KR100710547B1 - (ｓ)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1Ｈ-벤자제핀-1-아세트산 및 이의 에스테르 화합물의 제조방법 - Google Patents

(ｓ)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1Ｈ-벤자제핀-1-아세트산 및 이의 에스테르 화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (a) α-테트라론을 술퍼릴클로린과 이중할로겐치환 억제제로서 메탄올, 에탄올, 탄소수 3 내지 4의 알코올로 이루어진 군으로부터 선택된 알코올을 사용하는 선택적 단일염소치환반응을 통하여 2-클로로-α-테트라론을 얻는 단계; (b) 상기 2-클로로-α-테트라론을 아지드나트륨과의 자리옮김반응 및 친핵성치환반응을 통하여 3-아지도-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤자제핀-2-온을 얻는 단계; (c) 상기 3-아지도-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤자제핀-2-온을 염기촉매와 상전이 촉매 하에서 할로겐화아세트산에스테르와의 N-알킬화반응을 통하여 3-아지도-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산에스테르를 얻는 단계; (d) 상기 3-아지도-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산에스테르를 수소화반응을 통하여 3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산에스테르를 얻는 단계; 및 (e) 상기 3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 에스테르 화합물을 광학활성 유기산과의 부분입체이성질체를 형성시키는 단계;를 포함하는 (s)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 및 이의 에스테르 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 상기 방법에 따라 값싼 화합물을 사용하여 효율적이며 경제적인 방법으로 상업적 생산이 가능하게 된다.
α-테트라론, 단일염소치환반응, 자리옮김반응, N-알킬화반응, (s)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산

Description

(ｓ)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1Ｈ-벤자제핀-1-아세트산 및 이의 에스테르 화합물의 제조방법{Method for preparing (s)-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-benzazepin-1-acetic acid and esteric compound thereof}
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 (s)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 및 이의 에스테르 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 좀 더 구체적으로는 하기 화학식 2로 표시되는 α-테트라론을 원료 물질로 하여 선택적 단일염소치환반응, 아지드화합물을 이용한 1단계의 자리옮김반응 및 친핵성 치환반응, 상전이 촉매를 이용한 락탐기의 온화한 N-알킬화 반응 및 수소화반응 등을 수행하고, 광학활성 유기산을 이용하여 광학활성을 갖도록 하는 경제적이고 효율적이며 산업적 생산이 가능한 (s)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 및 이의 에스테르 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112002000043272-pat00012
상기 식에서, R은 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 알킬기이다.
Figure 112002000043272-pat00013
상기 화학식 1로 표시되는 (s)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 및 이의 에스테르 화합물은 광학활성 의약품의 제조에 유용한 물질로 알려져 있다.
(s)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 및 이의 에스테르 화합물의 선행기술은 다음과 같다.
미국특허 제4,410,520호, 제4,473,575호, 제4,575,503호는 2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤자제핀-2-온을 원료물질로 하여 (s)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로- 2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 및 이의 에스테르 화합물을 얻는 방법을 개시하고 있으나, 오염화인을 통한 염소화반응에서 이중염소치환 화합물을 제조한 후, 치환된 2개의 염소원자 중 1원자를 수소화반응을 통해 다시 제거하여 단일염소치환 화합물을 제조해야하는 불필요한 반응과정을 거쳐야함으로 반응단계가 길어지고 경제적으로도 비효율적인 문제가 있다. 또한, 나트륨히드리드 같은 강염기를 사용한 락탐의 N-알킬화반응은 산업적인 생산이 용이하지 않다.
미국특허 제4,692,522호는 또한, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤자제핀-2-온을 원료물질로 이용하는 또 다른 방법을 개시하고 있으나 유독한 브롬을 사용하는 단점이 있다.
또한, 미국특허 제4,410,520호, 제4,473,575호 및 제4,575,503호는 광학적으로 순수한 L-키누레닌을 이용하는 고리화반응을 통해 얻어진 3차부틸옥시카르보닐아미노-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤자제핀-2,5-디온(Australian J. Chemistry Vol. 33, 633-40, 1980)을 이용하여 (s)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 및 이의 에스테르 화합물을 얻는 방법을 개시하고 있으나, 고가의 원료물질을 사용해야 하고 L-키누레닌에서 유도된 불필요한 카르보닐기를 환원시켜 제거해야 하는 문제가 있다.
미국특허 제5,677,297호(Helvetica Chimica Acta vol. 71, 337-343 (1988))는 α-테트라론으로부터 (s)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 및 이의 에스테르 화합물을 얻는 방법을 개시하고 있으나, 반응중간체인 옥심화합물을 제조하 는데 3일이라는 장시간이 필요하고 락탐화합물을 제조하기 위해 2단계의 반응을 수행하여야 하는 등 전체적으로 반응시간이 길다는 문제가 있다.
이에 본 발명에서는 α- 테트라론으로부터 술퍼릴클로린(SO2Cl2)을 이용한 선택적 단일염소치환반응으로 98%이상의 높은 선택도로 단일염소치환 화합물을 제조함으로써 이중염소치환 화합물의 불필요한 반응단계를 거쳐야하는 문제를 해결하고, 또한 아지드화합물을 이용한 자리옮김반응은 1단계의 반응만으로도 락탐화합물 제조가 가능함으로 옥심화합물을 거쳐야 하는 기존 방법에 비해 반응 단계를 줄이고, N-알킬화반응에 상전이 촉매와 상업적 활용이 가능한 염기를 사용함으로써 강염기에 의한 상업적 생산이 어려운 문제를 해결할 수 있었고, 본 발명은 이에 기초하여 완성되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 (s)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 및 이의 에스테르 화합물을 경제적이고, 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명은 (a) α-테트라론을 술퍼릴클로린과 이중할로겐치환 억제제로서 메탄올, 에탄올, 탄소수 3 내지 4의 알코올로 이루어진 군으로부터 선택된 알코올을 사용하는 선택적 단일염소치환반응을 통하여 2-클로로-α-테트라론을 얻는 단계;
(b) 상기 2-클로로-α-테트라론을 아지드나트륨과의 자리옮김반응 및 친핵성치환반응을 통하여 3-아지도-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤자제핀-2-온을 얻는 단 계;
(c) 상기 3-아지도-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤자제핀-2-온을 염기촉매와 상전이 촉매 하에서 할로겐화아세트산에스테르와의 N-알킬화반응을 통하여 3-아지도-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산에스테르를 얻는 단계;
(d) 상기 3-아지도-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산에스테르를 수소화반응을 통하여 3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산에스테르를 얻는 단계; 및
(e) 상기 3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 에스테르 화합물을 L-타르타르산, 디아릴타르타르산, 말릭산, 캄포릭산, 캄포술폰산, 만델릭산으로 이루어진 군으로부터 선택된 광학활성 유기산과의 부분입체이성질체를 형성시키는 단계;를 포함하는 (s)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 및 이의 에스테르 화합물의 제조방법을 통하여 이루어진다.
이하 본 발명을 좀 더 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.
전술한 바와 같이, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 (s)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-벤자제핀-1-아세트산 및 이의 에스테르 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112002000043272-pat00014
상기 식에서, R은 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 포화 또는 불포화 탄소사슬 또는 포화 또는 불포화 탄소고리, 또는 벤젠고리를 포함하는 탄소사슬 또는 탄소고리이다.
본 발명에 따르면, 하기 화학식 2로 표시되는 α-테트라론을 이중할로겐치환 억제제로서 알코올을 사용하는 선택적 단일염소치환반응을 통하여 하기 화학식 3으로 표시되는 2-클로로-α-테트라론을 높은 선택도로 얻고, 상기 2-클로로-α-테트라론을 아지드화합물을 이용한 1단계의 자리옮김반응을 통하여 하기 화학식 4로 표시되는 3-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤자제핀-2-온을 얻고, 아지드화합물을 이용한 친핵성치환반응을 통해 하기 화학식 5로 표시되는 3-아지도-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤자제핀-2-온을 얻고, 상전이 촉매를 이용한 락탐기의 온화한 N-알킬화 반응을 통하여 하기 화학식 6으로 표시되는 3-아지도-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산에스테르 및 수소화반응을 통하여 하기 화학식 7로 표시되는 3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산에스테르를 얻고, 또한 광학활성 유기산을 이용하여 광학활성을 갖는 (s)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히 드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 및 이의 에스테르 화합물을 제조하였다.
화학식 2
Figure 112002000043272-pat00015
Figure 112002000043272-pat00016
Figure 112002000043272-pat00017
Figure 112002000043272-pat00018
Figure 112002000043272-pat00019
Figure 112002000043272-pat00020
본 발명에 따라 α- 테트라론을 원료물질로 하여 (s)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 및 이의 에스테르 화합물을 제조하는 반응을 하기 반응식 1에 나타내었다.
Figure 112002000043272-pat00023
상기 화학식에서 R은 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 포화 또는 불포화 탄소사슬 또는 포화 또는 불포화 탄소고리, 또는 벤젠고리를 포함하고 있는 탄소사슬 또는 탄소고리이다.
상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 첫 번째 반응은 술퍼릴클로린과 이중할로겐치환 억제제로서 알코올을 사용하는 상기 α-테트라론의 선택적 단일염소치환반응이다. 이때 이중염소치환 억제용 알코올로 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 노말부탄올, 삼차부탄올 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메탄올이다. 사용하는 알코올의 당량은 0.2 내지 1.5이며, 바람직하게는 0.5 내지 0.7 당량이다. 반응온도는 -50 내지 100℃ 이며, 바람직하게는 0 내지 50℃이다. -50℃미만이면 반응속도가 현저히 떨어지질 뿐만 아니라 경제적으로 바람직하지 못하며 100℃를 초과하면 선택도가 감소하는 문제가 있다. 반응용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등을 사용할 수 있다.
일반적으로 카르보닐기의 α-위치에 할로겐화시킬 경우 단일할로겐치환 화합물뿐만 아니라 이중할로겐치환 화합물이 생성되는 문제가 있다. 그러나 본 발명에 따른 술퍼릴클로린(SO2Cl2)을 이용한 카르보닐기의 α-염소치환에서 알코올을 이중할로겐치환 억제제로 사용해주면 α-테트라론의 단일염소치환 화합물을 높은 선택도로 얻을 수 있었다. α-테트라론에 대한 술퍼릴클로린을 이용한 단일염소치환 반응에 대한 문헌은 찾을 수가 없고, 사이크로헥사논의 α-염소치환에 대한 유사한 반응이 알려져 있으나(JOC, 46, 22, 4486-4489, 1981), 기존문헌에서는 알코올의 사용랑이 원료물질 대비 약 1.0 내지 3.0 당량까지 사용하는 것에 비해 본 발명의 선택적 염소치환반응에서는 알코올의 사용량을 α-테트라론 대비 약 0.2 내지 1.5 당량만을 사용해도 충분한 효과가 있음을 확인하였고, 반응용매도 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐류 화합물 뿐만 아니라 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등 방향족계 등 다양한 조건에서도 쉽게 반응을 진행시킬 수 있었다.
두 번째 반응은 상기 단일염소치환반응에 의해 생성된 2-클로로-α- 테트라론의 자리옮김반응이다. 본 발명에 의하면 산성용매 하에서 아지드나트륨을 상 기 2-클로로-α-테트라론과 천천히 반응시킨다. 이때 사용할 수 있는 산성용매는 황산, 염산, 인산 등이며, 바람직하게는 황산이다. 상기 2-클로로-α-테트라론과 아지드나트륨의 당량비는 1:1.0 내지 1:3.0 사이이고, 바람직하게는 1:1.1 내지 1:1.5이다. 아지드나트륨의 당량이 1.0 미만이면 반응 전환률이 감소하며, 3.0을 초과하면 불필요하게 많이 사용하는 것으로 비경제적이다. 반응온도는 -50 내지 100℃이며 바람직하게는 0 내지 50℃이다. 반응온도가 -50℃미만이면 반응속도가 느려질 뿐만 아니라 경제적으로 바람직하지 못하며 반응온도가 100℃를 초과하면 부반응이 많이 생겨 비효율적이다.
키톤화합물에서 락탐화합물을 만들기 위한 일반적인 자리옮김반응은 히드록시아민과의 반응을 통해 옥심화합물을 생성한 후 다시 이를 산성용매 하, 고온조건에서 자리옮김반응을 수행하는 2 단계를 거치게 된다. 하지만 본 발명에 따른 아지드나트륨을 사용할 경우 저온조건에서 1단계의 반응으로 쉽게 락탐 화합물을 생성할 수 있는 장점을 가지고 있다.
세 번째 반응은 상기 3-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤자제핀-2-온의 아지드 친핵치환반응이다. 유기용매 하에서 상기 3-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤자제핀-2-온을 아지드나트륨과 반응시킨다. 이때 상기 3-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤자제핀-2-온과 아지드나트륨의 당량은 1:1.0 내지 1:3.0이고, 바람직하게는 1:1.0 내지 1:1.2이다. 아지드나트륨의 당량이 1.0 미만이면 반응전환률이 감소하며, 2.0을 초과하면 불필요하게 많이 사용하는 것으로 비경제적이다. 반응온도는 -50 내지 150℃이며, 바람직하게는 0 내지 100℃, 가장 바람직하게는 50 내지 80℃이다. 반응온도가 -50℃ 미만이면 반응속도가 느려질 뿐만 아니라 경제적으로 바람직하지 못하며 반응온도가 150℃를 초과하면 부반응이 많이 생겨 비효율적이다. 반응용매는 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드 등을 사용할 수 있으며 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드이다.
네 번째 반응은 상기 친핵치환반응으로부터 생성된 3-아지도-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤자제핀-2-온과 하기 화학식 8로 표시되는 할로겐화아세트산 에스테르와의 N-알킬화 반응이다. 유기용매 하에서 상기 3-아지도-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤자제핀-2-온과 하기 화학식 8로 표시되는 할로겐화아세트산 에스테르를 염기촉매와 상전이 촉매를 이용하여 반응시킨다. 이때 사용 가능한 염기촉매는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등의 다양한 알칼리 금속 수산화물, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 나트륨삼차부톡사이드 등의 다양한 알칼리금속의 알콕사이드, 나트륨히드리드, 리튬히드리드, 리튬디이소프로필아미드, 부틸리튬, 등이며 바람직하게는 수산화나트륨, 수산화칼륨이다. 상전이 촉매는 R1R2R3R4NX(여기서, R1, R2, R3, R4는 서로 같거나 다르게, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬 또는 아릴기, X는 염소, 브롬 또는 요오드)으로 나타내며, 염화벤질트리메틸암모늄, 염화벤질트리에틸암모늄, 염화벤질트리부틸암모늄, 염화테트라메틸암모늄, 염화테트라에틸암모늄, 염화테트라부틸암모늄, 브롬화벤질트리메틸암모늄, 브롬화벤질트리에틸암모늄, 브롬화벤질트리부틸암모늄, 브롬화테트라메틸암모늄, 브롬화테트라에틸암모늄, 브롬화테트라부틸암모늄, 요오드화벤질트리메틸암모늄, 요오드화벤질트리에틸암모늄, 요오드화벤질트리부틸암모늄, 요오드화테트라메틸암노늄, 요오드화테트라에틸암모늄, 요오드화테트라부틸암모늄, 황산수소벤질트리메틸암모늄, 황산수소벤질트리에틸암모늄, 황산수소벤질트리부틸암모늄, 황산수소테트라메틸암모늄, 황산수소테트라에틸암모늄, 황산수소테트라부틸암모늄 등이며 바람직하게는 염화벤질트리메틸암모늄, 염화벤질트리에틸암모늄, 염화벤질트리부틸암모늄이다. 사용 가능한 반응 용매는 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류 용매, 벤젠, 톨루엔, 자일렌등 방향족 용매등을 사용할 수 있으며 바람직하게는 아세토니트릴이다. 상전이 촉매를 사용하게 되면 상업적 생산에 활용 가능한 값싼 염기를 사용하여도 반응속도가 빨라지며 부반응이 억제되는 효과가 있다. 상기 3-아지도-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤자제핀-2-온과 할로겐화아세트산 에스테르와의 당량비는 1:1.0 내지 1:3.0이며, 바람직하게는 1:1.0 내지 1.1.1이다. 할로겐화아세트산 에스테르와의 당량비가 1.0 미만이면 반응전환률이 감소하며, 3.0을 초과하면 불필요하게 많이 사용하는 것으로 비경제적이다. 반응온도는 -50 내지 100℃이며 바람직하게는 0 내지 50℃ 가장 바람직하게는 15 내지 35℃이다. 반응온도가 -50℃ 미만이면 반응속도가 느려질 뿐만 아니라 경제적으로 바람직하지 못하며 반응온도가 100℃를 초과하면 부반응이 많이 생겨 비효율적이다. 상기 3-아지도-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤자제핀-2-온과 염기촉매의 당량비는 1:1.0 내지 1:2.0이며 바람직하게는 1:1.0 내지 1.1.2이다. 염기촉매의 당량비가 1.0 미만이면 반응이 완결되지 않으며, 2.0을 초과하면 부반응물 생성이 많아진다. 상기 3-아지도-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤자제핀-2-온과 상전이 촉매의 당량비는 1:0.1 내지 1:1.0이며 바람직하게는 1:0.2 내지 1:0.5이다. 상전이 촉매의 당량비가 0.1미만이면 반응속도가 느려져 비효율적이고, 1.0을 초과하면 과량으로 사용하는 것임으로 경제적이지 못하다.
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여기서, X는 염소, 브롬 또는 요오드이며, R은 수소 또는 탄소수 1~8의 직쇄 또는 측쇄의 알킬기이다.
다섯 번째 반응은 상기 N-알킬화반응으로부터 생성된 3-아지도-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 에스테르 화합물의 아지도기를 수소로 환원하여 아민기를 생성하는 반응이다. 유기용매 하에서 상기 3-아지도-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 에스테르 화합물과 수소화 촉매를 수소 가압 조건에서 반응시킨다. 이때 사용되는 수소화촉매는 팔라듐, 로듐, 플라티늄, 루테늄 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 팔라듐이다. 촉매의 지지체로는 활성탄, 지올라이트, 알루미늄옥사이드 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 활성탄이다. 지지체에 포함된 촉매의 양은 1 내지 15%이며, 바람직하게는 5 내지 10%이다. 촉매의 양이 1% 미만이면 반응속도가 감소하여 비효율적이며, 15%를 초과하면 필요량 이상으로 사용하게 되어 비경제적이다. 상기 3-아지도-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 에스테르 화합물에 대한 수소화 촉매의 양은 0.1 내지 5 질량%이고 바람직하게는 0.5 내지 2 질량%이다. 반응에 필요한 수소의 압력은 1 내지 20기압이며 바람직하게는 5 내지 10기압이다. 수소압력이 1기압 미만이면 반응속도가 현저히 감소하여 반응시간이 오래 걸리는 문제가 있으며 20기압을 초과하면 필요량 이상으로 사용하게 되어 비경제적이다. 반응온도는 -50 내지 200℃이며 바람직하게는 50 내지 100℃이며 더욱 바람직하게는 60 내지 80℃이다. 반응온도가 -50℃ 미만이면 반응속도가 현저히 감소하여 반응시간이 길어지며, 200℃를 초과하면 부반응물이 생성되므로 비효율적이다. 반응용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 삼차 부탄올 등의 알코올류와, 메틸초산, 에틸초산, 부틸초산 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올이다.
여섯 번째 반응은 상기 수소화반응으로 생성된 3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 에스테르 화합물을 광학활성 유기산과 반응시켜 부분입체이성질체를 형성시키고, 알데히드 화합물과 다시 반응시킨 후, 적절한 용매에서 용해도 차이를 이용하여 광학적으로 순수한 키랄 (s)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 에스테르 화합물의 광학활성 유기산 염을 제조한 후, 중화반응을 통해 광학활성 유기산을 제거하여 상기 화학식 1로 표시되는 (s)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 및 이의 에스테르 화합물을 제조한다. 이때 사용되는 광학활성 유기산은 L-타르타르산, 디아릴타르타르산, 말릭산, 캄포릭산, 캄포술폰산, 만델릭산 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 L-타르타르산이다. 사용 가능한 알데히드화합물은 벤즈알데히드, 니트로벤즈알데히드, 디니트로벤즈알데히도, 할로겐화 벤즈알데히드, 살리실알데히드, 니트로살리실알데히드, 할로겐화니트로벤즈알데히드 등이며, 바람직하게는 벤즈알데히드와 살리실알데히드이다. 반응온도는 0 내지 150℃이며, 바람직하게는 50 내지 100℃이다. 반응온도가 0℃미만이면 반응속도가 현저히 느려져 반응시간이 오래 걸리는 문제가 있으며 반응온도가 150℃를 초과하면 필요온도보다 지나치게 높아 비경제적이다. 반응용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 삼차부탄올 등을 사용할 수 있으며 바람직하게는 에탄올과 이소프로판올이 다. 광학활성 유기산염을 제거하기 위해 사용되는 염기는 암모니아수, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 부틸아민 등 1차아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민 등 2차아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸이소프로필아민 등 3차아민, 피리딘 등의 고리형 아민, 탄산나트률, 탄산수소나트룸등의 무기염 등이며 바람직하게는 암모니아수이다.
광학활성 유기산염을 제거한 후 적절한 용매를 사용하여 상기 화학식 1로 표시되는 (s)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 및 이의 에스테르 화합물을 추출한다. 사용된 추출 유기용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄 등 할로겐류 용매와 메틸초산, 에틸초산, 부틸초산 등 초산계 용매, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등 방향족 용매, 에틸에테르, 프로필에테르 등 에테르계 용매 등의 물과 혼합되지 않는 다양한 용매가 사용 가능하다.
한편, 상기 3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 에스테르 화합물을 광학활성 유기산과 반응시켜 부분입체이성질체를 형성하고, 다시 알데히드 화합물과 반응시킨다. 상기 화학식 7로 표시된 3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 에스테르 화합물의 S폼으로부터 유도된 부분입체이성질체만이 용해도 차이에 의해 결정으로 석출되고 반대 광학이성질체인 R폼으로부터 유도된 부분입체이성질체는 용액 상에 그대로 존재함으로 광학적으로 순수한 (s)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 에스테르 화합물의 광학활성 유기산 염을 선택적으로 얻을 수 있지만 이론적 수율은 50%를 넘지 못하게 되기 때문에, 반응용매 중에 녹아있는 R폼의 3-아미노- 2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 에스테르 화합물에서 유도된 부분입체이성질체를 알데히드 화합물과 반응시켜 이민화합물을 형성한 후, 이를 라세미화하여 R폼의 일부가 S폼의 3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 에스테르 화합물의 부분입체이성질체로 전환시킨다. 이 물질은 용해도 차이로 인해 다시 결정으로 석출되므로 이론적으로 R폼을 S폼으로 100% 전환시킬 수 있게 되어 전체적인 수율을 높일 수 있었다.
또한, (s)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 에스테르 화합물을 가수분해를 통해 (s)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산을 제조할 수 있었으며, 벤질에스테르의 경우에는 수소화를 통해서도 가능하였다 .
상술한 바와 같이 본 발명에 따른 (s)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 및 이의 에스테르 화합물의 제조방법은 α-테트라론을 원료 물질로하여 선택적인 단일염소치환반응, 아지드화합물을 이용한 1단계의 자리옮김반응 및 친핵성 치환반응, 상전이 촉매를 이용한 락탐기의 온화한 N-알킬화반응, 수소화반응 등을 수행하고, 광학활성 유기산을 이용하여 광학활성을 갖도록 하는 매우 경제적이고 효율적이며 산업적 생산이 가능한 제조방법임을 알 수 있다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하지만, 하기 실시예에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
0.5 L 반응기에 톨루엔 (145 ml), 메탄올(11 g, 0.34 몰)과 α-테트라론(100 g, 0.68 몰)을 넣은 후 교반하였다. 반응온도를 35℃이하로 유지하면서 술퍼릴클로린(SO2Cl2)(96.9 g, 0.72 몰)을 천천히 적가한 후, 상온으로 냉각하고, 수소이온농도가 7 내지 8이 될 때까지 20% 수산화나트륨 수용액을 천천히 넣어주었다. 수층을 제거하고 분리된 유기층을 물로 세척하였다. 추출된 유기층을 감압하에서 증류하여 2-클로로-α-테트라론(121.2 g, 98.1%)을 얻었다.
실시예 2
1 L 반응기에 황산(651 g)을 넣고 반응기 내부온도를 15℃로 이하로 유지시키면서 아지드나트륨(NaN3)(56.1 g, 0.86 몰)를 천천히 넣어주었다. 2-클로로-α-테트라론(120 g, 0.66 몰)을 디클로로메탄(42.5 ml)에 녹인 후 반응온도를 25℃ 이하로 유지하면서 천천히 적가하고, 12시간 동한 교반하였다. 반응액을 얼음물(651 g)에 천천히 적가한 후, 얻어진 고체를 여과하고, 다시 톨루엔에서 재결정하여 3-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤자제핀-2-온(90.9 g, 70%)을 얻었다.
실시예 3
1 L 반응기에 N,N-디메틸포름아미드(221.6 ml)과 3-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤자제핀-2-온(80 g, 0.41 몰)을 넣고 반응기 온도를 70℃로 승온한 후, 아지드나트륨(NaN3)(29.2 g, 0.45몰)을 투입하였다. 약 7시간 교반 후, 반응액을 물(313.8 g)에 천천히 투입하고, 생성된 고체를 여과하였다. 얻어진 고체를 메탄올로 세척하여 3-아지도-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤자제핀-2-온(66 g, 80.5%)을 얻었다.
실시예 4
0.5 L 반응기에 아세토니트릴(180 ml), 3-아지도-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤자제핀-2-온(60 g, 0.30 몰)과 클로로아세트산 삼차부틸에스테르(49.2 g, 0.33 몰)를 넣고 교반하였다. 염화벤질트리에틸암모늄(2.7 g, 0.01 몰)을 상전이 촉매로 넣어준 후, 수산화나트륨(12.5 g, 0.31 몰)을 천천히 투입하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(447 g)에 천천히 투입한 후, 생성된 고체를 여과하였다. 얻어진 고체를 메탄올 수용액에서 재결정하여 3-아지도-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 삼차부틸에스테르(79.5 g, 84.5%)를 얻었다.
실시예 5
0.5 L 반응기에 아세토니트릴(141 g), 3-아지도-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤자제핀-2-온(60 g, 0.30 몰)과 클로로아세트산 에틸에스테르(40.4 g, 0.33 몰)를 넣고 교반하였다. 염화벤질트리에틸암모늄(2.7 g, 0.01 몰)을 상전이 촉매로 넣어준 후, 수산화나트륨(12.5 g, 0.31 몰)을 천천히 투입하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(447 g)에 천천히 투입한 후, 생성된 고체를 여과하였다. 얻어진 고체를 메탄올 수용액에서 재결정하여 3-아지도-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 에틸에스테르(70.8 g, 81.8%)를 얻었다.
실시예 6
0.5 L 반응기에 아세토니트릴(141 g), 3-아지도-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤자제핀-2-온(60 g, 0.30 몰)과 클로로아세트산 벤질에스테르(60.9 g, 0.33 몰)를 넣고 교반하였다. 염화벤질트리에틸암모늄 (2.7g, 0.01몰)을 상전이 촉매로 넣어준 후, 수산화나트륨(12.5 g, 0.31 몰)을 천천히 투입하고 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(447 g)에 천천히 투입한 후 생성된 고체를 여과하였다. 얻어진 고체를 메탄올 수용액에서 재결정하여 3-아지도-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 벤질에스테르(87.8 g, 83.5%)를 얻었다.
실시예 7
1 L 고압반응기에 이소프로필알코올(274.8 g)과 활성탄에 담지된 5% 팔라튬 촉매(0.7 g) 및 3-아지도-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 삼차부틸에스테르(70 g, 0.22 몰)을 투입하고 교반하였다. 반응기 온도를 70℃로 승온한 후, 5기압의 수소를 가압하고 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하여 촉매를 제거한 후 유기용매를 감압증류시켜 3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 삼차부틸에스테르(61.0 g, 95.5%)를 얻었다.
실시예 8
1 L 반응기에 이소프로필알코올(250 g)과 3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 삼차부틸에스테르(60 g, 0.21 몰)를 넣은 후, 70℃로 승온하였다. L-타르타르산(31.5 g, 0.21 몰)을 넣고 1시간 동안 교반한 후, 살리실산(1.3 g, 0.01 몰)을 투입하고, 18시간 동안 환류하였다. 생성된 고체를 여과하고 이소프로필알코올로 세척하여 광학적으로 순수한 (s)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 삼차부틸에스테르 타르타르산염을 얻었 다. 얻어진 (s)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 삼차부틸에스테르 타르타르산 염을 물(100 ml) 및 28% 암모니아수(110 ml)와 혼합한 후, 디클로로메탄으로 추출하고 수층을 제거하였다. 추출된 유기층을 무수황산마그네슘으로 수분을 제거한 후, 감압증류하여 광학적으로 순수한 (s)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 삼차부틸에스테르(43.7 g, 71.7%)를 얻었다.
실시예 9
0.5 L 반응기에 (s)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 삼차부틸에스테르(40 g, 0.14 몰)와 디클로로메탄(300 ml)을 넣고 상온을 유지하면서 염화수소 기체를 2시간 불어넣어 주었다. 디클로로메탄을 감압증류하여 (s)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산(28.7 g, 89.0%)을 얻었다.
실시예 10
0.5 L 반응기에 메탄올(320 g)과 활성탄에 담지된 5% 팔라튬 촉매(0.3 g) 및 3-아지도-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 벤질에스테르(30 g, 0.09 몰)를 투입하고, 3기압의 수소하에서 25℃를 유지하며서 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거한 후, 메탄올을 감압증류하여 (s)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산(20.6 g, 95%)을 얻었다.
전술한 바와 같이, 본 발명에서는 α-테트라론을 원료 물질로 하여 선택적 단일염소치환반응, 아지드화합물을 이용한 1단계의 자리옮김반응 및 친핵성 치환반응, 상전이 촉매를 이용한 락탐기의 온화한 N-알킬화 반응 및 수소화반응을 수행하고, 광학활성 유기산을 이용하여 광학활성을 갖는 (s)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 및 이의 에스테르 화합물을 제조하였다.
이는 종래 기술과 비교하여 α- 테트라론으로부터 술퍼릴클로린을 이용한 선택적 단일염소치환반응으로 98%이상의 높은 선택도로 단일염소치환 화합물을 제조함으로써 이중염소치환 화합물의 불필요한 반응단계를 거쳐야하는 문제를 해결하고, 또한, 아지드화합물을 이용한 자리옮김반응은 1단계의 반응만으로도 락탐화합물 제조가 가능하여 옥심화합물을 거쳐야 하는 기존 방법에 비해 매우 경제적이고, N-알킬화반응에 상전이 촉매와 상업적 활용이 가능한 염기를 사용함으로써 강염기에 의한 상업적 생산이 어려운 문제를 해결함으로써 경제적 효율을 증대시킬 것으로 기대된다.

Claims (8)

  1. (a) α-테트라론을 술퍼릴클로린과 이중할로겐치환 억제제로서 메탄올, 에탄올, 탄소수 3 내지 4의 알코올로 이루어진 군으로부터 선택된 알코올을 사용하는 선택적 단일염소치환반응을 통하여 2-클로로-α-테트라론을 얻는 단계;
    (b) 상기 2-클로로-α-테트라론을 아지드나트륨과의 자리옮김반응 및 친핵성치환반응을 통하여 3-아지도-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤자제핀-2-온을 얻는 단계;
    (c) 상기 3-아지도-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤자제핀-2-온을 염기촉매와 상전이 촉매 하에서 하기 화학식 8로 표시되는 할로겐화아세트산에스테르와의 N-알킬화반응을 통하여 3-아지도-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산에스테르를 얻는 단계;
    (d) 상기 3-아지도-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산에스테르를 수소화반응을 통하여 3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산에스테르를 얻는 단계; 및
    (e) 상기 3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 에스테르 화합물을 L-타르타르산, 디아릴타르타르산, 말릭산, 캄포릭산, 캄포술폰산, 만델릭산으로 이루어진 군으로부터 선택된 광학활성 유기산과의 부분입체이성질체를 형성시키는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 (s)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 및 이의 에스테르 화합물의 제조방법:
    화학식 1
    Figure 112006095078975-pat00022
    여기서, R은 수소 또는 탄소수 1~8의 직쇄 또는 측쇄의 알킬기이다.
    화학식 8
    Figure 112006095078975-pat00025
    여기서, X는 염소, 브롬 또는 요오드이며, R은 수소 또는 탄소수 1~8의 직쇄 또는 측쇄의 알킬기이다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 알코올은 α-테트라론 대비 0.2 내지 1.5 당량인 것을 특징으로 하는 (s)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 및 이의 에스테르 화합물의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 알코올은 α-테트라론 대비 0.5 내지 0.7 당량인 것을 특징으로 하는 (s)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트 산 및 이의 에스테르 화합물의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 자리옮김반응은 황산, 염산 및 인산 중에서 선택된 산성용매 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 (s)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 및 이의 에스테르 화합물의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 산성용매는 황산인 것을 특징으로 하는 (s)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 및 이의 에스테르 화합물의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 N-알킬화 반응의 염기촉매는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 나트륨삼차부톡사이드, 나트륨히드리드, 리튬히드리드, 리튬디이소프로필아미드, 또는 부틸리튬인 것을 특징으로 하는 (s)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 및 이의 에스테르 화합물의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 N-알킬화 반응의 상전이 촉매는 R1R2R3R4NX이며, 여기서, R1, R2, R3, R4는 서로 같거나 다르게, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬 또는 아릴기이고, X는 염소, 브롬 또는 요오드인 것을 특징으로 하는 (s)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 및 이의 에스테르 화합물의 제조방법.
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