phenyl, naphthyl, biphenyl, anthracenyl, pyridyl, quinolyl, furyl, and cheryl groups.
  • an alkoxy group such as an alkyl group, a hydroxyl group, a methoxy group, a benzyloxy group, or a methoxyethoxy group, a phenoxy group, a nitro group, an amino group, an amido group, a carboxyl group, an alkoxycarbol Groups, phenoxycarbon groups or halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms.
  • the group represented by R1 described above may be linear or branched.
  • R2 represents an unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an unsubstituted or substituted benzyl group, an unsubstituted or substituted aryl group, CO—X, and X represents an unsubstituted or substituted carbon group.
  • An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a trifluoromethyl group, an unsubstituted or substituted aryl group, an unsubstituted or substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an unsubstituted or substituted benzyloxy group, or an unsubstituted or A substituted fluorenylmethoxy group is shown.
  • the "unsubstituted or substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms" in R2 is substituted with any hydrogen atom of an unsubstituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. It means a C1-C6 alkoxy group substituted with a group.
  • the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms include methoxy group, ethoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, tert-butoxy group, n-pentyloxy group, n-hexyloxy group, cyclohexyloxy group, and aryloxy group. Groups and the like.
  • Examples of the substituent for the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms include a phenol group, a hydroxyl group, a methoxy group, an ethoxy group or a benzyloxy group, a phenoxy group, a nitro group, an amino group, an amide group, a carboxyl group.
  • a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the "unsubstituted or substituted benzyloxy group" in R2 means a benzyloxy group in which any hydrogen atom of the unsubstituted benzyloxy group or benzyloxy group is substituted with a substituent.
  • Examples of the substituent of the benzyloxy group include an alkyl group, a phenol group, a hydroxyl group, a methoxy group, a benzyloxy group or a methoxyethoxy group, a phenoxy group, a nitro group, an amino group, an amide group, a carboxyl group, an alkoxycarbo group.
  • Group, phenoxycarbonyl group or halogen atom such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom
  • a benzhydryloxy group, a trityloxy group, a dimethoxytrityloxy group, and the like are also in the category of “substituted benzyloxy group”.
  • the "unsubstituted or substituted fluorenylmethoxy group" in R2 refers to an unsubstituted fluorenylmethoxy group or a fluorenylmethoxy group in which any hydrogen atom is substituted with a substituent. Means a nylmethoxy group.
  • Examples of the substituent of the fluorenylmethoxy group include an alkyl group, a phenol group, a hydroxyl group, a methoxy group, an alkoxy group such as a benzyloxy group or a methoxyethoxy group, a phenoxy group, a nitro group, an amino group, an amide group, Examples thereof include a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a phenoxycarbonyl group, or a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the group represented by R2 described above may be linear or branched.
  • R3 represents a hydroxyl group, an unsubstituted or substituted alkylsulfoxy group having 1 to 7 carbon atoms, an unsubstituted or substituted arylsulfoloxy group, or a trifluoromethanesulfoloxy group.
  • R3 means an unsubstituted alkylsulfooxy group having 1 to 6 carbon atoms or an alkylsulfonyloxy group having 1 to 6 carbon atoms. It means an alkylsulfo-oxy group having 1 to 6 carbon atoms in which any hydrogen atom of the group is substituted with a substituent.
  • alkyl sulfo-oxy group having 1 to 6 carbon atoms examples include methane sulfo-oxy group, ethane sulfo-oxy group, n-propane sulfo-oxy group, isopropane sulfo-oxy group, n-butane sulfo-oxy group, tert-butane sulfo group -Loxy group, n-pentanesulfo-oxyl group, n-hexanesulfo-oxyloxy group, cyclohexanesulfo-oxyoxy group, and arylsulfo-oxy-oxyoxy group.
  • Examples of the substituent for the alkyl sulfo-oxy group having 1 to 6 carbon atoms include a phenyl group, a hydroxyl group, a methoxy group, a benzyloxy group, a methoxyethoxy group, a phenoxy group, a nitro group, an amino group, Examples thereof include an amide group, a carboxyl group, an alkoxycarbon group, a phenoxycarbon group, or a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the “unsubstituted or substituted arylsulfoloxy group” in R3 is an arylarylsulfonyloxy group in which any hydrogen atom of an unsubstituted arylsulfo-loxy group or an arylsulfo-loxy group is substituted with a substituent. means.
  • arylsulfoloxy group examples include a benzenesulfoloxy group, a naphthalenesulfoloxy group, a biphenylsulfoloxy group, and an anthracenesulfoloxy group.
  • the aryl group substituents include alkyl groups, hydroxyl groups, methoxy groups, benzyloxy groups, methoxyethoxy groups and other alkoxy groups, phenoxy groups, nitro groups, amino groups, amide groups, carboxyl groups, alkoxy carbo yl groups.
  • a phenoxycarbonyl group or a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the group represented by R3 described above may be linear or branched.
  • a compound represented by the general formula (11) in which R3 is a hydroxyl group may be used as the compound represented by the general formula (9).
  • a compound (optically active substance) represented by the general formula (1) can be used in place of the compound represented by the general formula (9) (racemate).
  • hydroxyprolinker available as a commercial product can be easily synthesized by a known method.
  • the fluorinating agent capable of fluorinating the raw material compound represented by the general formula (1) or (9) is not particularly limited. It is possible to use a compound capable of reacting with the compound to produce a compound (fluorinated product) represented by the general formula (2) or (10).
  • the fluorinating agent for example, the general formula (6)
  • R4, R5, R6 and R7 are unsubstituted or substituted alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, unsubstituted or substituted benzyl groups, unsubstituted or substituted. These aryl groups may be the same or different.
  • R5 and R6 may be combined to form a 5-membered ring or 6-membered ring.
  • R4, R5 or R6, R7 may be combined to form a ring.
  • R8 and R9 each represents an unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an unsubstituted or substituted benzyl group, or an unsubstituted or substituted aryl group. These may be the same or different. R8 and R9 may be combined to form a ring.
  • Examples of the compound represented by the general formula (7) include (Jetylamino) sulfur trifluoride (DAST), bis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride (Deoxo). -fluor).
  • 2,2 difluoro-1,3 dimethylimidazolidine and DAST are preferable compounds from the viewpoint of stereoselective production of the target compound and reaction yield.
  • the amount of the fluorinating agent used for the reaction with the compound of the general formula (1) or (9) is not particularly limited, but usually 1 to 20 mol of the fluorinating agent is used with respect to the above compound. Use within the equivalent range (1 to 20 molar equivalents).
  • the reaction of the compound of the general formula (1) or (9) and the fluorinating agent can be carried out in a reaction solvent, if necessary.
  • the reaction solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • the fluorinating agent used is a compound represented by the general formula (6), 2, 2 difluoro-1,3 dimethylimidazolide, a compound represented by the general formula (7), (jetylamino) sulfatrifluoride ( DAST), (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride (Deoxo-fluor), perfluorobutanesulfo-fluoride (CFSOF), hydrogen fluoride pyridine complex, 1, 1-difluoromethyl-N, N—
  • Preferred reaction solvents in the case of diisopropylamine include, for example, hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, tamen and hexane, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, jetyl ether, tetrahydrofuran, 1, 4 Ether solvents such as dioxane, and polar solvents such as 1,3 dimethyl-2-imidazolidinone.
  • Preferred reaction solvents when the fluorinating agent used is an inorganic salt such as potassium fluoride or cesium fluoride, or an ammonium salt such as n-tetrabutylammonium fluoride, for example, water, methanol Alcohol solvents such as ethanol and isopropanol, hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, tamen and hexane, halogen-based reaction solvents such as dichloromethane and chloroform, jetyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.
  • an inorganic salt such as potassium fluoride or cesium fluoride
  • an ammonium salt such as n-tetrabutylammonium fluoride
  • water methanol Alcohol solvents such as ethanol and isopropanol
  • hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, tamen and hexane
  • Ether solvents such as ethyl acetate and butyl acetate, and aprotic polar solvents such as ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -methylpyrrolidinone, 1,3 dimethyl-2-imidazolidinone. it can.
  • the reaction temperature is not particularly limited as long as the reaction proceeds. Usually, the reaction can be carried out from -100 ° C to the boiling point of the solvent. Next, the reaction product obtained by the fluorination reaction will be described.
  • the general formula (2) A reaction product containing a compound represented by general formula (3), a compound represented by general formula (3), and a compound represented by general formula (4) is obtained.
  • Such a reaction product is treated with a known method, for example, an aqueous solution of a base such as potassium hydroxide, and then this treated solution can be used for the next reaction. Further, this reaction product, a mixture containing a fluorinated product and a by-product, can be recovered and used for the next reaction. There is no particular limitation on the recovery method when recovering a mixture containing fluorides and by-products.
  • hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, tamen and hexane
  • halogen solvents such as dichloromethane and chloroform
  • ether solvents such as jetyl ether
  • ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate
  • the following treatments (A) and (B) are applied to a reaction product containing a fluorinated product and a by-product, or a mixture containing a fluorinated product and a by-product recovered from the reaction product.
  • the target compound can be produced by recovering the target compound (compound represented by the general formula (5) or general formula (12)) from the reaction mixture obtained by performing these treatments.
  • the order of performing (A) and (B) may be either. If the general formula (2) or the general formula (10) is used as a target compound, if desired, it is not necessary to perform (A). After performing (B), the target compound can be recovered.
  • treatment (A) Carboxylic acid ester moiety containing R1 for each compound represented by general formula (2) (or general formula (10)), general formula (3) and general formula (4)
  • treatment (A) To convert benzene to carboxylic acid or its salt (hereinafter simply referred to as “treatment (A)”)
  • treatment (B) by reacting chlorine, bromine, iodine, hypochlorous acid, hypochlorite, hypobromite, hypobromite or N-halogenosuccinimide, the compound represented by the general formula (3) and Treatment for chemically changing the compound represented by the general formula (4) (hereinafter simply referred to as “treatment (B)”)
  • treatment (B) Treatment for chemically changing the compound represented by the general formula (4)
  • the treatment of converting the carboxylic acid ester moiety containing R1 of the fluorinated product and the by-product into carboxylic acid or a salt thereof is performed by converting the carboxylic acid ester moiety containing R1 in the fluorinated product to the carboxylic acid.
  • a known method for example, treatment using an ester hydrolysis reaction or a hydrogenolysis reaction may be mentioned.
  • ester hydrolysis reaction can be carried out under basic conditions or acidic conditions.
  • the base that can be used to achieve basic conditions.
  • alkaline or alkaline power such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, and the like can be used.
  • alkaline earth hydroxides examples include alkaline earth hydroxides.
  • organic acids such as inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, a sulfuric acid, trifluoromethanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, can be mentioned.
  • the amount of the base or acid used in the reaction is not particularly limited.
  • a base when used, it is usually 1 molar equivalent or more with respect to the fluoride, and when an acid is used, it is usually , 0.001 molar equivalent or more is used with respect to the fluoride.
  • the reaction solvent used in the ester hydrolysis reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the progress of the reaction! /.
  • water or an alcohol solvent such as methanol, ethanol, or isopropanol can be used alone.
  • a mixed solvent of water and an arbitrary solvent can also be used.
  • the reaction solvent that can be used as a mixed solvent with water is not particularly limited.
  • alcohol-based reaction solvents such as methanol, ethanol and isopropanol
  • hydrocarbon-based reaction solvents such as toluene, xylene, tamen and hexane
  • halogen-based reaction solvents such as dichloromethane and chloroform
  • jetyl ether tetrahydrofuran
  • 1, 4 Ether reaction solvents such as dioxane
  • polar reaction solvents such as ⁇ , ⁇ dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ⁇ -methylpyrrolidinone, 1,3 dimethyl-2-imidazolidinone, etc.
  • the reaction solvents mentioned here can be used as a mixed solvent with water in any ratio and in any combination.
  • reaction temperature of the ester hydrolysis reaction there is no particular limitation as long as the reaction proceeds, and the reaction can be carried out usually from -20 ° C to the boiling point of the solvent.
  • the hydrogenolysis reaction is particularly effective when R1 in the compound represented by the general formula (2) (or the general formula (10)) is an “unsubstituted or substituted benzyl group”. is there.
  • a hydrogenolysis reaction can be performed using a carbon palladium catalyst, a platinum catalyst, Raney nickel or the like as a catalyst in a hydrogen atmosphere.
  • the hydrogen pressure and the amount of catalyst used are not particularly limited as long as they do not hinder the progress of the reaction.
  • reaction solvent for the hydrogenation reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the progress of the reaction.
  • water for example, water, alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, Hydrocarbon solvents such as ethylene, xylene, tamen, hexane, etc., ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, ester solvents such as ethyl acetate, butyl acetate, ⁇ , ⁇ dimethylformamide, Aprotic polar solvents such as dimethyl sulfoxide, ⁇ methylpyrrolidinone, 1,3 dimethyl-2-imidazolidinone can be used.
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropanol
  • Hydrocarbon solvents such as ethylene, xylene, tamen, hexane, etc.
  • ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane
  • ester solvents such as ethyl acetate, butyl
  • the reaction temperature of the hydrogenation reaction is usually not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • the reaction can be carried out from -20 ° C to the boiling point of the solvent.
  • the reaction product obtained in the treatment (A), including fluorinated products and by-products is treated with chlorine, bromine, iodine, hypochlorous acid, hypochlorite, By the action of nitrous acid, hypobromite, or N-halogenosuccinimide, the by-product is chemically changed.
  • This treatment (B) facilitates the recovery of the fluorinated product and makes it possible to obtain the fluorinated product in a high yield. Furthermore, this treatment can be carried out in one pot with the step of converting the carboxylic acid ester moiety to carboxylic acid, and it is possible to obtain a highly pure fluorinated proline derivative with a simple production process. It becomes.
  • hypochlorite used in the treatment (B) include lithium hypochlorite, sodium hypochlorite, potassium hypochlorite, calcium hypochlorite and the like.
  • hypobromite examples include sodium hypobromite and potassium hypobromite.
  • N-halogenosuccinimide examples include N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-dosuccinimide and the like.
  • the reaction solvent used in the treatment is not particularly limited as long as it does not hinder the progress of the reaction.
  • water alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropanol, hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, tamen and hexane, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, jetyl ether, tetrahydrofuran, 1, 4
  • ether solvents such as dioxane, ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate, aprotic polar solvents such as ⁇ , ⁇ ⁇ dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ⁇ ⁇ ⁇ methylpyrrolidinone, 1,3 dimethyl-2-imidazolidinone.
  • These solvents can be used alone, and can be mixed and used at an arbitrary mixing ratio.
  • ⁇ at the time of treatment is not particularly limited, but the fluorinated product and the target compound (the compound represented by the general formula (5) or the general formula (12)) are not decomposed and the reaction From the viewpoint that it is a range that does not impede the progress, preferably ⁇ 1 to 14, more preferably ⁇ is a range of 4 to 6.
  • the reaction temperature is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and is usually in the range of 20 ° C to the boiling point of the solvent, preferably 20 ° C to 40 ° C.
  • the compounds represented by the general formula (3) and the general formula (4) which are by-products, are appropriately combined by combining the reaction conditions such as equivalent ratio, pH, reaction temperature, etc.
  • the compound represented by the general formula (3) and the general formula (4) is converted into a compound represented by the general formula (5) or the general formula (12) as described below. Since it can be changed to a state in which it can be separated in the recovery process, as a result, the fluorinated product as the target compound can be recovered from the reaction product.
  • “selectively chemically change the compounds represented by general formula (3) and general formula (4)” means that the compounds represented by general formula (3) and general formula (4) are chemically modified.
  • the fluorinated compound, which is the target compound changes in some amount
  • the by-product is preferentially chemically changed compared to the fluorinated compound, resulting in a reaction.
  • the by-product contained in the general formula (3) and the general formula (4) contained together with the compound represented by the general formula (2) (or the general formula (10)) that is a fluorinated product can be reduced to an amount of less than 0.1% by weight when the fluorinated product is taken as 100% by weight. Therefore, the compounds represented by the general formulas (3) and (4), which are by-products, are hardly mixed in the final product (fluorinated proline derivative).
  • the target compound (general formula (5) or general formula (12) is obtained from the reaction mixture obtained by the treatment. Or the compound represented by the general formula (2) or the general formula (10)).
  • the method for recovering the target compound is not particularly limited! /, For example, when the reaction liquid is treated with an acid and adjusted to a range of ⁇ 1 to 5 to precipitate the compound represented by the target compound. And a method of collecting it by filtration. On the other hand, if the target compound does not precipitate even if the reaction solution is treated with acid and adjusted to the range of ⁇ 1-5, the target compound is extracted in an organic solvent that is not miscible with water, and then the organic solvent is distilled off The reaction force can be collected by known means such as a method.
  • the acid that can be used in the above recovery method is not particularly limited, and examples thereof include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, and organic acids such as acetic acid, methanesulfonic acid, and trifluoroacetic acid. be able to.
  • the water-immiscible organic solvent that can be used in the above recovery method has the ability to extract the target compound (the compound represented by the general formula (5) or the general formula (12)) also by hydropower.
  • hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, tamen, and hexane
  • halogen solvents such as dichloromethane and chloroform
  • jetyl ether tetrahydrofuran
  • 1,4 dioxane etc.
  • ether solvents such as ethyl acetate and butyl acetate.
  • the target compound with a small amount of the by-product can be obtained.
  • R1 and R2 in general formulas (11) and (12) have the same meanings as R1 and R2 in general formula (9), respectively.
  • the compound represented by general formula (16) By recovering the compound represented by general formula (16), the compound represented by general formula (16) can be produced.
  • the compound represented by the general formula (2) does not cause racemic habits even when the above treatments (A) and (B) are performed.
  • R1 and R2 in the general formula (2) have the same meanings as R1 and R2 in the general formula (1), respectively.
  • R2 in the general formula (16) has the same meaning as R2 in the general formula (1).
  • the compound represented by the above general formula (3) or the compound represented by the general formula (4) is subjected to the treatment of (A) to give each of the following general formula (23)
  • the compound represented by general formula (23) or the compound represented by general formula (24) is chemically changed by the treatment of (B),
  • the content of these compounds in the reaction mixture can be less than 0.1% by weight.
  • R2 in the general formula (23) and the general formula (24) has the same meaning as R2 in the general formula (9).
  • the treatments (A) and (B) are performed on the mixture containing the compounds represented by the general formula (2), the general formula (3), and the general formula (4). Thereafter, the reaction mixture force obtained by carrying out these treatments is recovered, and the compound represented by the general formula (5) is recovered to obtain the compound represented by the general formula (23) and the general formula (24).
  • the compound represented by the general formula (5) having a content of 0.1% by weight or less can be produced.
  • this method is useful as a purification method for the compound represented by the general formula (5).
  • the method is represented by the general formula (10), the general formula (3), and the general formula (4).
  • the compound represented by the general formula (12) is recovered from the reaction mixture obtained by performing these treatments.
  • one A compound represented by the general formula (12) having a content of the compound represented by the general formula (23) and the compound represented by the general formula (24) of 0.1% by weight or less can be produced.
  • this method is useful as a method for purifying the compound represented by the general formula (12).
  • the compound containing the compound represented by general formula (13) is recovered after the treatment of (B) described above, and the compound represented by general formula (13) is recovered. Useful as a purification method.
  • R10 represents a hydrogen atom, an unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an unsubstituted or substituted benzyl group.
  • an unsubstituted or substituted aryl group, and an unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an unsubstituted or substituted benzyl group, or an unsubstituted or substituted aryl group is represented by the general formula (1 It is synonymous with R1 in Further, R2 in the general formula (13), the general formula (14), the general formula (15), and the general formula (16) has the same meaning as R2 in the general formula (1).
  • the mixture containing the compound represented by general formula (17) is recovered after the treatment of (B) above, and the compound represented by general formula (17) is recovered. Useful as a purification method.
  • reaction product containing the compound represented by the general formula (17), the compound represented by the general formula (14) and the compound represented by the general formula (15), (A) and (B ) (However, the order in which (A) and (B) are performed first is not necessary. (A) is not necessary when R10 is a hydrogen atom.) It is also useful as a method for purifying the compound represented by the general formula (18) for recovering the above compound.
  • R10 in the general formula (17), the general formula (14), and the general formula (15) is a hydrogen atom, an unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an unsubstituted or substituted benzyl group. Or an unsubstituted or substituted aryl group, and an unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an unsubstituted or substituted benzyl group, or an unsubstituted or substituted aryl group is represented by the general formula (9 It is synonymous with R1 in).
  • R2 in the general formula (17), general formula (14), general formula (15), and general formula (18) has the same meaning as R2 in the general formula (9).
  • R2 has the same meaning as R2 in the general formula (1).
  • a fluorinated proline derivative useful for uses such as pharmaceuticals, agricultural chemicals and cosmetic materials can be obtained efficiently and with a high yield.
  • the light yellow syrup (100% by weight) containing the above FBPM contains, as a by-product, N-tert-butoxycarbol-3,4-dehydro-L-proline methyl ester represented by the following formula (hereinafter referred to as “byproduct”). , 3, 4 DBPM) is 10% by weight,
  • 5-DBPM N-tert-butoxycarbol-4,5-dehydro-L-proline methyl ester
  • the obtained aqueous layer was adjusted to pH 2.0 with 18% hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (150 g ⁇ 2 times).
  • the ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Toluene (75 g) was added to the obtained residue to obtain FBP as white crystals.
  • the content of is not more than 0.01% by weight and is represented by the following formula: 4, 5-DBP
  • the content of was also 0.01% by weight or less.
  • Example 1 The reaction in [1] of Example 1 was performed to obtain a pale yellow syrup (26. lg) containing 17.5 g of FBPM (yield 81%) (converted value of FBPM content).
  • Example 1 The reaction in [1] of Example 1 was performed to obtain a pale yellow syrup (26. lg) containing 17.5 g of FBPM (yield 81%) (converted value of FBPM content).
  • reaction solution was cooled to room temperature and washed twice with toluene (10 g).
  • the obtained aqueous layer was adjusted to pH 2.0 using 18% hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (15 g).
  • the ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Toluene (5 g) was added to the resulting residue and crystallization was performed to obtain FBP as white crystals.
  • HPLC analysis 3 in white crystals 4-DBP is 0.02 weight 0/0, 4, 5- DBP was confirmed to be 0.0 1 wt% or less.
  • the HPLC analysis conditions are the same as in Example 1.
  • Example 1 The reaction in [1] of Example 1 was performed to obtain a pale yellow syrup (26. lg) containing 17.5 g of FBPM (yield 81%) (converted value of FBPM content).
  • HBPM (5.75 g) was dissolved in dichloromethane (50 g), and (jetylamino) sulfur trifluoride (DAST) (5.70 g) was added dropwise at 5 ° C. The reaction solution was stirred at 5 ° C for 12 hours and then added dropwise to a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (lOOg). Dichloromethane (100 g) was added and stirred, and then the organic layer was separated. The organic layer was washed with water (lOOg) and dried over anhydrous magnesium sulfate. The organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain a pale yellow syrup (5.68 g) containing FBPM.
  • DAST jetylamino) sulfur trifluoride
  • the obtained aqueous layer was adjusted to pH 2.0 with 18% hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (15 g ⁇ 2 times).
  • the ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Toluene (7.5 g) was added to the obtained residue to obtain FBP as white crystals.
  • HBPM (5.75 g) was dissolved in dichloromethane (50 g), and (jetylamino) sulfur trifluoride (DAST) (5.70 g) was added dropwise at 5 ° C. The reaction solution was stirred at 5 ° C for 12 hours and then added dropwise to a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (lOOg). Dichloromethane (lOOg) was added and stirred, and then the organic layer was separated. The organic layer was washed with water (lOOg) and dried over anhydrous magnesium sulfate. The organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain a pale yellow syrup (5.68 g) containing FBPM.
  • DAST jetylamino) sulfur trifluoride

Abstract

　本発明は、収率よく、かつ高純度なフッ素化プロリン誘導体を効率よく製造する方法を提供することを目的とする。一般式（１）   （式中、Ｒ１は無置換または置換の炭素数１～６のアルキル基等を表す。Ｒ２は無置換または置換の炭素数１～６のアルキル基等を表す。Ｒ３は水酸基等を示す。）で表される化合物とフッ素化剤を反応させ、 　次いでこの反応で得られる一般式（２）   （式中、Ｒ１、Ｒ２は一般式（１）と同義である。）で表される化合物、副生成物を含む反応生成物に対して、 　塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸塩、次亜臭素酸、次亜臭素酸塩またはN-ハロゲノコハク酸イミドを作用させることにより、副生成物を化学変化させる、一般式（２）で表される化合物の製造方法。

Description

明 細 書
フッ素化プロリン誘導体の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、医薬品、農薬、化粧品素材をはじめ多方面において有用なフッ素化プ 口リン誘導体の製造方法に関するものである。
背景技術
[0002] 近年、生理活性を有する有用化合物として、フッ素化されたプロリン誘導体が注目 されている。例えば、医薬品分野において、ジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害作用 を有する新規な糖尿病治療薬 (特許文献 1を参照）、あるいは抗トロンビン活性を有 する新規な抗血栓薬 (特許文献 2を参照。）の重要な鍵中間体として、フッ素化プロリ ン誘導体の利用が検討されて ヽる。
[0003] 従来のフッ素化プロリン誘導体の製造方法としては、対応するヒドロキシプロリン誘 導体から製造する方法が知られている。例えば、ヒドロキシプロリンをヒドロキシプロリ ンのスルホン酸エステルに変換し、次 、でフッ化カリウムを反応させてフッ素化プロリ ンを製造する方法 (非特許文献 1を参照。）が知られている。しかし、立体選択的にフ ッ素化プロリンを製造することができな 、。
[0004] また、ヒドロキシプロリン誘導体と（ジェチルァミノ)サルファートリフルオライド (以下、 DASTと略記する。 )を反応させてフッ素化プロリン誘導体を製造する方法 (非特許 文献 2を参照）が知られている。この方法は、前記の方法に比べて反応収率が高ぐ かつ立体選択的にフッ素化プロリン誘導体を製造するのに有用であるが、この方法 を記載した文献には製造方法の詳細は記述されて!、な 、。
特許文献 1： WO2004020407
特許文献 2： WO 2004032834
非特許文献 1 : Biochemistry 1965, 4 (11), 2507-2513
非特許文献 2 : Tetrahedron Letter 1998, 39, 1169-1172
発明の開示
[0005] 本発明者らは、種々のフッ素化剤を用いるフッ素化プロリン誘導体の製造方法を種 々検討する過程で、前記の DASTを用いた反応を検討した。本発明者らはこの検討 中に、反応混合物力 フッ素化プロリン誘導体を直接結晶化させてフッ素化プロリン 誘導体を回収し、高純度なフッ素化プロリン誘導体を得ることを試みた。しかしながら 、簡便な精製手段である再結晶法では、フッ素化プロリン誘導体を高純度で得られ 難いことが判明した。
[0006] 本発明はこのような状況に鑑みてなされたものであり、効率よぐ高収率で、高純度 なフッ素化プロリン誘導体を得ることができるフッ素化プロリン誘導体の製造方法を提 供することを目的とする。
[0007] 本発明者らは、フッ素化プロリン誘導体の純度が向上しにくい原因を追求した結 果、その原因がヒドロキシプロリン誘導体と DASTとの反応で生成する副生物に起因 すること、この副生物は目的物であるフッ素化プロリン誘導体と再結晶によっては分 離が困難であることを見出した。
[0008] 本発明者らはさらに検討し、ヒドロキシプロリン誘導体とフッ素化剤を反応させた後、 反応生成物を臭素、次亜塩素酸塩または N-ハロゲノコハク酸イミド等で処理すること により、前記の副生物が最終製品（フッ素化プロリン誘導体）中に殆ど混入してこない ことを見出し、本発明を完成した。
[0009] すなわち、本発明は、以下のフッ素化プロリン誘導体の製造方法、フッ素化プロリン 誘導体の精製方法、フッ素化プロリン誘導体に関するものである。
[1]
一般式 (1)
(化 1)
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1は無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、無置換または置換の ベンジル基、無置換または置換のァリール基を表す。 R2は無置換または置換の炭 素数 1〜6のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のァリ ール基、 - CO-Xを示し、 Xは無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、トリフ ルォロメチル基、無置換または置換のァリール基、無置換または置換の炭素数 1〜6 のアルコキシ基、無置換または置換のベンジルォキシ基、無置換または置換のフル ォレニルメトキシ基を示す。 R3は水酸基、無置換または置換の炭素数 1〜7のアルキ ルスルホ -ルォキシ基、無置換または置換のァリールスルホ -ルォキシ基またはトリ フルォロメタンスルホ -ルォキシ基を示す。 )で表される化合物とフッ素化剤を反応さ せ、
次!ヽでこの反応で得られる一般式（2)
(化 2)
Figure imgf000005_0001
(式中、 Rl、 R2は一般式（1)と同義である。）で表される化合物、一般式 (3)
(化 3)
Figure imgf000005_0002
(式中、 Rl、 R2は一般式（1)と同義である。）で表される化合物及び一般式 (4)
Figure imgf000005_0003
(式中、 Rl、 R2は一般式（1)と同義である。）で表される化合物を含む反応生成物に 対して、
塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸塩、次亜臭素酸、次亜臭素酸塩また は N-ハロゲノコハク酸イミドを作用させることにより、一般式（3)および一般式 (4)で 表される化合物をィ匕学変化させる、一般式 (2)で表される化合物の製造方法。
[2]
一般式 (1)
(化 5)
Figure imgf000006_0001
(式中、 R1は無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、無置換または置換の ベンジル基、無置換または置換のァリール基を表す。 R2は無置換または置換の炭 素数 1〜6のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のァリ ール基、 - CO-Xを示し、 Xは無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、トリフ ルォロメチル基、無置換または置換のァリール基、無置換または置換の炭素数 1〜6 のアルコキシ基、無置換または置換のベンジルォキシ基、無置換または置換のフル ォレニルメトキシ基を示す。 R3は水酸基、無置換または置換の炭素数 1〜7のアルキ ルスルホ -ルォキシ基、無置換または置換のァリールスルホ -ルォキシ基またはトリ フルォロメタンスルホ -ルォキシ基を示す。 )で表される化合物とフッ素化剤とを反応 させ、
次!ヽでこの反応で得られる一般式（2)
Figure imgf000006_0002
般式（1)と同義である。）で表される化合物、一般式 (3)
Figure imgf000007_0001
(式中、 R1、R2は- 般式（1)と同義である。）で表される化合物及び一般式 (4) (化 8)
Figure imgf000007_0002
(式中、 Rl、 R2は一般式（1)と同義である。）で表される化合物を含む反応生成物に 対して下記の (A)および (B)の処理を行った後（ただし、 (A)、 (B)を行う順序はどち らが先でもよい）、一般式 (5)
(化 9)
Figure imgf000007_0003
(式中、 R2は一般式（1)と同義である。）で表される化合物を回収する、一般式 (5)で 表される化合物の製造方法：
(A)—般式（2)、一般式（3)及び一般式 (4)中の R1が含まれるカルボン酸エステル 部位をカルボン酸またはその塩へ変換する処理
(B)塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸塩、次亜臭素酸、次亜臭素酸塩 または N-ハロゲノコハク酸イミドを作用させることにより、一般式（3)および一般式 (4) で表される化合物を化学変化させる処理。
[3]
一般式 (9)
(化 10)
Figure imgf000008_0001
(式中、 R1は無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、無置換または置換の ベンジル基、無置換または置換のァリール基を表す。 R2は無置換または置換の炭 素数 1〜6のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のァリ ール基、 - CO-Xを示し、 Xは無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、トリフ ルォロメチル基、無置換または置換のァリール基、無置換または置換の炭素数 1〜6 のアルコキシ基、無置換または置換のベンジルォキシ基、無置換または置換のフル ォレニルメトキシ基を示す。 R3は水酸基、無置換または置換の炭素数 1〜7のアルキ ルスルホ -ルォキシ基、無置換または置換のァリールスルホ -ルォキシ基またはトリ フルォロメタンスルホ -ルォキシ基を示す。 )で表される化合物とフッ素化剤を反応さ せ、
次!ヽでこの反応で得られる一般式（10)
(化 11)
Figure imgf000008_0002
(式中、 Rl、 R2は一般式 (9)と同義である。）で表される化合物、一般式 (3)
(化 12)
Figure imgf000009_0001
(式中、 Rl、 R2は一般式 (9)と同義である。）で表される化合物及び一般式 (4) (化 13)
Figure imgf000009_0002
(式中、 Rl、 R2は一般式（9)と同義である。）で表される化合物を含む反応生成物に 対して、
塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸塩、次亜臭素酸、次亜臭素酸塩また は N-ハロゲノコハク酸イミドを作用させることにより、一般式（3)および一般式 (4)で 表される化合物をィ匕学変化させる、一般式（10)で表される化合物の製造方法。
[4]
一般式 (9)
(化 14)
Figure imgf000009_0003
(式中、 R1は無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、無置換または置換の ベンジル基、無置換または置換のァリール基を表す。 R2は無置換または置換の炭 素数 1〜6のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のァリ ール基、 - CO-Xを示し、 Xは無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、トリフ ルォロメチル基、無置換または置換のァリール基、無置換または置換の炭素数 1〜6 のアルコキシ基、無置換または置換のベンジルォキシ基、無置換または置換のフル ォレニルメトキシ基を示す。 R3は水酸基、無置換または置換の炭素数 1〜7のアルキ ルスルホ -ルォキシ基、無置換または置換のァリールスルホ -ルォキシ基またはトリ フルォロメタンスルホ -ルォキシ基を示す。 )で表される化合物とフッ素化剤とを反応 させ、
次!ヽでこの反応で得られる一般式（10)
(化 15)
Figure imgf000010_0001
(式中、 Rl、 R2は一般式 (9)と同義である。）で表される化合物、一般式 (3)
(化 16)
Figure imgf000010_0002
(式中、 Rl、 R2は一般式 (9)と同義である。）で表される化合物及び一般式 (4) (化 17)
Figure imgf000010_0003
(式中、 Rl、 R2は一般式（9)と同義である。）で表される化合物を含む反応生成物に 対して下記の (A)および (B)の処理を行った後（ただし、 (A)、 (B)を行う順序はどち らが先でもよい）、一般式（12)
(化 18)
Figure imgf000011_0001
(式中、 R2は一般式 (9)と同義である。）で表される化合物を回収する、一般式（12) で表される化合物の製造方法：
(A)—般式（10)、一般式（3)及び一般式 (4)中の R1が含まれるカルボン酸エステ ル部位をカルボン酸またはその塩へ変換する処理
(B)塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸塩、次亜臭素酸、次亜臭素酸塩 または N-ハロゲノコハク酸イミドを作用させることにより、一般式（3)および一般式 (4) で表される化合物を化学変化させる処理。
[5]
一般式 (13)
(化 19)
Figure imgf000011_0002
(式中、 R10は、水素原子、無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、無置換 または置換のベンジル基、あるいは無置換または置換のァリール基を表す。 R2は無 置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無 置換または置換のァリール基、 CO— Xを示し、 Xは無置換または置換の炭素数 1 〜6のアルキル基、トリフルォロメチル基、無置換または置換のァリール基、無置換ま たは置換の炭素数 1〜6のアルコキシ基、無置換または置換のベンジルォキシ基、あ るいは無置換または置換のフルォレニルメトキシ基を示す。）で表される化合物、一 般式 (14)
(化 20)
Figure imgf000012_0001
(式中、 R2、 R10は一般式（13)と同義である。）で表される化合物及び一般式（15)
(化 21)
Figure imgf000012_0002
(式中、 R2、 R10は一般式（13)と同義である。）で表される化合物を含む混合物に 対して下記の (A)および (B)の処理を行った後（ただし、 (A)、 (B)を行う順序はどち らが先でもよぐ（A)は R10が水素原子のときは必要ない。また、 R10が水素原子以 外のときは必要に応じて (A)を行う。）、一般式（13)で表される化合物を回収する、 一般式 (13)で表される化合物の精製方法：
(A)—般式（13)、一般式（14)、一般式（15)中の R10が含まれるカルボン酸エステ ル部位をカルボン酸またはその塩へ変換する処理
(B)塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸塩、次亜臭素酸、次亜臭素酸塩 または N-ハロゲノコハク酸イミドを作用させることにより、一般式（14)、一般式（15)で 表される化合物を化学変化させる処理。
[6]
一般式 (17)
(化 22)
Figure imgf000013_0001
(式中、 R10は、水素原子、無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、無置換 または置換のベンジル基、あるいは無置換または置換のァリール基を表す。 R2は無 置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無 置換または置換のァリール基、 CO— Xを示し、 Xは無置換または置換の炭素数 1 〜6のアルキル基、トリフルォロメチル基、無置換または置換のァリール基、無置換ま たは置換の炭素数 1〜6のアルコキシ基、無置換または置換のベンジルォキシ基、あ るいは無置換または置換のフルォレニルメトキシ基を示す。）で表される化合物、一 般式 (14)
(化 23)
Figure imgf000013_0002
(式中、 R2および R10は、前記一般式（17)と同義である。）で表される化合物、およ び一般式（15)
(化 24)
Figure imgf000013_0003
(式中、 R2および R10は、前記一般式（17)と同義である。）で表される化合物を含む 混合物に対して下記の (A)および (B)の処理を行った後（ただし、（A)、（B)を行う順 序はどちらが先でもよぐ（A)は R10が水素原子のときは必要ない。また、 R10が水 素原子以外のときは必要に応じて (A)を行う。）、一般式（17)で表される化合物を回 収する、一般式 (17)で表される化合物の精製方法：
(A)—般式（17)、一般式（14)、一般式（15)中の R10が含まれるカルボン酸エステ ル部位をカルボン酸またはその塩へ変換する処理
(B)塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸塩、次亜臭素酸、次亜臭素酸塩 または N-ハロゲノコハク酸イミドを作用させることにより、一般式（14)、一般式（15)で 表される化合物を化学変化させる処理。
[7]
一般式 (19)
(化 25)
Figure imgf000014_0001
(式中、 R2は無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、無置換または置換の ベンジル基、無置換または置換のァリール基、 CO— Xを示し、 Xは無置換または 置換の炭素数 1〜6のアルキル基、トリフルォロメチル基、無置換または置換のァリー ル基、無置換または置換の炭素数 1〜6のアルコキシ基、無置換または置換のベン ジルォキシ基、無置換または置換のフルォレニルメトキシ基を示す。）および一般式 ( 20)
(化 26)
Figure imgf000014_0002
(式中、 R2は無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、無置換または置換の ベンジル基、無置換または置換のァリール基、 CO— Xを示し、 Xは無置換または 置換の炭素数 1〜6のアルキル基、トリフルォロメチル基、無置換または置換のァリー ル基、無置換または置換の炭素数 1〜6のアルコキシ基、無置換または置換のベン ジルォキシ基、無置換または置換のフルォレニルメトキシ基を示す。）で表される化合 物の含有量が、一般式 (21)
(化 27)
Figure imgf000015_0001
(式中、 R2は無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、無置換または置換の ベンジル基、無置換または置換のァリール基、 CO— Xを示し、 Xは無置換または 置換の炭素数 1〜6のアルキル基、トリフルォロメチル基、無置換または置換のァリー ル基、無置換または置換の炭素数 1〜6のアルコキシ基、無置換または置換のベン ジルォキシ基、無置換または置換のフルォレニルメトキシ基を示す。）で表される化合 物に対して、それぞれ 0. 1重量％未満である、一般式（21)で表される化合物。
[8]
一般式 (19)
(化 28)
Figure imgf000015_0002
(式中、 R2は無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、無置換または置換の ベンジル基、無置換または置換のァリール基、 CO— Xを示し、 Xは無置換または 置換の炭素数 1〜6のアルキル基、トリフルォロメチル基、無置換または置換のァリー ル基、無置換または置換の炭素数 1〜6のアルコキシ基、無置換または置換のベン ジルォキシ基、無置換または置換のフルォレニルメトキシ基を示す。）および一般式 ( 20)
(化 29) ( 20 )
N、R2
(式中、 R2は無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、無置換または置換の ベンジル基、無置換または置換のァリール基、 CO— Xを示し、 Xは無置換または 置換の炭素数 1〜6のアルキル基、トリフルォロメチル基、無置換または置換のァリー ル基、無置換または置換の炭素数 1〜6のアルコキシ基、無置換または置換のベン ジルォキシ基、無置換または置換のフルォレニルメトキシ基を示す。）で表される化合 物の含有量が、一般式 (22)
(化 30)
Figure imgf000016_0001
(式中、 R2は無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、無置換または置換の ベンジル基、無置換または置換のァリール基、 CO— Xを示し、 Xは無置換または 置換の炭素数 1〜6のアルキル基、トリフルォロメチル基、無置換または置換のァリー ル基、無置換または置換の炭素数 1〜6のアルコキシ基、無置換または置換のベン ジルォキシ基、無置換または置換のフルォレニルメトキシ基を示す。）で表される化合 物に対して、それぞれ 0. 1重量％未満である、一般式（22)で表される化合物。
[0010] 本発明によれば、高純度なフッ素化プロリン誘導体を効率よぐかつ高収率で得る ことができる。
[0011] 本発明は、医薬品、農薬、化粧品素材等での応用が期待されるフッ素化プロリン誘 導体を、工業的な観点力 効率的に製造する新規な方法であり、極めて有用である
[0012] まず、上記一般式（1)、（9)で表される化合物について詳説する。
R1は無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、無置換または置換のベンジ ル基、あるいは無置換または置換のァリール基を表す。 上記「無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基」とは、炭素数 1〜6の無置換 のアルキル基または炭素数 1〜6のアルキル基の任意の水素原子が置換基で置換さ れた炭素数 1〜6のアルキル基を意味する。
炭素数 1〜6のアルキル基としては、メチル基、ェチル基、イソプロピル基、 n-ブチ ル基、 tert-ブチル基、 n-ペンチル基、 n-へキシル基、シクロへキシル基またはァリル 基等を挙げることができる。
また、炭素数 1〜6のアルキル基の置換基としては、フエニル基、水酸基、メトキシ基 、ベンジルォキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フエノキシ基、ニトロ 基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、フエノキシカルボ -ル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原 子などを挙げることができる。
[0013] R1中の「無置換または置換のベンジル基」とは、無置換のベンジル基またはべンジ ル基の任意の水素原子が置換基で置換されたベンジル基を意味する。
ベンジル基の置換基としては、アルキル基、フエ-ル基、水酸基、メトキシ基、ベン ジルォキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フエノキシ基、ニトロ基、ァ ミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、フエノキシカルボ-ル基 あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを 挙げることができる。例えば、ベンズヒドリル基、トリチル基、ジメトキシトリチル基等も「 置換のベンジル基」の範疇である。
[0014] R1中の「無置換または置換のァリール基」とは、無置換のァリール基またはァリー ル基の任意の水素原子が置換基で置換されたァリール基を意味する。
ァリール基としては、フエニル基、ナフチル基、ビフエ二ル基、アントラセニル基、ピリ ジル基、キノリル基、フリル基またはチェ二ル基等を挙げることができる。
また、ァリール基の置換基としては、アルキル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルォキ シ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フエノキシ基、ニトロ基、アミノ基、ァ ミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、フエノキシカルボ-ル基あるいは フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げるこ とがでさる。 以上述べた、 R1で表される基は、直鎖状であってもよぐ分岐状であってもよい。
[0015] R2は、無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、無置換または置換のベン ジル基、無置換または置換のァリール基、 CO— Xを示し、 Xは無置換または置換 の炭素数 1〜6のアルキル基、トリフルォロメチル基、無置換または置換のァリール基 、無置換または置換の炭素数 1〜6のアルコキシ基、無置換または置換のベンジルォ キシ基、あるいは無置換または置換のフルォレニルメトキシ基を示す。
上記「無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基」、「無置換または置換のベン ジル基」および「無置換または置換のァリール基」は、前記の一般式（9)の R1中の「 無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基」、「無置換または置換のベンジル基 」、「無置換または置換のァリール基」とそれぞれ同義である。
[0016] R2中の「無置換または置換の炭素数 1〜6のアルコキシ基」とは、炭素数 1〜6の無 置換アルコキシ基または炭素数 1〜6のアルコキシ基の任意の水素原子が置換基で 置換された炭素数 1〜6のアルコキシ基を意味する。炭素数 1〜6のアルコキシ基とし ては、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、 n-ブトキシ基、 tert-ブトキシキ基、 n- ペンチルォキシ基、 n-へキシルォキシ基、シクロへキシルォキシ基またはァリルォキ シ基等を挙げることができる。
また、炭素数 1〜6のアルコキシ基の置換基としては、フエ-ル基、水酸基、メトキシ 基、エトキシ基またはベンジルォキシ基等のアルコキシ基、フエノキシ基、ニトロ基、ァ ミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、フエノキシカルボ-ル基 あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを 挙げることができる。
[0017] R2中の「無置換または置換のベンジルォキシ基」とは、無置換のベンジルォキシ基 またはべンジルォキシ基の任意の水素原子が置換基で置換されたべンジルォキシ 基を意味する。
ベンジルォキシ基の置換基としては、アルキル基、フエ-ル基、水酸基、メトキシ基 、ベンジルォキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フエノキシ基、ニトロ 基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、フエノキシカルボ -ル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原 子などを挙げることができる。例えば、ベンズヒドリルォキシ基、トリチルォキシ基、ジメ トキシトリチルォキシ基等も「置換のベンジルォキシ基」の範疇である。
[0018] R2中の「無置換または置換のフルォレニルメトキシ基」とは、無置換のフルォレニル メトキシ基またはフルォレニルメトキシ基の任意の水素原子が置換基で置換されたフ ルォレニルメトキシ基を意味する。
フルォレニルメトキシ基の置換基としては、アルキル基、フエ-ル基、水酸基、メトキ シ基、ベンジルォキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フエノキシ基、二 トロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、フエノキシカル ボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン 原子などを挙げることができる。
以上述べた、 R2で表される基は、直鎖状であってもよぐ分岐状であってもよい。
[0019] R3は、水酸基、無置換または置換の炭素数 1〜7のアルキルスルホ-ルォキシ基、 無置換または置換のァリールスルホ-ルォキシ基、あるいはトリフルォロメタンスルホ -ルォキシ基を示す。
上記 R3中の「無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキルスルホ-ルォキシ基」と は、炭素数 1〜6の無置換アルキルスルホ -ルォキシ基または炭素数 1〜6のアルキ ルスルホニルォキシ基の任意の水素原子が置換基で置換された炭素数 1〜6のアル キルスルホ -ルォキシ基を意味する。
炭素数 1〜6のアルキルスルホ-ルォキシ基としては、メタンスルホ-ルォキシ基、 エタンスルホ-ルォキシ基、 n-プロパンスルホ-ルォキシ基、イソプロパンスルホ-ル ォキシ基、 n-ブタンスルホ-ルォキシ基、 tert-ブタンスルホ-ルォキシ基、 n-ペンタ ンスルホ-ルォキシ基、 n-へキサンスルホ-ルォキシ基、シクロへキサンスルホ-ル ォキシ基またはァリルスルホ-ルォキシ基等を挙げることができる。
また、炭素数 1〜6のアルキルスルホ-ルォキシ基の置換基としては、フエ-ル基、 水酸基、メトキシ基、ベンジルォキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フ エノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、 フエノキシカルボ-ル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子 等のハロゲン原子などを挙げることができる。 R3中の「無置換または置換のァリールスルホ-ルォキシ基」とは、無置換のァリー ルスルホ -ルォキシ基またはァリールスルホ -ルォキシキ基の任意の水素原子が置 換基で置換されたァリールスルホニルォキシ基を意味する。
ァリールスルホ-ルォキシ基としては、ベンゼンスルホ-ルォキシ基、ナフタレンス ルホ-ルォキシ基、ビフエ-ルスルホ-ルォキシ基、アントラセンスルホ -ルォキシ基 等を挙げることができる。また、ァリール基の置換基としては、アルキル基、水酸基、メ トキシ基、ベンジルォキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フエノキシ基 、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、フエノキシ カルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロ ゲン原子などを挙げることができる。
以上述べた、 R3で表される基は、直鎖状であってもよぐ分岐状であってもよい。 本発明において、一般式 (9)で表される化合物としては、 R3が水酸基である、一般 式（11)で表される化合物を用いてもよ!、。
(化 31)
Figure imgf000020_0001
(式中、 R1、R2は、一般式（9)と同義である。 )
一般式（11)で表される化合物を用いることにより、水酸基結合部位のフッ素化が容 易になり、一般式（10)で表される化合物を高収率で得ることができる。
また、一般式 (9)で表される化合物 (ラセミ体）に代えて、一般式（1)で表される化合 物 (光学活性体)を用いることができる。
(化 32)
Figure imgf000020_0002
(式中、 Rl、 R2、 R3は、上記と同義である。 )
本発明において、一般式（1)で表される化合物としては、 R3が水酸基である、一般 式（25)で表される化合物を用いてもよ!、。
(化 33)
Figure imgf000021_0001
(式中、 Rl、 R2は、上記と同義である。 )
一般式（25)で表される化合物 (R体)を用いることにより、水酸基結合部位のフッ素 化が容易になり、後述する一般式 (2)で表される化合物 (S体)を立体選択的に高収 率で得ることができる。
[0021] 一般式 (9)、（11)、（1)、（25)で表される化合物は、市販品を用いることができる。
また、市販品として入手が可能なヒドロキシプロリンカ 公知の方法によって容易に合 成することができる。
[0022] 本発明にお 、て、一般式（1)または（9)で表される原料化合物をフッ素化すること の可能なフッ素化剤としては、特に限定されるものではないが、原料化合物と反応し て、一般式 (2)または（10)で表される化合物 (フッ素化物）を生成可能なものを用い ることがでさる。
[0023] フッ素化剤としては、例えば、一般式 (6)
[0024] (化 34)
Figure imgf000021_0002
で表される化合物、一般式 (7) [0025] (化 35)
Figure imgf000022_0001
で表される化合物、パーフルォロブタンスルホ-ルフルオライド（C F SO F)、フッ化
4 9 2 水素ピリジン錯体、 1, 1—ジフルォロメチル- N, N—ジイソプロピルァミン、フッ化カリ ゥム、フッ化セシウム等の無機塩、 n-テトラプチルアンモ -ゥムフルオライド等のアン モ-ゥム塩等を挙げることができる。
[0026] 一般式（6)にお!/、て、 R4、 R5、 R6、 R7は無置換または置換の炭素数 1〜6のアル キル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のァリール基を示し、こ れらは同一でも異なっていてもよい。また、式中 R5と R6は結合して 5員環もしくは 6員 環を構成していてもよぐ R4、 R5または R6、 R7が結合して環を構成していてもよい。
[0027] なお、一般式（6)の R4、 R5、 R6、 R7に記載された「無置換または置換の炭素数 1 〜6のアルキル基」、「無置換または置換のベンジル基」、「無置換または置換のァリ ール基」は R1で説明したものと同義である。
[0028] 一般式（7)にお!/、て、 R8、 R9は無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、 無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のァリール基を示し、これらは同 一でも異なっていてもよい。また、 R8、 R9が結合して環を構成していてもよい。
[0029] 一般式 (6)で表される化合物としては、例えば、下記式 (8)
[0030] (化 36)
Figure imgf000022_0002
で表される 2, 2—ジフルオロー 1, 3—ジメチルイミダゾリジンを例示することができる
[0031] 一般式（7)で表される化合物としては、例えば、（ジェチルァミノ）サルファートリフル オライド（DAST)、ビス（2—メトキシェチル）アミノサルファートリフルオライド（Deoxo -fluor)を例示することができる。
[0032] フッ素化剤のなかでも、 2, 2 ジフルオロー 1, 3 ジメチルイミダゾリジンおよび D ASTは目的化合物を立体選択的に製造できる点及び反応収率の点で好ましい化合 物である。
[0033] 一般式（1)または（9)の化合物との反応に用いるフッ素化剤の使用量に特に制限 はないが、通常、上記化合物に対してフッ素ィ匕剤を 1モル当量から 20モル当量の範 囲（1モル当量以上、 20モル当量以下）で用いる。
[0034] 一般式（1)または（9)の化合物とフッ素化剤との反応は、必要に応じて反応溶媒中 で行うことができる。反応に用いられる反応溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさな いものであるならば特に制限はない。例えば、使用するフッ素化剤が、一般式 (6)で 表される化合物、 2, 2 ジフルオロー 1, 3 ジメチルイミダゾリジ、一般式（7)で表さ れる化合物、（ジェチルァミノ)スルファトリフルオライド（DAST)、（2—メトキシェチル） アミノサルファートリフルオライド（Deoxo— fluor)、パーフルォロブタンスルホ -ルフ ルォライド（C F SO F)、フッ化水素ピリジン錯体、 1, 1—ジフルォロメチル- N, N—
4 9 2
ジイソプロピルァミンである場合の好ましい反応溶媒としては、例えば、トルエン、キシ レン、タメン、へキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロメタン、クロ口ホルム等のハロゲン 系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン等のエーテル系溶 媒、 1, 3 ジメチルー 2—イミダゾリジノン等の極性溶媒を挙げることができる。
また、使用するフッ素化剤がフッ化カリウム、フッ化セシウム等の無機塩、 n-テトラブ チルアンモ -ゥムフルオライド等のアンモ-ゥム塩である場合の好ましい反応溶媒と しては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒 、トルエン、キシレン、タメン、へキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロメタン、クロ口ホル ム等のハロゲン系反応溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 4ージォキサ ン等のエーテル系溶媒、酢酸ェチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、 Ν,Ν ジメ チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、 Ν—メチルピロリジノン、 1, 3 ジメチルー 2 イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒を挙げることができる。
[0035] 反応温度に関しては、反応が進行する温度であれば特に制限はなぐ通常、反応 は— 100°C〜溶媒の沸点で行うことが可能である。 次に、フッ素化反応により得られる反応生成物について説明する。
一般式 (9)で表される化合物をフッ素化した場合、一般式 (10)で表される化合物、 一般式 (3)で表される化合物、および一般式 (4)で表される化合物を含む反応生成 物が得られる。なお、一般式 (3)で表される化合物、および一般式 (4)で表される化 合物は副生成物である。
(化 37)
Figure imgf000024_0001
(式中、 R1および R2は、前記一般式（9)と同義である。 )
(化 38)
Figure imgf000024_0002
(式中、 R1および R2は、前記一般式（9)と同義である。 )
(化 39)
Figure imgf000024_0003
(式中、 R1および R2は、前記一般式（9)と同義である。 )
なお、一般式 (9)で表される化合物として、一般式（11)で表される化合物を用いた 場合も、同様の反応生成物が得られる。
また、一般式 (1)で表される化合物 (光学活性体)をフッ素化した場合、一般式 (2) で表される化合物、一般式 (3)で表される化合物、および一般式 (4)で表される化合 物を含む反応生成物が得られる。
(化 40)
Figure imgf000025_0001
(式中、 R1および R2は、前記一般式（1)と同義である。 )
(化 41)
Figure imgf000025_0002
(式中、 R1および R2は、前記一般式（1)と同義である。 )
(化 42)
Figure imgf000025_0003
(式中、 R1および R2は、前記一般式（1)と同義である。 )
このように、フッ素化反応によって得られる反応生成物には、一般式（3)および一 般式 (4)で表される化合物が副生物として発生する。
このような反応生成物は、公知の方法、例えば、水酸化カリウム等の塩基の水溶液 で処理した後、この処理液を次の反応に用いることができる。また、この反応生成物 力 フッ素化物、副生成物を含む混合物を回収して次の反応に用いることもできる。 フッ素化物、副生成物を含む混合物を回収する場合の回収方法に特に制限はな いが、例えば、トルエン、キシレン、タメン、へキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロメタ ン、クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル等のエーテル系溶剤、酢酸 ェチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等の水と混和しな ヽ有機溶媒中にこれら化 合物を抽出し、有機層から有機溶媒を留去する方法を挙げることができる。
[0038] フッ素化物および副生成物を含む反応生成物、又はこの反応生成物から回収され るフッ素化物および副生成物を含む混合物に対して、以下に示す (A)および (B)の 処理を行った後、これらの処理を行って得られる反応混合物から目的化合物（一般 式 (5)または一般式（12) )で表される化合物）を回収することにより、 目的化合物を 製造することができる。ただし、（A)および (B)を行う順序はどちらが先でもよい。なお 、所望により一般式 (2)または一般式（10)を目的化合物とするときは (A)を行う必要 はなぐ (B)を行った後に目的化合物を回収することができる。
(A)：一般式 (2) (または一般式 (10) )、一般式 (3)及び一般式 (4)で表される各化 合物につ 、て、 R1が含まれるカルボン酸エステル部位をカルボン酸またはその塩へ 変換する処理 (以下、単に「処理 (A)」とも 、う）
(B)：塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸塩、次亜臭素酸、次亜臭素酸 塩または N-ハロゲノコハク酸イミドを作用させることにより、一般式 (3)および一般式（ 4)で表される化合物を化学変化させる処理 (以下、単に「処理 (B)とも 、う」） 以下、上記処理 (A)、 （B)の内容についてさらに詳細に説明する。
[処理 (A) ]
(A)の処理において、フッ素化物および副生成物の R1が含まれるカルボン酸エス テル部位をカルボン酸またはその塩へ変換する処理は、フッ素化物中の R1が含ま れるカルボン酸エステル部位をカルボン酸またはその塩に変換できれば特に制限は ないが、公知の方法、例えば、エステル加水分解反応あるいは加水素化分解反応を 利用する処理等が挙げられる。
[0039] 例えば、エステル加水分解反応は塩基性条件下あるいは酸性条件下で行うことが できる。
[0040] 塩基性条件にするために使用可能な塩基に特に制限は無いが、例えば、水酸化リ チウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化バリウム等のアルカリまたはアル力 リ土類金属の水酸ィ匕物等を挙げることができる。酸性条件にするために使用可能な 酸に特に制限は無いが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸類、トリフルォ ロメタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸等の有機酸類を挙げることができる。
[0041] 反応に用いる塩基または酸の使用量に特に制限はないが、例えば、塩基を用いた 場合は、通常、フッ素化物に対して 1モル当量以上、また、酸を用いた場合は、通常 、フッ素化物に対して、 0. 001モル当量以上を使用する。
[0042] エステル加水分解反応に用いられる反応溶媒は、反応の進行を妨げな!/、ものであ るならば特に制限はない。例えば、水またはメタノール、エタノール、イソプロパノール 等のアルコール系溶媒を単独で使用可能である。また、水と任意の溶媒との混合溶 媒でも使用可能である。水と混合溶媒として用いることが可能な反応溶媒に特に制 限は無い。例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系反応 溶媒、トルエン、キシレン、タメン、へキサン等の炭化水素系反応溶媒、ジクロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン系反応溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン等のエーテル系反応溶媒、 Ν,Ν ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ キシド、 Ν—メチルピロリジノン、 1, 3 ジメチル一 2—イミダゾリジノン等の極性反応 溶媒が使用可能である。また、ここで挙げた反応溶媒は、任意の比率でまた任意の 組み合わせで、水との混合溶媒として使用可能である。
[0043] エステル加水分解反応の反応温度に関しては、反応が進行する温度であれば特 に制限はなぐ通常— 20°C〜溶媒の沸点で実施可能である。
[0044] 一方、加水素化分解反応は一般式 (2) (又は一般式（10) )で表される化合物中の R1が「無置換または置換のベンジル基」である場合に、特に有効である。例えば、水 素雰囲気下、触媒として、炭素 パラジウム触媒、白金触媒、ラネーニッケル等を用 V、て加水素化分解反応を行うことができる。
[0045] 水素圧および触媒の使用量に関しては、反応の進行を妨げないものであるならば 特に制限はない。
[0046] 加水素化反応の反応溶媒は、反応の進行を妨げないものであるならば特に制限は ない。
例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、トルェ ン、キシレン、タメン、へキサン等の炭化水素系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロ フラン、 1, 4 ジォキサン等のエーテル系溶媒、酢酸ェチル、酢酸ブチル等のエス テル系溶媒、 Ν,Ν ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、 Ν メチルピロリジ ノン、 1, 3 ジメチルー 2 イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒が使用可能で ある。
[0047] 加水素化反応の反応温度は、反応が進行する温度であれば特に制限はなぐ通常
、反応は— 20°C〜溶媒の沸点で実施可能である。
[0048] [処理（B) ]
(B)の処理は、前記処理 (A)において得られる、フッ素化物および副生成物を含 む反応生成物に対して、塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸塩、次亜臭 素酸、次亜臭素酸塩または N-ハロゲノコハク酸イミドを作用させることにより、副生成 物をィ匕学変化させるものである。
この処理 (B)により、フッ素化物の回収が容易になり、フッ素化物を高収率で得るこ とが可能となる。さらに、この処理は、カルボン酸エステル部位をカルボン酸へ変換す る工程とワンポットで行うことができ、簡便な製造工程で、非常に効率的に、高純度な フッ素化プロリン誘導体を得ることが可能となる。
処理 (B)において用いられる「次亜塩素酸塩」としては、例えば、次亜塩素酸リチウ ム、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸カルシウム等が挙げられ る。「次亜臭素酸塩」としては、例えば、次亜臭素ナトリウム、次亜臭素酸カリウム等が 挙げられる。
[0049] 「N—ハロゲノコハク酸イミド」としては、例えば、 N—クロロコハク酸イミド、 N ブロ モコハク酸イミド、 N ョードコハク酸イミド等を挙げることができる。
[0050] 反応に用いる塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸塩、次亜臭素酸、次亜 臭素酸塩または N ハロゲノコノ、ク酸イミドの使用量に特に制限はない。これら化合 物は、通常、副生成物である一般式 (3)及び一般式 (4)で表される化合物の合計 1 モル当量に対して、好ましくは、 0. 1モル当量〜 10モル当量の範囲の量、さらに好ま しくは 1モル当量〜 3モル当量の範囲の量を使用することができる。この量であれば、 後述するように、一般式 (3)および一般式 (4)で表される化合物が選択的に化学変 化し、その結果フッ素化物の回収が容易になるため、一般式 (3)、一般式 (4)で表さ れる化合物の最終製品中への混入を抑制することができる。このような効果は、上記 の好ま 、範囲にぉ 、て特に顕著となる。
[0051] 処理 ）に用いる反応溶媒は、反応の進行を妨げないものであるならば特に制限 はない。例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶 媒、トルエン、キシレン、タメン、へキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロメタン、クロロホ ルム等のハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン 等のエーテル系溶媒、酢酸ェチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、 Ν,Ν ジメチ ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、 Ν メチルピロリジノン、 1, 3 ジメチルー 2— イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒が使用可能である。これらの溶媒は単独で 用いることができる力 任意の混合比率で混合して用いることもできる。
[0052] 処理 )を行う際の ρΗは、特に制限はないが、フッ素化物および目的化合物（一 般式 (5)または一般式（ 12)で表される化合物）が分解せず、かつ反応の進行を妨げ ない範囲であるとの観点から、好ましくは ρΗ1〜14、さらに好ましくは ρΗは 4〜6の範 囲である。
[0053] 反応温度に関しては、反応が進行する温度であれば特に制限はなぐ通常 20°C 〜溶媒の沸点、好ましくは 20°C〜40°Cの範囲である。
処理 ）においては、このような反応条件である、当量比、 pH,反応温度等を適宜 組み合わせることにより、副生成物である一般式（3)および一般式 (4)で表される化 合物を選択的に化学変化させ、これにより一般式 (3)および一般式 (4)で表される化 合物を、一般式 (5)または一般式（12)で表される化合物とは後述の回収処理にお いて分離可能となるような状態に変化させることができるため、結果として反応生成物 の中から目的化合物であるフッ素化物を回収可能な状態にすることができる。
ここで、「一般式 (3)および一般式 (4)で表される化合物を選択的に化学変化させ る」とは、一般式 (3)および一般式 (4)で表される化合物が化学変化する場合はもち ろんのこと、たとえ目的化合物であるフッ素化物が多少量でも変化してしまう場合であ つても、フッ素化物に比べて副生成物を優先的に化学変化させ、結果として反応生 成物中のフッ素化物の濃度を高めることをいう。 そのため、フッ素化物の回収が容易となり、高純度のフッ素化プロリン誘導体を効 率よく得ることができる。
処理 (B)を行うことにより、フッ素化物である一般式 (2) (または一般式（10) )で表さ れる化合物とともに含まれる副生成物である一般式（3)および一般式 (4)で表される 化合物を、該フッ素化物を 100重量％とした場合に、それぞれ 0. 1重量％未満の量 となるまで低減することができる。したがって、最終製品（フッ素化プロリン誘導体）中 に、副生成物である一般式 (3)および一般式 (4)で表される化合物殆ど混入すること がない。
[0054] 前記の（B)および必要に応じて (A)の処理を行った後、これらの処理を行って得ら れる反応混合物から目的化合物 (一般式 (5)または一般式（ 12)で表される化合物、 あるいは一般式（2)または一般式（10)で表される化合物）を回収する。
[0055] 上記目的化合物の回収方法に特に制限はな!/、が、例えば、反応液を酸で処理し て ρΗ1〜5の範囲に調整して目的化合物で表される化合物が析出する場合は、これ を濾過して回収する方法が挙げられる。一方、反応液を酸で処理して ρΗ1〜5の範 囲に調整しても目的化合物が析出しない場合は、水と混和しない有機溶媒中に目的 化合物を抽出した後、有機溶媒を留去する方法等の公知の手段により反応液力 回 収することができる。
[0056] 上記の回収方法において用いることのできる酸は、特に制限はないが、例えば、塩 酸、硫酸、リン酸等の無機酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸等の有機酸 等を挙げることができる。
[0057] 上記の回収方法において用いることのできる水と混和しない有機溶媒は、 目的化 合物 (一般式 (5)または一般式 ( 12)で表される化合物)を水力も抽出する能力を有 するものであれば特に制限はないが、例えば、トルエン、キシレン、タメン、へキサン 等の炭化水素系溶媒、ジクロメタン、クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、ジェチルェ 一テル、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン等のエーテル系溶剤、酢酸ェチル、酢 酸ブチル等のエステル系溶媒等を挙げることができる。
前記の方法により、前記の副生物の混入量が少ない目的化合物を得ることができる。
[0058] 水と混和しな 、有機溶媒中に目的化合物 (一般式 (5)または一般式 (12) )を抽出 した場合、抽出液を濃縮した後、濃縮液に、例えば、目的化合物を溶解し難い溶媒 、たとえばトルエン等を添加して、上記目的化合物を粉末又は結晶として回収するこ ともできる。以上、一般式（5)または一般式（12)で表される化合物の回収例につい て説明したが、一般式（2)または一般式（10)で表される化合物につ!、ても公知の手 段により回収することができる。
[0059] 次に、本発明に係るフッ素化プロリン誘導体の製造方法の具体的態様を例示する
[0060] 例えば、一般式（9)で表される化合物に属する一般式（11)
[0061] (化 43)
Figure imgf000031_0001
で表される化合物と前記のフッ素化剤を反応させ、次 、でこの反応で得られる一般 式（10)で表される化合物、一般式（3)で表される化合物及び一般式 (4)で表される 化合物を含む反応生成物に対して前記の (A)および (B)の処理を行った後（ただし 、（A)、 （B)を行う順序はどちらが先でもよい）、一般式（12)
[0062] (化 44)
Figure imgf000031_0002
で表される化合物を回収することにより、一般式（12)で表される化合物を製造するこ とがでさる。
[0063] 一般式（11)、 (12)中の R1および R2は、一般式（9)中の R1および R2とそれぞれ 同義である。
[0064] また、一般式（1) [0065] (化 45)
( 1 )
Figure imgf000032_0001
で表される化合物と前記のフッ素化剤を反応させ、次 、でこの反応で得られる一般 式 (2)
[0066] (化 46)
Figure imgf000032_0002
で表される化合物、一般式 (3)で表される化合物及び一般式 (4)で表される化合物 を含む反応生成物に対して前記の (A)および (B)の処理を行った後（ただし、 (A)、 (B)を行う順序はどちらが先でもよい)、一般式（16)
(化 47)
Figure imgf000032_0003
で表される化合物を回収することにより、一般式（16)で表される化合物を製造するこ とができる。なお、一般式（2)で表される化合物は前記の (A)および (B)の処理を行 つても、ラセミィ匕が起こることはない。
[0068] 一般式（2)中の R1および R2は、一般式（1)中の R1および R2とそれぞれ同義であ る。
[0069] 一般式（16)中の R2は、一般式（1)中の R2と同義である。 [0070] 前記の一般式（3)で表される化合物又は一般式 (4)で表される化合物は (A)の処 理を行うことにより、それぞれ一般式 (23)
[0071] (化 48)
Figure imgf000033_0001
で表される化合物又は一般式（24)
[0072] (化 49)
Figure imgf000033_0002
で表される化合物が生成するが、（B)の処理を行うことで一般式 (23)で表されるィ匕 合物又は一般式 (24)で表される化合物をィ匕学変化させ、反応混合物中のこれら化 合物の含有量を 0. 1重量％未満にすることが可能である。
[0073] 一般式（23)および一般式（24)中の R2は、一般式（9)中の R2と同義である。
[0074] 前記のように、一般式（2)、一般式（3)および一般式 (4)で表される化合物を含む 混合物に対して、前記の (A)および (B)の処理を行った後、これらの処理を行って得 られる反応混合物力 一般式 (5)で表される化合物を回収することにより、一般式 (2 3)で表される化合物および一般式（24)で表される化合物の含有量が 0. 1重量％以 下の一般式 (5)で表される化合物を製造することができる。
したがって、この方法は一般式（5)で表される化合物の精製方法として有用である また、前記のように、一般式（10)、一般式（3)および一般式 (4)で表される化合物 を含む混合物に対して、前記の (A)および (B)の処理を行った後、これらの処理を行 つて得られる反応混合物から一般式（12)で表される化合物を回収することにより、一 般式（23)で表される化合物および一般式（24)で表される化合物の含有量が 0. 1 重量％以下の一般式（12)で表される化合物を製造することができる。
したがって、この方法は一般式（12)で表される化合物の精製方法として有用であ る。
すなわち、一般式（ 13)
(化 50)
Figure imgf000034_0001
で表される化合物、一般式（14)
(化 51)
Figure imgf000034_0002
で表される化合物及び一般式（15)
(化 52)
Figure imgf000034_0003
で表される化合物を含む混合物に対して、前記の（B)の処理を行った後、一般式（1 3)で表される化合物を回収する、一般式（13)で表される化合物の精製方法として有 用である。
また、一般式（13)で表される化合物、一般式（14)で表される化合物及び一般式（ 15)で表される化合物を含む反応生成物に対して前記の (A)および (B)の処理を行 つた後 (ただし、（A)、（B)を行う順序はどちらが先でもよぐ（A)は R10が水素原子 のときは必要ない。）、一般式（16)で表される化合物を回収する、一般式（16)で表 される化合物の精製方法としても有用である。
(化 53)
Figure imgf000035_0001
[0076] 一般式（13)、一般式（14)及び一般式（15)中の R10は、水素原子、無置換また は置換の炭素数 1〜6のアルキル基、無置換または置換のベンジル基又は無置換ま たは置換のァリール基を表し、無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、無置 換または置換のベンジル基又は無置換または置換のァリール基に関しては、一般式 (1)中の R1と同義である。また、一般式 (13)、一般式 (14)、一般式 (15)及び一般 式（16)中の R2は、一般式（1)中の R2と同義である。
[0077] また、一般式（17)
[0078] (化 54)
Figure imgf000035_0002
で表される化合物、一般式（14)
[0079] (ィ匕 55)
Figure imgf000035_0003
で表される化合物及び一般式（15)
[0080] (化 56)
Figure imgf000036_0001
で表される化合物を含む混合物に対して、前記の（B)の処理を行った後、一般式（1 7)で表される化合物を回収する、一般式（17)で表される化合物の精製方法として有 用である。
また、一般式 (17)で表される化合物、一般式 (14)で表される化合物及び一般式（ 15)で表される化合物を含む反応生成物に対して前記の (A)および (B)の処理を行 つた後 (ただし、（A)、（B)を行う順序はどちらが先でもよぐ（A)は R10が水素原子 のときは必要ない。）、一般式（18)で表される化合物を回収する、一般式（18)で表 される化合物の精製方法としても有用である。
(化 57)
Figure imgf000036_0002
[0081] 一般式（17)、一般式（14)及び一般式（15)中の R10は、水素原子、無置換また は置換の炭素数 1〜6のアルキル基、無置換または置換のベンジル基又は無置換ま たは置換のァリール基を表し、無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、無置 換または置換のベンジル基又は無置換または置換のァリール基に関しては、一般式 (9)中の R1と同義である。また、一般式（17)、一般式（14)、一般式（15)および一 般式（18)中の R2は、一般式（9)中の R2と同義である。 上述の方法により、
一般式 (19)
(化 58)
Figure imgf000037_0001
で表される化合物および一般式（20)
(化 59)
Figure imgf000037_0002
で表される化合物の含有量が、一般式 (21)
(化 60)
Figure imgf000037_0003
で表される化合物に対して、それぞれ 0. 1重量％未満である、一般式（21)で表さ れる化合物を得ることができる。 なお、一般式（19)、一般式 (20)及び一般式 (21) 中の R2は、一般式（9)中の R2と同義である。 また、上述の方法により、一般式（19 )
(化 61)
Figure imgf000037_0004
で表される化合物および一般式（20) (化 62)
Figure imgf000038_0001
で表される化合物の含有量が、一般式 (22)
(化 63)
Figure imgf000038_0002
で表される化合物に対して、それぞれ 0. 1重量％未満である、一般式（22)で表され るィ匕合物を得ることがでさる。
なお、一般式（19)、一般式（20)及び一般式（22)中の R2は、一般式（1)中の R2 と同義である。
このように、本発明の製造方法または精製方法を用いることにより、医薬品、農薬、 化粧品素材などの用途に対して有用なフッ素化プロリン誘導体を、効率よくかつ高収 率で得ることができる。
以下に、本発明の実施例を記載するが、本発明はこれらによって制限されるもので はない。
(実施例）
[0082] (4S)-N—tert-ブトキシカルボ-ル- 4-フルォロ- L-プロリン（以下、 FBPと略記する） の製造
[ 1 ] 下記式で表される (4S)- N— tert-ブトキシカルボ-ル- 4-フルォロ- L-プロリンメ チルエステル (以下、 FBPMと略記する）の製造
[0083] (化 64)
Figure imgf000039_0001
[0084] (4R)- N—tert-ブトキシカルボ-ル- 4-ヒドロキシ- L-プロリンメチルエステル（以下、 HBPMと略記する） (21. 4g)をトルエン（107g)に懸濁し 75°Cで加熱攪拌した。反 応液に 2, 2 ジフルオロー 1, 3 ジメチルイミダゾリジン（17. 7g)を 1時間かけて滴 下し、そのままの温度で 3時間攪拌した。反応液を冷却し、 25%水酸ィ匕カリウム水溶 液 (43. 3g)をカ卩えて中和した。トルエン層を分取し、水（53g)で 4回洗浄した。反応 液を減圧濃縮し、 FBPMを含む淡黄色シロップ（26. lg)を得た。
[0085] 収量 17. 5g (FBPM含量換算値）
収率 81% (FBPM含量換算値）
FBPMとしての1 H— NMR(CDC1 , 270ΜΗζ) δ 5. 20 (dm, 1H, J= 53Hz) , 4
3
. 48 (dd, 1H, J = 9. 0, 31Hz) , 3, 87— 3. 58 (m, 2H) , 3, 75 (s, 3H) , 2. 55 - 2. 31 (m, 2H) , 1. 48andl. 44 (2s, 9H)
上記の FBPMを含む淡黄色シロップ（100重量％)には、副生成物として、下記式 で表される N—tert-ブトキシカルボ-ル- 3,4-デヒドロ- L-プロリンメチルエステル（以 下、 3, 4 DBPMと略記する）が 10重量％、
[0086] (化 65)
0 H3 および、下記式で表される N— tert-ブトキシカルボ-ル -4,5-デヒドロ- L-プロリンメチ ルエステル（以下、 4, 5— DBPMと略記する）が 1. 1重量％含まれていることを HPL C分析 (HPLC分析条件 1)によって確認した。
(化 66)
Figure imgf000040_0001
[0088] [HPLC分析条件 1]
カラム YMC— PACK ODS AM— 312
溶離液 ァセトニトリル Z水 （50Z50)
流量 lml/ mm
検出波長 紫外線 210nm
[0089] [2] 下記式で表される FBPの製造
[0090] (化 67)
Figure imgf000040_0002
続いて、上記の [1]において得られた FBPMを含む淡黄色シロップ（22. 7g) (FB PMの含量として 15. 2g)に、 8%水酸ィ匕ナトリウム水溶液（67g)をカ卩え、 40°Cにて 2 時間攪拌した。反応液を 5°Cに冷却し、 18%塩酸で pHを 5. 0に調整した。
反応温度 5°Cにて、 11. 7%次亜塩素酸ナトリウム水溶液（12. 3g)を滴下し、 30分 間攪拌した。 HPLCによる分析 (HPLC分析条件 2)で、不純物である N— tert-ブトキ シカルボ-ル- 3,4-デヒドロ- L-プロリン（以下、 3, 4— DBPと略記する）、および N— t ert-ブトキシカルボ-ル- 4,5-デヒドロ- L-プロリン（以下、 4, 5— DBPと略記する）の いずれもが、 FBP (100重量％)に対して 0. 1重量％未満であることを確認した。反 応液を 10%水酸ィ匕ナトリウム水溶液で pH9. 0に調整し、トルエン（75g)で 2回洗浄 した。得られた水層を、 18%塩酸で pH2. 0に調整し、酢酸ェチル（150g X 2回）で 抽出した。酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。得 たれた残渣にトルエン（75g)を加え、 FBPを白色結晶として得た。
[0092] 収量 11. 8g (FBP含量換算値）
収率 82% (FBP含量換算値）
融点 161〜162°C
— NMR (CDC1 , 270MHz) δ 9. 60 (bs, 1H) , 5. 21 (dm, 1H, J = 52Hz) ,
3
4. 57-4. 44 (m, 1H) , 3. 93— 3. 52 (m, 2H) , 2. 79— 2. 24 (m, 2H) , 1. 49 andl. 44 (2S, 9H)
HPLC分析 (HPLC分析条件 2)により、白色結晶中における、下記式で表される 3 , 4-DBP
[0093] (化 68)
Figure imgf000041_0001
の含有量は、 0. 01重量％以下であり、下記式で表される 4, 5-DBP
[0094] (化 69)
Figure imgf000042_0001
の含有量も 0. 01重量％以下であった。
[0095] [HPLC分析条件 2]
カラム YMC— PACK ODS AM— 312
溶離液 ァセトニトリル ZlOmM NaH2P04-H3P04 (pH2. 5) (20/80) 流量 lml/ mm
検出波長 紫外線 210nm
(実施例 2)
[0096] FBPの製造
実施例 1の [1]における反応を行って、 FBPM17. 5g (収率 81%) (FBPM含量換 算値)を含む淡黄色シロップ（26. lg)を得た。 FBPMを含む上記の淡黄色シロップ には、 3, 4— DBPMを FBPMに対して 10重量0 /0、 4, 5— DBPMを FBPMに対して 1. 1重量％含んでいた。
[0097] 上記淡黄色シロップ（22. 7g) (FBPMとして 15. 2gを含む）に対して、 11. 7%次 亜塩素酸ナトリウム水溶液を臭素（3. 73g)に変えて、実施例 1の反応 2と同様に処 理することで、 FBPを白色結晶として得た。
収量 11. 8g (FBP含量換算値）
収率 82% (FBP含量換算値）
融点および1 H— NMR(CDC1 , 270MHz)は、実施例 1と同様であった。
3
[0098] HPLC分析によって、不純物である 3, 4— DBP、 4, 5— DBPともに 0. 01重量％ 以下であることを確認した。なお、 HPLC分析条件は、実施例 1と同様である。
(実施例 3) [0099] FBPの製造
実施例 1の [1]における反応を行って、 FBPM17. 5g (収率 81%) (FBPM含量換 算値)を含む淡黄色シロップ（26. lg)を得た。 FBPMを含む上記の淡黄色シロップ には、 3, 4— DBPMを FBPMに対して 10重量0 /0、 4, 5— DBPMを FBPMに対して 1. 1重量％含んでいた。
[0100] 上記淡黄色シロップ（1. 48g) (FBPMlOgを含む）をジクロロメタン 10gに溶解し、 5°Cに冷却した後に、臭素（246mg)を滴下した。室温に昇温して 4時間攪拌した。 H PLCによる分析（HPLC分析条件 1)で、不純物である 3, 4 -DBPM, 4, 5— DBP M力 FBPM〖こ対して 0. 1重量％未満であることを確認した。反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣をメタノール（2g)に溶解した。 8%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (8. 8g)を加 え 40°Cにて 2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、トルエン（10g)で 2回洗浄し た。得られた水層を 18%塩酸を用いて pH2. 0に調整し、酢酸ェチル（15g)で抽出 した。酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。得られ た残渣にトルエン（5g)をカ卩え、結晶化を行い、 FBPを白色結晶として得た。
[0101] 収量 754mg (FBP含量換算値）
収率 80% (FBP含量換算値）
融点および1 H— NMR(CDC1 , 270MHz)は、実施例 1と同様であった。
3
HPLC分析により、白色結晶中の 3, 4— DBPは 0. 02重量0 /0、 4, 5— DBPは 0. 0 1重量％以下であることを確認した。なお、 HPLC分析条件は、実施例 1と同様であ る。
(実施例 4)
[0102] FBPの製造
実施例 1の [1]における反応を行って、 FBPM17. 5g (収率 81%) (FBPM含量換 算値)を含む淡黄色シロップ（26. lg)を得た。 FBPMを含む上記の淡黄色シロップ には、 3, 4— DBPMを FBPMに対して 10重量0 /0、 4, 5— DBPMを FBPMに対して 1. 1重量％含んでいた。
上記淡黄色シロップ（2. 27g) (FBPMとして 1. 52gを含む）に対して、 11. 7%次 亜塩素酸ナトリウム水溶液を N—ブロモコハク酸イミド (0. 53g)に変えて、実施例 1の [2]と同様に処理することで、 FBPを白色結晶として得た。
[0103] 収量 0. 92g (FBP含量換算値）
収率 85% (FBP含量換算値）
融点および1 H— NMR(CDC1 , 270MHz)は、実施例 1と同様であった。
3
[0104] HPLC分析によって、白色結晶中の 3, 4— DBP及び 4, 5— DBPはともに 0. 01重 量％以下であることを確認した。なお、 HPLC分析条件は、実施例 1と同様である。 (実施例 5)
[0105] FBPの製造
HBPM (5. 75g)をジクロロメタン (50g)に溶解し 5°Cで（ジェチルァミノ）サルファ 一トリフルオライド (DAST) (5. 70g)を滴下した。反応液 5°Cで 12時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（lOOg)に滴下した。ジクロロメタン（100g)を加え攪 拌した後、有機層を分取した。有機層を水（lOOg)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。有機層を減圧濃縮し、 FBPMを含む淡黄色シロップ (5. 68g)を得た。
[0106] 収量 4. 26g (FBPM含量換算値）
収率 73% (FBPM含量換算値）
FBPMとしての1 H— NMR(CDC1 , 270MHz)は、実施例 1と同様であった。
3
[0107] FBPMを含む上記の淡黄色シロップには、副生成物として、 3, 4 DBPMを FBP Mに対して 4. 0重量％、4, 5— DBPMを FBPMに対して 0. 6重量％含んでいた。 なお、 HPLC分析条件は、実施例 1と同様である。
[0108] 続いて、上記で得られた FBPMを含む淡黄色シロップ（2. 03g) (FBPMの含量と して 1. 52g)に 8%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (6. 7g)を加え、 40°Cにて 2時間攪拌した 。反応液を 5°Cに冷却し、 18%塩酸で pHを 5. 0に調整した。反応温度 5°Cにて、 11 . 7%次亜塩素酸ナトリウム水溶液 (0. 50g)を滴下し、 30分間攪拌した。反応液を 1 0%水酸ィ匕ナトリウム水溶液で pH9. 0に調整し、トルエン（10g)で 2回洗浄した。得 られた水層を、 18%塩酸で pH2. 0に調整し、酢酸ェチル（15g X 2回）で抽出した。 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。得たれた残渣 にトルエン（7. 5g)をカ卩え、 FBPを白色結晶として得た。
[0109] 収量 1. 18g (FBP含量換算値） 収率 82% (FBP含量換算値）
融点および1 H— NMR(CDC1 , 270MHz)は、実施例 1と同様であった。
3
[0110] HPLC分析によって、白色結晶中の 3, 4— DBP及び 4, 5— DBPはともに 0. 01重 量％以下であることを確認した。なお、 HPLC分析条件は、実施例 1と同様である。
[0111] [比較例] FBPの製造
HBPM (5. 75g)をジクロロメタン (50g)に溶解し 5°Cで（ジェチルァミノ）サルファ 一トリフルオライド (DAST) (5. 70g)を滴下した。反応液 5°Cで 12時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（lOOg)に滴下した。ジクロロメタン（lOOg)を加え攪 拌した後、有機層を分取した。有機層を水（lOOg)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。有機層を減圧濃縮し、 FBPMを含む淡黄色シロップ (5. 68g)を得た。
[0112] 収量 4. 26g (FBPM含量換算値）
収率 73% (FBPM含量換算値）
FBPMとしての1 H— NMR(CDC1 , 270MHz)は、実施例 1と同様であった。
3
[0113] FBPMを含む上記の淡黄色シロップは、 3, 4— DBPMを FBPMに対して 4. 0重 量0 /0、 4, 5— DBPMを FBPMに対して 0. 6重量0 /0含んでいた。なお、 HPLC分析 条件は、実施例 1と同様である。
[0114] 続!、て、上記で得られた FBPMを含む淡黄色シロップ（2. 03g) (FBPMの含量と して 1. 52g)に 8%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (6. 7g)を加え、 40°Cにて 2時間攪拌した 。反応液を室温まで冷却し、続いて 18%塩酸で pH2. 0に調整して、酢酸ェチル（1 5g X 2回)で抽出した。酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮 を行った。得たれた残渣にトルエン（7. 5g)をカ卩え、 FBPを含む白色結晶として得た
[0115] 収量 1. 09g (FBP含量換算値）
収率 75% (FBP含量換算値）
融点 158〜160°C
FBPに由来する1 H— NMR (CDC1 , 270MHz)のピーク値は、実施例 1と同様であ
3
つた o
[0116] HPLC分析によって、白色結晶中には不純物である 3, 4— DBPを 1. 0重量％、 4 5— DBPを 0. 2重量％含有することを確認した。なお、 HPLC分析条件は、実施例 と同様である。

Claims

請求の範囲 一般式 (1)
(化 1)
Figure imgf000047_0001
(式中、 R1は無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、無置換または置換の ベンジル基、無置換または置換のァリール基を表す。 R2は無置換または置換の炭 素数 1〜6のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のァリ ール基、 - CO-Xを示し、 Xは無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、トリフ ルォロメチル基、無置換または置換のァリール基、無置換または置換の炭素数 1〜6 のアルコキシ基、無置換または置換のベンジルォキシ基、無置換または置換のフル ォレニルメトキシ基を示す。 R3は水酸基、無置換または置換の炭素数 1〜7のアルキ ルスルホ -ルォキシ基、無置換または置換のァリールスルホ -ルォキシ基またはトリ フルォロメタンスルホ -ルォキシ基を示す。 )で表される化合物とフッ素化剤を反応さ せ、
次!ヽでこの反応で得られる一般式（2)
(化 2)
Figure imgf000047_0002
(式中、 Rl、 R2は一般式（1)と同義である。）で表される化合物、一般式 (3)
(化 3)
Figure imgf000048_0001
(式中、 Rl、 R2は一般式（1)と同義である。）で表される化合物及び一般式 (4) (化 4)
Figure imgf000048_0002
(式中、 Rl、 R2は一般式（1)と同義である。）で表される化合物を含む反応生成物に 対して、
塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸塩、次亜臭素酸、次亜臭素酸塩また は N-ハロゲノコハク酸イミドを作用させることにより、一般式（3)および一般式
(4)で 表される化合物をィ匕学変化させる、一般式 (2)で表される化合物の製造方法。
一般式 (1)
(化 5)
Figure imgf000048_0003
(式中、 R1は無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、無置換または置換の ベンジル基、無置換または置換のァリール基を表す。 R2は無置換または置換の炭 素数 1〜6のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のァリ ール基、 - CO-Xを示し、 Xは無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、トリフ ルォロメチル基、無置換または置換のァリール基、無置換または置換の炭素数 1〜6 のアルコキシ基、無置換または置換のベンジルォキシ基、無置換または置換のフル ォレニルメトキシ基を示す。 R3は水酸基、無置換または置換の炭素数 1〜7のアルキ ルスルホ -ルォキシ基、無置換または置換のァリールスルホ -ルォキシ基またはトリ フルォロメタンスルホ -ルォキシ基を示す。 )で表される化合物とフッ素化剤とを反応 させ、
次!ヽでこの反応で得られる一般式（2)
(化 6)
Figure imgf000049_0001
(式中、 Rl、 R2は一般式（1)と同義である。）で表される化合物、一般式 (3)
(化 7)
Figure imgf000049_0002
(式中、 R1、R2は- -般式 (1)と同義である。）で表される化合物及び一般式 (4)
(化 8)
Figure imgf000049_0003
(式中、 Rl、 R2は一般式（1)と同義である。）で表される化合物を含む反応生成物に 対して下記の (A)および (B)の処理を行った後（ただし、 (A)、 (B)を行う順序はどち らが先でもよい）、一般式 (5)
(化 9)
Figure imgf000050_0001
(式中、 R2は一般式（1)と同義である。）で表される化合物を回収する、一般式 (5)で 表される化合物の製造方法：
(A)—般式（2)、一般式（3)及び一般式 (4)中の R1が含まれるカルボン酸エステル 部位をカルボン酸またはその塩へ変換する処理
(B)塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸塩、次亜臭素酸、次亜臭素酸塩 または N-ハロゲノコハク酸イミドを作用させることにより、一般式（3)および一般式 (4) で表される化合物を化学変化させる処理。
[3] 前記一般式（1)の R3が OH基である、請求項 1または 2に記載の製造方法。
[4] 一般式 (3)で表される化合物および一般式 (4)で表される化合物の合計 1モル当 量に対して、塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸塩、次亜臭素酸、次亜臭 素酸塩または N—ハロゲノコハク酸イミドを 0. 1〜 10モル当量反応させる、請求項 1 または 2に記載の製造方法。
[5] フッ素化剤が一般式 (6)
(化 10)
Figure imgf000050_0002
(式中、 R4、 R5、 R6、 R7は無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、無置換 または置換のベンジル基、無置換または置換のァリール基を示し、同一でも異なって いてもよい。また、式中 R5と R6は結合して 5員環もしくは 6員環を構成していてもよく 、 R4、 R5または R6、 R7が結合して環を構成していてもよい。）又は 一般式 (7)
(化 11)
Figure imgf000051_0001
(式中、 R8、 R9は無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、無置換または置 換のベンジル基、無置換または置換のァリール基を示し、同一でも異なっていてもよ い。また、 R8、 R9が結合して環を構成していてもよい。）である、請求項 1または 2に 記載の製造方法。
フッ素化剤が、式 (8)
(化 12)
Figure imgf000051_0002
に記載の 2, 2-ジフルォロ- 1, 3-ジメチルイミダゾリジン、又は
(ジェチルァミノ)サルファートリフルオライドである請求項 1または 2に記載の製造方 法。
一般式 (9)
(化 13)
Figure imgf000051_0003
(式中、 R1は無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、無置換または置換の ベンジル基、無置換または置換のァリール基を表す。 R2は無置換または置換の炭 素数 1〜6のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のァリ ール基、 - CO-Xを示し、 Xは無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、トリフ ルォロメチル基、無置換または置換のァリール基、無置換または置換の炭素数 1〜6 のアルコキシ基、無置換または置換のベンジルォキシ基、無置換または置換のフル ォレニルメトキシ基を示す。 R3は水酸基、無置換または置換の炭素数 1〜7のアルキ ルスルホ -ルォキシ基、無置換または置換のァリールスルホ -ルォキシ基またはトリ フルォロメタンスルホ -ルォキシ基を示す。 )で表される化合物とフッ素化剤を反応さ せ、
次!ヽでこの反応で得られる一般式（10)
(化 14)
Figure imgf000052_0001
(式中、 Rl、 R2は一般式 (9)と同義である。）で表される化合物、一般式 (3)
(化 15)
Figure imgf000052_0002
(式中、 Rl、 R2は一般式 (9)と同義である。）で表される化合物及び一般式 (4)
(化 16)
Figure imgf000052_0003
(式中、 Rl、 R2は一般式（9)と同義である。）で表される化合物を含む反応生成物に 対して、
塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸塩、次亜臭素酸、次亜臭素酸塩また は N-ハロゲノコハク酸イミドを作用させることにより、一般式（3)および一般式 (4)で 表される化合物をィ匕学変化させる、一般式（10)で表される化合物の製造方法。 一般式 (9)
(化 17)
Figure imgf000053_0001
(式中、 R1は無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、無置換または置換の ベンジル基、無置換または置換のァリール基を表す。 R2は無置換または置換の炭 素数 1〜6のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のァリ ール基、 - CO-Xを示し、 Xは無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、トリフ ルォロメチル基、無置換または置換のァリール基、無置換または置換の炭素数 1〜6 のアルコキシ基、無置換または置換のベンジルォキシ基、無置換または置換のフル ォレニルメトキシ基を示す。 R3は水酸基、無置換または置換の炭素数 1〜7のアルキ ルスルホ -ルォキシ基、無置換または置換のァリールスルホ -ルォキシ基またはトリ フルォロメタンスルホ -ルォキシ基を示す。 )で表される化合物とフッ素化剤とを反応 させ、
次!ヽでこの反応で得られる一般式（10)
(化 18)
Figure imgf000053_0002
(式中、 Rl、 R2は一般式 (9)と同義である。）で表される化合物、一般式 (3)
(化 19)
Figure imgf000054_0001
(式中、 Rl、 R2は一般式 (9)と同義である。）で表される化合物及び一般式 (4)
(化 20)
Figure imgf000054_0002
(式中、 Rl、 R2は一般式（9)と同義である。）で表される化合物を含む反応生成物に 対して下記の (A)および (B)の処理を行った後（ただし、 (A)、 (B)を行う順序はどち らが先でもよい）、一般式（12)
(化 21)
Figure imgf000054_0003
(式中、 R2は一般式 (9)と同義である。）で表される化合物を回収する、一般式（12) で表される化合物の製造方法：
(A)—般式（10)、一般式（3)及び一般式 (4)中の R1が含まれるカルボン酸エステ ル部位をカルボン酸またはその塩へ変換する処理
(B)塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸塩、次亜臭素酸、次亜臭素酸塩 または N-ハロゲノコハク酸イミドを作用させることにより、一般式（3)および一般式 (4) で表される化合物を化学変化させる処理。 [9] 前記一般式（9)の R3が OH基である、請求項 7または 8に記載の製造方法。
[10] 一般式 (3)で表される化合物および一般式 (4)で表される化合物の合計 1モル当 量に対して、塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸塩、次亜臭素酸、次亜臭 素酸塩または N—ハロゲノコハク酸イミドを 0. 1〜 10モル当量反応させる、請求項 7 または 8の製造方法。
[11] フッ素化剤が一般式 (6)
(化 22)
Figure imgf000055_0001
(式中、 R4、 R5、 R6、 R7は無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、無置換 または置換のベンジル基、無置換または置換のァリール基を示し、同一でも異なって いてもよい。また、式中 R5と R6は結合して 5員環もしくは 6員環を構成していてもよく 、 R4、 R5または R6、 R7が結合して環を構成していてもよい。）又は
一般式 (7)
(化 23)
R8
N-SF, (7 )
R9 °
(式中、 R8、 R9は無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、無置換または置 換のベンジル基、無置換または置換のァリール基を示し、同一でも異なっていてもよ い。また、 R8、 R9が結合して環を構成していてもよい。）である、請求項 7または 8に 記載の製造方法。
フッ素化剤が、式 (8)
(化 24)
Figure imgf000056_0001
で表される 2, 2-ジフノレオ口- 1, 3-ジメチルイミダゾリジン、又は
(ジェチルァミノ)サルファートリフルオライドである請求項 7または 8に記載の製造方 法。
一般式 (13) 8
、 Ϊ
(化 25)
Figure imgf000056_0002
(式中、 R10は、水素原子、無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、無置換 または置換のベンジル基、あるいは無置換または置換のァリール基を表す。 R2は無 置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無 置換または置換のァリール基、 CO— Xを示し、 Xは無置換または置換の炭素数 1 〜6のアルキル基、トリフルォロメチル基、無置換または置換のァリール基、無置換ま たは置換の炭素数 1〜6のアルコキシ基、無置換または置換のベンジルォキシ基、あ るいは無置換または置換のフルォレニルメトキシ基を示す。）で表される化合物、一 般式 (14)
(化 26)
Figure imgf000056_0003
(式中、 R2、 R10は一般式（13)と同義である。）で表される化合物及び一般式（15)
(化 27)
Figure imgf000057_0001
(式中、 R2、 R10は一般式（13)と同義である。）で表される化合物を含む混合物に 対して下記の (A)および (B)の処理を行った後（ただし、 (A)、 (B)を行う順序はどち らが先でもよぐ（A)は R10が水素原子のときは必要ない。また、 R10が水素原子以 外のときは必要に応じて (A)を行う。）、一般式（13)で表される化合物を回収する、 一般式 (13)で表される化合物の精製方法：
(A)—般式（13)、一般式（14)、一般式（15)中の R10が含まれるカルボン酸エステ ル部位をカルボン酸またはその塩へ変換する処理
(B)塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸塩、次亜臭素酸、次亜臭素酸塩 または N-ハロゲノコハク酸イミドを作用させることにより、一般式（14)、一般式（15)で 表される化合物を化学変化させる処理。
[14] 前記処理 (B)において、一般式（14)で表される化合物および一般式（15)で表さ れる化合物の合計 1モル当量に対して、塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素 酸塩、次亜臭素酸、次亜臭素酸塩または N—ハロゲノコハク酸イミドを 0. 1〜10モル 当量反応させる、請求項 13に記載の精製方法。
[15] 一般式 (17)
(化 28)
Figure imgf000057_0002
(式中、 R10は、水素原子、無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、無置換 または置換のベンジル基、あるいは無置換または置換のァリール基を表す。 R2は無 置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無 置換または置換のァリール基、 CO— Xを示し、 Xは無置換または置換の炭素数 1 〜6のアルキル基、トリフルォロメチル基、無置換または置換のァリール基、無置換ま たは置換の炭素数 1〜6のアルコキシ基、無置換または置換のベンジルォキシ基、あ るいは無置換または置換のフルォレニルメトキシ基を示す。）で表される化合物、一 般式 (14)
(化 29)
Figure imgf000058_0001
(式中、 R2および R10は、前記一般式（17)と同義である。）で表される化合物、およ び一般式（15)
(化 30)
Figure imgf000058_0002
(式中、 R2および R10は、前記一般式（17)と同義である。）で表される化合物を含む 混合物に対して下記の (A)および (B)の処理を行った後（ただし、（A)、（B)を行う順 序はどちらが先でもよぐ（A)は R10が水素原子のときは必要ない。また、 R10が水 素原子以外のときは必要に応じて (A)を行う。）、一般式（17)で表される化合物を回 収する、一般式 (17)で表される化合物の精製方法：
(A)—般式（17)、一般式（14)、一般式（15)中の R10が含まれるカルボン酸エステ ル部位をカルボン酸またはその塩へ変換する処理
(B)塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸塩、次亜臭素酸、次亜臭素酸塩 または N-ハロゲノコハク酸イミドを作用させることにより、一般式（14)、一般式（15)で 表される化合物を化学変化させる処理。
[16] 前記処理 (B)において、一般式（14)で表される化合物および一般式（15)で表さ れる化合物の合計 1モル当量に対して、塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素 酸塩、次亜臭素酸、次亜臭素酸塩または N—ハロゲノコハク酸イミドを 0. 1〜10モル 当量反応させる、請求項 15に記載の精製方法。
[17] 一般式 (19)
(化 31)
Figure imgf000059_0001
(式中、 R2は無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、無置換または置換の ベンジル基、無置換または置換のァリール基、 CO— Xを示し、 Xは無置換または 置換の炭素数 1〜6のアルキル基、トリフルォロメチル基、無置換または置換のァリー ル基、無置換または置換の炭素数 1〜6のアルコキシ基、無置換または置換のベン ジルォキシ基、無置換または置換のフルォレニルメトキシ基を示す。）および一般式 ( 20)
(化 32)
Figure imgf000059_0002
(式中、 R2は無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、無置換または置換の ベンジル基、無置換または置換のァリール基、 CO— Xを示し、 Xは無置換または 置換の炭素数 1〜6のアルキル基、トリフルォロメチル基、無置換または置換のァリー ル基、無置換または置換の炭素数 1〜6のアルコキシ基、無置換または置換のベン ジルォキシ基、無置換または置換のフルォレニルメトキシ基を示す。）で表される化合 物の含有量が、一般式 (21)
(化 33)
Figure imgf000060_0001
(式中、 R2は無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、無置換または置換の ベンジル基、無置換または置換のァリール基、 CO— Xを示し、 Xは無置換または 置換の炭素数 1〜6のアルキル基、トリフルォロメチル基、無置換または置換のァリー ル基、無置換または置換の炭素数 1〜6のアルコキシ基、無置換または置換のベン ジルォキシ基、無置換または置換のフルォレニルメトキシ基を示す。）で表される化合 物に対して、それぞれ 0. 1重量％未満である、一般式（21)で表される化合物。 一般式 (19)
(化 34)
Figure imgf000060_0002
(式中、 R2は無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、無置換または置換の ベンジル基、無置換または置換のァリール基、 CO— Xを示し、 Xは無置換または 置換の炭素数 1〜6のアルキル基、トリフルォロメチル基、無置換または置換のァリー ル基、無置換または置換の炭素数 1〜6のアルコキシ基、無置換または置換のベン ジルォキシ基、無置換または置換のフルォレニルメトキシ基を示す。）および一般式 ( 20)
(化 35)
Figure imgf000060_0003
(式中、 R2は無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、無置換または置換の ベンジル基、無置換または置換のァリール基、 CO— Xを示し、 Xは無置換または 置換の炭素数 1〜6のアルキル基、トリフルォロメチル基、無置換または置換のァリー ル基、無置換または置換の炭素数 1〜6のアルコキシ基、無置換または置換のベン ジルォキシ基、無置換または置換のフルォレニルメトキシ基を示す。）で表される化合 物の含有量が、一般式 (22)
(化 36)
Figure imgf000061_0001
(式中、 R2は無置換または置換の炭素数 1〜6のアルキル基、無置換または置換の ベンジル基、無置換または置換のァリール基、 CO— Xを示し、 Xは無置換または 置換の炭素数 1〜6のアルキル基、トリフルォロメチル基、無置換または置換のァリー ル基、無置換または置換の炭素数 1〜6のアルコキシ基、無置換または置換のベン ジルォキシ基、無置換または置換のフルォレニルメトキシ基を示す。）で表される化合 物に対して、それぞれ 0. 1重量％未満である、一般式（22)で表される化合物。
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